CN103384663B - 用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学领域，更具体而言涉及可用于合成药物活性成分例如安塞曲匹的中间体化合物或其衍生物的合成方法。

Description

用于制备安塞曲匹及其衍生物的中间体的合成
发明领域
本发明涉及有机化学领域，更具体而言涉及可用于合成药物活性成分例如安塞曲匹(anacetrapib)的中间体化合物或其衍生物的合成。
发明背景
安塞曲匹(化学命名为(4s，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮)，具有下式结构，
其已经显示可用作胆固醇酯转移蛋白抑制剂(CETP)。安塞曲匹复杂的分子结构包含四个环，A、B、c和D，如上文所示，其中该结构可以以不同的方法构建。以下用于合成安塞曲匹的线型(A+B+C+D)和会聚型方法(AB+cD)已经分别在专利申请WO2006／014413和WO2007／005572中公开。在上述两种方法的优选的实施方案中，如流程1中所示衍生自环部分c和D的化合物是用作起始原料
流程1
其中，取代基Y和Z代表适合联芳基偶联的基团，且W是CH2Q的基团或者可以转化为CH2Q的基团，其中Q是卤素、羟基、被取代的羟基、氨基或被取代的氨基，用于直接与另一个分子例如包含环A和B的多环分子偶联。
在WO2006／014413和WO2007／005572中，如流程2所示，1-卤素-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(XMIP，其中X是溴或碘)是用于偶联片段D的常规关键中间体。
流程2
如WO2007／005572中所述的会聚型合成，其中联芳基衍生物是从1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(流程3中的化合物1)开始制备，需要三个步骤的方法，得到1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(流程3中的化合物5)，如流程3所示，并显示为最有利的合成方法。
流程3
但是，如上文所提及的专利申请中所述的方法在涉及杂质分布、产率及使用有遗传毒性的溶剂方面存在缺点。令人惊讶地发现，在WO2007／005572中所述的方法导致不纯的终产物，其很难按照常规纯化方法纯化至药用级。经我们仔细分析，发现了一种杂质去甲基安塞曲匹(DMAP)，是一种具有下式结构的化合物
其中DMAP不同于安塞曲匹，因为环D是被乙基基团(以圆圈标记)取代而不是异丙基基团。
如流程4所示，去甲基安塞曲匹(DMAP)源自如WO2007／005572中所述合成方法的非常早期的步骤。
流程4
其中1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)是源自苯乙酮FMAP使用格氏试剂的烯醇化所致的1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP)的格氏甲基化反应不完全的结果，其中，剩余的起始原料1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP)在分离后被回收，其随后在后续的步骤(流程5)中转化为1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)。而且，在重复该现有技术方法时发现大约5-10％的FMAP在反应过程中残余，并且所形成的杂质MET不能在后续步骤中除去。此外，MET首先转化为1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)，并随后在连续的步骤中转化为氯代联芳基杂质2′-(氯甲基)-5-乙基-4-氟-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(EBFcl)，其在与杂环中间体偶联后，导致在终产物安塞曲匹中产生另外的杂质去甲基安塞曲匹(DMAP)。
流程5
为了解决上述问题，建议使用无水氯化铯(III)，其具有高吸湿性，并因此应用于工业规模中是不可行和／或不经济的。此外，在重复该方法时，所述反应非常缓慢且不完全。
如WO2007／136672中所述的其它合成方法是从1-溴-2，4-二氟苯(流程6中的化合物1)开始，需要四个步骤，获得1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(流程6中的化合物5)，如流程6所示。
流程6
格氏反应的关键步骤是在对应的溴衍生物上进行，其在去甲基杂质方面具有一些优点。但是，由于显著的脱溴作用生成了MIP，丙醇衍生物BrFMOL(流程6中的化合物4)不能简单地氢化生成异丙基衍生物BrMIP(流程6中的化合物5)(流程7)。
流程7
最后，所述转化可以使用四甲基二硅氧烷(TMDSO)来进行，其是不太适合工业使用的试剂。此外，应用TMDSO导致产率一般，且形成的硅氧烷杂质很难去除。WO2007／136672的整个合成流程中的其它缺点是使用二氯乙烷作为溶剂，而二氯乙烷已被合理地预期为人类致癌剂，并且使用了不经济的钌催化剂。
因此，仍然有制备高纯度的用于合成胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如安塞曲匹的中间体的未能满足的需求。
发明简述
本发明的多个方面、优势特征以及优选的实施方案在下文各项中分别单独地和组合地进行概述，以促使解决本发明的目标。
(1)制备式II化合物的方法
其中R1、R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且Y是Br、Cl、I或H，该方法包括
用在第一种溶剂中的格氏试剂，在对格氏试剂惰性的选自C1-C6卤代烷类、取代或未取代的C6-芳族化合物和包含C1-C6烷基基团的二烷氧基乙烷的第二种溶剂存在下处理式I化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义。
如本文所用的术语“烷基”的含义是直链或支链的烷基基团。
如本文所用的术语“取代的C6-芳族化合物”的含义是被至少一个选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素的取代基取代的苯。优选地，取代的苯是甲苯、苯甲醚或二甲苯。
如本文所用的术语“格氏试剂”的含义是以烷基-M-Hal形式的有机金属化合物，其中M代表金属且Hal代表卤素，优选地，该有机金属化合物是烷基-镁卤化物。该格氏试剂可以以即时使用的格氏溶液的商品形式提供，其中将格氏试剂溶于适合的溶剂中而得到溶液，或者是自制的格氏试剂，其通过元素镁与烷基卤化物在适合的溶剂中反应获得。
如本文所用的术语“第一种溶剂”的含义是格氏试剂通常与另一种化合物在其中进行反应的溶剂，该溶剂是在其中溶解商品形式的即时使用的格氏试剂或者在其中制备自制格氏试剂的溶剂。
如本文所用的术语“第二种溶剂”的含义是不同于第一种溶剂的溶剂。
根据本发明该方面的程序概念提供了式II化合物，其代表用于制备药物活性成分例如安塞曲匹或其衍生物的高度有价值的中间体，因为式II化合物由于简单且有效的格氏反应而具有高纯度，其中化学选择性(加成反应相对于烯醇化反应)显著提高，其由此提供基本上不含式I化合物起始原料的式II化合物形式的产物。因此，式II化合物从式I化合物中随后的纯化不仅显著地更加方便，而且避免了其它繁冗的纯化步骤，并且还解决了将式I化合物完全从式II化合物中去除的非常困难的问题。如果在另一方面按照常规格氏方法，至少大约5％的式I化合物的相当多的量将保留在反应产物中。因此，在随后的反应步骤中，用本发明的格氏反应进行制备的化合物提供了显著减少的杂质的量，特别是“去烷基”的杂质，如下文项(50)至(53)中所阐述。
(2)根据项(1)中任一项所述的方法，其中该反应是在第一种溶剂和第二种溶剂的混合物中进行，其中第二种溶剂是对格氏试剂惰性的，且选自C1-C6卤代烷类、取代或未取代的C6-芳族化合物和包含C1-C6烷基基团的二烷氧基乙烷，且更加优选地选自二氯甲烷(DCM)、甲苯和1，2-二甲氧基乙烷(DME)。
关于术语“第一种溶剂”和“第二种溶剂”的含义，参考上文项(1)中所定义。
根据该优选的实施方案，格氏反应的化学选择性可以有效提高，其中在所需产物式II化合物中的式I化合物的起始材料的量显著减少，如上文项(1)中的解释所阐述。
(3)如上述各项中任一项所述的方法，其中在式I(和II)的化合物中，R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且其中R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢，且Y是Br或H，优选地，R1、R2(和R3)是甲基(Me)且Y是H。
(4)如上述各项中任一项所述的方法，其中该格氏试剂是R3MgX，其中R3是C1-C6烷基，且X是Cl、Br或I，优选的R3MgX，其中R3是C1-C6烷基，且X是Cl，更加优选MeMgCl。
(5)如项(1)至(4)中任一项所述的方法，其中第一种溶剂是包含C1-C6烷基基团和／或苯基基团的醚，优选地，第一种溶剂是选自乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷，更加优选地选自乙醚、甲基叔丁基醚、THF、1，4-二噁烷，甚至更加优选THF。
(6)如上述各项中任一项所述的方法，其中第二种溶剂是甲苯。
(7)如上述各项中任一项所述的方法，其中将包含式I化合物和第二种溶剂的第一种混合物加入包含格氏试剂和第一种溶剂的第二种混合物中，优选逐滴加入。
(8)如上述各项中任一项所述的方法，其中该格氏试剂是以相对于式I化合物1.0至2.0当量的量使用，优选1.2至1.6当量。
(9)如上述各项中任一项所述的方法，其中用格氏试剂处理是在低于30℃，优选低于5℃，更加优选是低于0℃下进行。
(10)如上述各项中任一项所述的方法，其中第一种溶剂与第二种溶剂的体积比是0.1／1至5／1，优选0.2／1至0.7／1。
(11)如上述各项中任一项所述的方法，其中所得式II化合物包含以未转化的式I化合物的起始原料形式的杂质的量相对于式II化合物的总量少于0.50％重量比，优选少于0.25％，且更加优选少于0.15％。
(12)如上述各项中任一项所述的方法，其中将式II化合物
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H，
通过在氢化催化剂的存在下氢化，转化为式IV化合物
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义。
如本文所用的术语“氢化”的含义是其中氢是还原剂的还原反应。
如本文所用的术语“氢化催化剂”的含义是能够催化氢化反应的化合物或复合物。
(13)如项(12)中所述的方法，其中其进一步提供了式III1化合物和／或式III2化合物形式的副产物的同时氢化
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基和亚烷基，且Y是Br、Cl、I或H。
(14)如项(12)或(13)中所述的方法，其中将式IV′化合物
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，
经用卤化试剂处理式IV′化合物转化为式VI化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义，且Z是Br、Cl或I。
如本文所用的术语“卤化试剂”的含义是能够用卤素原子替换芳香环系的氢原子的化合物。
式IV′化合物是衍生自其中Y=H的式I′化合物的化合物。式I′化合物在上述各项所述方法中当后续步骤中进行氢化步骤时是优选的起始原料，例如如项(12)或(14)中所定义的氢化步骤，因为其中Y=Br、Cl或I、特别是Br的式I化合物的起始原料可能存在如上文流程7中所述去卤素化的问题。因此，如果期望将式II化合物氢化，项(14)和(15)的特定实施方案分别提供了在氢化反应后或者在一锅反应中引入卤素Z的方法，其中卤素Z能够完成进一步的反应步骤，例如与其它如项(41)-(48)中任一项所定义的适合的化合物直接偶联，或者在进行如项(41)或(42)中所定义的偶联反应前转化为如项(28)-(30)中任一项所定义的格氏试剂或如项(31)-(40)中任一项所定义的硼酸衍生物。
(15)式VI化合物的制备方法，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且z是Br、Cl或I，
其通过将式II′化合物以一锅反应方式在氢和氢化催化剂的存在下氢化，并随后用卤化试剂处理该反应混合物而进行，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子；且任选地包含式III1′化合物
和/或式III2′化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义。
如本文所用的术语“一锅方式/反应”的含义是依次进行至少两个反应，而不分离中间体化合物。
(16)如项(15)中所述的方法，其中所述一锅反应是在如项(1)-(12)中任一项所定义的方法以后进行。
(17)如项(13)-(16)中任一项所述的方法，其中式III1/III2和III1′/III2′化合物分别以相对于起始原料II或II′至少30％重量，优选至少40％重量，更加优选至少50％重量的量存在。
(18)如项(15)-(17)中任一项所述的方法，其中在用卤化试剂处理前将氢化催化剂从反应混合物中除去，优选地将催化剂经过滤除去。
