CN112174788B - 一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2,2,6,6‑四乙基‑3,5‑庚烷二酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。以丙二酸为原料，与酰氯化试剂反应得到丙二酰氯；随后与二甲羟胺盐酸盐混合，在缚酸剂条件下得到N,N'‑二甲氧基‑N,N'‑二甲基丙二酰胺；随后在有机溶剂中与3‑甲基戊烷格氏试剂反应得到2,2,6,6‑四乙基‑3,5‑庚烷二酮。该方法反应步骤少，操作简便，安全稳定，得到产品的含量大于99％，具备潜在的工业化放大前景。

Description

一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮，英文名2,2,6,6-tetraethyl-3,5-heptanedione，CAS 865193-73-3，2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮中的两个羰基作为双齿配位点容易和诸多金属离子形成稳定的配合物，其中与金属铕和镨形成的配合物可用作NMR位移试剂，也可以在气相色谱中用来分析金属铝、铍、铬和一些稀有金属，它与金属形成的配合物具有高效催化性能，对许多有机化学反应有独特的促进作用，与其他金属配合物形成化合物可以应用与有机电致发光器件，因此2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的合成受到了人们广泛的重视。
通常β-二酮类化合物大多采用酮和酯在强碱作用下发生酰基化反应来合成，但2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮具有较大的空间位阻，利用该方法合成收率低，不易提纯。
现有公开专利或文献中，对于该化合物研究较少，因而有必要对2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得，安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明以丙二酸为原料，与酰氯化试剂反应得到丙二酰氯；随后与二甲羟胺盐酸盐混合，在缚酸剂条件下得到N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺；随后在有机溶剂中与3-甲基戊烷氯化镁格氏试剂反应得到2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮。该方法反应步骤少，操作简便，安全稳定，得到产品的含量大于99％，具备潜在的工业化放大前景。
本发明所述一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002756804710000021
第一步：将丙二酸与有机溶剂混合，加入少量催化剂和酰化试剂得到丙二酰氯；
第二步：将丙二酰氯和二甲羟胺盐酸盐混合在有机溶剂中加入缚酸剂得到N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺；
第三步：将N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺与有机溶剂混合，随后加入与3-甲基戊烷氯化镁反应得到2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述有机溶剂选自二氯乙烷或甲苯，催化剂选自DMF或吡啶，酰化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述原料丙二酸、酰化试剂与催化剂摩尔比例为1:2.5-3.8:0.02-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述缚酸剂选自三乙胺或DIPEA，有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸丁酯。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，丙二酰氯、二甲羟胺盐酸与缚酸剂摩尔比例为1：1.02-1.05：2.3-2.5，反应温度为-30～-25℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；3-甲基戊烷格氏试剂选自3-甲基戊烷氯化镁，反应温度为-20～-15℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺与3-甲基戊烷氯化镁摩尔比例为1:2.2-2.3。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，格氏反应过程中，加入催化剂B(C6F5)3。优选情况下，加入当量为N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺0.05-0.3eq。
发明有益效果
与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)合成路线简单，原料易得，反应步骤短，反应条件温和，大大方便了工业化操作并节约成本。
2)格氏反应时，通过加入催化量催化量的B(C6F5)3提高了大位阻格氏试剂活性，收率提高明显，推测由于硼与原料中两个羰基形成一定的络合态，提高了亲核反应活性。
附图说明
图1为实施例3中2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮HNMR谱图。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
丙二酰氯的合成
实施例1
Figure BDA0002756804710000041
向反应瓶内投入208g丙二酸(2.0mol)、2.5gN,N-二甲基甲酰胺和1000mL二氯乙烷混合，控制室温至20～30℃，滴加832.8g氯化亚砜(7.0mol)，滴加结束后升温60～65℃反应8小时，GC检测无原料。减压浓缩，甲苯进行替换除氯化亚砜，蒸馏得到丙二酰氯215.7g，收率76.5％，GC：98.8％。
Figure BDA0002756804710000042
向反应瓶内投入208g丙二酸(2.0mol)、2.4g吡啶和800mL甲苯混合，控制室温至20～30℃，滴加634.65g草酰氯(5.0mol)，滴加结束后升温70～75℃反应6小时，GC检测无原料剩余。减压浓缩，甲苯进行替换除三氯氧磷，蒸馏得到丙二酰氯243.0g，收率86.2％，GC：97.3％。
N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺的合成
实施例2
Figure BDA0002756804710000043
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入99.5g二甲羟胺盐酸(1.02mol)和900mL二氯甲烷，搅拌均匀并降温至-30～-25℃，加入70.5g丙二酰氯(0.5mol)，控制温度在-30～-25℃滴加232.7三乙胺(2.3mol)，滴加结束后反应2小时，GC检测无原料剩余，加入2％盐酸调节pH＝2-3，分层，有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，富集有机相浓缩，加入正庚烷析出固体，过滤烘干得到N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺84.6g，收率89.3％，GC：99.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)：3.39(s,6H),3.07(m,2H),2.71(s,6H).
