CN103709030A - 一种环丙贝特的环保型制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种全新的制备环丙贝特的方法，其特征在于利用廉价易得的对羟基苯甲醛为原料，经过脱羧，羟基保护，成环，脱保护，Bargellini反应五步制备环丙贝特。该方法与传统方法相比具有以下优点：操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，收率更高，尤其在于可以避免使用大量过氧酸或双氧水，具有更高的安全性，是一种全新的适用于工业化合成环丙贝特的环保型方法。

Description

一种环丙贝特的环保型制备方法
技术领域
本发明涉及降血脂药物的制备技术领域，具体地说涉及一种全新的以对羟基苯甲醛为原料制备环丙贝特(Ciprofibrate)的环保型制备方法。 
背景技术
环丙贝特(Ciprofibrate), 又名氯环丙妥明，是苯氧乙酸类降血脂药, 比氯贝丁酯的作用强。可明显降低极低密度和低密度脂蛋白水平，并升高高密度脂蛋白。还有溶解纤维蛋白和阻止血小板聚集作用。 化学名称为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，其结构式为： 
  
目前它的合成方法主要有以下几种：在CN1514819A中公开了一种以化合物2,2-二氯环丙基苯为原料，经Friedel-Crafts酰化，与过氧酸作用进行Baeyer-Villiger重排，得酚酯，酚酯醇解后得到酚类化合物，再与a-溴代异丁酸酯反应制得环丙贝特。该方法在Friedel-Crafts酰化时用到大量的三氯化铝，不易后处理纯化；并且在BV重排时使用过氧酸，在工业生产时比较危险。
在沈阳药科大学学报 25(12),2008, 929公开的一种环丙贝特的制备方法中，以苯乙烯为原料依次经成环、Friedel-Crafts酰化、Baeyer-Villiger重排、醇解、Bargellini 反应，合成环丙贝特。该方法（见以下反应式）虽然避免使用大量的过氧酸，但在由化合物3制备化合物4进行重排反应时，使用大量的双氧水，也不适合工业化生产。 
Figure 756040DEST_PATH_IMAGE003
现有技术使用大量过氧酸或双氧水，存有安全隐患或污染，不适宜于大规模工业生产。因此需要一种适用于工业化生产，操作简单，条件温和易控，后处理方便，收率更高，具有更高的安全性的全新的环丙贝特的环保型合成方法。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种全新的环丙贝特的环保型合成方法，它克服了现有合成方法中需使用过氧酸及双氧水的缺点，该新方法适用于工业化生产，操作简单安全，条件温和易控，后处理方便，收率高。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案： 
一种环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于包括以对羟基苯甲醛为原料，经过脱羧，羟基保护，成环，脱保护，Bargellini 反应这五步制备得到式( I )的环丙贝特的步骤；
 
Figure 829869DEST_PATH_IMAGE004
( I )
所述五步具体包括如下步骤：
1) 脱羧制备式(III)对羟基苯乙烯的步骤：
在一定温度下，将摩尔比为1:1.5-3的原料式(II)化合物对羟基苯甲醛和丙二酸在有机溶剂中反应8-12小时，得到式(III)对羟基苯乙烯；
 
Figure 165036DEST_PATH_IMAGE005
2) 羟基保护制备式(IV) 4-苄氧基苯乙烯的步骤：
将步骤1）制备的式(III)对羟基苯乙烯溶于溶剂中，加入一定比例的碱和羟基保护基，在10-50℃温度下反应5-8小时得到固体粉状体式(IV) 4-苄氧基苯乙烯；
 
Figure 893957DEST_PATH_IMAGE006
3) 成环制备式 (V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯的步骤：
将步骤2）制备的式(IV) 4-苄氧基苯乙烯溶于有机溶剂中，加入碱的水溶液，后加入相转移催化剂和氯仿，在25-70℃温度下反应，反应完全后用有机溶剂萃取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到产物式(V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯；
 
