CN114292229A - 一种3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3‑溴‑4‑甲氧基吡啶的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法可以通过以对甲氧基吡啶为起始物料，经过溴代、取代、甲氧基化反应，得到3‑溴‑4‑甲氧基吡啶；该方法与现有技术相比，氰基水解成羧基的杂质大大减少，反应温度降低，无需高沸点溶剂参与反应，后处理简单，减少三废排放，更加环保。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法。
背景技术
3-溴-4-甲氧基吡啶，CAS：82257-09-8，是一种重要的有机合成中间体和医药中间体，广泛应用于实验室研发过程和化工生产过程中。其化学结构式如下式D所示：
现有技术中，关于3-溴-4-甲氧基吡啶的合成方法，均存在反应收率低，产物纯度不够，含有大量的二溴副产物及掉甲基的产品及其他副产物，后处理操作麻烦，不环保，不适合工业放大的缺点。
因此，仍然需要研究3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法，以获得具有高收率，高纯度，环保，反应条件温和，三废少，适用于工业放大生产的制备方法。
发明内容
针对上述3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法，其存在收率低，杂质多，产物纯度不够的技术问题，本发明提供一种3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法，该方法具有收率高，纯度高，环保，适合工业放大的特点。
本发明提供一种3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法。3-溴-4-甲氧基吡啶，称为化合物D，其结构如下式所示：
本发明提供的制备方法，其可以以化合物A为起始物料，经过溴代反应得到化合物B，化合物B经取代反应得到化合物C，化合物C经甲氧基化得到化合物D；具体的反应路线如下：
一方面，本发明提供一种化合物D的制备方法，包括：化合物A在反应溶剂中，与溴化试剂于低温下，进行溴代反应后，制得化合物B，
所述反应溶剂为有机溶剂，可选自THF、DCM和乙腈的至少一种。在一些实施方式中，所述反应溶剂为THF，有利于反应进行和后处理。
所述的溴化试剂为NBS、溴素和二溴海因中的至少一种。在一些实施方式中，所述的溴化试剂为NBS，有利于反应进行和处理。
所述取代反应的反应温度可为-10℃-30℃。在一些实施方式中，取代反应的反应温度为0℃-20℃；或者取代反应的反应温度为-5℃-25℃。
所述取代反应的反应时间可为5h-50h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为10h-45h；或者取代反应的反应时间为15h-40h。
所述化合物B的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述化合物B的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物B的制备方法，后处理包括：将反应液加入亚硫酸氢钠搅拌，后抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤液，后分液，水相用乙酸乙酯萃取两遍，后有机相用饱和食盐水反洗一遍，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物B。
在一些实施方式中，一种化合物C的制备方法，包括：步骤(一)浓盐酸、化合物B和水在0℃-10℃下，加入亚硝酸钠饱和水溶液，反应完全后，制得重氮盐的反应液；步骤(二)浓盐酸、水和氯化亚铜于60℃-70℃下，滴加步骤(一)中得到的重氮盐的反应液，进行反应，反应完全后，得到化合物C，
所述化合物C的制备方法，可以在氮气保护下进行。
所述步骤(一)中浓盐酸与化合物B的摩尔比可为4:1-20:1。在一些实施方式中，所述步骤(一)中浓盐酸与化合物B的摩尔比为5:1-10:1，有利于产物的生成和获得。
所述步骤(二)中浓盐酸与化合物B的摩尔比可为3:1-5:1。在一些实施方式中，所述步骤(二)中浓盐酸与化合物B的摩尔比为2:1-3:1，有利于产物的生成和获得。
所述步骤(一)中亚硝酸钠与化合物B的摩尔比可为1:1-5:1。在一些实施方式中，所述步骤(一)中亚硝酸钠与化合物B的摩尔比为1:1-2:1，有利于产物的生成和获得。
所述步骤(二)中氯化亚铜与化合物B的摩尔比可为2:1-10:1。在一些实施方式中，所述步骤(二)中氯化亚铜与化合物B的摩尔比为5:1-10:1，有利于产物的生成和获得。
所述取代反应步骤(一)的反应时间可为20min-3h。在一些实施方式中，取代反应步骤(一)的反应时间为30min-2h；或者取代反应步骤(一)的反应时间为1h-1.5h。
所述取代反应步骤(二)的反应时间可为30min-6h。在一些实施方式中，取代反应步骤(二)的的反应时间为1h-5h；或者取代反应的反应时间为2h-4h。