(19)如项(12)-(18)中任一项所述的方法，其中氢化反应是在C1-C6醇类或C1-C6羧酸的C1-C6烷基酯作为溶剂中进行，优选C1-C3醇类或C1-C3羧酸的C1-C3烷基酯，更加优选地该溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸，甚至更加优选该溶剂是甲醇。
(20)如项(12)-(19)中任一项所述的方法，其中进行氢化反应是使用选自钯、铂或镍催化剂的氢化催化剂，优选钯催化剂，更加优选在固体上支持的钯，甚至更加优选在活性炭上的钯。
(21)如项(14)-(20)中任一项所述的方法，其使用卤化试剂，优选N-卤代的化合物，更加优选1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
(22)式II化合物的制备方法
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且其中R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H，该方法包括
用格氏试剂处理式I化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义，其中将反应混合物用选自氯仿或C1-C6醇类、优选甲醇的有机溶剂猝灭。
如本文所用的术语“猝灭”的含义是为了终止反应而分解反应性物质，并将中间体产物转化为可以在没有危险的情况下分离或除去的稳定物质。用于猝灭的溶剂基本上降低了脱水副产物的形成。
关于术语“烷基”、“取代的”和“格氏试剂”的含义，参考上文项(1)中所述的解释。
(23)如项(22)中任一项所述的方法，其中在用有机溶剂猝灭后加入水或无机酸水溶液，优选加入HCl水溶液。
(24)如项(23)中所述的方法，其中有机溶剂和/或水/无机酸水溶液是逐滴加入，优选将有机溶剂和水/HCl水溶液先后逐滴加入。
(25)如项(22)-(24)中任一项所述的方法，其中猝灭是在保持反应混合物低于30℃的条件下进行。
(26)如项(22)-(25)中任一项所述的方法，其中所得式II化合物包含在猝灭过程中形成的副产物，其为式III1化合物和/或式III2化合物的形式，
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基和亚烷基，且Y是Br、Cl、I或H。
根据本发明的有利方面，其提供了高纯度的式II化合物的可选择的制备方法。由于该可选择的方法，如例如项(26)中所定义的以式III1或III2化合物形式的脱水副产物的形成被有效阻止。因此，将式II化合物从式III1或III2化合物中分离的繁冗的后续纯化得以免除。
(27)如项(22)-(26)中所述的方法，其中在后续的反应步骤中，用该格氏反应制备的化合物使得衍生自式III1或III2化合物的杂质的量显著减少。
如项(26)中所述的式III1或III2化合物的量低于2.0％重量，优选低于1.0％重量，且更加优选低于0.5％。
(28)如项(12)-(21)中任一项所述的方法，其中将式IV化合物或式VI化合物用镁或锌处理，或者首先用丁基锂、格氏试剂、镁或锂处理，并随后用ZnX2处理，其中x如上文所定义，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是H、Cl、Br或I，且Z是Cl、Br或I，
以形成式VIII化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义，M是镁(Mg)或锌(zn)，其中Hal是Cl、Br或I。
(29)如项(28)中所述的方法，其中转化是在温度低于100℃，优选低于50℃下进行。
(30)如项(28)或(29)中所述的方法，其中式VIII化合物中的M是Mg，且Z是Br。
(31)如项(28)-(30)中任一项所述的方法，其中将式VIII化合物用硼酸三烷基酯处理，目的是将式VIII化合物转化为式IX化合物，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R4和R5是选自H或取代或未取代的C1-C6烷基，或者R4和R5一起形成C2-C4亚烷基，优选R4和R5是H。
(32)如项(31)中所述的方法，其中转化是在非质子溶剂或非质子溶剂混合物中进行，优选在甲苯中进行。
(33)如项(31)或(32)中所述的方法，其中转化是在温度高于-10℃，优选高于0℃下进行。
(34)如项(28)-(33)中所述的方法，其中式IV化合物向式Ix化合物的转化是在一锅反应中进行。
(35)如项(28)-(34)中所述的方法，其中将式VIII化合物进行进一步的合成步骤以获得安塞曲匹。
(36)如项(12)-(21)中任一项所述的方法，其中通过用硼酸三烷基酯在有机锂或锂的存在下处理式VI化合物，将式Iv化合物或式vI化合物，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是H、Cl、Br或I，且Z是Cl、Br或I，
转化为式IX化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义，且R4和R5是选自H或者取代或未取代的C1-C6烷基，或者R4和R5一起形成C2-C4亚烷基。
(37)如项(36)中所述的方法，其中有机锂化合物是丁基锂。
(38)如项(37)中所述的方法，其中使用了在C5-C7-烷烃中的锂。
(39)如项(36)-(38)中任一项所述的方法，其中转化是在惰性非质子溶剂或其混合物中进行，优选该惰性非质子溶剂是包含脂肪族C1-C6烷基部分和/或苯基部分的醚，优选该醚是选自乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二噁烷，更加优选地选自乙醚、甲基叔丁基醚、THF、1，4-二噁烷，甚至更加优选THF。
(40)如项(31)或(36)-(39)中所述的方法，其中硼酸三烷基酯是硼酸三甲基酯或硼酸三异丙基酯。
(41)如项(31)-(40)中任一项所述的方法，其中将式IX′化合物
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，
在偶联催化剂的存在下与式XI化合物偶联，
其中X是选自Cl、Br、I、-O-SO2CF3(-OTf)、-N2 +或-N(CH3)3 +，优选X是选自Cl、Br、I或-OTf，且R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q代表离去基团或者可转化为离去基团的基团，优选Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，更加优选R6是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基(其中卤素是Cl、Br或I)、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二氢-1，3-噁唑基)和硝基，
以形成式XII化合物，
其中R1、R2、R3和R6如上文所定义。
如本文所用的术语“离去基团”和“可转化为离去基团的基团”的含义是容易被亲核取代反应取代的基团。“可转化为离去基团的基团”具有常规地转化为所需离去基团的能力。任选地，其前体基团的各自的离去基团是被常规且已知的保护基团保护。根据本文优选的实施方案的内容所提供的更加详细的定义，这些术语各自的含义将进一步显而易见。
如本文所用的术语“烷氧基”的含义是-O-烷基，其中烷基是直链或支链，且包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
如本文所用的术语“卤素”的含义是包括氯、溴和碘基团。
如本文所用的术语“被酰基或磺酰基取代的羟基”的含义分别是羧酸酯-O-C(O)-R4和磺酸酯-O-SO2-R4基团，其中R4是C1-C20-链烷酰基(alkanoic)、取代或未取代的C1-C20烷基或C5-C20芳基，优选取代或未取代的C1-C10烷基或C6-C12芳基和取代或未取代的。
如本文所用的术语“被酰基或磺酰基取代的氨基”的含义分别是酰胺-N(R5)-CO-R6和磺酰胺-N(R5)-SO2-R6基团，其中R5是取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C5-Ch芳基，优选取代或未取代的C1-C3烷基或取代或未取代的C6-C10芳基，且R6是选自取代或未取代的C1-C20烷基、取代或未取代的C5-C20芳基和樟脑酰基，优选取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C12芳基和樟脑酰基。
如本文所用的术语“烷氧基”的含义是-O-烷基，其中取代或未取代的烷基是直链或支链，且包含1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
如本文所用的术语“芳基”的含义是包含5-16个位于芳香环系统内的碳原子的取代或未取代的芳香环系统。优选地，该取代或未取代的芳香环系包含1-3个芳香环，更加优选地，该芳香环系是选自苯基、二茂铁基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等，且特别是，该芳香环系是苯基。
如本文所用的术语“取代的”的含义是结构部分的一个或多个，优选最多5个，更加优选1-3个氢原子各自独立地被对应个数的取代基代替。通常的取代基包括但不限于，例如卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、NR’、-OR’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-OC(O)R’、-S(O)R’、N(R’)R”、C(O)N(R’)R”、-SO2N(R’)R’和R”’，其中R’、R”和R”’各自选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m-杂环基(m是1、2、4或4)，且R’和R”可以任选地且独立地进一步被一个或多个氢、卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基取代。具体而言，特定的取代基包括例如氟、氯和/或溴的卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基以及卤代C1-C6烷基和C1-C6烷氧基如三氟-甲基。应当理解，取代基是位于将其引入的化学可能的位置，确定所述位置对于本领域技术人员而言(在实验或理论上)是已知的或明显的，取代是否可行不需要过度的努力。例如，可能不稳定的或者可能影响本文所公开的反应(至少在关键的反应步骤中)的取代基可以忽略。
如本文所用的术语“偶联催化剂”的含义是能够催化偶联反应的化合物或复合物。
(42)如项(28)-(30)中任一项所述的方法，其中将式VIII化合物
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且M是镁(Mg)或锌(Zn)，且Hal是选自Cl、Br或I，
在催化剂的存在下与式XI化合物偶联
其中R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q的基团，其中Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，优选地R6是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二氢-1，3-噁唑基)，且X是Cl、Br、I或-OTf，
以形成式XII化合物，
其中R1、R2、R3和R6如上文所定义。
(43)式XII化合物的制备方法，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R6是羧基或羧酰胺基团，
通过将式VI化合物
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y或Z是Br、Cl或I，
在偶联催化剂的存在下与式XIII化合物反应，
其中R6是如上文所定义。
根据本发明的这方面，提供了有效的偶联反应，其中式XII的二芳基化合物以高产率和高纯度获得。这些式XII的二芳基化合物代表了用于制备药物活性成分例如安塞曲匹或其衍生物的具有高度价值的中间体化合物。在所述偶联反应中，可以使用容易获得的市售的苯甲酸衍生物例如3-(三氟甲基)苯甲酸作为起始原料，而常规的两个芳基化合物的C-C偶联反应需要具有卤素或三氟甲磺酸酯取代基的芳基化合物，其中所述卤素或三氟甲磺酸酯取代基通常在至少一个其它制备步骤中引入市售的芳基化合物中。
(44)如项(43)中所述的方法，其中所述偶联反应是在如项(12)-(21)中任一项所定义的方法之后进行。
(45)如项(41)-(44)中任一项所述的方法，其中在反应混合物中存在极性非质子溶剂。
(46)如项(45)中所述的方法，其中将反应混合物在高于20℃下加热。
(47)如项(41)-(46)中任一项所述的方法，其中偶联催化剂是选自钯-三芳基膦、-三烷基膦或-芳基和与零氧化状态下的钯的烷基取代的膦复合物、在膦配体存在下的钯盐、以及在适合溶剂中的任选在固体上支持的金属钯。
如本文所述的术语“烷基”的含义是具有1-6个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基基团。
