CN101747271B - 一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为溶剂及路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”高效制得多取代的异喹啉类化合物。本发明方法反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适合于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
背景技术
作为一种广普的结构骨架，异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。一些典型的实例包括：罂粟碱(papaverine)，使肌肉松弛的缓释药(T.Kaneda，Y.Takeuchi，H.Matsui，K.Shimizu，N.Urakawa，S.Nakajyo，J.Pharmacol.Sci.2005，98，275.)；saframycin-B，一种抗肿瘤药剂(Y.Mikami，K.Yokoyama，H.Tabeta，K.Nakagaki，T.Arai，J.Pharm.Dyn.1981，4，282.)；茚并异喹啉(indenoisoquinoline)，topo异构酶I抑制剂(topoisomerase I inhibitor)(C.Marchand，S.Antony，K.W.Kohn，M.Cushman，A.Ioanoviciu，B.L Staker，A.B.Burgin，L.Stewart，Y.Pommier，Mol.Cancer Ther.2006，5，287.)；水仙灵(narciclasine)，也是一种抗肿瘤的抑制剂(G.R.Pettit，V.Gaddamidi，D.L.Herald，S.B.Singh，G.M.Cragg，J.M.Schmidt，F.E.Boettner，M.Williams，Y.Sagawa，J.Nat.Prod.1986，49，995.)。由于异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。
串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。在最近的工作中，我们也发展了几种高效的串联反应，一锅法便可以顺利地得到异喹啉化合物及其衍生物。并且国家新药筛选中心对这些小分子化合物的初步筛选已经得到了较好的结果：HCT-116生长抑制测试：IC500.18μM；PTP1B抑制剂活性测试：IC504.6μM。
基于此，本发明在分子内环化反应的基础上，再串联亲核加成反应、分子内重排反应，提供一种经“一锅法”高效合成多取代的异喹啉类化合物的新技术。
发明内容
本发明目的在于提供一种简便高效获得多取代的异喹啉类化合物的制备方法。
本发明在CH2Cl2/DMF中使用邻位具有炔基取代的各种苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”高效制得多取代的异喹啉类化合物3。其反应式如下：
具体步骤如下：
(1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或ICl溶于有机溶剂CH2Cl2中，于室温搅拌5-10分钟，至TLC检测完全反应；
(2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和α，β-不饱和羰基化合物，于室温下继续反应10～14小时；
(3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉类化合物3。
该反应收率达86％，本发明方法反应条件温和，底物的适用范围广(其中R1＝H或5-F、4-F等各种吸电子基团；R2＝Ph或4-MeO-C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代基，也可以是各种脂肪链基团如：n-Bu和环丙烷基等；其中R3＝Me、Et、OEt等；副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；操作简便，成本较低，可适用于较大规模的制备，而且此类化合物骨架具有广普的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
本发明较佳反应条件为：
(1)邻炔基苯甲醛肟与Brx2或ICl和α，β-不饱和羰基化合物的摩尔比为1∶1∶(2～3)；
(2)反应体系所使用的有机溶剂为CH2Cl2/DMF(v/v 1∶3～1∶5)；
(3)反应温度为室温；
(4)反应体系中所使用的碱为LiOH·H2O、Na2CO3、Cs2CO3或KOH，用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为1.1～1.5当量；
(5)反应时间为10～14小时。
具体实施方式
实施例1
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml Br2(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3a，收率达80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.69(s，3H)，3.79(d，J＝5.3Hz，1H)，3.81(d，J＝5.3Hz，1H)，4.86(t，J＝5.3Hz，1H)，5.07(br，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.66-7.72(m，3H)，7.83(t，J＝7.3Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ36.4，52.2，69.7，117.2，124.9，127.3，127.8，127.9，128.1，128.4，129.9，131.8，136.1，140.2，150.1，156.7，173.9；HRMS calcd for C19H16BrNO3：386.0392(M+H+)；found：386.0416。
实施例2
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml Br2(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶3)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3b，收率达65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.71(dd，J＝6.4，16.5Hz，1H)，3.84(dd，J＝4.1，16.5Hz，1H)，4.64(dd，J＝3.6，5.9Hz，1H)，5.23(br，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.65-7.71(m，3H)，7.84(t，J＝7.3Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.37(d，J＝8.7Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ26.5，35.8，76.2，117.3，125.3，127.5，127.7，127.9，128.1，128.4，129.7，131.9，136.1，140.4，150.1，157.1，211.4；HRMS calcd for C19H16BrNO2：370.0443(M+H+)；found：370.0461。
实施例3