Figure 910455DEST_PATH_IMAGE007
4）脱保护制备式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的步骤：
将步骤3）制备的式(V)化合物1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯溶于有机溶剂中，在20-50℃温度下，加入还原剂作为催化剂，在0.1-3MPa压力下加氢反应8-10小时，过滤浓缩，得到式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚；
Figure 408432DEST_PATH_IMAGE008
5）Bargellini 反应制备式(I)环丙贝特的步骤：
在0-10℃温度下，把碱加入到步骤4）制备的式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚和丙酮的混合液中，搅拌下加入氯仿，后升温至60-80℃直至反应结束，加入水洗涤2次，合并水层，用1-2mol/L的盐酸调节pH值，用有机溶剂萃取，合并有机层，浓缩，以有机溶剂重结晶得到式(I)环丙贝特。
Figure 852183DEST_PATH_IMAGE009
  
在一个优选的实施方案中，所述步骤1)中的反应温度为100-120℃；所述步骤1)中所述有机溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶中的任意一种或几种；所述步骤1)中加入碱性催化剂，所述碱性催化剂选自哌啶，N-甲基哌啶，哌啶酮，吡咯中的任意一种。
在一个优选的实施方案中，所述步骤2)中所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜、四氢呋喃中的任意一种或几种的混合溶剂；所述步骤2)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种；所述步骤2)中所述羟基保护基选自苄基，三甲基硅，叔丁基甲基硅基，三异丙基硅，对甲氧苄基，三苯甲基，对甲氧基苄基，2-四氢吡喃基，甲氧基甲基基，2-乙氧基乙基，烯丙基，乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基中的任意一种；所述步骤2)中式(III)对羟基苯乙烯：碱：羟基保护基的摩尔比=1：1.2-1.5：1-1.2。 
在一个优选的实施方案中，所述步骤3)中所述有机溶剂选自氯仿、丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇或异丙醇中的任意一种或几种混合溶剂；所述步骤3)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种；所述步骤3)中所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，18冠6、15冠5、环糊精或PEG2000中的任意一种。 
在一个优选的实施方案中，所述步骤4)中所述有机溶剂选自丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或几种混合溶剂；所述步骤4)中所述还原剂选自钯碳5%，钯碳7.5%，钯碳10%、浓盐酸或雷尼镍中的任意一种。 
在一个优选的实施方案中，所述步骤5)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或者DMAP中的任意一种。 
本发明提供了一种全新的制备环丙贝特的方法，利用廉价易得的对羟基苯甲醛为原料，经过脱羧，羟基保护，成环，脱保护，Bargellini 反应五步制备环丙贝特。如申请人进行的实验所证明的那样，所要求保护的方法通过一些列简单的中间反应，以5步反应总收率62.4%左右的收率（文献沈阳药科大学学报 25(12),2008, 929的收率为56.2%，CN1514819采用更接近产物的原料作为起始原料，经4步反应，总收率为63%）得到通式（Ⅰ）2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，即环丙贝特。 
本发明与传统方法相比具有以下优点：操作简单，条件温和易控，后处理方便，环境友好，收率更高，尤其在于可以避免使用大量过氧酸或双氧水，具有更高的安全性，是一种全新的工业化合成环丙贝特的方法。 
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步展开说明，但需要指出的是，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。 
一种环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于包括以廉价易得的对羟基苯甲醛为原料，经过脱羧，羟基保护，成环，脱保护，Bargellini 反应这五步反应制备得到式(I)的环丙贝特的步骤； 
Figure 68401DEST_PATH_IMAGE010
所述五步反应具体包括如下步骤：
1) 脱羧制备式(III)对羟基苯乙烯的步骤：
在100-120℃温度下，将摩尔比为1:1.5-3的原料式(II)化合物对羟基苯甲醛和丙二酸在有机溶剂中反应8-12小时，得到式(III)对羟基苯乙烯。
Figure 888589DEST_PATH_IMAGE011
  
