CN105175250B - 一种合成环丙贝特的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成环丙贝特的新方法其具体步骤包括：对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)、对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2‑卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)、醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)、环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解、酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)；本发明的方法合成步骤短，工业化操作简单方便，条件温和易控，几乎没有发生爆炸等事故的可能，操作安全，后处理方便，工艺稳定，易于规模化工业化生产，且整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，环境友好，并且收率提高了15％以上。

Description

一种合成环丙贝特的新方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种合成环丙贝特的新方法。
背景技术
环丙贝特(ciprofibrate)，又名氯环丙妥明，化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，是法国赛诺菲(Synthelabo)公司于1985年研发的一种降血脂药物，其结构式如下：
目前合成环丙贝特的方法主要有以下报道：
在CN1238324C中公开了一种以苯乙烯或(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经Friedel-Crafts反应、Baeyer-Ⅴilliger氧化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特，总收率56％(以苯乙烯计)。该方法在Friedel-Crafts酰基时涉及邻对位的选择性问题，且反应中要用到大量的三氯化铝，环境污染严重。而在Baeyer-Ⅴilliger重排时需要用到大量的过氧酸，工业化存在较大的安全隐患。
CN103709030中报道了一种环丙贝特的制备方法，其反应路线如下。该合成路线在4-羟基苯甲醛与丙二酸缩合时需要使用吡啶做溶剂，毒性比较大,且要经过一步上保护与脱保护，并且脱保护基时要用到昂贵的钯碳，成本高。最关键的是，在Bargellini reaction时容易发生爆炸，工业化风险很大。
CN103613498报道了以苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法，其合成路线如下。该合成方法与前面专利CN1238324C合成方法类似，只是采用不同取代基的酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应，同时将Baeyer-Ⅴilliger重排时所需要的双氧水用过氧化脲代替，使反应更加温和可控。但该合成路线同样存在选择性、反应安全性等缺点。
专利CN103373916报道了一种以对羟基苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法。虽然该方法只需要两步反应就能得到环丙贝特产品，合成周期短，但在Bargellini reaction时容易发生爆炸，工业化风险很大，且对羟基苯乙烯价格昂贵，不易工业化。
US4053636公开了一种以(2,2-二氯环丙基)苯为原料的环丙贝特的合成方法，该方法以(2,2-二氯环丙基)苯为原料，经硝化、还原、重氮化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯，然后再与溴代异丁酸甲酯缩合，最后在碱性条件下水解得到环丙贝特。该方法在硝化步存在邻对位选择性问题，且硝化及重氮化反应用到大量的硝酸，环境污染严重。
文献Herbert Oelschlager Arch.Pharm.1988,321,953-954报道了以对甲氧基苯乙烯为原料，经环丙化、BBr3脱保护、缩合、水解得到环丙贝特。该方法原料较贵，且BBr3易挥发、稳定性差，工业上不易操作，不易大规模工业化。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种新的环丙贝特的合成方法，以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的：一种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)在溶剂下，对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)。
(2)对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)。
(3)醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)。
(4)环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)。
其反应路径如下：
作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述溶剂选自甲苯，氯苯，DMF，DMA，DMSO中的一种；
进一步优选DMF，选用DMF可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，反应步骤(1)中，所述碱性催化剂选自二乙胺，吡咯烷中的一种；
进一步优选二乙胺，选用二乙胺，毒性更小，反应收率更高。
作为优选的技术方案：反应步骤(2)中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种；
进一步优选碳酸铯，使用碳酸铯可以得到更高收率。
所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(3)中，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的一种；
进一步优选氢氧化钠，选用氢氧化钠价格便宜、易得，收率更高，成本更低。
所述碱与醚化产物(Ⅲ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(3)中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6，15冠5，环糊精中的一种；
进一步优选四丁基溴化铵；选用四丁基溴化铵收率更高。
所述相转移催化剂的用量优选为醚化产物(Ⅲ)重量的1％-10％。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸铯水溶液中的一种；
进一步优选氢氧化钠水溶液，可以得到更高的收率。
所述碱与环化产物(Ⅳ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸中的一种；
进一步优选盐酸，使用盐酸便宜，后处理方便。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇，正丙醇中的至少一种；
进一步优选乙醇，选用乙醇容易回收，廉价，反应效果好。
作为优选的技术方案：反应步骤(4)中，所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲苯，石油醚，环己烷中的至少一种，优选甲苯和正己烷混合溶剂，进一步优选甲苯和正己烷的体积比为比例优选为1:1-1:10。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明为环丙贝特提供了一条全新的合成路线，本发明的方法合成步骤短，工业化操作简单方便，条件温和易控，几乎没有发生爆炸等事故的可能，操作安全，后处理方便，工艺稳定，易于规模化工业化生产，且整个反应过程中仅用到常规的酸碱，以及常规的溶剂，且有机溶剂还能够回收套用，成本低廉，环境友好。且与现有技术相比，收率提高了15％以上。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
