CN112321622A - 一种n-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑芳基咔唑‑3‑硼酸的制备方法，属于液晶中间体领域。从咔唑出发，与芳基卤在碱存在下偶联生成N‑芳基咔唑，接着与溴化试剂反应生成N‑芳基‑3,6‑二溴咔唑后，再与硼酸酯和丁基锂一锅法反应，水解后得到N‑芳基基咔唑‑3‑硼酸。本发明中溴化时生成易于纯化的二溴代物，在锂化时通过控制锂化试剂和硼酸酯用量，来达到生成单取代产物，该方法已经在几十公斤规模上进行了验证，具备工业化方法的前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体有机硼酸的制备，具体涉及一种N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
N-芳基咔唑-3-硼酸，又称9-芳基咔唑-3-硼酸，为白色粉末状固体，目前主要用于OLED液晶材料中间体和医药中间体，其中以在液晶材料上应用最为广泛。其中合成方法报道研究也较为充分。
以N-苯基咔唑-3-硼酸为例，CAS：854952-58-2，主要合成方法主要概括如下：
以咔唑为原料与碘苯在碘化亚铜/1,10-菲啰啉/碳酸钾存在下，在对二甲苯溶剂中180℃回流反应生成N-苯基咔唑，接着N-苯基咔唑在DMF溶剂中与NBS在0℃单溴代反应，或在硫酸存在下与碘直接单溴代反应生成N-苯基-3-溴/碘咔唑；或采用3-碘-4-硝基溴苯与苯硼酸偶联后，接着三苯基磷还原，随后在铜催化下高温关环得到N-苯基-3-溴咔唑。
N-苯基-3-溴/碘咔唑与正丁基锂超低温下卤锂交换后，然后与硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯超低温下继续反应，加酸水解，然后柱层析或重结晶后得到4-苯氧基苯硼酸。参考CN109134348A,2019；KR101565039B1,2015；EP1985613A2,2008；US2008/174237A,2008；KR2016/19744A,2016；US2012/309974A1,2012等。
申请人采用市场上可获得原料N-苯基咔唑，采用文献方法在百克规模单溴代实验中，发现不可避免地生成单溴和二溴代物，如果不能加以纯化，在后续硼化反应时会形成二硼酸杂质，按照文献常规方法纯化后仅可达98-99％纯度，获得纯度99.95％以上需要多次重结晶，操作极不方便，且损失量超过5％以上。因此有必要对现有的合成方法进行改进，以适合工业化放大的需要，满足液晶市场对高纯产品需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法。从咔唑出发，与芳基卤在催化量铜盐存在下偶联，接着与NBS反应生成N-芳基-3,6-二溴咔唑后，再与硼酸酯和丁基锂一锅法反应，水解后得到N-苯基咔唑-3-硼酸。本发明中溴化时生成易于纯化的二溴代物，在锂化时通过控制锂化试剂和硼酸酯用量，来达到生成单取代产物。
本发明所述一种N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，包括以下步骤：
咔唑与芳基卤在无机碱存在下极性非质子溶剂中反应得到N-芳基咔唑，接着与溴化试剂反应生成N-芳基-3,6-二溴咔唑后，再与硼酸酯和丁基锂一锅法反应，水解后得到N-芳基咔唑-3-硼酸。反应方程式表示为：
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，芳基卤中卤选自氟、氯或溴。反应溶剂选自DMSO、DMF、DMA、NMP、环丁砜等。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，采用芳基溴或芳基氯原料时，优选在铜盐/配体存在下反应；铜盐选自溴化亚酮、碘化亚铜和环己二胺配体，无机碱选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯等。采用芳基氟代物时，优选采用在氢化钠/氢氧化钠、氢化钾/氢氧化钾混合碱作用下直接高温反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，溴化试剂采用NBS、二溴海因或溴素，其中溴素反应时，在路易斯酸、溴酸钠存在下可加速反应进行。