所述有机溶剂包括但不限于吡啶，2-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶中的任意一种或几种，即可以是某一种溶剂或几种混合有机溶剂，但不限于此，例如还可以是吡啶类结构的其他类似的有机溶剂，比如哌啶，所述有机溶剂优选为吡啶。
在一个优选的实施方案中，步骤1）的反应中加入碱性催化剂，所述碱性催化剂包括但不限于哌啶，N-甲基哌啶，哌啶酮，吡咯中的任意一种。 
2) 羟基保护制备式(IV) 4-苄氧基苯乙烯的步骤： 
将步骤1）制备的式(III)对羟基苯乙烯溶于溶剂中，加入一定比例的碱和羟基保护基，在10-50℃温度下反应5-8小时得到固体粉状体式(IV) 4-苄氧基苯乙烯。
Figure 241073DEST_PATH_IMAGE012
  
所述溶剂为有机溶剂，包括但不限于丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜、四氢呋喃中的任意一种或几种的混合溶剂，即有机溶剂可以是某一种有机溶剂，还可以是几种混合有机溶剂，优选为丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷等。所述的碱选包括但不限于三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠，氢氧化钾等。所述羟基保护基包括但不限于苄基，三甲基硅，叔丁基甲基硅基，三异丙基硅，对甲氧苄基，三苯甲基，对甲氧基苄基，2-四氢吡喃基，甲氧基甲基基，2-乙氧基乙基，烯丙基，乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基中的任意一种，优选为苄基、甲氧基甲基基，例如苄氯、甲氧基甲基醚。下式仅示出了苄基作为羟基保护基的反应式，本领域技术人员所了解的是，采用前述其他的羟基保护基在步骤2）的反应条件下也可以发生类似的反应，形成类似的羟基保护结构，此处仅以苄基作为实例示意性描述反应历程，但并不构成对本发明的任何限制。反应物式(III)对羟基苯乙烯：碱：羟基保护基的摩尔配比=1：1.2-1.5：1-1.2，优选为1:1.3-1.4:1:1.1。
3) 成环制备式 (V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯的步骤： 
将步骤2）制备的式(IV) 4-苄氧基苯乙烯溶于有机溶剂中，加入碱的水溶液，后加入相转移催化剂和氯仿，在25-70℃温度下反应，反应完全后用有机溶剂萃取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到产物式(V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯。
  
