CN103483255B - 氟代异喹啉类化合物及其制备方法 - Google Patents

氟代异喹啉类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类氟代异喹啉化合物及其制备方法，所述的氟代异喹啉类化合物具有如下结构通式：通式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基。该类化合物的制备是在银类催化剂及碱性条件下，由炔烃底物Ⅰ与N-氟代双苯磺酰胺Ⅱ在无水有机溶剂中进行氟胺化反应，其反应式如下所示：式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，R6选自叔丁基。本发明可以在温和的反应条件下，通过简单的操作，制得一系列氟代异喹啉化合物；且所述制备方法还具有成本低、底物兼容性好等优点，可为进行氟代异喹啉化合物的活性筛选提供充足保障，促使该类化合物在医药、农药等领域的广泛应用。

Description

氟代异喹啉类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一类氟代异喹啉化合物及其制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
异喹啉可广泛的用于医药、农药等领域，能制造药物和高效杀虫剂，氧化后可制成吡啶羧酸，用作合成药物、染料、杀虫剂的中间体及气相色谱固定液。异喹啉衍生物广泛存在于自然界中，目前已知的异喹啉生物碱有1000多种，是已知生物碱中最大的一类。它们多以异喹啉或四氢异喹啉为母核，又可根据连接基团而细分为异喹啉类、苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类、阿扑芬类、原小檗碱类、普罗托品类、吐根碱类、α-萘菲啶类和吗啡类生物碱等九类。有许多药物是异喹啉的衍生物。著名的异喹啉类生物碱罂粟碱，至今仍是重要的解痉药。抗抑郁药诺米芬辛和抗血吸虫药吡喹酮是从四氢异喹啉衍生而来。
异喹啉结构是天然产物和药物分子中最常见的结构片段之一。在很多的分子结构中，都含有异喹啉的骨架单元，它们往往都有着良好的生物活性和医用价值。如TMC-120有着很强的抗菌和抗增生能力，Berberine的氯化物被证实具有良好的抗肿瘤活性和抑制艾滋病毒复制的作用：
研究表明，将氟原子引入到异喹啉结构中，可以极大地提高药物的活性，提高药效；一些氟代异喹啉类化合物对很多生理疾病，如作为降低眼压制剂，肌球蛋白抑制剂，抗增殖药物等方面都有着良好的药物活性，多数化合物都被收录到专利当中，如：
但由于目前合成氟代异喹啉类化合物的方法不多，而且存在着路线繁琐，底物兼容性不好，条件苛刻等诸多问题，使得可进行活性筛选的氟代异喹啉类化合物的数量有限，以致阻碍了该类化合物在医药、农药等领域的应用研究。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种合成路线简单、反应条件温和、底物兼容性好的制备氟代异喹啉类化合物的方法及由该方法获得的一类氟代异喹啉化合物，为进行氟代异喹啉类化合物的活性筛选提供充足保障，以促使该类化合物在医药、农药等领域的广泛应用。
本发明所述的氟代异喹啉类化合物，具有如下结构通式：
通式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基。
作为一种优选方案，通式中的R1～R4均选自氢，R5选自烷基、环烷基或芳基。
作为一种优选方案，通式中的R1～R4构成杂环基，R5选自烷基、环烷基或芳基。
一种制备所述的氟代异喹啉类化合物的方法，其特征在于：在银类催化剂及碱性条件下，由炔烃底物Ⅰ与N-氟代双苯磺酰胺Ⅱ在无水有机溶剂中进行氟胺化反应，其反应式如下所示：
式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，R6选自叔丁基。
作为一种优选方案，所述的银类催化剂为银盐或单质银。
作为进一步优选方案，所述的银盐为硝酸银、亚硝酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、醋酸银或氟化银。
作为一种优选方案，所述的碱性条件是指在无机碱作用下。
作为进一步优选方案，所述的无机碱为碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
作为一种优选方案，所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、二氧六环、乙二醇、二甲醚、苯甲醚、丙酮、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或二种以上的混合溶剂。
作为进一步优选方案，所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
作为一种优选方案，进行氟胺化反应的温度为10～100℃，进一步优选为15～60℃。
作为一种优选方案，银类催化剂用量为炔烃底物的1～300mol%；N-氟代双苯磺酰胺用量为炔烃底物的100～1000mol%。
作为进一步优选方案，银类催化剂用量为炔烃底物的5～50mol%；N-氟代双苯磺酰胺用量为炔烃底物的100~300mol%。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明使用N-氟代双苯磺酰胺作为氟化试剂，可以在温和的反应条件下，通过简单的操作，实现氟代异喹啉类化合物的合成；
(2)本发明的制备方法还具有成本低、底物兼容性好等优点，通过本发明方法可制得一系列氟代异喹啉化合物，可为进行氟代异喹啉类化合物的活性筛选提供充足保障，促使该类化合物在医药、农药等领域的广泛应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细阐述。
实施例1：的制备
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3、7.4mg(0.1mmol)的Li2CO3、47.5mg(0.15mmol)的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）加入反应管中，加入1.5mL的N，N-二甲基乙酰胺，然后加入24.1mg(0.1mmol)炔烃底物在30℃下搅拌反应5小时；加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗，得到17.7mg产物收率为87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.07(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.71(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),7.57(dd,J=7.2,7.2Hz,1H),3.00(dt,J=8.0,2.4Hz,2H),1.79(tt,J=8.0,7.6Hz,2H),1.43(tq,J=7.6,7.6Hz,2H),0.96(q,J=7.6Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：152.2(d,J=255.7Hz),147.2(d,J=6.1Hz),140.7(d,J=16.0Hz),130.3,128.8(d,J=2.3Hz),126.9,126.8(d,J=2.3Hz),126.5(d,J=16.7Hz),119.3(d,J=4.5Hz),31.2,30.7,22.5,13.9；
19F NMR(376MHz,CDCl3)：-140.7(d,J=2.4Hz)；
HRMS:m/z(EI)calculated[M]+：203.1110,measured:203.1114。
实施例2：的制备