所述化合物C的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物C的制备方法，后处理包括：将反应液冷却，氢氧化钠溶液调节PH＞7，EA萃取，干燥，减压浓缩，蒸馏，得到化合物C。
在一些实施方式中，一种化合物C的制备方法包括：步骤(一)浓盐酸、化合物B和水在0℃-10℃下，加入亚硝酸钠饱和水溶液，反应完全后，制得重氮盐的反应液；步骤(二)浓盐酸、水和氯化亚铜于60℃-70℃下，滴加步骤(一)中得到的重氮盐的反应液，进行反应，反应完全后，任选后处理，得到化合物C；所述的后处理包括：将反应液冷却，氢氧化钠溶液调节PH＞7，EA萃取，干燥，减压浓缩，蒸馏，得到化合物C。
发明人发现所述的化合物C的制备方法，采用上述方法后，其产生了意想不到的技术效果，产物纯度高，收率高、杂质少。
发明人发现，将化合物B做成重氮盐，可以步骤(一)化合物B和水在0℃-10℃下，滴加浓盐酸后加入亚硝酸钠饱和水溶液低温反应，反应完全后，抽滤，用氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，EA萃取，干燥，减压浓缩，蒸馏，得到化合物C。比起直接以化合物C进行水解、消除反应，氰基水解成羧基的杂质大大减少及减少剧毒化合物的产生；其次反应使用溶剂为水而且溶剂量只需要2倍左右，反应条件变温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上；因反应温度降低，无需高沸点溶剂参与反应，后处理简单，减少三废排放，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在一些实施方式中，一种化合物D的制备方法，还可以包括：化合物C在反应溶剂中，在催化剂存在下，于反应温度下进行取代反应，制得化合物D，
所述反应溶剂为甲醇、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂为甲醇，有利于反应的进行。
所述取代反应的催化剂为甲醇钠、甲醇镁和醋酸钠中的至少一种，所述的反应的催化剂为甲醇钠有利于产物的生成与获得。
所述取代反应的反应温度可为50℃-80℃。在一些实施方式中，取代反应的反应温度为55℃-75℃；或者取代反应的反应温度为60℃-70℃。
所述取代反应的反应时间可为4h-36h。在一些实施方式中，取代反应的反应时间为6h-30h；或者取代反应的反应时间为8h-24h；或者取代反应的反应时间为12h-20h。
所述化合物C的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物C的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩去除溶剂，得到化合物D。
所述化合物C的制备方法，反应完全后，任选进行后处理。在一些实施方式中，所述化合物C的制备方法，后处理包括：反应完全后，将反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水反洗一次，有机相干燥，浓缩去除溶剂，得到化合物D。
在一些实施方式中，一种化合物D的制备方法包括：化合物C在甲醇钠的甲醇溶液中，于60℃-70℃下进行取代反应，反应完毕后，任选后处理；所述的后处理包括：将反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩去除溶剂，得到化合物D。
在本发明的技术方案中，创造性地采用化合物C反应得到化合物D，采用甲醇/甲醇钠体系在60℃-70℃直接反应1～2h，可直接使得反应纯度到99％左右，反应时间由现有方法的24h以上降至1-2小时，大大缩短了反应时间；其次反应温度温和，所得产物的收率由70％左右，提高至90％以上，后处理简单，只需要2至5倍量的常用溶剂即可，减少三废排放，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
综上所述，本发明包括以下有益的技术效果：
1、本发明提供的3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法可以有效的控制二溴代物的杂质及氰基化合物的产生和掉甲基的杂质的产生，得到纯度较高的产品。；
2、本发明提供的3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法在第二步中低温下直接采用盐酸/亚硝酸溶液反应，滴加完1～2小时就可以反应完全，缩短了生产周期，反应条件变得温和，收率大大提高。
3、本发明提供的3-溴-4-甲氧基吡啶的制备方法采用四氢呋喃/水/甲醇做溶剂，不需要使用高沸点溶剂，使用的溶剂量少，产生的废液量少，更加环保，本方法更适合日趋严格的安全与环保的工业化生产。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述，表示的是同一个化合物。
