CN118239969A - 一种苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种苯并‑1,4‑二氧六环‑6‑硼酸的制备方法，该方法以邻苯二酚为原料，首先与HMDS在催化剂存在下对酚羟基硅保护，接着与1,2‑二卤乙烷在碱催化下反应得到1,4‑苯并二氧六环；随后NBS溴代得到6‑溴‑1,4‑苯并二氧六环；最后6‑溴‑1,4‑苯并二氧六环与镁、二甲氨基硼酸新戊二醇酯一锅法，后处理经盐酸水解得到苯并‑1,4‑二氧六环‑6‑硼酸。本发明提供的制备方法，其优点成本低，收率高，操作简单且连贯，避免应用安全性低和对设备要求高的正丁基锂或价格昂贵钯催化剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸是一种重要的杂环化合物，作为精细化工产品的重要中间体及有机砌块，在医疗领域有着广泛的应用，核心骨架苯并二氧六环及其衍生物，可以合成一系列有着较高生物活性的分子，在医药领域占有比较重要的地位。
硼酸类化合物常规合成方法有：方法一、芳基溴代物溶于四氢呋喃，滴加正丁基锂正己烷溶液，然后加入硼酸三烷基酯，酸淬灭得到目标硼酸；方法二、芳基溴代物与镁生成格氏试剂在于硼酸三烷基酯反应，酸淬灭得到目标硼酸；方法三、芳基溴代物与频哪醇二硼在钯催化剂下偶联得到硼酸酯，随后水解得到目标硼酸。
然而申请人采用上述常规方法，两种方法得到产物收率均较低，分别是69％和62％，其中方法一种用到超低温，并且安全风险大、成本较高。方法二涉及溶剂四氢呋喃用量少，格氏试剂容易析出，只能反滴加硼酸三烷基酯，收率偏低。方法三中涉及钯催化剂这样昂贵的催化剂，成本高，不适合规模性生产。
文献[Polish Journal of Chemistry,1980,vol.54,#11/12,p.2239-2242]报道中间体6-溴-1,4-苯并二氧六环的合成路线，该报道采用邻苯二酚为原料，与1,2-二氯乙烷在强碱氢氧化钠和溶剂DMSO反应得到1,4-苯并恶烷，然后溴素6位上溴得到6-溴-1,4-苯并二氧六环，总收率37.8％。反应方程式表示如下：
因此针对上述情况，开发一种收率高，成本相对低的路线是本发明秉承解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明公开了一种苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，该方法以邻苯二酚为原料，首先与HMDS在催化剂存在下对酚羟基硅保护，接着与1,2-二卤乙烷在碱作用下双取代得到1,4-苯并二氧六环；随后NBS溴代得到6-溴-1,4-苯并二氧六环；最后与镁、二甲氨基硼酸新戊二醇酯一锅法，后处理经盐酸水解得到苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸。本发明提供的制备方法，其优点成本低，收率高，操作简单且连贯，避免应用安全性低和对设备要求高的正丁基锂或价格昂贵钯催化剂。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：邻苯二酚与HMDS在催化剂存在下先保护二酚，接着加入1,2-二卤乙烷、有机溶剂和碱，升温反应得到1,4-苯并二氧六环；
步骤B：1,4-苯并二氧六环与有机溶剂混合，分批加入NBS溴代得到6-溴-1,4-苯并二氧六环；
步骤C：将二甲胺基硼酸新戊二醇酯、镁和四氢呋喃混合，升温后滴加6-溴-1,4-苯并二氧六环溶液反应，加酸处理后得到苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸。
本发明工艺路线，采用反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案步骤A中，所述1,2-二卤乙烷选自1,2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷。其中1,2-二溴乙烷消除较多一些。
进一步地，在上述技术方案步骤A中，所述催化剂选自氯化铵或硫酸铵；碱选自有机碱和无机碱混合物，其中：有机碱选自DBN或DBU，无机碱选自氟化铯。
进一步地，在上述技术方案步骤A中，有机溶剂选自乙腈或二甲基亚砜。
进一步地，在上述技术方案步骤A中，所述邻苯二酚、HMDS、有机碱、1,2-二卤乙烷与无机碱摩尔比为1:2.5-3.0:2.5-3.0:0.98-1.00:0.2。
进一步地，在上述技术方案步骤B中，所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷。优选乙腈，用乙腈做溶剂，收率高，废水相对少。
进一步地，在上述技术方案步骤B中，所述1,4-苯并恶烷与NBS摩尔比为1:1.1-1.15。
进一步地，在上述技术方案步骤C中，所述6-溴-1,4-苯并二氧六环、镁与二甲氨基硼酸新戊二醇酯摩尔比为1:1.1-1.2:1.2-1.3。
进一步地，在上述技术方案步骤C中，升温反应为40-80℃，酸为稀盐酸或稀硫酸。
发明有益效果
A、通过硅保护再与1,2-二卤乙烷反应时，几乎不会消除，得到的1,4-苯并二氧六环收率高；
B、6-溴-1,4-苯并二氧六环与镁、二甲胺基硼酸新戊二醇酯在四氢呋喃溶剂中一锅法，反应条件相对温和，转化率高。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1：1,4-苯并二氧六环的合成
氮气保护下，将邻苯二酚88.1g(0.8mol)、氯化铵4.5g和六甲基二硅胺烷387.3g(2.4mol)混合，升温至回流反应，反应结束，减压浓缩，降温加入DBU 304.5g(2.0mol)、1,2-二氯乙烷77.6g(0.784mol)、乙腈440mL和氟化铯24.3g(0.16mol)，升温至70-75℃反应9小时，降温至10℃，加入盐酸调pH＝4.5-5.5，浓缩蒸除乙腈，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液洗，有机相干燥浓缩，接着100℃/-0.099Mpa减压蒸馏得到1,4-苯并二氧六环99.8g，收率91.6％，GC 98.6％。MS:137(M+H).1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:6.76–6.64(m,3H),6.58–6.53(m,1H),3.77(t,2H),3.24(t,2H).