如本文所用的术语“芳基”的含义是包含5-16个位于芳香环系中的碳原子的芳香环系。优选地，该取代或未取代的芳香环系包含1-3个芳香环，更加优选地，该芳香环系是选自苯基、二茂铁基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等，且特别是，该芳香环系是苯基。
(48)如项(42)中所述的方法，其中催化剂是镍(Ni)催化剂。
(49)式VII化合物，
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R7是选自H、Cl、Br、I、-OTf、B(OH)2、-MgBr和具有下式结构的基团
其中R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q的基团，其中Q代表离去基团或者可以转化为离去基团的基团。
(50)如项(49)中所述的化合物，其中R1是C1-C3烷基，且R2是取代或未取代的C1-C3烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R7是选自H、Cl、Br、I和B(OH)2，优选地，R1和R2是甲基(Me)且R7是选自H、Br和B(OH)2。
(51)式XIV化合物，
其中R1是直链取代或未取代的C1-C6烷基，优选直链取代或未取代的C1-C3烷基，更加优选R1是甲基(Me)，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，优选R2是甲基，且R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q的基团，其中Q代表离去基团或可转化为离去基团的基团，优选Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，更加优选R6是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基(其中卤素是Cl、Br或I)、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二-氢-1，3-噁唑基)和硝基，优选R6是-CH2Cl。
(52)式XV化合物，
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，优选R1和R2是甲基。
(53)如项(49)-(52)中任一项所述的化合物作为通过药物活性成分制备方法来追踪去烷基杂质的标准品的用途。
如本文所用的术语“去烷基杂质”的含义是源自于在如项(1)或(3)中所定义的格氏反应中以式I化合物形式的未反应的起始原料的氢化作用的化合物。
如本文所用的术语“标准品”的含义是可以用于定性和/或定量测定所述化合物例如作为在另一种化合物中的杂质的化合物。
根据本发明的这一有利方面，可提供在反应产物、反应混合物或包含未知组分的混合物中的式VII、XIV和XV化合物的定量和/或定性测定。例如，上述化合物可以作为标准品用于GC或HPLC，其中测定标准品的保留时间以鉴定标准品化合物在所分析的样品中的存在。
(54)式XVI化合物在制备包含药物活性成分和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物的方法中的用途，
其中R1和R3是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，
其中，在式XV化合物中以式XV化合物
形式的杂质的含量相对于式XVI化合物的总量为低于0.20％重量，优选低于0.15％，更加优选低于0.10％。
(55)如项(28)-(30)中任一项所定义的方法制备的式VIII′化合物在制备药物活性成分的方法中的用途，
其中R1和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Z是选自MgX、ZnX，且X是卤素，优选地Z是MgBr。
如本文所用的术语“药物活性成分”的含义是任何预期用于治疗或预防哺乳动物疾病的活性药物成分。一般而言，其含义是任何对哺乳动物生理状况有影响的活性药物成分。
(56)如项(53)-(55)中任一项所述的用途，其中药物活性成分是式XVI化合物
其中R1和R3是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，优选该药物活性成分是安塞曲匹，其中R1、R2和R3是甲基(Me)。
(57)用于制备安塞曲匹的方法，包括以下步骤：
a)通过如项(1)-(21)中任一项所述的方法提供式II化合物，
其中R1、R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，且Y是Br、Cl、I或H，并且
b)将式II化合物进行进一步的合成步骤来获得安塞曲匹。
(58)药物制剂，其包含作为药物活性成分的安塞曲匹和至少一种可药用赋形剂，其中安塞曲匹基本上不含去甲基安塞曲匹。
如本文所用的术语“基本上不含”的含义是去甲基安塞曲匹杂质的含量相对于安塞曲匹的总量低于0.20％重量，优选低于0.15％重量，更加优选低于0.10％重量。
发明详述
在下文中，将通过参考进一步优选的和进一步有利的实施方案和实施例来更加详细的描述本发明，但是其仅用于解释说明的目的，而不应理解为限制本发明的范围。
本发明提供了制备式II化合物中间体的工业可应用的、经济且有利的方法，
其中R1和R3是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H。式II化合物代表了用于制备药物活性成分、优选胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂如安塞曲匹的有价值的中间体。本发明的制备方法是从式I化合物开始，
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H，例如1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP)，其代表了用于本领域的容易获得的经济的市售起始原料。但是，已经发现且显示按照从FMAP开始的用于合成安塞曲匹的现有方法将导致去烷基杂质，例如去甲基杂质(DMAP)的形成。由于去烷基杂质在结构上仅有小的改变，它们通常具有与制备安塞曲匹的中间体非常类似的物理性质和实际上一致的化学性质，并因此很难从终产物中除去。
本发明令人惊讶地发现，在包含第一种溶剂、起始原料FMAP和格氏试剂的反应介质中，存在适合的第二种溶剂，尤其是存在选自二氯甲烷(DCM)、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)的第二种溶剂，提供了格氏试剂对于FMAP加成反应的显著提高的化学选择性且抑制FMAP烯醇化，因此，所得产物基本上不含起始原料FMAP，并因此与通过常规格氏反应制备的FMOL相比具有优异的纯度。因此，本发明的方法提供了以工业友好的方式制备用于药物活性成分例如安塞曲匹的中间体的方法，并且提供了使用经济且市场可获得的起始原料来制备具有高纯度(对于去甲基杂质而言)的有价值的中间体化合物的优良选择。
在用于制备式II化合物的可选择的方法中，式III1形式和/或式III2形式的副产物的形成经选自氯仿、C1-C6醇类(优选甲醇)的有机溶剂猝灭格氏反应混合物而被有效地抑制，
其中R1是取代或未取代的C1-C6烷基，R2和R3各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基和亚烷基，且Y是Br、Cl、I或H。
在其它方面，化合物II的脱水反应可以是有用的方法，因为式III1和/或III2以更快的反应速率和/或需要较少量的催化剂加载情况下经氢化作用被氢化为IV，
其中R1和R3是取代或未取代的C1-C6烷基，且R2是取代或未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H。因此，不需要消除脱水反应以及分离中间体，反应结果可简单地进入下一步骤，部分或基本上去除溶剂，并用催化氢化所用的溶剂稀释该残余物。
此外，根据本发明的其它优选的方面，去烷基化合物例如式VII'化合物，
其中R7是选自H、Cl、Br、I和B(OH)2，
和式XIV'化合物，
其中R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q代表离去基团或者可以转化为离去基团的基团，优选地，Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，
和式XV'化合物
特别是XV'(DMAP)，都已经被具体地制备，因为这些化合物代表了用于定量和/或定性追踪在制备药物活性成分的方法中的去甲基杂质的有价值的标准品化合物。
流程8说明了本发明方法的优选的实施方案，其中制备了其中R1、R2和R3是甲基(Me)且Y是H的式IV化合物(MIP)，以及其它经由的其中R1、R2和R3是甲基(Me)且Y是H的式II化合物(FMOL)和/或其中R1和R3是甲基(Me)、R2是亚甲基且Y是H的式III化合物(MIPEN)。但是，应当理解，该方法还可以应用于具有与流程8所示不同的其它R1、R2和Y取代基的式I至IV的化合物。
流程8
在该实施方案中的第一个步骤，其中R1、R2和R3是甲基(Me)且Y是H的化合物II(FMOL)是从I开始合成，其中R1和R2是甲基且Y是H(FMAP)，其使用用于格氏反应的第二种溶剂，例如二氯甲烷(DCM)、甲苯或1,2-二甲氧基乙烷(DME)。令人吃惊的发现，与其中仅使用一种溶剂(第一种溶剂)的常规格氏反应相比，该第二种溶剂的存在显著提高了反应的化学选择性(加成反应相对于烯醇化反应)。通常情况下，格氏反应是在作为溶剂的醚中进行，例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚或1，4-二噁烷。因此，当在格氏反应中使用第二种溶剂时，所得产物FMOL基本上不含起始原料FMAP，其是一种在后续步骤中转化为去甲基杂质的杂质，其中所述去甲基杂质很难在反应产物中除去。
一般而言，格氏反应是在惰性气体中进行，优选在氩气或氮气中进行。根据本发明的有利方面，将混合在第二种溶剂中的苯乙酮FMAP的第二种混合物与混合在第一种溶剂例如四氢呋喃中的格氏试剂MeMgCI的第一种混合物接触，优选地该接触是经逐滴加入来完成。第二种溶剂是选自二氯甲烷(DCM)、甲苯和1，2二甲氧基乙烷(DME)。本发明令人吃惊地发现，第二种溶剂的存在显著提高了格氏反应的化学选择性，其从而提供了基本上不合起始原料FMAP的FMOL形式的产物。
由于FMAP与格氏试剂的反应是放热的，其中升高的温度对格氏反应有负面影响，第一和第二种溶液的接触是在反应混合物温度优选地保持在低于20℃，优选低于5℃下进行。此外，优选地使用1.0-2.0当量的格氏试剂，更加优选1.2-1.6当量。
根据本发明的可选择的方面，为了选择性地获得不含脱水副产物MIPEN的FMOL，用有机溶剂猝灭格氏反应，其中用于猝灭的有机溶剂是选自氯仿或C1-C6醇类，优选甲醇。
优选地，为了获得基本上不含起始原料FMAP和脱水副产物MIPEN的化合物FMOL，将在格氏反应中应用第二种溶剂的概念与通过选择合适的猝灭溶剂来控制形成其中R1和R3是甲基(Me)、R2是亚甲基且Y是H的脱水副产物III(MIPEN)的概念结合起来。
在分离过程中以FMOL形式的烷基化产物可以部分地脱水为式MIPEN化合物。本发明令人吃惊地发现可以通过选择合适的猝灭溶剂、温度和加入猝灭溶剂的速率来控制FMOL脱水转化为MIPEN。为了有效地阻止脱水产物MIPEN的形成，发现氯仿和甲醇对于猝灭格氏反应是特别有利的溶剂，并且因此得到基本上不含MIPEN的FMOL。
在另一方面，脱水副产物MIPEN的形成可以是有利的，因为与FMOL相比，MIPEN以更快的反应速率和/或需要较少的催化剂加载量氢化为MIP。因此，考虑到期望对中间体化合物FMOL进行氢化的后续步骤，与其阻止脱水副产物MIPEN的形成，不如形成MIPEN更有利。当使用常规猝灭条件时，脱水副产物MIPEN的量可以显著提高，不使用上文所述的用于猝灭的有机溶剂，而是仅仅使用水性无机酸例如2M的盐酸，不需要注意将反应混合物的温度保持在某个较低的温度范围内。根据优选的实施方案，以FMOL和MIPEN的混合物形式的粗产物简单的进入下一步骤中，其中免除了繁冗的纯化步骤。随后用氢和衍生自钯、铂或镍的催化剂在甲醇、乙醇、乙酸等中将MIPEN或MIPEN和FMOL的混合物还原为MIP。该还原反应优选的条件是1-10巴的氢、在乙醇或甲醇中的5％的钯/碳，任选地在40℃下在浓盐酸的存在下。
在该方法的实施方案的第二个步骤中形成的式MIP化合物基本上不含去甲基杂质，优选其基本上不含去甲基杂质3-氟-4-乙基苯甲醚(MET)。
本发明的方法的其它优选实施方案如流程9中所述，其中制备了其中R1、R2和R3是甲基且Y是Br的式VI化合物(BrMIP)，其中制备方法是从式I化合物(FMAP)开始，其中R1和R2是甲基且Y是H。但是，应当理解，该方法还可以应用于具有其它与流程9所示不同的取代基R1、R2和R3以及Y的式1-VI化合物。
流程9
该实施方案的步骤1和2与如流程8所描述的实施方案的步骤1和2一致。在步骤2中的催化氢化优选地在1-10巴的氢，优选3巴的条件下进行，其中氢化催化剂优选地是钯/碳，以相对于FMAP或FMOL和MIPEN的总量为0.10-0.30mol％的量使用。