所述有机溶剂包括但不限于氯仿、丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇或异丙醇中的任意一种或几种混合溶剂，即有机溶剂可以是某一种有机溶剂，还可以是几种混合有机溶剂，优选为氯仿、甲苯、乙醇等。所述的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种，优选为氢氧化钠，氢氧化钾。所述的相转移催化剂包括但不限于苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，18冠6、15冠5、环糊精或PEG2000中的任意一种，优选为TBAB。
4）脱保护制备式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的步骤： 
将步骤3）制备的式(V)化合物1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯溶于有机溶剂中，在20-50℃温度下，加入还原剂作为催化剂，在0.1-3MPa压力下加氢反应8-10小时，过滤浓缩，得到式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚。
Figure 57774DEST_PATH_IMAGE014
所述有机溶剂包括但不限于丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或几种混合溶剂，即有机溶剂可以是某一种有机溶剂，还可以是几种混合有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、丙酮。所述还原剂包括但不限于钯碳5%，钯碳7.5%，钯碳10%、浓盐酸或雷尼镍中的任意一种，优选为钯碳10%或浓盐酸。 
5）Bargellini 反应制备式(I)环丙贝特的步骤： 
在0-10℃温度下，把碱加入到步骤4）制备的式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚和丙酮的混合液中，搅拌下加入氯仿，后升温至60-80℃直至反应结束，加入水洗涤2次，合并水层，用1-2mol/L的盐酸调节pH值，用有机溶剂萃取，合并有机层，浓缩，以有机溶剂重结晶得到式(I)环丙贝特。
Figure 416075DEST_PATH_IMAGE015
所述的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或者DMAP中的任意一种，优选氢氧化钠，氢氧化钾。 
实施例1 
1）由对羟基苯甲醛制备对羟基苯乙烯  
    向10L烧瓶中加入833g对羟基苯甲醛，2500ml吡啶，称取1450g丙二酸，分批加入反应瓶中搅拌，滴加140ml哌啶，30min加完，后回流至反应完全。旋干溶剂，加4000ml水和3000ml二氯甲烷，水层用2000ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，后用7000ml 10%柠檬酸水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得675g产物，摩尔收率83%。
2）由对羟基苯乙烯制备1-苄氧基-4-苯乙烯 
将277g对羟基苯乙烯溶于1000ml丙酮中，加入586g K2CO3，滴加351g苄氯，后将反应加热到57℃，回流至反应完全，过滤。滤液旋干，加入3000ml水和3000ml二氯甲烷，水层用2000ml二氯甲烷洗涤，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干滤液得固体粉状体486g，直接做下一步。
3）制备1-苄氧-4-(2,2-二氯环丙基)苯 
     将325g 1-苄氧基-4-苯乙烯溶于260ml氯仿，后加入NaOH水溶液(150g+150ml水)，称取11gTBAB，加入反应中，反应完全后向反应液中倒入500ml水与1000ml氯仿萃取，加150ml氯仿洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，得灰白色固体，真空干燥得粗品445g，由步骤2）到步骤3)两步摩尔收率98.2%。
4）制备4-(2,2-二氯环丙基)苯酚 
     称取100g 1-苄氧-4-(2,2-二氯环丙基)苯和600ml甲醇，称取10gPd/C（10%）加入到烧瓶中搅拌，氢气置换至反应完全，过滤，滤液旋干得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚68g，摩尔收率98.1%.
5）制备环丙贝特
称取100g4-(2,2-二氯环丙基)苯酚和150ml丙酮，0-10度时加入25.6g氢氧化钠，边加边搅拌，然后缓慢滴加59g氯仿, 并逐渐升温回流3-4h。浓缩后, 加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取2次，水层用2mol/L盐酸调pH1-2, 乙酸乙酯(300 mL*3)萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥。浓缩, 以正己烷重结晶, 得白色目标物111.2g，摩尔收率78.1%.
实施例2
 1）由对羟基苯甲醛制备对羟基苯乙烯  
    向10L烧瓶中加入400g对羟基苯甲醛，1000ml吡啶，称取681g丙二酸，分批加入反应瓶中搅拌，加热到回流至反应完全。减压回收溶剂，加2000ml水和2000ml二氯甲烷，水层用2000ml二氯甲烷洗涤，合并有机相，后用2000ml 10%盐酸水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得330g产物，摩尔收率84.1%。
2）由对羟基苯乙烯制备4-（甲氧基甲氧基）苯乙烯 
将200g对羟基苯乙烯溶于500ml四氢呋喃中，降温至0度，分批加入73.3g 60%NaOH，搅拌半小时后，滴加141g 氯甲基甲基醚，升温至20-25℃，搅拌至反应完全，减压回收溶剂，加入1000ml水和2000ml二氯甲烷，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干滤液得4-（甲氧基甲氧基）苯乙烯274g，直接做下一步。
3）制备1-甲氧基甲氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯 
     将274g4-（甲氧基甲氧基）苯乙烯溶于300ml氯仿，后加入NaOH水溶液(150g+150ml水)，称取10gTBAB，加入反应中，反应完全后向反应液中倒入400ml水与800ml氯仿萃取，加100ml氯仿洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液旋干，得1-甲氧基甲氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯粗品349g，直接做下一步。
4）制备4-(2,2-二氯环丙基)苯酚 
     称取200g 1-甲氧基甲氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯和600ml甲醇，滴加20ml浓盐酸后，加热回流至反应完全，减压回收溶剂旋干，得4-(2,2-二氯环丙基)苯酚163g，由步骤2)到步骤4），三步总摩尔收率97.1%.
5）制备环丙贝特
操作同实施例1中步骤5）。
尽管上文对本发明的具体实施方式给予了详细描述和说明，但是应该指明的是，我们可以依据本发明的构想对上述实施方式进行各种等效改变和修改，其所产生的功能作用仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的保护范围之内。 

