CN104961675A - 一种艾沙康唑中间体的制备方法 - Google Patents

一种艾沙康唑中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇，其包括：（1）使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成；（2）使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。本发明方法成本低，产品收率和纯度高，条件温和、易控，适合工业放大生产。

Description

一种艾沙康唑中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的化学合成方法。
背景技术
艾沙康唑和雷夫康唑是三唑类抗真菌药物，在巴塞利亚的专利CN1185230中披露了用于制备艾沙康唑的方法。其路线如下所示：
其中，化合物（2）的制备方法如下：
化合物（1）2-甲胺基-3-吡啶甲醇（CAS No：32399-12-5）作为化合物（2）的关键起始原料，其合成方法主要有以下三种：
方法1：
专利WO2010089993披露了以2-氯烟酸（3）为起始原料，与甲胺盐酸盐，碳酸钾，溴化亚铜，在DMF溶剂中，100℃下反应，制备得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸（4），然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体（1）。该方法DMF为高沸点强极性溶剂，处理麻烦，收率不高。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
方法2：
专利US6812238披露了以2-氯烟酸（3）为起始原料，与草酰氯反应制备2-氯烟酰氯，然后与叔丁醇钾反应制备得到2-氯烟酸叔丁脂（5）；然后与甲胺/甲醇溶液反应得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸叔丁脂（6）；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体（1）。该方法甲胺不但跟（5）的氯反应，还要跟甲酸叔丁脂反应，产物会比较杂。而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
方法3：
专利US6812238披露了以2-氨基烟酸（7）为起始原料，与2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉反应制备2-氨基烟酸甲酯；然后与甲酸在醋酸酐溶液中反应，得到2-甲酰胺基烟酸甲酯；然后经氢化铝锂还原，得到目标产物中间体（1）。该方法起始原料2-氨基烟酸价格昂贵，醋酸酐也是管制化学品；而且氢化铝锂不但价格高，而且反应需要无水，处理不小心容易发生冲料或者爆炸，不易于放大。
以上这三种方法，最后都用氢化铝锂还原，需要严格无水，反应危险，成本高，不易放大。并且前面各步还分别存在如下问题：方法1中，DMF存在处理困难，收率偏低的问题；方法2产物较杂，纯化困难；方法3起始原料价格高，都不适宜工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种改进的适合工业化生产的艾沙康唑中间体2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇，该方法包括：
（1）使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成；
（2）使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
一般地，步骤（1）中，反应温度可为60-100℃。优选为80-90℃。
优选地，步骤（1）中，甲胺溶液的质量百分比浓度为30~50%，具体如40%。
步骤（1）中，可以使所述反应在碱存在下进行，或者在反应后再加入碱进行处理，优选前者。
优选地，控制反应时间为2~5天，使反应基本完全。
优选地，步骤（2）中，先使2-甲胺基-3-吡啶甲酸与硼氢化钠反应，然后控制温度0-30℃，加入路易斯酸或者碘，加毕，升温至回流，直至反应结束。进一步优选地，步骤（2）中，控制温度0-5℃，加入路易斯酸或者碘。
根据本发明的一个具体且优选方面，步骤（2）实施如下：在反应瓶中加入溶剂，硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，加料过程中放出气泡，控制加料速度，待气泡停止后，冷却到0-5℃，然后分批加入路易斯酸或者碘，此间控制温度不超过30℃，加毕，逐渐升温至回流，直至反应结束。进一步地，所述溶剂优选为醚类溶剂，具体可选自乙醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组合。
根据本发明的又一具体且优选方面，步骤（2）实施如下：在反应瓶中加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，溶剂，室温搅拌，为白色悬浊液，然后滴加溶解有红铝的溶液，控制温度不超过60℃，反应过程中，固体逐渐溶解，并放出气泡，待气泡停止后，逐渐升温到回流，直到反应完毕。进一步地，所述溶剂为甲苯。溶解有红铝的溶液为红铝的甲苯溶液。
根据本发明，可使用的路易斯酸包括但不限于氯化铝，三氟化硼乙醚等。
由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：
第一步采用2-氯烟酸与甲胺水/甲醇溶液反应来制备2-甲胺基-3-吡啶甲酸，反应条件温和，较为环保，收率较高；第二步，采用的还原剂是非常合适的还原剂，不但成本低，而且选择性好，所得产品收率和纯度高，且条件远不如氢化铝锂苛刻，适合工业放大生产。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。实施例中未注明的条件为本领域常规的条件。没有特别说明时，表示含量的“%”指重量百分含量。
实施例1: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备
2-氯烟酸100g，加入40%甲胺水溶液600g，升温到80℃，持续搅拌2天，反应结束。然后加入10%的氢氧化钠调pH值到10，60℃旋蒸5小时左右，除去未反应的甲胺。然后10%的烟酸调pH至5-6，旋干，得到产品粗品。不经处理直接往下投料。
实施例2: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备
2-氯烟酸100g，加入40%甲胺的甲醇溶液400g，氢氧化钠固体25g，在压力釜内升温到90℃，持续搅拌2天，反应结束。冷却到0-5℃，过滤，除去反应生成的氯化钠。然后旋蒸至干，得到产品粗品。可不经处理直接往下投料。所得固体加入300ml 四氢呋喃，回流，冷却过滤，母液旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸固体90g，收率93.8%。δ(ppm): 12.95 (1H,s, COOH)，8.25 (1H,t, 芳环氢)，8.04(1H，d,芳环氢)，6.56 (1H，m,芳环氢), 3.47 (1H,s, NH), 2.43 (3H,d, CH3)。