该实施方案的第二和第三个步骤的反应可以有利地作为一锅反应进行，其中步骤1中所得的FMOL/MIPEN粗产物可以直接用作第二步骤和第三步骤的起始原料。在一锅反应步骤中，将粗的FMOL/MIPEN转化为BrMIP，不用分离和/或纯化MIP。因此，根据该有利的实施方案，溴化反应有利地在用于第二个反应步骤中相同的溶剂中进行，其中不需要繁冗且消耗能量的溶剂去除。在该方法中，不需要分离MIP，本实施方案的第二个步骤可以有利的通过仅仅将氢化催化剂从反应混合物中去除来完成，优选地通过过滤去除。去除氢化催化剂后，将溶于已在步骤2中应用的溶剂中的MIP直接转移进行溴化，这是步骤3。为了一锅反应，上文所述步骤2的溶剂的选择条件是也适用于步骤3的卤化反应，优选该溶剂是选自C1-C6醇类或C1-C6羧酸的C1-C6烷基酯类作为溶剂，优选C1-C3醇类或者C1-C3羧酸的C1-C3烷基酯类，更加优选地该溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸，甚至更加优选该溶剂是甲醇。步骤3的卤化反应优选的通过使用1，3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)作为卤化试剂来进行。
考虑到一锅反应策略的优点，该三步骤方法的总产率显著提高，因为FMOL和MIP的分离和纯化步骤可以有利地免除，其中与包含一个或多个分离和/或纯化步骤的类似的常规现有技术方法比较，产率至少提高了20％。
意料之外地，按照该方法制备的式BrMIP化合物基本上不含去甲基杂质，优选其基本上不含去甲基杂质2-溴-5-氟-4-乙基苯甲醚(BrMET)。
另一项优选的实施方案如流程10中所述，其中制备了其中R1、R2和R3是甲基(Me)的式XII′和XII”，的联芳基化合物，其中制备方法是从式VI化合物(BrMIP)开始，其中R1、R2和R3是甲基(Me)且Y是Br。但是，应当理解，该方法还可以应用于具有其它与流程10所示不同的取代基R1、R2和R3以及Y的式VI、VIII、IX和XII化合物。
式XII’/XII”化合物，其中R1、R2和R3如上文所定义，可以按照如流程10中所述的多种合成路径制备。在该有利的实施方案的第一个步骤中，用硼酸三烷基酯，优选硼酸三异丙基酯在强碱的存在下在惰性非质子溶剂或溶剂混合物中处理BrMIP以获得硼酸酯，将其用稀释过的水性无机酸水解，得到是MIPB化合物。该化合物可以与式XI化合物在Suzuki偶联条件下偶联，其中R6和X如上文各项所定义，得到式XII’化合物。该用于Suzuki偶联的特别优选的催化剂-配体系统是Pd(OAc)2/PPh3或1，1-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯。联芳基化合物XII’可以转化为化合物XII”，其中R6转化为包含离去基团Q的R6’，其用于连接式XVII的杂环，
以形成式XVI的安塞曲匹(ACP)，其中R1、R2和R3是甲基基团。
或者，MIPB可以有利地通过使用中间体MgBrMIP在一锅反应方法中制备，中间体MgBrMIP优选地通过用活化的镁在THF中处理BrMIP来制备，以获得芳基镁溴化物MgBrMIP的溶液。随后将MgBrMIP加入硼酸三烷基酯、优选硼酸三甲基酯在惰性非质子溶剂或溶剂混合物、优选甲苯的溶液中。优选地，反应温度是高于-10℃，更加优选高于0℃。令人吃惊地，该MIPB的方法是在高于0℃的升高的温度下完成。与其相反，为了保证顺利地转化为MIPB，如专利申请WO2007/005572中所述使用丁基锂(BuLi)和硼酸异丙基酯的现有技术方法需要温度低于-50℃。
芳基镁化合物MgBrMIP是多方面的中间体化合物，因为其还可以例如与式XI化合物偶联，而不用转化为硼酸化合物MIPB，条件是取代基R6适当地选自在格氏反应条件下惰性的基团。
为了提供特别适用于制备胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、优选安塞曲匹的中间体，优选地将包含在式XII’化合物的R6中的基团转化为基团CH2Q，其能够与其它化合物反应，优选地CH2Q是能够与上文所述的式XVII化合物偶联的基团。将联芳基化合物XII’，其中R6是包含至少一个可转化为离去基团的基团，转化为式XII”化合物，其中R6′包含源自R6的离去基团Q。例如，可以通过用对应的硫、磷、草酰基卤化物、光气衍生物或氢卤酸处理将羟甲基基团转化为氯甲基或溴甲基，或者将其磺酸化得到离去的磺酰氧基基团。此外，氰基基团可以经还原反应，优选地经兰尼镍氢化反应转化为氨基甲基基团，并进一步转化为磺酰胺离去基团。烷氧基甲基例如甲氧基甲基基团可以用溴化硼、溴化铝或氢溴酸进行去甲基和去苄基，得到溴甲基取代的化合物，烷氧基羰基或甲酰基基团可以还原为羟甲基基团，其进一步转化为上文所述化合物。
在其它优选的实施方案中，按照如J.Am.Chem.Soc.2007，129，9879-9884中所述的苯甲酸直接邻-芳基化的方法，将市售的其中R6是COOH的取代的苯甲酸化合物例如化合物XIII’(FBA)直接与其中R1、R2和R3是甲基(Me)且Y是Br的式VI化合物(BrMIP)偶联。
该实施方案在流程11中描述，其中R1、R2和R3是甲基(Me)且R6是-COOH的式XII联芳基化合物(BFK)是从化合物BrMIP开始制备。但是，
应当理解，该方法还可以应用于具有其它与流程11中所示不同的取代基R1、R2、R3、R6和Y的式VI、XIII和XII化合物。
在现有技术的实例中，由于芳基卤化物起始原料的氢卤化作用(hydrodehalogenation)因此需要芳基卤化物过量(通常3当量)。据我们所知，目前尚没有关于苯甲醚底物与苯甲酸的成功的交叉偶联的公开报道。然而，在J.Am.Chem.Soc.2007，129，9879-9884中报道过结构简单的4-氯苯甲醚经实质上的氢卤化作用与全部所检验的苯甲酸的偶联。与上文所述的现有技术的教导相反，本发明令人吃惊地发现，通过应用本发明的特定条件将苯甲醚衍生物BrMIP和苯甲酸衍生物BFA偶联的式BFK化合物的制备方法能够顺利完成，其中以最多60％的相当高的产率获得式XII化合物。该反应优选地用过量的苯甲酸FBA进行，最优选相对于式BrMIP化合物过量大约10mol％。优选地，偶联催化剂选自Pd-催化剂，例如使用Pd(OAc)2、PdCl2等，其中所述催化剂优选地具有膦配体，例如tBu3P、nBuAd2P、cHex3P等。此外，偶联优选地在选自二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙腈和甲苯的非质子溶剂中进行，其中反应在高于50℃，优选高于100℃下进行。
根据优选的实施方案，将其中R1、R2和R3是甲基(Me)且R6是-COOH的XII转化为能够与其它化合物反应的基团R6′，优选R6′是能够与式XVII化合物的杂环偶联的基团。例如，联芳基化合物BFK可以首先转化为烷基或芳基酯，并随后还原为对应的醇。所述醇可以经本领域已知的方法进一步转化为离去基团，例如Cl、Br、I或磺酸酯类。
在如流程12中所述的优选的实施方案中，式XII的联芳基化合物，其中R1、R2和R3是甲基(Me)且R6是-CH2-OCH3，是从式VIII化合物(MgBrMIP)开始制备，其中R1、R2和R3是甲基(Me)，M是Mg且Y是Br。但是，应当理解，该方法还可以应用于具有其它与流程12中所示不同的取代基R1、R2、R3、R6和Y的式XI、VIII、XII’和XII”化合物。
根据该实施方案，在第一步骤中，1-氯-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯(COMK)是从市售的(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(COK)例如经使用硫酸二甲酯和NaOH在THF中的溶液进行酯化来容易地合成。在第二个步骤中，将式MgBrMIP的格氏化合物与COMK经Kumada偶联反应进行偶联，其中偶联反应优选地通过将反应混合物加热至最多80℃下进行，优选通过微波加热。所用的偶联催化剂优选Pd(PCy3)2，且特别地使用THF作为溶剂。优选地，制备了式XII’的联芳基，其中R6是-CH2-OCH3且R2和R3是Me(BFOM)。在第三个步骤中，通过分别使用HCl或HBr在乙酸中的溶液，BFOM可以顺利地转化为式XII”化合物，其中R6′是-CH2Q′，其中Q是Cl或Br。
在如下文流程13中所述的其它优选实施方案中，式XV化合物，其中R1和R2是甲基(Me)且R3是H(去甲基安塞曲匹(DMAP))，是从式I化合物开始制备，其中R1和R2是甲基(FMAP)。但是，应当理解，该方法还可以应用于具有其它与流程13中所示不同的取代基R1、R2、R3、R6和Y的式I、VII、XIV和XV化合物。
在本实施方案的第一个步骤，将市售的苯乙酮FMAP优选地经催化氢化还原为MET。将该中间体在下一步骤中溴化是为了获得化合物BrMET，其随后转化为硼酸METB。随后优选地通过Suzuki偶联反应将硼酸METB与市售的苄基醇XI偶联，其中R6是CH2OH且X是Cl，得到所需的联苯基EBFOH。将联苯基醇EBFOH转化为EBFCl，并随后与杂环OZD在碱的存在下反应，最终获得式XV’化合物(去甲基安塞曲匹DMAP)。全部上文所述的式MET、BrMET、METB、BFOH、EBFCl、DMAP化合物代表了例如在制备药物活性成分如安塞曲匹的合成途径中例如用于追踪去甲基杂质的高度有价值的物质。
在下文中，为了例证用于制备安塞曲匹或用于合成安塞曲匹的中间体化合物和对应的去甲基杂质的特别优选的途径，用实施方案(A)-(F)进行了解释说明。
根据本发明优选的实施方案(A)，提供了基本上不含式DMAP的去甲基杂质的式ACP化合物的制备方法，
其包括以下步骤：
a)用甲基镁卤化物在二氯甲烷、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷的存在下处理1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP)，
然后猝灭，并蒸发挥发性物质，得到高度浓缩的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(FMOL)的溶液；
b)进一步在氢化催化剂、优选在固体上支持的氢化催化剂存在下氢化步骤a)的产物，得到2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯(MIP)；
c)通过与溴化试剂接触，将MIP转化为1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(BrMIP)，优选的溴化试剂是N-溴取代的试剂，更加优选1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)；
d)处理BrMIP
(i)用反应性的金属物质处理，得到式VIII'化合物的中间体有机金属中间体，
其中M是金属取代基，优选地选自Li、Zn或Mg，且Hal是Cl、Br或I，和
(ii)将式VIII'化合物转化为式IX'化合物，
其中R’和R”是选自烷基或代表亚烷基，
e)将式IX'化合物与式XI化合物偶联，
R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q代表离去基团或者可以转化为离去基团的基团，优选Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，更加优选R2是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基(其中卤素是Cl、Br或I)、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二氢-1，3-噁唑基)和硝基，
该偶联反应在过渡金属催化剂的存在下，在适合的溶剂中，优选地应用加热，更加优选经微波加热下进行，以形成式XII'化合物，所述过渡金属催化剂优选地选自钯-三芳基膦、-三烷基膦或-芳基、和与零氧化状态的钯复合的烷基取代的膦、在膦配体存在下的钯盐和任选地支持在固体上的金属钯，
其中R6如上文所定义；
f)将式XII'化合物转化为式XII”化合物，
其中R6′包含CH2Q基团，其中离去基团Q优选地选自卤素、磺酰基或酰基取代的羟基或氨基；
g)在碱的存在下，将式XII”化合物与式XVII化合物偶联，
得到式ACP化合物；
h)任选地经再沉淀方法纯化式ACP化合物以减少其它杂质的水平。
根据其它实施方案(B)，不分离中间体产物FMOL，但将其以蒸发残余物或浓缩溶液的形式转移入下一步骤，其中将所述残余物或溶液用适用于以下氢化反应的溶剂稀释。
根据实施方案(C)，提供了式ACP化合物的制备方法，其中将实施方案(A)的步骤b)和c)用以下步骤代替：
i)将FMOL经催化氢化转化为BrMIP的一锅反应，
其中在进行溴化反应前将氢化催化剂从所得反应混合物中除去。
根据有利的实施方案(D)，提供了式ACP化合物的制备方法，其中将将实施方案(A)的步骤b)和c)用以下步骤代替：
j)将FMOL和2-氟-4-甲氧基-1-(丙-1-烯-2-基)苯(MIPEN)的混合物一锅反应转化为BrMIP，
根据其它优选的实施方案(E)，提供了式ACP化合物的制备方法，其中将实施方案(A)的步骤d)用以下步骤代替：
k)用合适的选自镁或锌的元素金属或金属盐处理式BrMIP化合物，或者首先用丁基锂、格氏试剂、镁或锂处理并随后用ZnX2处理，以形成式VIII'化合物，
其中M是Mg或Zn，且Hal是Cl、Br或I；
并将式VIII'化合物与式XI化合物偶联，