本发明中，“任选”或者“任选地”表示可以有，也可以没有；或者可以进行，也可以不进行；如“任选地往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂”表示可以往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂，也可以不往步骤(C)所得的粗品中加入反应溶剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔；min表示分钟；h表示小时；g表示克；L表示升；THF表示四氢呋喃；EA表示乙酸乙酯。
本发明中，TLC表示薄层色谱分析。
本发明中，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全。
实施例1化合物B的制备
向2L三口烧瓶中加入化合物A(87g)和THF(1.3L)，于-5℃左右缓慢加入NBS(172.9g)，加完NBS后缓慢恢复到室温，继续反应5h。GC监控反应终点，显示原料大部分反应完，将反应液过滤，滤液加入100mL亚硫酸氢钠饱和水溶液，搅拌30min。减压浓缩，用1.3L乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠水溶液溶解，分液，乙酸乙酯相用饱和氯化钠水溶液(100mL)再萃取一遍，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥浓缩，得到140g化合物B。水相合并后用乙酸乙酯(200mL)萃取，后乙酸乙酯相用水(50mL)萃取一遍，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到14g化合物B，合并化合物B，得到154g，收率99％。
实施例2化合物C的制备
在1L三口烧瓶中加入浓盐酸(345.2g)，水(280g)和实施例中得到的化合物B(154g)，冷却到0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(76.7g)的饱和水溶液(177mL)，滴加时间1h。后保温继续搅拌2h，反应完全后。将反应液冷却，调减，EA萃取，干燥浓缩，蒸馏得到化合物C，得到166.8g收率98％，纯度99％。
实施例3化合物D的制备
在50mL三口烧瓶中加入化合物C(1.8g)，甲醇钠的甲醇溶液(10mL)。65℃下搅拌3h。TLC显示原料已反应完，将反应液冷却到室温，加入30mL冰水。用EA(30mL*2)萃取两次，合并的有机相用饱和食盐水(10mL)反洗一遍，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.39,g化合物D，收率80％，纯度99.9％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (9)
1.一种制备化合物D的方法，
其包括，化合物C在反应溶剂中，在催化剂存在下，于反应温度下进行取代反应，制得化合物D；其中，所述催化剂选自甲醇钠、甲醇镁和醋酸钠中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的反应溶剂为甲醇、甲苯和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，所述的反应温度为50℃-80℃。
4.根据权利要求1所述的方法，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：反应完全后，将反应液冷却至室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，浓缩去除溶剂，得到化合物D。
5.权利要求1-4任一所述的方法，前述的化合物C的制备方法还包括：步骤(一)浓盐酸、化合物B和水在0℃-10℃下，加入亚硝酸钠饱和水溶液，反应完全后，制得重氮盐的反应液；步骤(二)浓盐酸、水和氯化亚铜于60℃-70℃下，滴加步骤(一)中得到的重氮盐的反应液，进行反应，反应完全后，得到化合物C，
6.根据权利要求5所述的方法，所述的步骤(一)中浓盐酸与化合物B的摩尔比为4:1-20:1；和/或步骤(一)中亚硝酸钠与化合物B的摩尔比可为1:1-5:1。
7.根据权利要求5所述的方法，所述的步骤(二)中浓盐酸与化合物B的摩尔比可为3:1-5:1；和/或步骤(二)中氯化亚铜与化合物B的摩尔比可为2:1-10:1。
8.根据权利要求5所述的方法，反应完全后，可采用后处理，所述的后处理包括：将反应液冷却，氢氧化钠溶液调节PH＞7，EA萃取，干燥，减压浓缩，蒸馏，得到化合物C。
9.一种制备化合物D的方法，包括如下步骤：
步骤1：化合物A在THF中，与NBS于-10℃-30℃下，进行溴代反应后，制得化合物B，
步骤2：浓盐酸、化合物B和水在0℃-10℃下，加入亚硝酸钠饱和水溶液，反应完全后，制得重氮盐的反应液；浓盐酸、水和氯化亚铜于60℃-70℃下，滴加重氮盐的反应液，进行反应，反应完全后，得到化合物C，
步骤3：化合物C在甲醇中，在甲醇钠存在下，于50℃-80℃下进行取代反应，制得化合物D，
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