CN107573311A - 一种达格列净的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种达格列净的合成方法，以4‑甲基苯酚为起始原料，经烷基化，溴代，与对溴乙酰苯胺发生烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净。本发明的优点在于：本发明达格列净的合成方法，以4‑甲基苯酚为起始原料，与5‑溴‑2‑氯苯甲酸相比，价格便宜易得，工艺容易实现工业化，且合成过程中，不会用到产生剧毒的物质原料，进而无危险工艺，且该合成路线短、新颖，使得操作简便，通过本发明的合成路线，能够提高最终产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备领域，特别涉及一种达格列净的合成方法。
背景技术
达格列净( dapagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-［3-(4- 乙氧基苯甲基)-4- 氯苯基］-6- 羟甲基四氢-2H- 吡喃-3,4,5- 三醇，由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发，是首个获准上市用于治疗2 型糖尿病的钠- 葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。商品名为Farxiga。
达格列净合成方法主要有两种，一种方案是以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰氯化，付克酰基化，还原, 然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净如专利：PCT Int. Appl., 2010022313, PCTInt. Appl., 2009026537；文献Journal of Medicinal Chemistry, 51(5),1145-1149;2008，具体合成路线如下：
该方案起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。
另一种合成方案是以邻甲基苯胺为起始原料，经溴代，重氮化氯代，苄基氯代，烷基化反应，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得达格列净，如专利CN104478670，具体合成路线如下：
该工艺路线苄基化用到AIBN，该物质反应过程中会产生剧毒的氰化物，污染严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便且能够
提高产品纯度的达格列净的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种达格列净的合成方法，其创新点在于：以4-甲基苯酚为起始原料，经烷基化，溴代，与对溴乙酰苯胺发生付-克烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
（1）4-乙氧基甲苯的制备(I)：以4-甲基苯酚与碳酸二乙酯为原料，在无溶剂条件下，以碱和相转移催化剂催化合成4-乙氧基甲苯(I)；具体反应如下：
（2）4-乙氧基溴苄的制备(II)：将4-乙氧基甲苯与NBS溶在溶剂中反应，通过自由基引发剂引发合成4-乙氧基溴苄（II）；具体反应如下：
（3）4-溴乙酰苯胺的制备(III)：将4-溴苯胺溶于溶剂中，与乙酸酐反应，制备4-溴乙酰苯胺(III)；具体反应如下：
（4）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备（IV）：将4-乙氧基溴苄与4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，通过路易斯酸催化，在60-80℃的条件下反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺（IV）；具体反应如下：
（5）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)：将2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，加入摩尔浓度为2～3mol/L的稀盐酸脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)；具体反应如下：
（6）5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(VI)：将5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，-10℃～-5℃温度条件下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(VI)；具体反应如下：
（7）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯的制备（VII）：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯（VII）；具体反应如下：
（8）达格列净的制备（VIII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化，硅氢还原剂还原脱甲氧基制备达格列净（VIII）；具体反应如下：
进一步地，所述步骤（1）中，碱选用碳酸钾；相转移催化剂选用四丁基溴化铵。
进一步地，所述步骤（2）中，溶剂可以选择四氯化碳、氯仿或石油醚中的任一种，引发剂可选择AIBN或BPO中的任一种。
进一步地，所述步骤（3）中，溶剂可以选用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇-水体系或乙醇-水体系中任一种。
进一步地，所述步骤（4）中，溶剂可以选用乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选用无水三氯化铝、氯化锌或无水三溴化铝中的任一种。
进一步地，所述步骤（5）中，溶剂可选用甲醇、乙醇或四氢呋喃中的任一种。
进一步地，所述步骤（7）中，溶剂可选择乙醚/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。
进一步地，所述步骤（8）中，路易斯酸可选用氯化锌、无水氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂可选用三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
本发明的优点在于：本发明达格列净的合成方法，以4-甲基苯酚为起始原料，与5-溴-2-氯苯甲酸相比，价格便宜易得，工艺容易实现工业化，且合成过程中，不会用到产生剧毒的物质原料，进而无危险工艺，且该合成路线短、新颖，使得操作简便，通过本发明的合成路线，能够提高最终产品的纯度，可使纯度达到99%以上。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明达格列净的合成方法，以4-甲基苯酚为起始原料，经烷基化，溴代，与对溴乙酰苯胺发生付-克烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
（1）4-乙氧基甲苯的制备(I)：以4-甲基苯酚与碳酸二乙酯为原料，在无溶剂条件下，以碳酸钾和四丁基溴化铵催化合成4-乙氧基甲苯(I)；具体反应如下：
（2）4-乙氧基溴苄的制备(II)：将4-乙氧基甲苯与NBS溶在溶剂中反应，通过自由基引发剂引发合成4-乙氧基溴苄（II）；其中，溶剂选用四氯化碳、氯仿或石油醚中的任一种，优选氯仿；引发剂选用AIBN或BPO中的任一种，优选BPO；具体反应如下：