R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q代表离去基团或者可以转化为离去基团的基团，优选Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，更加优选R6是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基(其中卤素是Cl、Br或I)、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二氢-1，3-噁唑基)和硝基，
得到式XII'化合物，
其中R6如上文所定义。
根据其它优选的实施方案(F)，提供了式DMAP化合物的制备方法，
其中所述方法包括以下步骤：
(i)在氢化催化剂、优选的氢化催化剂是支持在固体上的钯、更优选钯/碳存在下，经氢化作用将FMAP转化为1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)；
(ii)将MET转化为2-溴-5-氟-4-乙基苯甲醚(BrMET)；
(iii)将BrMET转化为化合物5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯硼酸(METB)；
(iv)将METB与式XI化合物偶联，
R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q代表离去基团或者可以转化为离去基团的基团，优选Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，更加优选R6是选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基(其中卤素是Cl、Br或I)、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基、2-(4，5-二氢-1，3-噁唑基)和硝基，且X是Cl、Br或I，
得到式XIV’化合物，
其中R6如上文所定义；
(v)将式XIV'化合物转化为式XIV”化合物，
其中R6′包含离去基团Q，优选地选自卤素、磺酰基或酰基取代的羟基或氨基；
(vi)在碱的存在下将式XIV”化合物与式XVII化合物偶联，
得到式DMAP化合物；
任选地，式DMAP化合物经再沉淀纯化以减少其它杂质的水平。
以下实施例用于进一步解释本发明。它们仅用于解释的目的，不认为以任何方式限制本发明的范围。根据本文的完整内容，其实施例和修改方法或其它等同方法对于本领域的熟练技术人员而言将是显而易见的。
试验方法
对比实施例1：根据专利申请WO2007／005572的方法合成联苯基XII”
步骤l：合成2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-醇(式2化合物，流程3)
将市售的3M的MeMgCl(400mL，1.2mol)在THF中的溶液冷却至-15℃，并逐滴加入1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP；参见上文流程3，化合物)(118g，0.7mol)在无水THF(400mL)中的溶液，保持内部温度低于0℃。随后，将反应混合物在-5至0℃下老化一小时。逐滴加入2MHCl(700mL)来猝灭反应，保持内部温度低于15℃。随后将猝灭的反应物在10℃老化1小时，并用石油醚萃取。随后将有机相用水洗涤(2×700mL)，并减压除去溶剂，得到化合物2(FMOL)，为淡蓝色油状物(121.8g，95％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.61(d，J=1.0Hz，6H)，2.12(bs，1H)，3.78(s，3H)，6.61(dd，J1=20.6Hz，J2=2.7Hz，1H)，6.65(dd，J1=15.2Hz，J2=2.5Hz，1H)，7.43(dd，J1=9.5Hz，J2=8.7Hz，1H)。
该产物被约5％的起始原料化合物1(FMOL)污染。根据专利申请WO2007／005572的方法用CeCl3重复该反应。CeCl3应当阻止起始原料的烯醇化，并因此提供获得不含起始原料FMAP的纯的产物FMOL的定量反应。但是，关于在产物2(FMAP)中的剩余起始原料1(FMOL)的结果甚至更差，且还检测到了其它杂质。
步骤2：合成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯(式3化合物，流程3)
向流程3中的式2化合物(4.20g，25mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入用EtOH(0.5mL)稀释的37％HCl(2.2mL，27mmol)，随后加入10％Pd／C(50％水)(66mg，0.5mol％)。将该混合物在15psi氢气中在40℃下放置，直至基于HPLC分析大约1小时显示反应完全。将该混合物冷却至室温，并经过滤除去催化剂。减压除去溶剂至一半体积，并加入水(10mL、)。将式3的产物萃取入石油醚中，并减压除去溶剂，得到式3的苯甲醚，为无色油状物(4.14g，82％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.22(d，J=6.9Hz，6H)，3.15(七重峰，J=6.9Hz，1H)，3.76(s，3H)，6.58(dd，J1=21.6Hz，J2=2.6Hz，1H)，6.62(dd，J1=15.2Hz，J2=2.5Hz，1H)，7.12(t，J=8.7Hz，1H)。
在产物中检测到杂质1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)(～5％)，其是从在步骤2中所述条件下存在于起始原料中的1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮形成。
步骤3：合成1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(式4化合物，流程3)
将2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯(式3化合物，流程3)(34.3g，0.204mol)溶于乙腈(400mL)中。将该溶液加温至35℃，并以单固体加入方式加入NBS(40g，0.225mol)。将反应保持在35℃，并在3-4小时内完成。用2M的Na2SO3(40mL，0.08mol)猝灭反应。将所得混合物浓缩至总体积的1/4，并用水(400mL)和石油醚(300mL)稀释。分离有机层，并用水(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(式4化合物，流程3)，为浅黄色油状物(49.26g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ1.22(d，J=6.9Hz，6H)，3.14(七重峰，J=6.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.60(d，J=11.8Hz，1H)，7.37(d，J=8.0Hz，1H)。
在产物中检测到杂质1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)(～5％)，其是从在如步骤3中所述条件下存在于起始原料中的1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)形成。
步骤4：合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸(式5化合物，流程3)
在500mL干燥烧瓶中装入2-溴-5-氟-4-异丙基苯甲醚(式4化合物，流程3)(24.6g，0.1mol)，并溶于甲苯(80mL)和THF(80mL)中。将所得溶液用氩气冲刷，并加入硼酸三异丙基酯(32mL，0.14mol)。将该混合物冷却至-80℃。随后缓慢加入10Mn-BuLi在己烷中的溶液(12.5mL，0.125mol)，保持温度低于-55℃。加完n-BuLi三十分钟后，将反应物加温至-35℃，并在3MH2SO4溶液(75mL，0.225mol)中猝灭。将DIPE(200mL)加入该混合物中来稀释有机层。搅拌该混合物(15分钟)，并弃去水层。将有机层用3.0MH2SO4(75mL)洗涤。将有机相用1MNaOH萃取三次(200mL第一次，随后50mL和50mL每次、)。合并三次NaOH萃取物，用2-丙醇(85mL)稀释，并冷却至15℃。随后用3MH2SO4(70mL)将该溶液缓慢酸化至pH～2，期间保持温度在15-20℃。将所得浆体搅拌1小时，并随后过滤。将滤饼用水洗涤(3x30mL)，并在空气流下干燥1天。分离该白色结晶状固体，得到式5的硼酸(流程3)(19.23g，91％)：mp100-102℃；1HNMR(CDCl3)δ1.25(d，J=6.9Hz，6H)，3.17(七重峰，J=6.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，5.83(s，2H)，6.59(d，J=12.4Hz，1H)，7.72(d，J=6.6Hz，1H)。
在产物中检测到杂质5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(～4％)，其是从在如步骤4中所述条件下存在于起始原料中的1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)形成。
步骤5(Suzuki反应)：合成(4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇(式6化合物，流程3)
3MK2CO3溶液是通过将固体K2CO3(31g，0.22mol)加入水(100mL)中来制备。冷却使该溶液保持在20-25℃。将(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(式13化合物)(17.5g，84mmol)和硼酸5(流程3)(18.1g，85mmol)加入K2CO3中，然后用THF(100mL)冲洗。经用氩气冲刷20分钟将该溶液脱气。加入催化剂1，1二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(300mg，0.55mol％)。该有机层立即变为深褐色。将该二相混合物在35-45℃下用剧烈搅拌老化32小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(150mL)，然后加入石油醚(150mL)，并除去水层。将有机层用水洗涤(2×200mL)，并用硅胶过滤，并减压除去溶剂，得到褐色油状物，将其在庚烷中结晶，得到灰白色固体(28.5g，80％)。mp93.5-95.5℃；1HNMR(CDCl3)δ1.24(d，J=6.9Hz，6H)，1.95(t，J=6.1Hz，1H)，3.21(七重峰，J=6.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，4.49(m，2H)，6.68(d，J=12.0Hz，1H)，6.99(d，J=8.6Hz，1H)，7.30(d，J=7.9Hz，1H)，7.59(dd，J1=8.0Hz，J2=1.3Hz，1H)，7.86(d，J=0.7Hz，1H)。
在产物中检测到杂质(5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇(～3％)，其是从在如步骤5中所述条件下存在于起始原料中的5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基硼酸形成。
步骤6：合成2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(式7化合物，流程3)
向保持在10℃的联芳基化合物6(流程3)(28.5g，～75mmol)在DMF(140mL)的溶液中加入亚硫酰氯(7.3mL，100mmo)，并随后将该混合物加温至室温。将该混合物老化5小时，并随后加入水(200mL)。因为不能重复如现有技术所述的从DMF／水中结晶，所以将该产物用石油醚(150mL)萃取。将有机相用水洗涤(3×150mL)，并减压除去溶剂，得到褐色油状物(29.2g)，其随后在MeOH(60mL)中结晶。过滤固体，并用冰冷却的MeOH(20mL)洗涤，得到式6混合物(流程3)，为无色晶体(20.95g，两个步骤78％)：mp45-49℃；1HNMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，3.22(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.43(dd，J1＝34.6Hz，J2＝10.0Hz，2H)，6.68(d，J＝12.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.83(d，J＝0.7Hz，1H)。
在产物中检测到杂质2′-(氯甲基)-5-乙基-4-氟-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(EBFCl)(～3％)，其是从在步骤6中所述所述条件下存在于起始原料中的(5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇形成。
步骤7：合成(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(安塞曲匹)