将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml ICl(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌10min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶5)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3c，收率达86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，3.80(d，J＝5.0Hz，2H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，4.83(t，J＝5.0Hz，1H)，5.02(br，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.60(d，J＝7.3Hz，2H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.27(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.9，36.4，61.3，69.8，96.7，125.1，126.9，127.8，128.2，128.3，129.8，132.1，133.2，138.5，143.2，154.9，157.6，173.5；HRMS calcd for C20H18INO3：448.0410(M+H+)；found：448.0431。
实施例4
将2-(2-苯乙炔基)-4-氟苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml Br2(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌8min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应14小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3d，收率达80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，3.77(d，J＝5.0Hz，2H)，4.14(q，J＝7.3Hz，2H)，4.82-4.83(m，2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，8.01(dd，J＝2.8，10.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝5.5，9.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ14.1，36.9，61.6，69.9，112.2(d，2JCF＝23.8Hz)，116.3(d，4JCF＝4.8Hz)，118.4(d，2JCF＝24.8Hz)，124.6，128.1，128.6，128.7，129.9，138.5(d，3JCF＝10.5Hz)，140.2，151.4，156.8，164.4(d，1JCF＝252.7Hz)，173.6；HRMS calcd for C20H17BrFNO3：418.0454(M+H+)；found：418.0472。
实施例5
将2-(2-环丙基乙炔基)苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml Br2(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3e，收率达63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06-1.11(m，4H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.72-2.79(m，1H)，3.72(d，J＝5.5Hz，2H)，4.16-4.22(m，2H)，4.79(t，J＝5.0Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ10.3，10.4，14.1，21.3，36.0，61.4，69.6，97.8，124.9，126.7，127.1，131.8，132.2，138.2，155.6，157.6，173.5；HRMS calcd for C17H18INO3：412.0410(M+H+)；found：412.0429。
实施例6
将2-己炔基苯甲醛肟(0.20mmol)溶解于0.5ml Br2(0.4mmol/mL)的CH2Cl2溶液中，于室温下搅拌5min，然后向反应体系中加入碱LiOH·H2O(1.1当量)、有机溶剂DMF(CH2Cl2/DMF＝1∶4)和丙烯酸甲酯(2当量)于室温下继续反应12小时，TLC跟踪检测至完全反应。用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的异喹啉类化合物3f，收率达58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42-1.47(m，2H)，1.72-1.80(m，2H)，3.12(t，J＝7.8Hz，2H)，3.74(d，J＝5.0Hz，2H)，4.20(q，J＝7.3Hz，2H)，4.84(t，J＝5.0Hz，1H)，5.47(br，1H)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H)，7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ13.9，14.1，22.5，30.9，36.0，37.5，61.2，69.8，117.9，124.8，126.9，127.0，127.2，131.4，135.7，152.3，156.6，173.4；HRMS calcd for C18H22BrNO3：380.0861(M+H+)；found：380.0878。
Claims (3)
1.一种多取代的异喹啉类化合物的制备方法，其特征在于
在CH2Cl2和DMF中使用邻位具有炔基取代的苯甲醛肟在温和条件下和Br2或ICl发生分子内环化反应，并在DMF作为路易斯碱的条件下与α，β-不饱和羰基化合物发生环化反应并发生分子内重排，“一锅法”制得多取代的异喹啉类化合物3；其反应式如下：
具体操作步骤为：
(1)将邻炔基苯甲醛肟和Br2或ICl溶于有机溶剂CH2Cl2中，于室温搅拌5-10分钟，至TLC检测完全反应；
(2)向反应体系中加入碱、有机溶剂DMF和α，β-不饱和羰基化合物，于室温下继续反应10～14小时；所使用碱为LiOH·H2O、Na2CO3、Cs2CO3或KOH，用量按邻炔基苯甲醛肟为基准计算，为1.1～1.5当量；
(3)用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的多取代异喹啉类化合物3；
其中R1为H，或者为5-F或4-F；
R2为Ph，或者为4-MeO-C6H4，或者为n-Bu或环丙烷基；
其中R3＝Me、Et或OEt。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于邻炔基苯甲醛肟与Br2或ICl和α，β-不饱和羰基化合物的摩尔比例为1∶1∶(2～3)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应体系所使用的有机溶剂CH2Cl2和DMF的体积比为1∶3～1∶5。
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