从工业放大角度，优选NBS或二溴海因为溴化试剂。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，溴化反应时，在常见有机溶剂中均可实现。优选的反应溶剂为常见溶剂，如四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯等。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，溴化反应时，溴化试剂与N-芳基咔唑摩尔比为2-3:1，优选当量比为2.2:1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，溴化反应时，反应温度为-10℃至50℃。
在实际反应中，溴化反应处理后，得到粗品纯度即可达到95.0％，通过混合溶剂重结晶纯化后，可到99.8％以上纯度。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，N-芳基-3,6-二溴咔唑、硼酸酯和正丁基锂优选一锅法条件下进行，即将N-芳基-3,6-二溴咔唑和硼酸酯在溶剂中混合，滴加正丁基锂的方式。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸正丁酯，优选硼酸三异丙酯。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，N-芳基-3,6-二溴咔唑、硼酸酯与正丁基锂当量比为1:1-1.1:2-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，一锅法反应时，反应温度控制在-70℃至-10℃。
进一步地，在上述技术方案中，第三步中，一锅法反应时，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷、环戊基甲醚、叔丁基甲基醚等溶剂中的一种或多种，或者上述溶剂与甲苯的混合物。
发明的有益效果
本发明中溴化时生成易于纯化的二溴代物，克服了以往工艺中单溴代时总是存在一定量的双取代，纯化时损失较大，且不能完全除去双取代产物，在后续反应时，得到产品纯度达不到高纯液晶要求。
本发明通过在锂化时控制锂化试剂和硼酸酯用量，同时在产品纯化时增加，醇溶解，水析出的方式再次纯化，来达到生成纯度99.95％以上单取代产物，该方法已经在几十公斤规模上进行了验证，具备工业化方法的前景。
具体实施方式
实施例1
第一步，N-苯基咔唑的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，加入咔唑(16.7g,0.1mol)、溴苯(17.3g,0.11mol)、碳酸钾(22.1g,0.16mol)和二甲基亚砜140mL，加入完毕后，搅拌均匀，接着加入碘化亚铜(1.9g,0.01mol)和反式环己二胺(1.14g,0.01mol)，搅拌均匀后，升温至140℃，反应过夜(约10小时)，HPLC检测反应完毕。硅藻土过滤，减压蒸干溶剂后，加入乙酸乙酯110mL萃取两次，1N盐酸洗涤，合并乙酸乙酯层，旋干溶剂，庚烷/甲苯(5/1)打浆得到浅黄色固体22.8克，收率94％。
第二步，3,6-二溴-9-苯基咔唑的合成：
在反应瓶内，加入上述N-苯基咔唑(12.2g,0.05mol)和1,2-二氯乙烷160mL，搅拌均匀后，分三批加入NBS(19.6g,0.11mol)，加入完毕后，升温至40℃反应3小时，HPLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠洗，水洗两次，饱和食盐水洗，有机层旋干得到粗品，甲苯和二氯甲烷(6/1)重结晶，得到浅黄色固体18.5克，收率92％，HPLC：99.8％。
第三步，N-苯基咔唑-3-硼酸的合成
氮气保护下，在反应瓶内，加入上述3,6-二溴-9-苯基咔唑(12.0g,0.03mol)、四氢呋喃(90mL)和硼酸三异丙酯(6.2g,0.033mol)混合，冷却至-70℃左右，开始滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液25mL，滴加过程中保温在-70℃至-60℃。滴加完毕后，保温搅拌1小时。随后自然升温至-20℃(约40分钟)，加入8％盐酸水溶液淬灭，淬灭过程中不超过0℃。乙酸乙酯萃取两次，合并油层，减压蒸干后，正庚烷/二氯甲烷(9/1)打浆后得到类白色固体6.4克，收率74％，HPLC：98.0％。