将按照WO2007/005572的方法制备的手性中间体(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(式XV化合物；参考流程3中的化合物11)(28.0g)溶于DMF(300mL)，并冷却至-15℃。随后历经1小时加入2MNaHMDS(39.2mL，1.05当量)，然后加入联芳基氯化物7(流程3)(28.0g)在DMF(50mL)中的溶液，保持内部温度低于-10℃。将该混合物加温至+12℃，并老化至发生完全转化。然后加入5MHCl(35mL)，随后加入160mL的10％IPAC/庚烷和340mL水，保持全程温度在10℃和20℃之间。分离各层，并将有机层用150mL的1/1DMF/水洗涤两次，然后用两份140mL的水洗涤。随后将有机层减压除去，并将所得残余物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，以除去过量的噁唑烷酮11(流程3)。将所得无色油状物随后溶于回流中的庚烷(200mL)中，并将该溶液缓慢冷却至-20℃。随后将所得浆体在-20℃搅拌2小时并过滤。将滤饼用冷却的庚烷洗涤，并随后干燥，得到44.0g(88％)式XV”的所需产物(安塞曲匹)，为无定形的物质。
式XVII”化合物的杂质(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(DMAP)以相对于安塞曲匹产物的总量为约3％重量的量存在于由此获得的安塞曲匹中。DMAP源自2′-(氯甲基)-5-乙基-4-氟-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(EBFCl)，其代表了在上述条件下2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯的制备途径中形成的杂质。
实施例1：合成去甲基杂质(DMAP)
步骤1：合成2-氟-1-异丙基-4-甲氧基苯(MET)。
向1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(FMAP)(13.46g，80mmol)在MeOH(100mL)的溶液中加入用MeOH(5mL)稀释的37％HCl(7.0mL，85mmol)，然后加入5％Pd/C(340mg，0.4mol％)。将该混合物在3巴氢气中于室温下放置，直至基于HPLC分析反应完全。将该混合物冷却至室温，并经过滤除去催化剂。减压除去溶剂，并加入水(100mL)和石油醚。除去有机层，并用水(50mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂。将该油状残余物用具有Raschig环的8×1cm蒸馏柱在95-97℃和45毫巴下蒸馏，得到1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)，为无色油状物(8.15g，66％)。1HNMR(CDCl3)δ1.19(t，J＝7.6，3H)，2.60(q，J＝7.6，2H)，3.77(s，3H)，6.52-6.68(m，2H)，7.08(t，J＝8.6，1H)。
步骤2：合成1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)
将1-乙基-2-氟-4-甲氧基苯(MET)(7.70g，50mmol)溶于乙腈(100mL)中，并以单固体加入NBS(9.80g，55mmol)。将反应在室温下搅拌并在3-4小时内完成。将反应混合物用2MNa2SO3(40mL，0.08mol)猝灭，并浓缩至1/4的总体积，随后用水(80mL)和石油醚(50mL)稀释。分离有机层并用水(3×50mL)、1MNaOH(50mL)、水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)，为无色油状物(11.16g，96％)：1HNMR(CDCl3)δ1.19(t，J＝7.6，3H)，2.58(q，J＝7.6，2H)，3.85(s，3H)，6.61(d，J＝11.4，1H)，7.35(d，J＝8.1，1H)。
步骤3：合成5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯基硼酸(METB)
在干燥烧瓶中装入1-溴-5-乙基-4-氟-2-甲氧基苯(BrMET)(7.00g，30mmol)和硼酸三异丙基酯(9.6mL，42mol)，并加入甲苯(20mL)和THF(20mL)。将所得溶液用氩气冲刷，并冷却至-80℃。然后缓慢加入10Mn-BuLi在己烷中的溶液(3.8mL，38mmol)，保持温度低于-55℃。加完n-BuLi30分钟后，将该反应物加温至-30℃(2小时)，并随后在1MH2SO4(水溶液)(50mL)中猝灭。将DIPE(80mL)加入该混合物中来稀释有机层。搅拌该混合物(15min)，并分离水层。将有机层用1MH2SO4(50mL)洗涤。将有机相用1MNaOH萃取三次(第一次40mL，随后2×10mL)。合并三次NaOH萃取物，用2-丙醇(10mL)稀释，并冷却至15℃。随后将该溶液用3MH2SO4(10mL)缓慢酸化至pH～2，期间保持温度15-20℃。将所得浆体搅拌1小时，并随后过滤。将滤饼用水洗涤(3x15mL)，并在空气流下干燥1天。将过滤的固体于50℃在真空下置于烤箱中2-3天来分解二芳基杂质和干燥该固体。分离该灰白色结晶状固体，得到硼酸METB(3.40g，57％)：1HNMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6，3H)，2.64(q，J＝7.6，2H)，3.90(s，3H)，6.04(s，2H)，6.62(d，J＝12.0，1H)，7.70(d，J＝9.7，1H)。
步骤4：合成(5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇(EBFOH)
将K2CO3(3.32g，24mmol)溶于水(20mL)中，并将所得溶液用氩气冲刷10分钟进行脱气。将(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(COK)(2.94g，14mmol)和硼酸METB(2.78g，14mmol)溶于THF(20mL)的溶液加入K2CO3溶液中。将所得溶液经氩气冲刷15分钟脱气。加入催化剂1，1二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(75mg，0.8mol％)。该有机层立即变为深褐色。将该二相混合物在35℃下在剧烈搅拌中老化24小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(80)，然后加入DIPE(80mL)，并除去水层。将有机层用1MNaOH(水溶液)(50mL)、1MHCl(水溶液)(50mL)和水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并用硅胶过滤。减压除去溶剂，得到EBFOH，为褐色固体(4.18g，91％)：1HNMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝7.6，3H)，1.95(t，J＝6.2，1H)，2.64(q，J＝7.5，2H)，4.49(bs，2H)，6.69(d，J＝11.6，1H)，6.96(d，J＝8.7，1H)，7.29(d，J＝7.9，1H)，7.58(d，J＝7.9，1H)，7.85(s，1H)。
步骤5：合成2′-(氯甲基)-5-乙基-4-氟-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(EBFCl)
向保持在10℃的联芳基化合物EBFOH(2.99g，9.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.73mL，10mmo)，并随后将该混合物加温至室温。将该混合物老化5小时，并随后加入水(20mL)，然后加入石油醚(20mL)。分离有机层，并用水洗涤(3×20mL)。减压除去溶剂，得到褐色油状物(3.20g)，其随后在MeOH(6mL)中结晶。过滤该固体，并用冰冷却的MeOH(2mL)洗涤，得到EBFCl，为无色晶体(2.52g，80％)。1HNMR(CDCl3)δ1.22(t，J＝7.5，3H)，2.65(q，J＝7.5，2H)，3.72(s，3H)，4.43(dd，J1＝32.4，J2＝10.5，2H)，6.68(d，J＝11.7，1H)，7.03(d，J＝8.6，1H)，
步骤6：合成(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(去甲基安塞曲匹，DMAP)
将按照WO2007/005572的方法制备的手性中间体(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(式XV化合物；参考流程3中的化合物11)(280mg)溶于DMF(30mL)，并冷却至-15℃。随后历经1小时加入2MNaHMDS(3.90mL，1.05当量)，然后加入联芳基氯化物EBFCl(270mg)在DMF(5mL)中的溶液，保持内部温度低于-10℃。将该混合物加温至+12℃，并老化至发生完全转化。然后加入5MHCl(3.5mL)，随后加入20mL的10％IPAC/庚烷和40mL水，保持全程温度在10℃和20℃之间。分离各层，并将有机层用20mL的1/1DMF/水洗涤两次，然后用两份15mL的水洗涤。随后将有机层减压除去，并将所得残余物经快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，以除去过量的噁唑烷酮(式XV化合物)。得到纯的(4S，5R)-5-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-3-((5′-乙基-4′-氟-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲基)-4-甲基噁唑烷-2-酮(DMAP，式XII”化合物)，为无色油状物(388mg，80％)。
实施例2：2’-氟-4’-甲氧基苯乙酮(FMAP)通过格氏反应的甲基化
将3M的MeMgCl在THF中的溶液，任选地以多种方式与无水氯化铯(III)和2’-氟-4’-甲氧基苯乙酮在所选择的溶剂中混合在一起，保持内部温度低于0℃，并用MeOH、随后用2MHCl猝灭反应。对所得溶液分析FMOL/FMAP比率。其它操作规程和反应结果在表1中列出。
表1
总之，当反应混合物中存在除了作为市售的格氏试剂的通常溶剂的第一种溶剂如THF以外的第二种溶剂例如二氯甲烷、甲苯或1，2-二甲氧基乙烷时，显著提高了格氏反应的化学选择性，因此，所得产物FMOL基本上不含起始原料FMAP。
实施例2B：将BrFMAP转化为BrFMOL
在配有磁力搅拌子、氩气导管和温度探头的1L的圆底烧瓶中装入市售的3M的MeMgCl(100mL，0.30mol)在THF中的溶液。将该溶液冷却至-10℃，并逐滴加入苯乙酮BrFMAP(57.00g，0.23mol)在无水DCM(200mL)中的溶液，保持内部温度低于0℃。随后，将反应混合物在0℃下老化2小时，并用MeOH(25mL)及随后用1MHCl(250mL)猝灭该反应混合物，保持内部温度低于20℃。随后将猝灭的反应物在20℃下老化30分钟，并分离各层。将有机相用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤。减压除去溶剂，得到BrFMOL，为无色油状物(60.10，99％)，其在放置后固化。
经NMR和HPLC检测确定该产物BrFMOL基本上不含去甲基杂质，优选地不含BrFMAP。
根据不同规模的相同方法，还可以在甲苯和1，2-二甲氧基乙烷中制备基本上不含去甲基杂质的产物。
实施例3：制备2-(2-氟-4-甲氧基)苯基丙醇(FMOL)
在配有磁力搅拌子、氩气导管和温度探头的2L的圆底烧瓶中装入市售的3M的MeMgCl(600mL，1.80mol)在THF中的溶液。将该溶液冷却至-10℃，并逐滴加入苯乙酮FMAP(170g，1.01mol)在无水DCM(800mL)中的溶液，保持内部温度低于0℃。随后将反应混合物在0℃下老化2小时，并将反应混合物分为三部分。
猝灭方法1
将混合物的三分之一以逐滴加入的方式首先用MeOH(25mL)并随后用2MHCl(250mL)猝灭，保持内部温度低于20℃。随后将猝灭的反应物在20℃下老化30分钟，并分离各层。将有机相用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤。减压除去溶剂，得到FMOL，为无色油状物(61.5g，99％)。通过FMOL和MIPEN试验(表2)分析该产物。NMR和HPLC显示起始原料FMAP仅以痕量(～0.1％)存在。
猝灭方法2
将混合物的三分之一以逐滴加入的方式首先用氯仿(30mL)并随后用水(200ml)猝灭，保持内部温度低于15℃。随后将猝灭的反应物在20℃下老化30分钟，并分离各层。将有机相用水(300mL)和盐水(200mL)洗涤。减压除去溶剂，得到FMOL，为无色油状物(61.5g，99％)。通过FMOL和MIPEN试验(表2)分析该产物。NMR和HPLC显示起始原料FMAP仅以痕量(～0.1％)存在。
猝灭方法3