一种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入130g对羟基苯甲醛，165g丙二酸,600mL DMF，和7.8g二乙胺，加热至150℃反应6h(TLC监测)。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMF。向残留物中加入500mL乙酸乙酯和100mL水稀释，在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分液，有机相用200mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，200mL水洗涤1次，最后用200mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到121g对羟基苯乙烯，收率95％；
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入120g对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及600mL乙腈。然后加入371.6g碳酸铯，搅拌下缓慢滴入206.3g 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤3次，合并滤液，减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用100mL水洗2次，饱和食盐水洗1次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品215g，收率98％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的215g中间体(Ⅲ)溶于600mL氯仿中，往反应体系中加入35.5g氢氧化钠固体，同时加入6.0g四丁基溴化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含150gNaOH)，反应混合液在室温下搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后，分液，水相再用200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用200mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得280g环化产物粗品(Ⅳ)，收率95％，直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
将上述的274g环化产物粗品溶于500mL乙醇中，一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(41g氢氧化钠溶于200mL水中)，反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后，减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用10g活性炭脱色，200ml甲苯和200ml的正己烷混合溶剂重结晶得到256g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率90％，总收率80％。
产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.81％。
实施例2：
一种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入150g对羟基苯甲醛，154g丙二酸,550mL甲苯，和9g吡咯烷，加热至150℃反应6h(TLC监测)。反应完全后，将反应液降至室温，减压浓缩干DMF。向残留物中加入550mL乙酸乙酯和150mL水稀释，在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分液，有机相用250mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，250mL水洗涤1次，最后用250mL饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到137g对羟基苯乙烯，收率93％。
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入133g对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及550mL乙腈。然后加入165g碳酸钾，搅拌下缓慢滴入180.3g 2-氯异丁酸乙酯。反应混合液在室温下继续搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后，反应液静置，过滤，滤饼用100mL乙腈洗涤3次，合并滤液，减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解，依次用100mL水洗2次，饱和食盐水洗1次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得淡黄色液体，粗品245g，收率95％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的233g中间体(Ⅲ)溶于1000mL氯仿中，往反应体系中加入35.5g氢氧化钠固体，同时加入8.0g十二烷基三甲基氯化铵作为相转移催化剂，在搅拌下，往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含98g NaOH)，反应混合液在室温下搅拌12h(TLC监测)。反应完全后，分液，水相再用1500mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用150mL水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得292g环化产物粗品(Ⅳ)，收率93％，直接用于下一步反应。
环丙贝特(Ⅴ)的制备
(4)将上述的283g环化产物粗品溶于500mL甲醇中，一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(42.5g氢氧化钠溶于178mL水中)，反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后，减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用8g活性炭脱色，用甲苯200ml，正己烷300ml的混合溶剂重结晶2次，得到232g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率90％，总收率74％。
产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.76％。
实施例3
一种合成环丙贝特的新方法，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
将130Kg对羟基苯甲醛和165Kg丙二酸溶解在600Kg DMF中，将混合液抽入1000L不锈钢反应斧中，开启机械搅拌，然后抽入7.8Kg乙二胺。蒸汽加热至150℃反应6h(HPLC监测)。反应完全后，关闭蒸汽，通循环水降至室温，减压回收DMF。向浓缩斧中加入500L乙酸乙酯和100L水稀释，缓慢滴加2mol/L稀盐酸调节pH至3-4。分液，有机相用200L 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次，200L水洗涤1次，最后用200L饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，减压蒸馏得到125Kg对羟基苯乙烯，收率98％；
