CN102367228A - 一种合成阿戈美拉汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成阿戈美拉汀的方法，其具体步骤为：以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)为起始原料，经钯碳氢化还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(III)；再与醋酐发生乙酰化反应生成阿戈美拉汀(I)。本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的方法：
背景技术
阿戈美拉汀或N-[2-(7甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有有价值的药理学性质。
实际上，其具有双重特性，其一方面是退黑激素能系统受体否认激动剂，另一方面，其又是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使其具有中枢神经系统活性，并且更尤其是使其具有治疗重症抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病状、消化系统病状、由于时差导致的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖的活性。
已经在欧洲专利EP0447285和EP1564202中对阿戈美拉汀、其制备以及其在治疗中的应用进行了描述。
鉴于这种化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。
文献报道的合成方法主要有：
EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始经八步来制备阿戈美拉汀，其平均收率低于30％。第一步使用到刺激性较大的溴乙酸乙酯，不利于环保。第二步芳构化不完全，皂化后难得到较纯的产品。
CN101643431中记载了以3-甲氧基苊醌为原料经开环，氨基化，再经LiAlH4/AlCl3还原乙酰化后获得阿戈美拉汀。起始原料不易得，且还原反应后处理较繁琐，存在一定危险性。
CN101772484中记载了以7-甲氧基-1-萘甲酸为原料经BH3-THF还原为醇后再与氯化亚砜氯代后用KCN接上氰基后还原乙酰化制备。第二步所用氯化亚砜有刺激性，第三步用到的KCN有剧毒，不利于工业化生产。
鉴于阿戈美拉汀的药用价值和良好的市场前景，开发一条适合于工业化生产 的合成工艺是十分有必要的。
发明内容
本发明的目的是为了改进现有技术操作复杂、产率低、所用原料毒性和污染较大的不足而提供一种简便、高效、条件温和、低成本一锅法合成阿戈美拉汀的方法。
本发明的技术方案为：一种合成阿戈美拉汀的方法，其反应式为：
其具体步骤为：
A1：往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)，Pd/C催化剂，控制反应温度和压力，在有机溶剂中用氢气还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(III)；经后处理后再加入醋酐在有机溶剂中反应得到阿戈美拉汀(I)；或者A2：直接往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)，Pd/C催化剂，醋酐，控制反应温度和压力，在有机溶剂和氢气氛围中一锅法制得阿戈美拉汀(I)。
式(II)的化合物可以从市场上购买或者用常规有机化学反应来获得。例如，式(II)的化合物可以如专利说明书EP1564204和EP1564205中所述的那样，通过使氰基乙酸与7-甲氧基-四氢萘酮缩合，然后对缩合进行氧化来获得。
优选步骤A1和A2的反应温度是在30℃至120℃下进行的，并且更优选是在40℃至80℃下进行的。优选步骤A1和A2的反应压力是在20bar至120bar的氢气压下进行的(1bar＝0.1Mpa)，并且更优选地是用30bar至80bar的氢气压下进行。
优选所用Pd/C催化剂的规格为5％～15％(载体碳上钯的负载质量分数)；优选Pd/C催化剂的加入量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈重量的1％～20％，更优选Pd/C催化剂的加入量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈重量的为5％～15％。
优选在A1和A2反应中所用有机溶剂为甲醇、四氢呋喃或醋酸，并且更优选为醋酸。
优选用氢气将(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(II)还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺(III)反应的时间控制在3～70h，更有选为6～45h；加入的醋酐反应得到阿戈美拉汀的反 应时间控制在1～5h，更优选1～3h；优选步骤A2的反应时间控制在3～72h之间，更优选6～48h。
优选在步骤A1和A2的反应中，所用醋酐与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的摩尔比为1～10∶1，并且更优选为1～4∶1。
步骤A1中所述的后处理采用常规的处理方法：待反应液冷却至室温，降至常压，过滤除去Pd/C，滤液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；步骤A1和A2中反应制得阿戈美拉汀粗品用乙醇/水35∶65(体积比)混合物重结晶得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀。
有益效果：
本发明的方法工艺稳定，操作简单，收率高，纯度高，所使用的钯碳催化剂可以多次回收利用，大大降低了生产成本，所用试剂毒性和污染小，是经济的、规模的制备阿戈美拉汀的方法。
附图说明
图1为实施例1所制备的阿戈美拉汀的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
用下文的实施例对本发明进行非限制性说明。
实施例1：
阿戈美拉汀的制备：
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(100g，507.6mmol)、10％钯碳(12.8g)、醋酐(62.7g，614.7mmol)投入高压氢化釜中，加入醋酸1L，加热至80℃，通入氢气，于30巴氢气压下搅拌48h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯400ml，依次用氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取得有机相，蒸除有机相中溶剂，得115.2g白色固体，收率93.4％；所得固体用乙醇/水35∶65混合物重结晶，从而以97％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率为90.6％。
[mp：107.7-108.5℃；HPLC纯度：99.4％；FAB-MS m/z：244[M+1]+]
所制得的阿戈美拉汀的核磁共振氢谱如图1所示，经检验结构正确。
实施例2：
阿戈美拉汀的制备：