将混合物的三分之一以逐滴加入的方式用2MHCl(水溶液)(125mL)猝灭，保持内部温度低于20℃(注意：剧烈放热)。随后将猝灭的反应物在20℃下老化1小时，并分离各层。将有机相用水(250mL)和盐水(200mL)洗涤。减压除去溶剂，得到FMOL，为无色油状物(57.8g，97％，计算为平均MW)。通过FMOL和MIPEN试验(表2)分析该产物。NMR和HPLC显示起始原料FMAP仅以痕量(～0.1％)存在。
FMOL及其脱水类似物MIPEN的比率取决于如下表2中所示的猝灭方法和温度。
表2
＊注：通过1H-NMR中的积分比较来确定比率
实施例4：一锅方式制备1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯(BrMIP)
在配有磁力搅拌子、氩气导管和温度探头的2L的圆底烧瓶中装入市售的3M的MeMgCl(600mL，1.80mol)在THF中的溶液。将该溶液冷却至-10℃，并逐滴加入苯乙酮FMAP(17g，1.01mol)在无水DCM(800mL)中的溶液，保持内部温度低于0℃。随后将反应混合物在0℃下老化2小时。将反应物以逐滴加入的方式用2MHCl(水溶液)(900mL)猝灭，保持内部温度低于20℃(注意：剧烈放热)。随后将猝灭的反应物在20℃下老化1小时，并分离各层。将有机相用水(1000mL)和盐水(800mL)洗涤，并减压除去溶剂至220g。经1HNMR检测两个产物(～0.97mol)的总体实验分析，该浓缩物包含比率5∶6的FMOL和MIPEN。
使用如实施例2中制备的鉴定标准品经HPLC分析和NMR分析，NMR和HPLC显示所得产物基本上不含起始原料FMAP。
将上述浓缩物的一部分(94mL，73g总FMOL/MIPEN，～0.42mol)用MeOH稀释，用N2冲刷，并加入5％Pd-C(1.70g，0.2mol％)。将该混合物用氢气冲刷，并在3巴下于50℃放置，直至基于HPLC分析反应完全。经过滤除去催化剂。将所得溶液转移至新的烧瓶中，并分批加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(60.7g，208mmol)，保持温度低于40℃(注意：放热反应)。加完3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲八小时后，经HPLC分析反应完全。将该反应用NaHSO3(5.0g)猝灭，并再混合15分钟。将该溶液浓缩至1/5体积，并用水(500mL)稀释。将所得混合物用石油醚(300mL)萃取，并随后将有机相用水(500mL)、1MNaOH(水溶液)(250mL)、水(500mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到BrMIP，为浅黄色油状物(93.03g，91％，根据FMAP计算)。1HNMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.9Hz，6H，2×Me)，3.14(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，6.60(d，J＝11.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)。
使用如实施例2中制备的鉴定标准品经HPLC和NMR分析，该产物BrMIP基本上不合去甲基杂质BrMET。
实施例5：从BrMIP制备4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸(MIPB)
在一个2L的干燥烧瓶中装入BrMIP(98.4g，0.4mol)，并溶于甲苯(320mL)和THF(320mL)中。将所得溶液用氩气冲刷，并加入硼酸三异丙基酯(128mL，0.56mol)。将该混合物冷却至-80℃。随后缓慢加入10Mn-BuLi在己烷中的溶液(50mL，0.5mol)，保持温度低于-55℃。加完n-BuLi30分钟后，将反应物加温至-35℃，并在3MH2SO4溶液(300mL，0.9mol)中猝灭。将DIPE(800mL)加入该混合物中以稀释有机层。搅拌(15分钟)该混合物，并分离水层。将有机层用3.0MH2SO4(75mL)洗涤。将有机相用1MNaOH萃取三次(800mL第一次及随后200mL两次)。将三次NaOH萃取物合并，用2-丙醇(340mL)稀释，并冷却至15℃。随后用3MH2SO4(280mL)将溶液缓慢酸化至pH～2，期间保持温度在15-20℃。将所得浆体搅拌1小时，并随后过滤。将滤饼用水洗涤(3x90mL)，并在空气流下干燥1天。分离该灰白色结晶状固体，得到MIPB(77.0g，91％)。mp100-102℃；1HNMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，3.17(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，5.83(s，2H)，6.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)。
使用如实施例2中制备的鉴定标准品经HPLC和NMR分析，该产物MIPB基本上不含去甲基杂质METB。
实施例6：经格氏中间体MgBrMIP制备硼酸MIPB
在干燥烧瓶中充入氩气，并装入THF(150mL)、Mg粉(2.5g，100mmol)、少量碘晶体和1，2二溴乙烷(1mL)。将该混合物超声处理直至碘颜色消失，并随后逐滴加入BrMIP(12.40g，50mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得混合物超声处理直至基于HPLC分析(1小时)反应完全。经过滤除去过量的镁，并将所得MgBrMIP(0.25M)溶液加入硼酸三甲基酯(11.50mL，100mmol)在甲苯(140ml)的溶液中，保持温度在5℃。将所得混合物在10℃搅拌2小时，用1MH2SO4(50mL)猝灭，并加入水(250mL)。分离水层，并将有机相用1MNaOH萃取三次(50mL第一次及随后20mL两次)。将三次NaOH萃取物合并，用2-丙醇(30mL)稀释，并冷却至15℃。随后，用3MH2SO4将该溶液缓慢酸化至pH～2，保持温度在15-20℃。将所得浆体搅拌1小时，并随后过滤。将滤饼用水(3x50mL)洗涤，并真空干燥1天。分离该灰白色结晶状固体，得到MIPB(8.70g，82％)。mp100-102℃；1HNMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，3.17(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，5.83(s，2H)，6.59(d，J＝12.4Hz，1H)，7.72(d，J＝6.6Hz，1H)。
使用如实施例2中制备的鉴定标准品经HPLC和NMR分析，该产物MIPB基本上不含去甲基杂质METB。
实施例7：合成(4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇(式XII’，R6＝CH2OH)
通过将固体K2CO3(31g，0.22mol)加入水(100mL)中来制备3MK2CO3溶液。将(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(17.5g，84mmol)和MIPB(18.1g，85mmol)加入K2CO3中，然后用全THF(100mL)冲洗。通过用氩气冲刷20分钟将该溶液脱气。加入催化剂1，1-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(300mg，0.55mol％)。该有机层立即变为深褐色。将该二相混合物在35-45℃下在剧烈搅拌中老化32小时。将该混合物冷却至室温，并加入水(150mL)，随后加入石油醚(150mL)，并除去水层。将有机层用水洗涤(2×200mL)，并经硅胶过滤，减压除去溶剂，得到褐色油状物，将其在庚烷中结晶，得到灰白色固体(28.5g，80％按纯产物计算)。mp93.5-95.5℃；1HNMR(CDCl3)δ1.24(d，J=6.9，6H)，1.95(t，J=6.1，1H)，3.21(七重峰，J=6.9，1H)，3.73(s，3H)，4.49(m，2H)，6.68(d，J=12.0，1H)，6.99(d，J=8.6，1H)，7.30(d，J=7.9Hz，1H)，7.59(dd，J1=8.0，J2=1.3，1H)，7.86(d，J=0.7，1H)。
使用如实施例2中制备的鉴定标准品经HPLC和NMR分析，该产物BFOH基本上不含去甲基杂质EBFOH。
根据如上文所述的相同方法，进行了不同规模的式XII’的其他联芳基化合物和/或不同的催化剂浓度的实验。这些实验的结果在表3中列出。
表3
注：
(A)：Pd-催化剂是室温下的1，1二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯
(B)：Pd-催化剂是在50℃下的Pd(OAc)2(1mol％)与PPh3(4mol％)
*结晶后的产率，反应转换率更高
实施例8：式XII'(R6=COOH)的联芳基化合物的制备
在手套箱外，在配有磁力搅拌子的100mL的Schlenk烧瓶中装入市售的3-(三氟甲基)苯甲酸(BFA)(3.09g，16.2mmol)和溴苯甲醚BrMIP(3.60g，14.6mmol)。将该烧瓶转移至手套箱(％O2≤0.005)中，并加入Pd(OAc)2(157mg，5mol％)、正丁基-二-1-金刚烷基膦(530mg，10mol％)、Cs2CO3(11.92g，36.6mmol)和粉末的干燥分子筛(1.0g)。将该烧瓶用橡胶隔片密封，并移除手套箱。通过隔片加入氮气将无水DMF脱气，并将所得混合物首先在氮气正压下于室温下搅拌1小时，并随后置于预先加热的油浴(145℃)中持续24小时。将反应混合物冷却至室温，并用2MHCl(100mL)猝灭。加入乙酸乙酯(50mL)，并将所得混悬液搅拌15分钟，经硅藻土垫过滤，并分离各层。将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取，并将全部有机相合并，用盐水(50mL)洗涤，并减压蒸发，得到黄色油状物。将该粗产物经柱色谱纯化，得到4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-甲酸，为无色油状物(3.11g，60％)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J=8.0，6H)，3.36(s，1H)，6.26(d，J=12.0，1H)，6.83(d，J=8.0，1H)，7.03(d，J=8.0，1H)，7.25(m，1H)，7.74(s，1H)。
实施例9：经Kumada偶联反应制备式XII′(R6=CH2OCH3)的联芳基化合物
步骤1：制备MgBrMIP
在干燥烧瓶中充入氩气，并装入THF(150mL)、Mg粉(2.5g，100mmol)、少量碘晶体和1，2二溴乙烷(1mL)。将该混合物超声处理直至碘颜色消失，并随后逐滴加入BrMIP(12.40g，50mmol)在THF(50mL)中的溶液。将所得混合物超声处理直至反应完全(1小时后经HPLC分析判断)。经过滤除去过量的镁，并将所得MgBrMIP(0.25M)溶液用于进一步转化。
步骤2：1-氯-2-甲氧基甲基-4-(三氟甲基)苯
将(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(COK)(11.55g，55mmol)、NaOH(8.00g，200mmol)和硫酸二甲酯(6.25mL，65mmol)在THF(100mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。将反应物用水(20mL)和25％氨水(5mL)猝灭，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水(100mL)中，并用石油醚(100mL)萃取。将有机相用1MNaOH(水溶液)(100mL)、水(3×100mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到1-氯-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯(COMK)，为无色油状物(11.54g，94％)：1HNMR(CDCl3)3.50(s，3H)，4.57(s，2H)，7.46(m，2H)，7.77(s，1H)。
步骤3：Kumada偶联反应
在干燥小瓶中充入氩气，并装入COMK(215mg，1mmol)、Pd(PCy3)2(1mol％)和THF(0.5mL)。将该混合物在60℃加热15分钟，并加入BrMgMIP在THF中的溶液(～0.25M，4mL)。随后将反应混合物在微波炉中于80℃加热3小时。随后将所得混合物冷却至室温，并加入2MHCl(水溶液)(3mL)。将所得混合物用DIPE(3mL)萃取，并将有机层用水(2x3mL)和盐水(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其经快速色谱法纯化，得到4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-2′-(甲氧基甲基)-4′-(三氟甲基)联苯(BFOM)，为无色油状物(107mg，30％)：1HNMR(CDCl3)δ1.24(d，J=6.9，6H)，3.21(七重峰，J=6.9，1H)，3.30(s，3H)，3.71(s，3H)，4.25(d，J=32.1，2H)，6.66(d，J=12.1，1H)，7.01(d，J=8.7，1H)，7.30(d，J=8.0，1H)，7.56(dd，J=8.0，1.3，1H)，7.82(d，J=0.6，1H)。