实施例2
第一步，N-苯基咔唑的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，加入咔唑(16.7g,0.1mol)和二甲基亚砜140mL，分批加入氢化钠(0.11mol)，待无气体生成时，再依次加入氟苯(13.5g,0.14mol)和氢氧化钠(0.1mol)，加入完毕后，搅拌均匀后，升温至140℃反应15小时，HPLC检测反应完毕。硅藻土过滤，减压蒸干溶剂后，加入乙酸乙酯100mL萃取两次，1N盐酸洗涤，合并乙酸乙酯层，旋干溶剂，庚烷/甲苯(5/1)打浆得到浅黄色固体20.9克，收率86％。
第二步，3,6-二溴-9-苯基咔唑的合成：
在反应瓶内，加入上述N-苯基咔唑(12.2g,0.05mol)和二氯甲烷150mL，搅拌均匀后，分三批加入NBS(19.6g,0.11mol)，加入完毕后，先室温搅拌反应0.5小时，接着升温至回流反应2小时，HPLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠洗，水洗两次，饱和食盐水洗，有机层旋干得到粗品，甲苯和二氯甲烷(6/1)重结晶，得到浅黄色固体18.1克，收率90％，HPLC：99.5％。
第三步，N-苯基咔唑-3-硼酸的合成
氮气保护下，在反应瓶内，加入上述3,6-二溴-9-苯基咔唑(12.0g,0.03mol)、2-甲基四氢呋喃(90mL)和硼酸三异丙酯(6.2g,0.033mol)混合，冷却至-70℃左右，开始滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液25mL，滴加过程中保温在-70℃至-60℃。滴加完毕后，保温搅拌1小时。随后自然升温至-20℃，加入10％盐酸水溶液淬灭，淬灭过程中不超过0℃。乙酸乙酯萃取两次，合并油层，减压蒸干后，正庚烷/二氯甲烷(9/1)打浆后得到类白色固体6.3克，收率73％，HPLC：98.3％。
实施例3
第一步，N-苯基咔唑的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，加入咔唑(16.7g,0.1mol)、溴苯(17.3g,0.11mol)、碳酸铯(35.8g,0.11mol)和环丁砜140mL，加入完毕后，搅拌均匀，接着加入碘化亚铜(1.9g,0.01mol)和反式环己二胺(1.14g,0.01mol)，搅拌均匀后，升温至110℃，反应5小时，HPLC检测反应完毕。硅藻土过滤，减压蒸干溶剂后，加入乙酸乙酯110mL萃取两次，1N盐酸洗涤，合并乙酸乙酯层，旋干后得到浅黄色固体23.6克，收率97％。
第二步，3,6-二溴-9-苯基咔唑的合成：
在反应瓶内，加入上述N-苯基咔唑(24.3g,0.10mol)和甲醇330mL，搅拌均匀后，分五批加入二溴海因(57.3g,0.20mol)，加入完毕后，室温反应1小时，HPLC检测反应完毕，加入饱和碳酸钠洗，水洗两次，饱和食盐水洗，有机层旋干得到粗品，甲苯和二氯甲烷(5/1)两次重结晶，得到浅黄色固体38.1克，收率95％，HPLC：99.9％。
第三步，N-苯基咔唑-3-硼酸的合成
氮气保护下，在反应瓶内，加入上述3,6-二溴-9-苯基咔唑(24.0g,0.06mol)、四氢呋喃(200mL)和硼酸三异丙酯(12.2g,0.065mol)混合，冷却至-70℃左右，开始滴加2.5M正丁基锂正己烷溶液60mL，滴加过程中保温在-70℃至-60℃。滴加完毕后，保温搅拌1小时。随后自然升温至-20℃(约1小时)，加入10％盐酸水溶液淬灭，淬灭过程中不超过0℃。乙酸乙酯萃取两次，合并油层，减压蒸干后，正庚烷/二氯甲烷(9/1)打浆后得到类白色固体，再次加入甲醇15mL溶解，然后加入80mL水搅拌后析出，过滤晾干后得到白色固体13.3克，收率77％，HPLC：99.96％。
实施例4
第一步，N-(4-腈基苯基)咔唑的合成：
氮气保护下，在反应瓶内，加入咔唑(16.7g,0.1mol)、对溴苯腈(19.2g,0.105mol)、碳酸钾(22.1g,0.16mol)和二甲基亚砜140mL，加入完毕后，搅拌均匀，接着加入碘化亚铜(1.9g,0.01mol)和反式环己二胺(1.14g,0.01mol)，搅拌均匀后，升温至140℃，反应过夜，HPLC检测反应完毕。硅藻土过滤，减压蒸干溶剂后，加入乙酸乙酯110mL萃取两次，1N盐酸洗涤，合并乙酸乙酯层，旋干后得到浅灰色固体26.5克，收率99％。
