CN105175250B - 一种合成环丙贝特的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成环丙贝特的新方法其具体步骤包括:对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应,得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)、对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2‑卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)、醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下,在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)、环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解、酸化,经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ);本发明的方法合成步骤短,工业化操作简单方便,条件温和易控,几乎没有发生爆炸等事故的可能,操作安全,后处理方便,工艺稳定,易于规模化工业化生产,且整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂,成本低廉,环境友好,并且收率提高了15%以上。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,特别涉及一种合成环丙贝特的新方法。
背景技术
环丙贝特(ciprofibrate),又名氯环丙妥明,化学名为2-[4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸,是法国赛诺菲(Synthelabo)公司于1985年研发的一种降血脂药物,其结构式如下:
目前合成环丙贝特的方法主要有以下报道:
在CN1238324C中公开了一种以苯乙烯或(2,2-二氯环丙基)苯为原料,经Friedel-Crafts反应、Baeyer-Ⅴilliger氧化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯,然后再与溴代异丁酸甲酯缩合,最后在碱性条件下水解得到环丙贝特,总收率56%(以苯乙烯计)。该方法在Friedel-Crafts酰基时涉及邻对位的选择性问题,且反应中要用到大量的三氯化铝,环境污染严重。而在Baeyer-Ⅴilliger重排时需要用到大量的过氧酸,工业化存在较大的安全隐患。
CN103709030中报道了一种环丙贝特的制备方法,其反应路线如下。该合成路线在4-羟基苯甲醛与丙二酸缩合时需要使用吡啶做溶剂,毒性比较大,且要经过一步上保护与脱保护,并且脱保护基时要用到昂贵的钯碳,成本高。最关键的是,在Bargellini reaction时容易发生爆炸,工业化风险很大。
CN103613498报道了以苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法,其合成路线如下。该合成方法与前面专利CN1238324C合成方法类似,只是采用不同取代基的酰氯进行Friedel-Crafts酰基化反应,同时将Baeyer-Ⅴilliger重排时所需要的双氧水用过氧化脲代替,使反应更加温和可控。但该合成路线同样存在选择性、反应安全性等缺点。
专利CN103373916报道了一种以对羟基苯乙烯为起始原料合成环丙贝特的方法。虽然该方法只需要两步反应就能得到环丙贝特产品,合成周期短,但在Bargellini reaction时容易发生爆炸,工业化风险很大,且对羟基苯乙烯价格昂贵,不易工业化。
US4053636公开了一种以(2,2-二氯环丙基)苯为原料的环丙贝特的合成方法,该方法以(2,2-二氯环丙基)苯为原料,经硝化、还原、重氮化、水解得到对羟基-2,2-二氯环丙基苯,然后再与溴代异丁酸甲酯缩合,最后在碱性条件下水解得到环丙贝特。该方法在硝化步存在邻对位选择性问题,且硝化及重氮化反应用到大量的硝酸,环境污染严重。
文献Herbert Oelschlager Arch.Pharm.1988,321,953-954报道了以对甲氧基苯乙烯为原料,经环丙化、BBr3脱保护、缩合、水解得到环丙贝特。该方法原料较贵,且BBr3易挥发、稳定性差,工业上不易操作,不易大规模工业化。
发明内容
本发明的发明目的在于:提供一种新的环丙贝特的合成方法,以解决上述问题。
本发明采用的技术方案是这样的:一种合成环丙贝特的新方法,以对羟基苯甲醛为起始原料,经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特,其具体步骤包括:
(1)在溶剂下,对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应,得到对羟基苯乙烯(Ⅱ)。
(2)对羟基苯乙烯(Ⅱ)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(Ⅲ)。
(3)醚化产物(Ⅲ)与氯仿在碱性条件下,在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(Ⅳ)。
(4)环化产物(Ⅳ)在碱溶液中醇解,然后酸化,经重结晶得到环丙贝特(Ⅴ)。
其反应路径如下:
作为优选的技术方案,反应步骤(1)中,所述溶剂选自甲苯,氯苯,DMF,DMA,DMSO中的一种;
进一步优选DMF,选用DMF可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案,反应步骤(1)中,所述碱性催化剂选自二乙胺,吡咯烷中的一种;
进一步优选二乙胺,选用二乙胺,毒性更小,反应收率更高。
作为优选的技术方案:反应步骤(2)中,所述碱选自碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钠,氢氧化钾,三乙胺,DBU中的一种;
进一步优选碳酸铯,使用碳酸铯可以得到更高收率。
所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比优选为1:1-2:1。