（3）4-溴乙酰苯胺的制备(III)：将4-溴苯胺溶于溶剂中，与乙酸酐反应制备4-溴乙酰苯胺(III)；其中，溶剂可以选择二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇-水体系或乙醇-水体系，优选甲醇-水的混合溶液；具体反应如下：
（4）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备（IV）：将4-乙氧基溴苄与4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，通过路易斯酸催化，在60-80℃的条件下反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺（IV）；其中，溶剂可以选择乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二硫化碳或硝基苯，优选毒性较弱的乙酸乙酯作为溶剂；路易斯酸可选用无水三氯化铝、氯化锌或无水三溴化铝中的任一种，优选无水三氯化铝；具体反应如下：
（5）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)：将2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，加入摩尔浓度为2～3mol/L的稀盐酸脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)；其中，溶剂可以选用甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选廉价的甲醇作为溶剂；具体反应如下：
（6）5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(VI)：将5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，-10℃～-5℃温度条件下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(VI)；具体反应如下：
（7）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯的制备（VII）：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇反应，醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯（VII）；其中，溶剂可选用乙醚/甲苯或四氢呋喃/甲苯体系，由于乙醚沸点较低，不安全，因此优选四氢呋喃/甲苯溶液体系；具体反应如下：
（8）达格列净的制备（VIII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，在路易斯酸催化下，还原剂还原脱甲氧基制备达格列净（VIII）；其中，路易斯酸可以选择氯化锌、无水氯化铝或氯化锂中的任一种，优选无水氯化铝；还原剂可选择三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种，优选三乙基硅氢；具体反应如下：
下面通过具体的实施例对本发明达格列净的合成方法，进行详细说明：
实施例1 4-乙氧基甲苯的制备(I)
取4-甲基苯酚108kg, 碳酸二乙酯800kg，加入碳酸钾220kg,四丁基溴化铵170kg，体系升温至130度反应10h, 反应结束后，过滤除去固体，减压回收未反应完的碳酸二乙酯，残留液加入400kg水，300kg乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物减压蒸馏得得浅黄色液体118kg, 收率87％。
实施例2 4-乙氧基溴化苄的制备（II）
取4-乙氧基甲苯136kg, 溶于400kg氯仿中，180kg NBS, 12kg BPO, 回流反应6h, 反应结束后，过滤，滤液饱和食盐水洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留液减压蒸馏得浅黄色液体205kg，收率96％。
实施例3 4-溴乙酰苯胺的制备(III)
取4-溴苯胺170kg, 溶于300kg去离子水中，冰浴下搅拌30min, 滴加250kg乙酸酐的甲醇溶液(乙酸酐110kg+甲醇140kg)，30min滴完，滴加完毕后，冰浴下继续搅拌30min, 然后升至室温继续反应4h, 反应结束后，过滤，滤饼水洗至中性，干燥得土黄色固体209kg, 收率99%。
实施例4 2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备（IV）
取4-乙氧基溴苄107kg，溶于300kg乙酸乙酯中，加入4-溴乙酰苯胺110kg, 冰浴下分批加入无水三氯化铝75kg，30min加完，体系冰浴下继续反应30min，然后体系加热回流反应7h, 反应结束后，冷却至室温，1mol/L稀盐酸调节体系pH至3-4，萃取，有机层饱和食盐水洗，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂, 70%乙醇结晶得黄色结晶150kg，收率87％。
实施例5 2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)
将2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺34.7kg, 溶于60kg甲醇, 加入60kg 摩尔浓度为3mol/L的稀盐酸，80℃加热回流反应6h, 反应结束后，减压回收大部分溶剂，体系冷却至室温，体系用碳酸氢钠调节至pH8-9，析出大量白色固体，过滤，饱和食盐水洗涤，水洗至中性，干燥得白色固体28kg, 收率93%。
实施例6 5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备（VI）
取5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷15.3kg，溶于40kg摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，冷却至-5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液（3.5kg亚硝酸钠，水5kg），滴加过程中温度不超过0℃，滴加完毕后，-5℃继续反应3h, 然后加入到氯化亚铜的盐酸溶液（氯化亚铜5kg，10kg3mol/L的盐酸）, 加入完毕后，室温反应2h, 升温至80℃反应2h, 反应结束后，加入30kg乙酸乙酯萃取，萃取液水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，然后70%乙醇重结晶得淡黄色固体26.8kg，收率83％。
实施例7 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯的制备（VII）
取5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷32kg，无水THF /甲苯100kg (1 ：4) 混合溶剂加至经氮气干燥的500升反应釜中，液氮冷至-78℃，缓慢滴加1. 6 mol•L-1正丁基锂的己烷溶液34L，维持此温度下搅拌1h；然后将冷至-78℃的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯( 26kg) 的甲苯溶液100kg缓慢滴加至上述反应液中，-78℃反应3 h，反应完毕后，在该温度下加入50kg甲烷磺酸的甲醇溶液(甲磺酸23kg+甲醇27kg)；再于0度搅拌反应4h，然后升温至40℃搅拌反应7h； 5 mol•L-1的氢氧化钠水溶液加入反应液中，调至pH至 7-8；搅拌30min，用乙酸乙酯(50kg×2) 萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色粘稠油状物34.6kg, 收率78%。