Claims (10)

1.一种环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于包括以对羟基苯甲醛为原料，经过脱羧，羟基保护，成环，脱保护，Bargellini 反应这五步制备得到式(I)的环丙贝特的步骤；
Figure 641953DEST_PATH_IMAGE001
所述五步具体包括如下步骤：
1) 脱羧制备式(III)对羟基苯乙烯的步骤：
在一定温度下，将摩尔比为1:1.5-3的原料式(II)化合物对羟基苯甲醛和丙二酸在有机溶剂中反应8-12小时，得到式(III)对羟基苯乙烯；
 
2) 羟基保护制备式(IV) 4-苄氧基苯乙烯的步骤：
将步骤1）制备的式(III)对羟基苯乙烯溶于溶剂中，加入一定比例的碱和羟基保护基，在10-50℃温度下反应5-8小时得到固体粉状体式(IV) 4-苄氧基苯乙烯；
 
Figure 860499DEST_PATH_IMAGE003
3) 成环制备式 (V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯的步骤：
将步骤2）制备的式(IV) 4-苄氧基苯乙烯溶于有机溶剂中，加入碱的水溶液，后加入相转移催化剂和氯仿，在25-70℃温度下反应，反应完全后用有机溶剂萃取，合并有机层，加入硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到产物式(V) 1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯；
 
Figure 808864DEST_PATH_IMAGE004
4）脱保护制备式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚的步骤：
将步骤3）制备的式(V)化合物1-苄氧基-4-(2,2-二氯环丙基)苯溶于有机溶剂中，在20-50℃温度下，加入还原剂作为催化剂，在0.1-3MPa压力下加氢反应8-10小时，过滤浓缩，得到式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚；
 
Figure 776820DEST_PATH_IMAGE005
5）Bargellini 反应制备式(I)环丙贝特的步骤：
在0-10℃温度下，把碱加入到步骤4）制备的式(VI) 4-(2,2-二氯环丙基)苯酚和丙酮的混合液中，搅拌下加入氯仿，后升温至60-80℃直至反应结束，加入水洗涤2次，合并水层，用1-2mol/L的盐酸调节pH值，用有机溶剂萃取，合并有机层，浓缩，以有机溶剂重结晶得到式(I)环丙贝特。
Figure 810635DEST_PATH_IMAGE006
2. 根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤1)中的反应温度为100-120℃；所述有机溶剂选自吡啶，2-甲基吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶中的任意一种或几种；所述碱性催化剂选自哌啶，N-甲基哌啶，哌啶酮，吡咯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤2)中所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜、四氢呋喃中的任意一种或几种的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤2)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种；式(III)对羟基苯乙烯：碱：羟基保护基的摩尔比=1：1.2-1.5：1-1.2。
5.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤2)中所述羟基保护基选自苄基，三甲基硅，叔丁基甲基硅基，三异丙基硅，对甲氧苄基，三苯甲基，对甲氧基苄基，2-四氢吡喃基，甲氧基甲基基，2-乙氧基乙基，烯丙基，乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤3)中所述有机溶剂选自氯仿、丙酮，N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇或异丙醇中的任意一种或几种混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤3)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或DMAP中的任意一种。
8.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤3)中所述的相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵，18冠6、15冠5、环糊精或PEG2000中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤4)中所述有机溶剂选自丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，二甲基亚砜，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，异丙醇或四氢呋喃中的任意一种或几种混合溶剂；所述还原剂选自钯碳5%，钯碳7.5%，钯碳10%、浓盐酸或雷尼镍中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的环丙贝特的环保型制备方法，其特征在于所述步骤5)中所述的碱选自三乙胺、吡啶、碳酸钠, 碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钙，碳酸铯或者4-二甲氨基吡啶（DMAP）中的任意一种。
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