作为优选的技术方案:反应步骤(3)中,所述的碱选自碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸铯,甲醇钠,乙醇钠,三乙胺,吡啶中的一种;
进一步优选氢氧化钠,选用氢氧化钠价格便宜、易得,收率更高,成本更低。
所述碱与醚化产物(Ⅲ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案:反应步骤(3)中,所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵,四丁基溴化铵,四丁基氯化铵,四丁基硫酸氢铵,三辛基甲基氯化铵,十二烷基三甲基氯化铵,十四烷基三甲基氯化铵,18冠6,15冠5,环糊精中的一种;
进一步优选四丁基溴化铵;选用四丁基溴化铵收率更高。
所述相转移催化剂的用量优选为醚化产物(Ⅲ)重量的1%-10%。
作为优选的技术方案:反应步骤(4)中,所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液,碳酸钾水溶液,氢氧化钠水溶液,氢氧化钾水溶液,碳酸钠水溶液,碳酸铯水溶液中的一种;
进一步优选氢氧化钠水溶液,可以得到更高的收率。
所述碱与环化产物(Ⅳ)的摩尔比优选为1:1-5:1。
作为优选的技术方案:反应步骤(4)中,所述酸化时采用的酸选自盐酸,硫酸,磷酸,醋酸中的一种;
进一步优选盐酸,使用盐酸便宜,后处理方便。
作为优选的技术方案:反应步骤(4)中,所述醇解时的醇选自乙醇,甲醇,异丙醇,正丙醇中的至少一种;
进一步优选乙醇,选用乙醇容易回收,廉价,反应效果好。
作为优选的技术方案:反应步骤(4)中,所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷,甲苯,石油醚,环己烷中的至少一种,优选甲苯和正己烷混合溶剂,进一步优选甲苯和正己烷的体积比为比例优选为1:1-1:10。
综上所述,由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:本发明为环丙贝特提供了一条全新的合成路线,本发明的方法合成步骤短,工业化操作简单方便,条件温和易控,几乎没有发生爆炸等事故的可能,操作安全,后处理方便,工艺稳定,易于规模化工业化生产,且整个反应过程中仅用到常规的酸碱,以及常规的溶剂,且有机溶剂还能够回收套用,成本低廉,环境友好。且与现有技术相比,收率提高了15%以上。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1:
一种合成环丙贝特的新方法,以对羟基苯甲醛为起始原料,经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特,其具体步骤包括:
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入130g对羟基苯甲醛,165g丙二酸,600mL DMF,和7.8g二乙胺,加热至150℃反应6h(TLC监测)。反应完全后,将反应液降至室温,减压浓缩干DMF。向残留物中加入500mL乙酸乙酯和100mL水稀释,在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分液,有机相用200mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次,200mL水洗涤1次,最后用200mL饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,减压蒸馏得到121g对羟基苯乙烯,收率95%;
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入120g对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及600mL乙腈。然后加入371.6g碳酸铯,搅拌下缓慢滴入206.3g 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后,反应液静置,过滤,滤饼用100mL乙腈洗涤3次,合并滤液,减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解,依次用100mL水洗2次,饱和食盐水洗1次,乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得淡黄色液体,粗品215g,收率98%,直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的215g中间体(Ⅲ)溶于600mL氯仿中,往反应体系中加入35.5g氢氧化钠固体,同时加入6.0g四丁基溴化铵作为相转移催化剂,在搅拌下,往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50%NaOH水溶液(含150gNaOH),反应混合液在室温下搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后,分液,水相再用200mL二氯甲烷萃取2次,合并有机相,依次用200mL水洗涤2次,饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得280g环化产物粗品(Ⅳ),收率95%,直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
将上述的274g环化产物粗品溶于500mL乙醇中,一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(41g氢氧化钠溶于200mL水中),反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后,减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T≤10℃,缓慢滴加浓盐酸酸化至pH=3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次,合成有机相,用200mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用10g活性炭脱色,200ml甲苯和200ml的正己烷混合溶剂重结晶得到256g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ),收率90%,总收率80%。