实施例2：1,4-苯并二氧六环的合成
氮气保护下，将邻苯二酚88.1g(0.8mol)、氯化铵4.5g和六甲基二硅胺烷322.8g(2mol)混合，升温至回流反应，反应结束，减压浓缩，降温加入DBU 304.5g(2.0mol)、1,2-二溴乙烷150.3g(0.8mol)、乙腈440mL和氟化铯24.3g(0.16mol)，升温至70-75℃反应4小时，降温至10℃，加入盐酸调pH＝4.5-5.5，浓缩蒸除乙腈，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液洗，有机相干燥浓缩，接着100℃/-0.099Mpa减压蒸馏得到1,4-苯并二氧六环85.7g，收率78.7％，GC 97.4％。
实施例3：6-溴-1,4-苯并二氧六环的合成
将1,4-苯并二氧六环81.7g(0.6mol)溶于乙腈800mL中，降温至0℃，分批加入NBS117.5g(0.66mol)，自然升温至室温，在室温反应过夜，浓缩至不流液，残留物加入到水中，二氯甲烷萃取，有机相碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相干燥浓缩，最后110-120℃/-0.099Mpa减压蒸馏得到得到6-溴-1,4-苯并二氧六环117.3g，收率90.9％，GC 99.6％。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:7.02(d,1H),6.93(dd,1H),6.74(d,1H),4.25-4.24(m,4H).
实施例4：6-溴-1,4-苯并二氧六环的合成
将1,4-苯并二氧六环81.7g(0.6mol)溶于二氯甲烷800mL中，降温至0℃，分批加入NBS117.5g(0.66mol)，自然升温至室温，在室温反应5小时，加入硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液*3次和水洗涤，有机相干燥浓缩，最后110-120℃/-0.099Mpa减压蒸馏得到得到6-溴-1,4-苯并二氧六环111.9g，收率86.7％，GC99.5％。
实施例5：苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的合成
氮气保护下，在反应瓶内加入二甲胺基硼酸新戊二醇酯94.2g(0.6mol)、金属镁13.2g(0.55mol)和无水四氢呋喃450mL(几粒碘或加入5-10mL异丙基格氏试剂引发)，混合均匀后，升温至50-55℃，开始滴加6-溴-1,4-苯并二氧六环107.5g(0.5mol)和四氢呋喃220mL混合溶液，滴加过程中控温不超过60℃，滴加完毕升温至回流反应2.5小时。TLC检测反应完毕，缓慢降温至室温反应2小时，降温至10℃，加入盐酸调pH＝1.0-1.5，升温25-30℃反应2小时，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，氯化钠水溶液和水洗涤，浓缩，加入正庚烷析出固体，过滤，滤饼用正庚烷淋洗，干燥得到苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸75.3g，收率83.7％，HPLC99.2％。1HNMR(DMSO-d6,400M Hz)δ:7.86(s,2H),7.28–7.24(m,2H),6.80–6.78(m,1H),4.25-4.20(m,4H).
本发明中采用的二甲胺基硼酸新戊二醇酯按照专利申请号201010619015.8发明名称：一种硼化试剂二甲胺基硼酸频哪醇酯、合成及应用实施例1进行制备，仅仅将频哪醇替换为新戊二醇，无色油状液体，收率93％，GC 98.9％，产物经GC-MS确认分子量。采用该专利中二甲胺基硼酸频哪醇酯进行本申请反应时，硼化反应后，将频哪醇酯水解为硼酸较为困难，尝试常见酸效果均不理想。
本发明通过上述实施例来说明本发明苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该知晓，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (9)
1.一种苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：邻苯二酚与HMDS在催化剂存在下先保护二酚，接着加入1,2-二卤乙烷、有机溶剂和碱，升温反应得到1,4-苯并二氧六环；
步骤B：1,4-苯并二氧六环与有机溶剂混合，分批加入NBS溴代得到6-溴-1,4-苯并二氧六环；
步骤C：将二甲胺基硼酸新戊二醇酯、镁和四氢呋喃混合，升温后滴加6-溴-1,4-苯并二氧六环溶液反应，加酸处理后得到苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸。
2.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述1,2-二卤乙烷选自1,2-二氯乙烷或1,2-二溴乙烷。
3.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述催化剂选自氯化铵或硫酸铵；碱选自有机碱和无机碱混合物，其中：有机碱选自DBN或DBU，无机碱选自氟化铯。
4.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述有机溶剂选自乙腈或二甲基亚砜。
5.根据权利要求3所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述邻苯二酚、HMDS、有机碱、1,2-二卤乙烷与无机碱摩尔比为1:2.5-3.0:2.5-3.0:0.98-1.00:0.2。
6.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述有机溶剂选自乙腈或二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述1,4-苯并恶烷与NBS摩尔比为1:1.1-1.15。
8.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述6-溴-1,4-苯并二氧六环、镁与二甲氨基硼酸新戊二醇酯摩尔比为1:1.1-1.2:1.2-1.3。
9.根据权利要求1所述苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸的制备方法，其特征在于：步骤C中，升温反应为40-80℃，酸为稀盐酸或稀硫酸。
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