CN103265413A - 一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1,1’-联苯-2-甲醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料，在催化剂、配体、碱的共同作用下，经偶联反应得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。本发明方法成本低廉，反应快捷，可高产率、高纯度地得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，属于化工技术领域。
在已有的专利(US2012085133A1，EP2468736A1，US20080242711A1)中介绍了一种胆固醇脂转移蛋白抑制剂III期临床新药-安塞曲匹(Anacetrapib)的化学合成过程，而4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇作为一种中间体被应用于此过程。4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇具有如下式所示(2)的化学结构。
现有技术中专利(US2012085133A1)公开了一种制备4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的方法，该方法是采用[1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，这个化合物的价格非常昂贵，不利于大规模及工业化生产，另外，该反应需32小时完成，反应时间过长，同样增加了成本。
发明内容
本发明涉及一种胆固醇脂转移蛋白抑制剂安塞曲匹中间体，即，4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’联苯-2-甲醇的合成方法，4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇是用于合成医药、农药的重要化学品。本发明的目的是提供一种以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料经偶联反应得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法。本发明提供一种成本低廉、操作简单、安全性高、有利于工业化生产的、高产率、高纯度的4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成工艺，所得产品纯度高能满足医药生产领域的要求。
本发明提出了一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料，在钯源催化剂、配体、碱的共同作用下，经偶联反应得到产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。
本发明合成方法的反应过程如以下：
具体包括以下步骤，在反应瓶中投入4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，用四氢呋喃和水溶解，继续投入2-氯-5-三氟甲基苄醇和氟化铯，对溶剂用氮气鼓泡，在氮气保护下迅速投入醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，升温至50℃，HPLC监控反应，大致搅拌6小时时停止加热，过滤除掉不溶物，旋掉溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打浆，得到部分产品，对母液用柱层析洗脱一遍，旋掉溶剂，打浆，既得目标产品4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。
本发明合成方法中，所述钯源为醋酸钯或氯化钯或其他等适宜催化剂。配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁或1，1-双(二苯基膦)二茂铁或其他等。碱为碳酸钾、氟化铯、氟化钾、醋酸钾、碳酸铯或其他等。优选地，所述钯源催化剂为醋酸钯，配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，碱为氟化铯。
本发明合成方法中4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基苄醇∶钯源催化剂∶配体∶碱的用量摩尔比为1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。优选地，4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基苄醇∶醋酸钯(II)∶1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁∶氟化铯的用量摩尔比为1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。
本发明合成方法中，所述溶剂四氢呋喃∶水的体积比为1∶1～5∶1。优选地，所述溶剂四氢呋喃∶水体积比为3∶1。本发明合成方法中，所述反应温度为40～55℃。优选地，反应温度为50℃。反应时间为4～8小时。优选地，反应时间为6小时。产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC纯度大于99％。产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的收率大于80％。
本发明合成方法，进一步还包括后处理步骤，即，过滤除掉不溶物，旋掉溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打浆，得到部分产品，对母液用柱层析洗脱一遍，旋掉溶剂，打浆，既得目标产品4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇，收率80％，HPLC纯度大于99％。
本发明还提供一种本发明合成方法制备得到的4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。该产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的纯度为99％。
与现有技术比较，本发明优点之一是大大降低了成本，本发明中醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁合用的市场价格远小于[1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯的价格，且来源广泛，更容易在市场上购得。本发明使用醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁合用做催化剂后，采用氟化铯做suzuki偶联所配合的碱时，才能得到目前所知的最好收率。其次，本发明所使用的醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁合用催化剂，无需提前原位制备，可直接和反应原料 投在一锅中搅拌进行反应。再次，现有技术表明该反应所需搅拌时间为32个小时，长时间的反应不仅消耗资源，也容易引起催化剂失活，补加催化剂难免要与空气接触，可能造成损失，本发明反应时间为4～8小时，较佳地为4小时，时间短，成本低，操作简单，具有较高的工业化生产实用价值，产品完全满足化工和医药等领域的要求。本发明方法成本低廉，操作简便，经济效益好，安全性高，产率高。利用本发明方法可高产率、高纯度得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。
附图说明