实施例3: 2-甲胺基-3-吡啶甲酸的制备
2-氯烟酸100g，加入40%甲胺甲醇溶液200g，水200ml，氢氧化钠固体50g，在压力釜内升温到90℃，持续搅拌2天，反应结束。旋蒸至干，得到产品粗品。所得固体加入300ml 四氢呋喃，回流，冷却过滤，母液旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲酸固体88g，收率91.7%。
实施例4: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备
实施例1中的2-氯烟酸，加入400ml无水THF，室温搅拌。室温下分批加入NaBH430g， 快速搅拌，直到氢气放出停止。冷却至0℃，滴加I2 81g和四氢呋喃300g的溶液，滴完，待气体停止逸出。然后升温至回流，继续搅拌2 小时 ，反应完毕。冷却至室温，2 mol/L 稀盐酸缓慢加入反应混合物中，直至没有气泡产生，然后用2 mol/L 氢氧化钠溶液调PH至8-9。用乙酸乙酯(100mL ×4)提取，饱和盐水100ml*2洗涤，水100ml洗涤，无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸去溶剂，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体约43.9g，收率50%。1H NMR 数据, δ(ppm): 8.02 (1H,t, 芳环氢)，7.20 (1H，d,芳环氢)，6.49 (1H，m,芳环氢), 5.47 (1H,s, OH), 4.57 (2H,s, CH2), 3.35 (1H,s, NH), 2.99 (3H,d, CH3)。
实施例5: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备
在250ml三口瓶中加入35ml乙二醇二甲醚，3.5g硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸5克。加料过程中放出气泡，控制加料速度。待气泡停止后，冷却到0-5℃，然后分批加入无水氯化铝4.3g，控制温度不超过30℃。然后逐渐升温至50-60℃，直至反应结束。然后冷却至0-10℃，滴加10%的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入二氯甲烷20ml*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水20ml洗涤一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体3.5g,收率77.1%。
实施例6: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备
在250ml三口瓶中加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸5克，甲苯20ml，室温搅拌，为白色悬浊液。然后滴加70%红铝20g与20ml甲苯的溶液，控制温度不超过60℃。反应过程中，固体逐渐溶解，并放出气泡。待气泡停止后，逐渐升温到回流，溶清，直到反应完毕。然后冷却到0-5℃，滴加水10g，冒出气泡，并有固体产生。过滤，分相。固体再用甲苯40ml洗涤。合并有机相，饱和食盐水20ml洗涤一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体4.0g，收率88.1%。
实施例7: 2-甲胺基-3-吡啶甲醇的制备
在250ml三口瓶中加入35ml乙二醇二甲醚，3.5g硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸5克。加料过程中放出气泡，控制加料速度。待气泡停止后，冷却到0-5℃，然后分批加入无水氯化铁6.0g，控制温度不超过30℃。然后逐渐升温至50-60℃，直至反应结束。然后冷却至0-10℃，滴加10%的氢氧化钠溶液，直至溶液溶清。然后加入二氯甲烷20ml*3萃取三次，合并有机相，饱和食盐水20ml洗涤一次，水洗一次。无水硫酸钠干燥，旋干，得到2-甲胺基-3-吡啶甲醇白色固体3.1g，收率68.2%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种艾沙康唑中间体的制备方法，所述艾沙康唑中间体为2-甲胺基-3-吡啶甲醇，其特征在于包括：
（1）使2-氯烟酸与溶解在甲胺溶液中的甲胺反应生成2-甲胺基-3-吡啶甲酸，所述甲胺溶液为甲胺溶解在水，甲醇或二者的混合物中形成；
（2）使所述2-甲胺基-3-吡啶甲酸在溶剂中和选自硼氢化钠/碘、硼氢化钠/路易斯酸、红铝的还原剂存在下还原为所述2-甲胺基-3-吡啶甲醇。
2.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为60-100℃。
3.根据权利要求2所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，反应温度为80-90℃。
4.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，使所述反应在碱存在下进行。
5.根据权利要求1至4中任一项权利要求所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：控制反应时间为2~5天。
6.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，先使2-甲胺基-3-吡啶甲酸与硼氢化钠反应，然后控制温度0-30℃，加入路易斯酸或者碘，加毕，升温至回流，直至反应结束。
7.根据权利要求6所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，控制温度0-5℃，加入路易斯酸或者碘。
8.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于： 步骤（2）实施如下：在反应瓶中加入溶剂，硼氢化钠，室温搅拌下加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，加料过程中放出气泡，控制加料速度，待气泡停止后，冷却到0-5℃，然后分批加入路易斯酸或者碘，此间控制温度不超过30℃，加毕，逐渐升温至回流，直至反应结束。
9.根据权利要求1或8所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：所述溶剂为选自乙醚，异丙醚，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚中的一种或多种的组合。
10.根据权利要求1所述的艾沙康唑中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）实施如下：在反应瓶中加入2-甲胺基-3-吡啶甲酸，溶剂，室温搅拌，为白色悬浊液，然后滴加溶解有红铝的溶液，控制温度不超过60℃，反应过程中，固体逐渐溶解，并放出气泡，待气泡停止后，逐渐升温到回流，直到反应完毕。
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