实施例8 达格列净的制备（VIII）
取1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯44kg，二氯甲烷50kg和乙腈150kg加入500L 反应釜中，搅拌均匀；反应液冷却至-5℃，加入2kg 无水三氯化铝，搅拌30min，保持该温度滴加13kg Et3SiH，滴毕，缓慢升温至10℃，反应3h。反应完毕，降温至-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至 6-7；用乙酸乙酯( 50kg×2)萃取，有机相依次用饱和氯化钠溶液，水洗涤至中性，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，加入40kg甲醇和二氯甲烷(1:1) 的混合溶液，搅拌，大量固体析出，冷却搅拌1h。；过滤，冷乙醇洗涤固体，50℃真空干燥过夜，得白色固体31kg，收率76%。纯度99.37%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (8)
1.一种达格列净的合成方法，其特征在于：以4-甲基苯酚为起始原料，经烷基化，溴代，与对溴乙酰苯胺发生付-克烷基化反应，重氮化，氯代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合，脱三甲基硅基保护，醚化，脱甲氧基得到降糖药达格列净；具体包括如下步骤：
（1）4-乙氧基甲苯的制备(I)：以4-甲基苯酚与碳酸二乙酯为原料，在无溶剂条件下，以碱和相转移催化剂催化合成4-乙氧基甲苯(I)；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image002.jpg
（2）4-乙氧基溴苄的制备(II)：将4-乙氧基甲苯与NBS溶在溶剂中反应，通过自由基引发剂引发合成4-乙氧基溴苄（II）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image004.jpg
（3）4-溴乙酰苯胺的制备(III)：将4-溴苯胺溶于溶剂中，与乙酸酐反应，制备4-溴乙酰苯胺(III)；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image006.jpg
（4）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺的制备（IV）：将4-乙氧基溴苄与4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，通过路易斯酸催化，在60-80℃的条件下反应合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺（IV）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image008.jpg
（5）2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)：将2-(4-乙氧基苄基)-4-溴乙酰苯胺溶于溶剂中，加入摩尔浓度为2～3mol/L的稀盐酸脱保护合成2-(4-乙氧基苄基)-4-溴苯胺的制备(V)；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image010.jpg
（6）5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备(VI)：将5-溴-2-氨基-4'-乙氧基二苯甲烷溶于摩尔浓度为12mol/L的浓盐酸中，-10℃～-5℃温度条件下与亚硝酸钠反应合成重氮化物，然后与氯化亚铜反应合成5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(VI)；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image012.jpg
（7）1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯的制备（VII）：将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷溶于溶剂中，与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯反应，在正丁基锂的催化下缩合，然后在甲磺酸条件下，脱三甲基硅基保护，与甲醇醚化制备 1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯（VII）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image014.jpg
（8）达格列净的制备（VIII）：1-氯-4-( 1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基) -2-( 4-乙氧基苄基) -苯溶于二氯甲烷/乙腈中，通过路易斯酸催化，硅氢还原剂还原脱甲氧基制备达格列净（VIII）；具体反应如下：
说明: 说明: D:\软件\cpc\cases\inventions\bec85508-41ca-4577-b492-7516f0f85d75\new\100001\dest_path_image016.jpg。
2.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中，碱选用碳酸钾；相转移催化剂选用四丁基溴化铵。
3.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中，溶剂可以选择四氯化碳、氯仿或石油醚中的任一种，引发剂可选择AIBN或BPO中的任一种。
4.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中，溶剂可以选用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇-水体系或乙醇-水体系中任一种。
5.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中，溶剂可以选用乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二硫化碳或硝基苯中的任一种，路易斯酸可选用无水三氯化铝、氯化锌或无水三溴化铝中的任一种。
6.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（5）中，溶剂可选用甲醇、乙醇或四氢呋喃中的任一种。
7.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（7）中，溶剂可选择乙醚/甲苯体系或四氢呋喃/甲苯溶剂体系中的任一种。
8.根据权利要求1所述的达格列净的合成方法，其特征在于：所述步骤（8）中，路易斯酸可选用氯化锌、无水氯化铝或氯化锂的任一种，硅氢还原剂可选用三甲基硅氢或三乙基硅氢中的任一种。
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