产物经1H-NMR、HPLC表征,HPLC纯度为99.81%。
实施例2:
一种合成环丙贝特的新方法,以对羟基苯甲醛为起始原料,经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特,其具体步骤包括:
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
向1L的反应瓶中加入150g对羟基苯甲醛,154g丙二酸,550mL甲苯,和9g吡咯烷,加热至150℃反应6h(TLC监测)。反应完全后,将反应液降至室温,减压浓缩干DMF。向残留物中加入550mL乙酸乙酯和150mL水稀释,在冰浴下用2mol/L稀盐酸调节至3-4。分液,有机相用250mL 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次,250mL水洗涤1次,最后用250mL饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,减压蒸馏得到137g对羟基苯乙烯,收率93%。
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1L的三口瓶中加入133g对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及550mL乙腈。然后加入165g碳酸钾,搅拌下缓慢滴入180.3g 2-氯异丁酸乙酯。反应混合液在室温下继续搅拌过夜(TLC监测)。反应完全后,反应液静置,过滤,滤饼用100mL乙腈洗涤3次,合并滤液,减压浓缩乙腈。浓缩残留物加入500mL乙酸乙酯溶解,依次用100mL水洗2次,饱和食盐水洗1次,乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得淡黄色液体,粗品245g,收率95%,直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
将上述的233g中间体(Ⅲ)溶于1000mL氯仿中,往反应体系中加入35.5g氢氧化钠固体,同时加入8.0g十二烷基三甲基氯化铵作为相转移催化剂,在搅拌下,往反应体系中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50%NaOH水溶液(含98g NaOH),反应混合液在室温下搅拌12h(TLC监测)。反应完全后,分液,水相再用1500mL二氯甲烷萃取2次,合并有机相,依次用150mL水洗涤2次,饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得292g环化产物粗品(Ⅳ),收率93%,直接用于下一步反应。
环丙贝特(Ⅴ)的制备
(4)将上述的283g环化产物粗品溶于500mL甲醇中,一次性加入已经配好的氢氧化钠水溶液(42.5g氢氧化钠溶于178mL水中),反应混合液室温搅拌30min(TLC监测)。反应完全后,减压浓缩乙醇。将浓缩残留物冷却至T≤10℃,缓慢滴加浓盐酸酸化至pH=3-4。用200mL乙酸乙酯萃取3次,合成有机相,用150mL饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用8g活性炭脱色,用甲苯200ml,正己烷300ml的混合溶剂重结晶2次,得到232g淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ),收率90%,总收率74%。
产物经1H-NMR、HPLC表征,HPLC纯度为99.76%。
实施例3
一种合成环丙贝特的新方法,以对羟基苯甲醛为起始原料,经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特,其具体步骤包括:
(1)对羟基苯乙烯(Ⅱ)的制备
将130Kg对羟基苯甲醛和165Kg丙二酸溶解在600Kg DMF中,将混合液抽入1000L不锈钢反应斧中,开启机械搅拌,然后抽入7.8Kg乙二胺。蒸汽加热至150℃反应6h(HPLC监测)。反应完全后,关闭蒸汽,通循环水降至室温,减压回收DMF。向浓缩斧中加入500L乙酸乙酯和100L水稀释,缓慢滴加2mol/L稀盐酸调节pH至3-4。分液,有机相用200L 2mol/L碳酸钠水溶液溶剂洗涤1次,200L水洗涤1次,最后用200L饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩滤液,减压蒸馏得到125Kg对羟基苯乙烯,收率98%;
(2)醚化产物(Ⅲ)的制备
在1000L的反应釜中抽入120Kg对羟基苯乙烯(Ⅱ)以及600Kg乙腈。开启机械搅拌,然后分批加入371.6Kg碳酸铯,加毕,向反应釜中缓慢滴加206.3Kg 2-溴异丁酸甲酯。反应混合液在室温下继续搅拌12h(HPLC监测)。反应完全后,反应液静置,垫10kg硅藻土过滤,滤饼用100Kg乙腈洗涤3次,合并滤液,减压回收乙腈。向浓缩斧中抽入500Kg乙酸乙酯溶解,依次用100Kg水洗2次,饱和食盐水洗1次,减压浓缩乙酸乙酯得淡黄色液体,粗品219Kg,收率99%,直接用于下一步反应。
(3)环化产物(Ⅳ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的215Kg中间体(Ⅲ)以及650Kg氯仿,开启机械搅拌,通冷冻液冷却至0-5℃,分批往反应斧中加入35.5Kg氢氧化钠固体,同时加入6.0Kg四丁基溴化铵。在0-5℃下往反应釜中缓慢且分次滴加已经配好的冷却的50%NaOH水溶液(含150Kg NaOH),约2-3h滴完。放掉冷冻液,缓慢升温至室温反应12h(HPLC监测)。反应完全后,分液,水相再用200Kg二氯甲烷萃取2次,合并有机相,依次用200Kg水洗涤2次,饱和食盐水洗涤1次。有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得285Kg环化产物粗品(Ⅳ),收率97%,直接用于下一步反应。
(4)环丙贝特(Ⅴ)的制备