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(30g，152.3mmol)、5％钯碳(6.4g)、醋酐(62.4g， 611.8mmol)投入高压氢化釜中，加入甲醇300ml，加热至40℃，通入氢气，于45巴氢气压下搅拌12h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯150ml，依次用氨水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取得有机相，蒸除有机相中溶剂，得34.02g白色固体，收率91.9％；所得固体用乙醇/水35∶65混合物重结晶，从而以95％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率为87.3％。
[mp：107.5-108.3℃；HPLC纯度：99.2％；FAB-MS m/z：244[M+1]+]
实施例3：
阿戈美拉汀的制备：
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(15g，76.1mmol)、10％钯碳(3.1g)、醋酐(32.1g，314.7mmol)投入高压氢化釜中，加入四氢呋喃200ml，加热至60℃，通入氢气，于60巴氢气压下搅拌6h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯100ml，依次用碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取得有机相，蒸除有机相中溶剂，得16.91g白色固体，收率91.4％；所得固体用乙醇/水35∶65混合物重结晶，从而以96％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率为87.7％。
[mp：107.2-108.3℃；HPLC纯度：99.1％；FAB-MS m/z：244[M+1]+]
实施例4：阿戈美拉汀的制备
A：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(100g，507.6mmol)、10％钯碳(13.2g)、投入高压氢化釜中，加入醋酸800ml，加热至70℃，通入氢气，于50巴氢气压下搅拌36h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状物91.7g，收率89.9％。
B：阿戈美拉汀的制备
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物(91.7g，456.2mmol)，醋酐(60.5g，593.1mmol)溶于500ml醋酸中，将反应混合物加热至80℃反应2h后冷却至环境温度后浓缩，往浓缩液中加入乙酸乙酯400ml，依次用氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取得有机相，蒸除有机相中溶剂，得102.4g白色固体，收率92.4％；所得固体用乙醇/水35∶65混合物重结晶，从而以96％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率为79.8％。
[mp：107.4-108.3℃；HPLC纯度：99.6％；FAB-MS m/z：244[M+1]+]
实施例5：阿戈美拉汀的制备
A：2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制备
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(50g，253.8mmol)、5％钯碳(22.1g)、投入高压氢化釜中，加入甲醇400ml，加热至50℃，通入氢气，于40巴氢气压下搅拌18h，反应液冷却至室温，降至常压，过滤，滤液浓缩，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得黄色油状物46.2g，收率90.6％。
B：阿戈美拉汀的制备
将2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺油状物(46.23g，230mmol)，醋酐(70.38g，690mmol)溶于300ml甲醇中，将反应混合物加热至65℃反应1h后冷却至环境温度后浓缩，往浓缩液中加入乙酸乙酯200ml，依次用氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取得有机相，蒸除有机相中溶剂，得52.1g白色固体，收率93.2％；所得固体用乙醇/水35∶65混合物重结晶，从而以95％的收率得到化学纯度高于99％的阿戈美拉汀，总收率为80.2％。
[mp：107.3-108.5℃；HPLC纯度：99.6％；FAB-MS m/z：244[M+1]+]
实施例6：确定实施例1中获得的化合物阿戈美拉汀的结晶形式
记录数据应用Bruker AXS的D8高分辨衍射仪进行，参数如下：2θ角范围3°-90°，每步0.01°并且每步30秒。将实施例1中获得的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺粉末置于转移样品架(transmission mounting support)上。X-射线源是铜管 
样品架包括前部的单色器(Ge(111)晶体)和能量分辨固态探测器(MXP-D1，Moxtec-SEPH)。
化合物很好地被结晶：半峰高处的谱线宽度为2θ角0.07°数量级。
因此，确定一下参数：
-晶胞的晶体结构：单斜晶
-晶胞参数： β＝108.667°
-空间群：P21/n
-晶胞中的分子数：8
-晶胞体积： 
-密度：d＝1.13g/cm3 。
Claims (6)
1.一种合成阿戈美拉汀的方法，其具体步骤为：
A1：往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，Pd/C催化剂，控制反应温度和压力，在有机溶剂中用氢气还原成(7-甲氧基-1-萘基)乙胺；经后处理后再加入醋酐在有机溶剂中反应从而得到阿戈美拉汀；或者A2：直接往氢化釜中依次加入(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，Pd/C催化剂，醋酐，控制反应温度和压力，在有机溶剂及氢气氛围中一锅法制得阿戈美拉汀。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A1和A2中所述的反应温度为30℃～120℃；所述的压力为20～120bar氢气压。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A1和A2中所述的Pd/C催化剂的规格以载体碳上钯的负载质量分数为5％～15％；Pd/C催化剂用量为(7-甲氧基-1-萘基)乙腈重量的1％～20％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A1和A2中所述的有机溶剂均为甲醇、四氢呋喃或醋酸。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A1中用氢气还原反应的时间控制在3～70h；加入的醋酐反应得到阿戈美拉汀的反应时间控制在1～5h；步骤A2的反应时间控制在3～72h之间。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A1和A2中所述的醋酐的用量为醋酐与(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的摩尔比均为1～10∶1。
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