图1表示本发明合成方法的产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步闸述本发明。以下实施本发明的过程及方法，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
本发明4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，如下所示：
在反应瓶中投入4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，用四氢呋喃和水溶解，继续投入2-氯-5-三氟甲基苄醇和氟化铯，对溶剂用氮气鼓泡，在氮气保护下迅速投入醋酸钯和1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，升温至50℃，HPLC监控反应，大致搅拌6小时时停止加热，过滤除掉不溶物，旋掉溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打浆，得到部分产品，对母液用柱层析洗脱一遍，旋掉溶剂，打浆，既得目标产品4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。上述投料摩尔比2-氯-5-三氟甲基苄醇∶醋酸钯(II)∶1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁∶氟化铯＝1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。溶剂比四氢呋喃∶水＝3∶1。具体实施中钯源催化剂为醋酸钯；配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁；所述碱为氟化铯。其他具体实施中，钯源催化剂还可以氯化钯，配体还可以是1，1-双(二苯基膦)二茂铁，碱可以是碳酸钾，或可以是氟化钾、醋酸钾、或碳酸铯，均能制备得到同样的实验结果及产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。
实施例14’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成
在反应瓶中投入3.0g碳酸钾，用10mL水溶解，降温至20℃，在其中投入1.66g2-氯-5-三氟甲基苄醇和2g4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，用10mL四氢呋喃冲洗瓶壁，用氮气鼓泡20分钟，加入110mg[1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯，之后该两相体系在40℃下剧烈搅拌32小时。混合物冷却至室温后，加入15mL水和15mL石油醚，切除水相，有机相用水洗(2×20mL)，有机相用柱层析硅胶过滤一遍，旋掉溶剂，得到油状液体，用石油醚重结晶得到粉末状白色固体即产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇(2.7g，80％)，其HPLC谱图如图1所示。
实施例24’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成
在3L的三口瓶中投入150g2-氯-5-三氟甲基苄醇，加入1.5L的四氢呋喃和水混合溶液(v∶v＝3∶1)溶解，继续投入225.5g4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和322g氟化铯，向溶剂中鼓入氮气10分钟，氮气保护，快速地加入3.20g醋酸钯和6.74g1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁，升温至50℃，HPLC监控2-氯-5-三氟甲基苄醇的消耗情况，直到2-氯-5-三氟甲基苄醇消耗完毕的节点，停止加热，大致反应6小时。冷却至室温，过滤掉不溶物，旋掉四氢呋喃，加入800mL乙酸乙酯，有机相用水洗(2×300)后用无水硫酸钠干燥。旋掉溶剂，得到棕黑色油状物，用适量正己烷打浆，得到产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。将母液中溶剂旋掉，通过柱层析硅胶淋洗一遍，除去钯黑，旋掉溶剂，用正己烷打浆，得到剩余产物，总重193g，收率80％，HPLC纯度99％以上。本实施例产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC谱图如图1所示，图1表明产物的液相纯度达到99％以上。
本实施例的产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC谱图，如图1所示。其中，液相色谱的测试条件为：色谱仪：Waters e2695；色谱柱：Waters XBridge C18(4.6x250mm，5um)；流动相：乙腈50_90酸法；柱温：35℃；流速：1mL/min；检测器：Waters2489-UV(220nm)；含量计算采用面积归一法。图1表明产物4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的液相纯度大于99％。
Claims (10)
1.一种4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的合成方法，其特征在于，所述方法以4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸和2-氯-5-三氟甲基苄醇为原料，在钯源催化剂、配体、碱的共同作用下，于50℃下偶联得到4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇；所述合成反应为：
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应温度为50℃。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述钯源催化剂为醋酸钯、氯化钯；所述配体为1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁、1，1-双(二苯基膦)二茂铁；所述碱为碳酸钾、氟化铯、氟化钾、醋酸钾、碳酸铯。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应中4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸∶2-氯-5-三氟甲基苄醇∶醋酸钯∶1，1-双(二叔丁基膦)二茂铁∶氟化铯的用量摩尔比为1.5∶1∶0.02∶0.02∶3。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂四氢呋喃∶水的体积比为3∶1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为6小时。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的HPLC纯度大于99％。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇的收率大于80％。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，进一步后处理步骤包括，过滤除掉不溶物，旋掉溶剂四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取，旋掉乙酸乙酯，用正己烷打浆，然后，对母液用柱层析洗脱一遍，旋掉溶剂，打浆。
10.一种按权利要求1所述的合成方法制备得到的4’-氟-2’-甲氧基-5’-异丙基-4-三氟甲基-1，1’-联苯-2-甲醇。
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