CN102408350A - 一种阿戈美拉汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿戈美拉汀的制备方法，采用NaBH4/AlCl3还原(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(I)，选用乙酸酐作为酰化试剂得到阿戈美拉汀(III)。本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种抗抑郁药阿戈美拉汀的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)是法国Servier公司开发的第一个靶向褪黑素激素的抗抑郁药，也是同时用作MT1和MT2褪黑激素受体激动剂和5-HT2。拮抗剂的首个抗抑郁药。与传统的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)抗抑郁药相比，具有更卓越的抗抑郁疗效，使能抑郁患者严重紊乱的生物节律重新恢复正常，且在重度抑郁症患者中，阿戈美拉汀的抗抑郁疗效优于SSRI类的氟西汀。大量的临床研究证实，阿戈美拉汀治疗抑郁症疗效好、起效快、同时改善伴随的焦虑症状；能够改善睡眠，白天的警觉性无影响；安全性及耐受性好，尤其是对性功能的影响小，较以往抗抑郁药更具优势。
阿戈美拉汀，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下：
EP0447285A中描述了阿戈美拉汀制备及其治疗用途，以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，经八步反应合成阿戈美拉汀，总收率低于30％。第一步中使用刺激性较大的溴乙酸乙酯，不利于环保。第二步中芳构化不完全，皂化后难于得到较纯产品。第七步还原反应采用高压操作，需要300个大气压下进行，对设备要求较高，从成本及环境角度考虑不够理想。
CN1680284中记载了阿戈美拉汀的新合成方法，其制备中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺是在30Bar的氢气压下进行，条件不易控制，不如在常压下进行反应适合工业应用。
CN101643433中公开了合成阿戈美拉汀的新方法，其中2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺是在软内镍的介质中10～50Bar的氢气压下进行，也没有解决在常压下制备阿戈美拉汀的问题。
现在文献报道中，主要是在一定氢气压下制备阿戈美拉汀中间体2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，找到一种在常压下制备的方法，尤其是经济并适合工业化的制备方法尤为重要。
发明内容
本发明的目的为了改进现有技术的不足而提供一种经济的、适合大规模生产的阿戈美拉汀的制备方法。
本发明的技术方案为：一种阿戈美拉汀制备方法，其反应式为：
其具体步骤如下：
A、2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
先在反应器中加入NaBH4、AlCl3和溶剂；用上述溶剂配制7-甲氧基-1-萘乙腈的溶液；然后在冰浴条件下将7-甲氧基-1-萘乙腈溶液滴入上述反应器中，滴毕加热回流反应，反应液用酸液洗涤后萃取，所得水相用碱液洗涤，再萃取，所得有机相经干燥，抽滤，蒸干得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺；
B、阿戈美拉汀的制备
将步骤A制得的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺和乙酸钠溶于有机溶剂中；搅拌，然后加入乙酸酐，反应至完毕，加入水后搅拌，将反应混合物冷却并过滤，沉淀物用乙醇/水重结晶，得到阿戈美拉汀。
优选步骤A中所用NaBH4与7-甲氧基-1-萘乙腈的摩尔比为8∶1～1∶1，并且更优选为6∶1～4∶1；AlCl3与7-甲氧基-1-萘乙腈的摩尔比4∶1～1∶1，并且更优选为3∶1～2∶1。
优选步骤A中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种或者两种以上按任意比例混合的混合溶剂，更优选四氢呋喃；优选步骤B中所述的有机溶剂为乙醇。所有用到的溶剂的量均以溶解反应物即可。
步骤A中所述的冰浴温度为-15-5℃，优选-5-0℃；优选加热升温至回流过程中的温度为30-80℃，更优选40-70℃；优选步骤B中的反应温度为10-70℃，更优选15-60℃。
步骤B中所用乙酸酐与2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的摩尔比为1∶1～1∶2，更优选1∶1～1∶1.5。
步骤A中所用酸液可以选1mol/L～6mol/L盐酸，碱液可以选质量浓度为10％～40％的氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。加入酸液后使溶液PH为4-5，加入碱液后使溶液PH为8-9。步骤B中所用乙酸钠的加入量与乙酸酐摩尔比为1∶1～1∶1.4。
步骤A中的萃取，干燥，抽滤和蒸干的工序采用常规的方法即可。
有益效果：
本发明的方法工艺稳定，操作简单，收率高，纯度高，无需高压高温条件，所用试剂毒性和污染小，是经济的、规模的制备阿戈美拉汀的方法。
具体实施方式
用下文的实施例对本发明进行非限制性说明。
实施例1：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
A：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
向反应器中加入NaBH4(3.5g，91.32mmol)、AlCl3(40.6g，304.4mmol)及150ml无水四氢呋喃。7-甲氧基-1-萘乙腈(15g，76.1mmol)溶于120ml无水四氢呋喃，在-5℃下滴入反应器。滴加完毕，升温至70℃反应。反应完毕，加入1mol/L稀盐酸，破坏未反应的硼氢化钠，调节PH值至4，乙酸乙酯萃取所得水相中加入40％氢氧化钠溶液，调节PH值至9。再用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干得油状物13.08g，收率92.9％。