步骤4：2′-(溴甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(式XII”化合物，R6′=-CH2Br)
将BFOM(356mg，1mmol)、乙酸(2mL)和62％HBr(水溶液)(0.30mL，4mmol)的混合物在微波炉中于90℃下加热15分钟。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用石油醚(25mL)萃取。将有机相用水(25mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)、水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到浅黄色油状物，将其经快速色谱法纯化，得到2′-(溴甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(BFBr)，为无色油状物(348mg，86％)：1HNMR(CDCl3)δ1.26(d，J=6.9，6H)，3.23(七重峰，J=6.9，1H)，3.72(s，3H)，4.33(dd，J=38.2，9.5，2H)，6.68(d，J=12.0，1H)，7.11(d，J=8.6，1H)，7.31(d，J=8.0，1H)，7.57(dd，J=8.0，1.2，1H)，7.79(d，J=1.2，1H)。
根据相关方法，用37％HCl代替62％HBr来制备2′-(氯甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(式XII”′化合物，R6′=-CH2Cl)。
实施例10：制备安塞曲匹(式ACP化合物)
按照对比实施例1的步骤6和7，将按照实施例7的方法制备的(4′-氟-5′-异丙基-2′-甲氧基-4-(三氟甲基)联苯-2-基)甲醇(式XII’化合物，R6=CH2OH)进一步转化为安塞曲匹。
或者，安塞曲匹是从实施例8中制备的2′-(溴甲基)-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基-4′-(三氟甲基)联苯(式XII”化合物，R6=-CH2Br)按照实施例1的步骤7来制备。
使用如实施例1中制备的鉴定标准品经HPLC和NMR分析，中间体BFCl基本上不含去甲基杂质，而且终产物安塞曲匹(式ACP化合物)就去甲基杂质含量而言是高纯度的。

Claims (38)

1.制备式II化合物的方法
其中R1、R2和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且Y是Br、Cl、I或H，
该方法包括用在第一种溶剂中的格氏试剂，在对格氏试剂惰性的第二种溶剂存在下处理式I化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义；
其中所述的第一种溶剂选自乙醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷；
其中所述的第二种溶剂选自二氯甲烷、甲苯和1,2-二甲氧基乙烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于以下特征中的一个或组合：
a)在式I和II的化合物中，R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且其中R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢，且Y是Br或H；
格氏试剂是R3MgX，其中R3是C1-C6烷基，且X是Cl或Br，或者格氏试剂是R3MgX，其中R3是C1-C6烷基，且X是Cl、Br或I；
b)格氏试剂是以相对于式I化合物1.0至2.0当量的量使用；
c)用格氏试剂处理是在低于30℃进行；
d)式II化合物包含以式I化合物的未转化的起始原料形式的杂质，其量相对于式II化合物的总量少于0.50％重量比。
3.如权利要求2所述的方法，其中R1、R2和R3是甲基且Y是H。
4.如权利要求2所述的方法，其中格氏试剂是MeMgCl。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述的第一种溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述的第一种溶剂是四氢呋喃。
7.如权利要求2所述的方法，其中格氏试剂是以相对于式I化合物1.2至1.6当量的量使用。
8.如权利要求2所述的方法，其中用格氏试剂处理是在低于5℃下进行。
9.如权利要求2所述的方法，其中用格氏试剂处理是在低于0℃下进行。
10.如权利要求2所述的方法，其中式II化合物包含以式I化合物的未转化的起始原料形式的杂质，其量相对于式II化合物的总量少于0.25％。
11.如权利要求2所述的方法，其中式II化合物包含以式I化合物的未转化的起始原料形式的杂质，其量相对于式II化合物的总量少于0.15％。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中所得式II化合物包含式III1化合物和/或式III2化合物形式的副产物
其中R1是未取代的C1-C6烷基，R2和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基和亚烷基，且Y是Br、Cl、I或H。
13.如权利要求12所述的方法，其中将式II化合物
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H，
通过在氢化催化剂的存在下氢化，转化为式IV化合物
其中R1、R2、R3和Y如上文所定义；
并且任选地，在随后的卤化步骤中，将式IV'化合物
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，
经用卤化试剂处理式IV'化合物转化为式VI化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义，且Z是Br、Cl或I。
14.如权利要求13所述的方法，其中在该方法中进一步提供了以式III1化合物和/或式III2化合物形式的副产物的同时氢化
其中R1是未取代的C1-C6烷基，R2和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基和亚烷基，且Y是Br、Cl、I或H。
15.式VI化合物的制备方法，
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Z是Br、Cl或I，
该方法通过将根据权利要求1-11任一项所述方法制备的式II化合物在氢和氢化催化剂的存在下氢化，并随后以一锅反应方式用卤化试剂处理该反应混合物，
其中Y是H，R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且任选地包含式III1'化合物
和/或式III2'化合物
其中R1、R2和R3如上文所定义。
16.如权利要求13-15任一项所述的方法，其特征在于以下特征i)-v)中的一个或组合：
i)式III1/III2和III1'/III2'化合物分别以相对于起始原料II总量至少30％重量的量存在；
ii)在随后用卤化试剂处理前将氢化催化剂从反应混合物中除去；
iii)氢化反应是在C1-C6醇类或C1-C6羧酸的C1-C6烷基酯作为溶剂中进行；
iv)氢化催化剂是选自钯、铂或镍催化剂的催化剂；
v)卤化步骤是使用卤化试剂来进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中式III1/III2和III1'/III2'化合物分别以相对于起始原料II总量至少40％重量的量存在。
18.如权利要求16所述的方法，其中式III1/III2和III1'/III2'化合物分别以相对于起始原料II总量至少50％重量的量存在。
19.如权利要求16所述的方法，其中在随后用卤化试剂处理前将氢化催化剂从反应混合物中经过滤除去。
20.如权利要求16所述的方法，其中氢化反应的溶剂是C1-C3醇类或C1-C3羧酸的C1-C3烷基酯。
21.如权利要求16所述的方法，其中氢化反应的溶剂是选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸。
22.如权利要求16所述的方法，其中氢化反应的溶剂是甲醇。
23.如权利要求16所述的方法，其中氢化催化剂是钯催化剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中钯催化剂是支持在固体上的钯。
25.如权利要求23所述的方法，其中钯催化剂是在活性炭上的钯。
26.如权利要求16所述的方法，其中卤化试剂是N-卤代化合物。
27.如权利要求16所述的方法，其中卤化试剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。
28.式II化合物的制备方法
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且其中R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是Br、Cl、I或H，该方法包括
用在如权利要求1所述的第一种溶剂中的格氏试剂，在如权利要求1所述的第二种溶剂存在下处理式I化合物
其中R1、R2和Y如上文所定义，
其中将反应混合物用选自氯仿或C1-C6醇类的有机溶剂猝灭。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述C1-C6醇类是甲醇。
30.如权利要求16所述的方法，其中将式IV化合物或式VI化合物用镁或锌处理，或者首先用丁基锂、格氏试剂、镁或锂处理并随后用ZnX2处理，其中X如上文所定义，
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且Y是H、Cl、Br或I，且Z是Cl、Br或I，
以形成式VIII化合物，
其中R1、R2和R3如上文所定义，M是镁或锌，其中Hal是Cl、Br或I，
并且，其中式VIII化合物进行进一步的合成步骤以获得安塞曲匹。
31.如权利要求30所述的方法，其中将式VIII化合物用硼酸三烷基酯处理，从而将式VIII化合物转化为式IX化合物，
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R4和R5是选自H或未取代的C1-C6烷基，或者R4和R5一起形成C2-C4亚烷基。
32.如权利要求31所述的方法，其中R4和R5是H。
33.如权利要求30或31中所述的方法，其中将式VIII化合物或式IX化合物
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R4和R5是选自H或者未取代的C1-C6烷基，或者R4和R5一起形成C2-C4亚烷基，且M是镁或锌，且Hal是选自Cl、Br或I，
在催化剂的存在下与式XI化合物偶联
其中R6是CH2Q或者可以转化为CH2Q基团的基团，其中Q是选自卤素、羟基、被酰基或磺酰基取代的羟基、氨基、被酰基或磺酰基取代的氨基，且X是Cl、Br或I，
以形成式XII化合物，
其中R1、R2、R3和R6如上文所定义。
34.如权利要求33所述的方法，其中R4和R5是H。
35.如权利要求33所述的方法，其中R6选自羟甲基、烷氧基甲基、卤代甲基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基羰基、氰基、甲酰基或2-(4,5-二氢-1,3-噁唑基)。
36.如权利要求16所述的方法，其中将式VI化合物
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，Y是Br、Cl、I或H，且Z是Br、Cl或I，
在偶联催化剂的存在下用式XIII化合物处理，
其中R6是羧基或羧酰胺基团，
以形成式XII化合物，
其中R1和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且R2是未取代的C1-C6烷基，其中C1具有至少一个氢原子，且R6是羧基或羧酰胺基团。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于以下特征a)-c)中的一个或组合：
(a)在反应混合物中存在极性非质子溶剂；
(b)将反应混合物在高于20℃下加热；
(c)偶联催化剂是选自钯-三芳基膦、与在零氧化状态下的钯的三烷基膦复合物、在三芳基膦和作为复合物配体的三烷基膦存在下的钯盐，以及在合适溶剂中的任选地支持在固体上的金属钯。
38.制备安塞曲匹的方法，其中在安塞曲匹中以式XV化合物形式的杂质的含量相对于安塞曲匹的总量低于0.20％重量，其中R1和R2是甲基，
该方法包括以下步骤：
a)通过如权利要求1-11中任一项所述的方法提供式II化合物，
其中R1、R2和R3各自独立地选自未取代的C1-C6烷基，且Y是Br、Cl、I或H，和
b)将式II化合物进行进一步的合成步骤来获得安塞曲匹。
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