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3、7.4mg(0.1mmol)的Li2CO3、47.5mg(0.15mmol)的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）加入反应管中，加入1.5mL的N，N-二甲基乙酰胺，然后加入26.1mg(0.1mmol)炔烃底物在30℃下搅拌反应6小时；加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗，得到19.4mg产物收率为87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.13(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.73(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.42(t,J=7.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：132.3(d,J=262.5Hz),147.6(d,J=6.1Hz),136.6(d,J=10.6Hz),135.7(d,J=5.4Hz),130.6(d,J=1.5Hz),,129.4(d,J=2.3Hz),128.9(d,J=6.0Hz),128.5,128.4,127.8,127.3(d,J=16.7Hz),126.9(d,J=1.5Hz),119.9(d,J=5.3Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)：.-137.7(s)；
HRMS:m/z(EI)calculated[M]+：223.0797，measured:223.0795。
实施例3：的制备
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3、7.4mg(0.1mmol)的Li2CO3、95.0mg(0.15mmol)的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）加入反应管中，加入1.5mL的N，N-二甲基乙酰胺，然后加入22.5mg(0.1mmol)炔烃底物在60℃下搅拌反应7小时；加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗，得到10.5mg产物收率为56%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：8.91(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.70(dd,J=8.4,8.0Hz,1H),7.53(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),2.54-2.43(m,1H),1.22-1.15(m,2H),1.09-1.01(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：153.7(d,J=254.3Hz),147.3(d,J=5.9Hz),140.8(d,J=14.1Hz),130.4,128.1(d,J=2.2Hz),126.9(d,J=2.2Hz),126.5,126.2(d,J=16.4Hz),118.8(d,J=4.5Hz),9.9,8.5；
19F NMR(376MHz,CDCl3)：.-145.3(s)；
HRMS:m/z(ESI)calculated[M+H]+：188.0870，measured:188.0872。
实施例4：的制备
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3、7.4mg(0.1mmol)的Li2CO3、95.0mg(0.15mmol)的N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）加入反应管中，加入1.5mL的N，N-二甲基乙酰胺，然后加入31.2mg(0.1mmol)炔烃底物在60℃下搅拌反应7小时；加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗，得到14.0mg产物收率为51%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：9.37(s,1H),8.93(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,2H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.0,7.2Hz,1H),7.61(dd,J=7.6,7.2Hz,1H),7.56(dd,J=8.0,7.2Hz,2H),7.47(dd,J=7.6,7.2Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)：151.6,151.0(d,J=266.5Hz),149.6,141.6(d,J=13.4Hz),138.5(d,J=10.4Hz),136.9(d,J=1.5Hz),135.2(d,J=6.0Hz),133.0,129.8,129.3,129.2,129.1,128.8,128.6,127.1,122.7；
19F NMR(376MHz,CDCl3)：.-141.6(s)；
MS:m/z(EI)calculated[M]+：274.1,measured:274.0.Anal.calcd.for C18H11N2F:(%)C78.82,H4.04,N10.21；measured:C78.70,H4.22 N10.14。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种氟代异喹啉类化合物的制备方法，所述的氟代异喹啉类化合物具有如下结构通式：
通式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；其特征在于：所述制备方法是在银类催化剂及碱性条件下，由炔烃底物Ⅰ与N-氟代双苯磺酰胺Ⅱ在无水有机溶剂中进行氟胺化反应，其反应式如下所示：
反应式中的R1～R5分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，R6选自叔丁基；
所述的银类催化剂为银盐或单质银；所述的碱性条件是指在无机碱作用下；所述的有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醚、二氧六环、乙二醇、二甲醚、苯甲醚、丙酮、苯、甲苯、二甲苯中的任意一种或二种以上的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式中的R1～R4均选自氢，R5选自烷基、环烷基或芳基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通式中的R1～R4构成杂环基，R5选自烷基、环烷基或芳基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的银盐为硝酸银、亚硝酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、醋酸银或氟化银。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的无机碱为碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：进行氟胺化反应的温度为10～100℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：银类催化剂用量为炔烃底物的1～300mol％；N-氟代双苯磺酰胺用量为炔烃底物的100～1000mol％。
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