B：阿戈美拉汀的制备
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物(13.08g，65.1mmol)和乙酸钠(5.07g，61.8mmol)溶于150ml乙醇中。将混合物搅拌，然后加入乙酸酐(6.77g，66.4mmol)，20℃反应至完毕，然后加入100ml水。将反应混合物冷却至环境温度并且将获得的沉淀过滤，用乙醇/水35/65混合物重结晶，从而以92％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率85.5％。
熔点：108℃
实施例2：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
A：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
向反应器中加入NaBH4(31.1g，817.5mmol)、AlCl3(32.8g，245.3mmol)及300ml无水二氯甲烷。7-甲氧基-1-萘乙腈(32.2g，163.5mmol)溶于250ml无水二氯甲烷，在0℃下滴入反应器。滴加完毕，升温40℃反应。反应完毕，加入6mol/L稀盐酸，破坏未反应的硼氢化钠，调节PH值至5，然后加入10％碳酸钠溶液，调节PH值至8。用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得油状物29.2g，收率92.0％。
B：阿戈美拉汀的制备
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物(29.2g，145.3mmol)和乙酸钠(13.74g，159.8mmol)溶于300ml乙醇中。将混合物搅拌，然后加入乙酸酐(20.75g，203.4mmol)，将反应混合物加热至50℃，反应完毕后加入200ml水。将反应混合物冷却至环境温度并且将获得的沉淀过滤，用乙醇/水35/65混合物重结晶，从而以94％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀33.2g，总收率86.5％。
熔点：108℃
实施例3：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
A：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
向反应器中加入NaBH4(72.6g，1.91mol)、AlCl3(73.2g，548.2mmol)及150ml无水四氢呋喃。7-甲氧基-1-萘乙腈(54g，274.1mmol)溶于300ml无水四氢呋喃，在5℃下滴入反应器。滴加完毕，升温至60℃反应。反应完毕，加入3mol/L稀盐酸，破坏未反应的硼氢化钠，调节PH值至4，乙酸乙酯萃取所得水相中加入25％氢氧化钠溶液，调节PH值至9。再用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸干得油状物50.4g，收率91.5％。
B：阿戈美拉汀的制备
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物(50.4g，250.7mmol)和乙酸钠(26.4g，322.3mmol)溶于250ml乙醇中。将混合物搅拌，然后加入乙酸酐(46.1g，451.3mmol)，30℃反应至完毕，然后加入200ml水。将反应混合物冷却至环境温度并且将获得的沉淀过滤，用乙醇/水35/65混合物重结晶，从而以92％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀56.06g，总收率84.2％。
Claims (5)
1.一种阿戈美拉汀的制备方法；其具体步骤如下：
A、2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
先在反应器中加入NaBH4、AlCl3和溶剂；用上述溶剂配制7-甲氧基-1-萘乙腈的溶液；然后在冰浴条件下将7-甲氧基-1-萘乙腈溶液滴入上述反应器中，滴毕加热回流反应，反应液用酸液洗涤后萃取，所得水相用碱液洗涤，再萃取，所得有机相经干燥，抽滤，蒸干得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺；
B、阿戈美拉汀的制备
将步骤A制得的2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺和乙酸钠溶于有机溶剂中；搅拌，然后加入乙酸酐，反应至完毕，加入水后搅拌，将反应混合物冷却并过滤，沉淀物用乙醇/水重结晶，得到阿戈美拉汀。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中所述的NaBH4与7-甲氧基-1-萘乙腈的摩尔比为1～8∶1；所述的AlCl3与式7-甲氧基-1-萘乙腈的摩尔比为1～4∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中的一种或者两种以上的混合溶剂；步骤B中所述的有机溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤A中所述的冰浴温度为-15-5℃；加热回流反应中的加热温度为30-80℃；步骤B中的反应温度为10-70℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤B中所用乙酸酐与2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的摩尔比为1～2∶1。
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