第二步，3,6-二溴-9-(4-腈基苯基)咔唑的合成：
在反应瓶内，加入上述N-(4-腈基苯基)咔唑(13.4g,0.05mol)和1,2-二氯乙烷160mL，搅拌均匀后，分三批加入NBS(19.6g,0.11mol)，加入完毕后，升温至40℃反应3小时，HPLC检测反应完毕，加入饱和碳酸氢钠洗，水洗两次，饱和实验水洗，有机层旋干得到粗品，甲苯和二氯甲烷(6/1)重结晶，得到浅黄色固体20.5克，收率96％，HPLC：99.4％。
第三步，N-(4-腈基苯基)咔唑-3-硼酸的合成
氮气保护下，在反应瓶内，加入上述3,6-二溴-9-(4-腈基苯基)咔唑(12.8g,0.03mol)、四氢呋喃(90mL)和硼酸三异丙酯(6.2g,0.033mol)混合，冷却至-70℃左右，开始滴加2.5M正丁基锂己烷溶液25mL，滴加过程中保温在-70℃至-60℃。滴加完毕后，保温搅拌1小时。随后自然升温至-20℃(约40分钟)，加入8％盐酸水溶液淬灭，淬灭过程中不超过0℃。乙酸乙酯萃取两次，合并油层，减压蒸干后，正庚烷/二氯甲烷(9/1)打浆后得到类白色固体，加入甲醇8mL，然后在加入50mL水搅拌析出，过滤晾干后得到类白色固体6.6克，收率71％，HPLC：99.98％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.一种N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
咔唑与芳基卤在无机碱存在下极性非质子溶剂中反应得到N-芳基咔唑，接着与溴化试剂反应生成N-芳基-3,6-二溴咔唑后，再与硼酸酯和丁基锂一锅法反应，水解后得到N-芳基咔唑-3-硼酸。
2.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第一步中，芳基卤中卤选自氟、氯或溴；反应溶剂选自DMSO、DMF、DMA、NMP或环丁砜。
3.根据权利要求2所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第一步中，采用芳基溴或芳基氯原料时，在铜盐/配体存在下反应；铜盐选自溴化亚酮或碘化亚铜，配体选自环己二胺，无机碱选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾或碳酸铯；采用芳基氟代物时，在氢化钠/氢氧化钠、氢化钾/氢氧化钾混合碱作用下直接高温反应。
4.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第二步中，溴化试剂采用NBS或二溴海因；溴化试剂与N-芳基咔唑摩尔比为2-3:1。
5.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第二步中，反应溶剂选自四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第二步中，溴化反应时，反应温度为-10℃至50℃。
7.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第三步反应操作为，将N-芳基-3,6-二溴咔唑和硼酸酯在溶剂中混合，滴加正丁基锂溶液，反应温度控制在-70℃至-10℃。
8.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第三步中，硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯和硼酸正丁酯。
9.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：第三步中，N-芳基-3,6-二溴咔唑、硼酸酯与正丁基锂当量比为1:1-1.1:2-2.5。
10.根据权利要求1所述N-芳基咔唑-3-硼酸的制备方法，其特征在于：反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或环戊基甲醚。
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