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1000L的反应釜中抽入120Kg对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及600Kg乙腈。开启机械搅拌，然后分批加入371.6Kg碳酸铯，加毕，向反应釜中缓慢滴加206.3Kg 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌12h(HPLC监测)。反应完全后，反应液静置，垫10kg硅藻土过滤，滤饼用100Kg乙腈洗涤3次，合并滤液，减压回收乙腈。向浓缩斧中抽入500Kg乙酸乙酯溶解，依次用100Kg水洗2次，饱和食盐水洗1次，减压浓缩乙酸乙酯得淡黄色液体，粗品219Kg，收率99％，直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的215Kg中间体(Ⅲ)以及650Kg氯仿，开启机械搅拌，通冷冻液冷却至0-5℃，分批往反应斧中加入35.5Kg氢氧化钠固体，同时加入6.0Kg四丁基溴化铵。在0-5℃下往反应釜中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50％NaOH水溶液(含150Kg NaOH)，约2-3h滴完。放掉冷冻液，缓慢升温至室温反应12h(HPLC监测)。反应完全后，分液，水相再用200Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，依次用200Kg水洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得285Kg环化产物粗品(Ⅳ)，收率97％，直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的274Kg环化产物粗品以及500Kg乙醇，开启机械搅拌，一次性抽入已经配好的氢氧化钠水溶液(41Kg氢氧化钠溶于200Kg水中)，室温反应30min(HPLC监测)。反应完全后，减压浓缩乙醇。将浓缩斧冷却至T≤10℃，缓慢滴加浓盐酸酸化至pH＝3-4。水相用200Kg乙酸乙酯萃取3次，合成有机相，用200Kg饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用10Kg活性炭脱色，200Kg甲苯和200Kg的正己烷混合溶剂重结晶得到260Kg淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ)，收率91％，总收率86％。
产物经1H-NMR、HPLC表征，HPLC纯度为99.79％。

Claims (24)

1.一种合成环丙贝特的方法，其特征在于，以对羟基苯甲醛为起始原料，经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特，其具体步骤包括：
（1）在溶剂下，对羟基苯甲醛与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对羟基苯乙烯；
（2）对羟基苯乙烯在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物；
（3）醚化产物与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物；
（4）环化产物在碱溶液中醇解，然后酸化，经重结晶得到环丙贝特。
2.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述溶剂选自甲苯，氯苯，DMF，DMA，DMSO中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述碱性催化剂选自二乙胺，吡咯烷中的一种。
5.根据权利要求4所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于，反应步骤（1）中，所述碱性催化剂为二乙胺。
6.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所述碱选自碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，DBU中的一种。
7.根据权利要求6所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所述碱为碳酸铯。
8.根据权利要求6所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（2）中，所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比为1:1-2:1。
9.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述的碱选自碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铯，甲醇钠，乙醇钠，三乙胺，吡啶中的一种。
10.根据权利要求9所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述的碱为氢氧化钠。
11.根据权利要求9所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述碱与醚化产物的摩尔比为1:1-5:1。
12.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵，三辛基甲基氯化铵，十二烷基三甲基氯化铵，十四烷基三甲基氯化铵，18冠6，15冠5，环糊精中的一种。
13.根据权利要求12所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
14.根据权利要求12所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（3）中，所述相转移催化剂的用量为醚化产物重量的1%-10%。
15.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸铯水溶液中的一种。
16.根据权利要求15所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液。
17.根据权利要求15所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述碱与环化产物的摩尔比为1:1-5:1。
18.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述酸化时采用的酸选自盐酸，硫酸，磷酸，醋酸中的一种。
19.根据权利要求18所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述酸化时采用的酸为盐酸。
20.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述醇解时的醇选自乙醇，甲醇，异丙醇，正丙醇中的至少一种。
21.根据权利要求20所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述醇解时的醇为乙醇。
22.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷，甲苯，石油醚，环己烷中的至少一种。
23.根据权利要求22所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：反应步骤（4）中，所述重结晶时采用的溶剂为甲苯和正己烷混合溶剂。
24.根据权利要求23所述的合成环丙贝特的方法，其特征在于：所述甲苯和正己烷的体积比为比例为1:1-1:10。
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