在1000L反应斧中抽入上述的274Kg环化产物粗品以及500Kg乙醇,开启机械搅拌,一次性抽入已经配好的氢氧化钠水溶液(41Kg氢氧化钠溶于200Kg水中),室温反应30min(HPLC监测)。反应完全后,减压浓缩乙醇。将浓缩斧冷却至T≤10℃,缓慢滴加浓盐酸酸化至pH=3-4。水相用200Kg乙酸乙酯萃取3次,合成有机相,用200Kg饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得环丙贝特粗品。将环丙贝特粗品用用10Kg活性炭脱色,200Kg甲苯和200Kg的正己烷混合溶剂重结晶得到260Kg淡黄色环丙贝特产品(Ⅴ),收率91%,总收率86%。
产物经1H-NMR、HPLC表征,HPLC纯度为99.79%。
Claims (24)
1.一种合成环丙贝特的方法,其特征在于,以对羟基苯甲醛为起始原料,经缩合脱羧、醚化、成环、醇解的过程得到环丙贝特,其具体步骤包括:
(1)在溶剂下,对羟基苯甲醛与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应,得到对羟基苯乙烯;
(2)对羟基苯乙烯在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物;
(3)醚化产物与氯仿在碱性条件下,在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物;
(4)环化产物在碱溶液中醇解,然后酸化,经重结晶得到环丙贝特。
2.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于,反应步骤(1)中,所述溶剂选自甲苯,氯苯,DMF,DMA,DMSO中的一种。
3.根据权利要求2所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于,反应步骤(1)中,所述溶剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于,反应步骤(1)中,所述碱性催化剂选自二乙胺,吡咯烷中的一种。
5.根据权利要求4所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于,反应步骤(1)中,所述碱性催化剂为二乙胺。
6.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(2)中,所述碱选自碳酸铯,碳酸钾,碳酸钠,氢氧化钠,氢氧化钾,三乙胺,DBU中的一种。
7.根据权利要求6所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(2)中,所述碱为碳酸铯。
8.根据权利要求6所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(2)中,所述碱与对羟基苯乙烯的摩尔比为1:1-2:1。
9.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述的碱选自碳酸钠,碳酸钾,氢氧化钠,氢氧化钾,碳酸铯,甲醇钠,乙醇钠,三乙胺,吡啶中的一种。
10.根据权利要求9所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述的碱为氢氧化钠。
11.根据权利要求9所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述碱与醚化产物的摩尔比为1:1-5:1。
12.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵,四丁基溴化铵,四丁基氯化铵,四丁基硫酸氢铵,三辛基甲基氯化铵,十二烷基三甲基氯化铵,十四烷基三甲基氯化铵,18冠6,15冠5,环糊精中的一种。
13.根据权利要求12所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
14.根据权利要求12所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(3)中,所述相转移催化剂的用量为醚化产物重量的1%-10%。
15.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述的碱溶液选自碳酸钠水溶液,碳酸钾水溶液,氢氧化钠水溶液,氢氧化钾水溶液,碳酸钠水溶液,碳酸铯水溶液中的一种。
16.根据权利要求15所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液。
17.根据权利要求15所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述碱与环化产物的摩尔比为1:1-5:1。
18.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述酸化时采用的酸选自盐酸,硫酸,磷酸,醋酸中的一种。
19.根据权利要求18所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述酸化时采用的酸为盐酸。
20.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述醇解时的醇选自乙醇,甲醇,异丙醇,正丙醇中的至少一种。
21.根据权利要求20所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述醇解时的醇为乙醇。
22.根据权利要求1所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述重结晶时采用的溶剂选自正己烷,甲苯,石油醚,环己烷中的至少一种。
23.根据权利要求22所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:反应步骤(4)中,所述重结晶时采用的溶剂为甲苯和正己烷混合溶剂。
24.根据权利要求23所述的合成环丙贝特的方法,其特征在于:所述甲苯和正己烷的体积比为比例为1:1-1:10。
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CN201510711121.1A CN105175250B (zh) | 2015-10-28 | 2015-10-28 | 一种合成环丙贝特的新方法 |
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