Figure BDA0002756804710000051
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入99.5g二甲羟胺盐酸(1.02mol)和900mL乙酸丁酯，搅拌均匀并降温至-30～-25℃，加入70.5g丙二酰氯(0.5mol)，控制温度在-30～-25℃滴加284.4g N,N-二异丙基乙胺(2.2mol)，滴加结束后反应2小时，GC检测无原料剩余，加入2％盐酸调节pH＝2-3，分层，有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，再用水洗涤，富集有机相浓缩，加入正庚烷析出固体，过滤烘干得到N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺79.6g，收率83.7％，GC：99.2％。
2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的合成
实施例3
Figure BDA0002756804710000052
在氮气保护下，向反应瓶内投入76.1gN,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺(0.4mol)、B(C6F5)3(20.5g,0.04mol)和380mL四氢呋喃，降温至-20℃，并在该温度下滴加560mL 1.5mol/L 3-甲基戊烷氯化镁四氢呋喃溶液(0.84mol)，滴加结束后缓慢升温至0℃，反应1小时，滴加2％盐酸水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩，升温真空减压蒸馏，收集145-150℃馏分，得到2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮80.2g，浅黄色透明液体，GC：99.1％，收率83.4％。具体HNMR数据见附图1。
同样条件下，当无催化剂时，反应时间10小时，收率为57.2％。
Figure BDA0002756804710000061
在氮气保护下，向夹套反应瓶内投入76.1gN,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺(0.4mol)、B(C6F5)3(20.5g,0.04mol)和380mL2-甲基四氢呋喃，降温至-20℃，并在该温度下滴加587mL 1.5mol/L 3-甲基戊烷氯化镁2-甲基四氢呋喃溶液(0.88mol)，滴加结束后缓慢升温至0℃，反应1小时，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相浓缩后，升温真空减压精馏，收集145-152℃馏分，得到2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮83.0g，浅黄色透明液体，GC：99.2％，收率86.3％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure QLYQS_1
第一步：将丙二酸与有机溶剂混合，加入催化剂和酰化试剂得到丙二酰氯；所述催化剂选自DMF或吡啶；原料丙二酸、酰化试剂与催化剂摩尔比例为1:2.5-3.8:0.02-0.05；
第二步：将丙二酰氯和二甲羟胺盐酸盐混合在有机溶剂中加入缚酸剂得到N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺；所述缚酸剂选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；本步反应温度为-30～-25℃；
第三步：将N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺与有机溶剂混合，随后加入与3-甲基戊烷氯化镁反应得到2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮；格氏反应过程中，加入催化剂B(C6F5)3；催化剂B(C6F5)3加入N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺0.05-0.3eq；本步反应温度为-20～-15℃。
2.根据权利要求1所述2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于：第一步中，所述有机溶剂选自二氯乙烷或甲苯，酰化试剂选自氯化亚砜或草酰氯。
3.根据权利要求1所述2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自二氯甲烷或乙酸丁酯。
4.根据权利要求1所述2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于：第二步中，丙二酰氯、二甲羟胺盐酸与缚酸剂摩尔比例为1：1.02-1.05：2.3-2.5。
5.根据权利要求1所述2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于：第三步中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述2,2,6,6-四乙基-3,5-庚烷二酮的制备方法，其特征在于：第三步中，N,N'-二甲氧基-N,N'-二甲基丙二酰胺与3-甲基戊烷氯化镁摩尔比例为1:2.2-3.5。
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