CN102838504A - 一种阿戈美拉汀的新晶型l及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法。本发明新晶型L的制备方法为：将阿戈美拉汀粗品加入到溶剂中加热使溶解，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。

Description

一种阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀的新晶型L及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine) ，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I) 所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅（Servier）公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能等特点。

阿戈美拉汀（agomelatine），既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。大量的动物试验与临床研究表明，该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。阿戈美拉汀不良反应常见的有头痛、恶心和乏力等。不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，Loo等同进行的临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4.3%，而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%，统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。

总之，阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗抑郁、焦虑症及调整睡眠节律、调节生物钟提供了新方法。

目前，关于阿戈美拉汀晶型的文献描述主要包括：欧洲专利说明书EP0447285中描述了阿戈美拉汀、其制备方法及其治疗用途；中国专利申请号200510071611.6中记载了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物，其采用乙醇重结晶的方法制备阿戈美拉汀Ⅱ晶型；阿戈美拉汀Ⅰ晶型已有Tinant等人（ActaCryst,1994,C50,907-910.）进行了详细描述；申请号200610108396.7记载了阿戈美拉汀Ⅲ晶型的制备方法，它是在110℃下加热使阿戈美拉汀完全融化，然后缓慢冷却至结晶获得；申请号200610108394.8中记载了阿戈美拉汀Ⅳ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是在110℃熔融后在50-70℃迅速降温，且在70℃维持5小时获得；申请号200610108395.2中记载了阿戈美拉汀Ⅴ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是对阿戈美拉汀进行 “高能”机械研磨获得；申请号200810174918.2中记载了阿戈美拉汀Ⅵ晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，它是将阿戈美拉汀在异丙醚溶液中加热溶解，快速冷却至0℃，然后真空过滤或者阿戈美拉汀水/乙醇混合物（50/50）体积/体积中结晶24小时获得。申请号200910191253.0中记载了阿戈美拉汀A、B、C三种晶型、其制备方法和包含它的药物组合物，A晶型是将阿戈美拉汀在室温下溶解，再加入反溶性溶剂，在10℃以下析晶获得；B晶型是将阿戈美拉汀溶解于适宜的烃类溶剂中，再加入反溶性烃类溶剂，在10℃以上析晶获得；C晶型是将阿戈美拉汀熔化，再加入到溶解性较差的的溶剂析晶获得。

尽管上述专利描述了不同晶型阿戈美拉汀的制备方法，但上述文献介绍的方法中存在工艺稳定性、重复性差的缺点，而且制备条件相对苛刻，很难适合大规模的工业化生产。本发明人开发出了不同于现有文献的阿戈美拉汀新晶型L，并获得成功。

发明内容

本发明提供一种阿戈美拉汀晶型L，其X-射线粉末衍射图表征表格如下：

本发明所列的各晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差值可为±0.2。

本发明还提供所述的阿戈美拉汀L型晶体的制备方法，它是将阿戈美拉汀粗品加热溶解于溶剂中，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。

本发明上面所述溶剂的加入量没有特别要求，只要在加热后确保阿戈美拉汀固体完全溶解即可。所述的溶剂可以是醚类、芳香类，其中醚类的溶剂包括乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等，本发明优选异丙醚；芳香类的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、乙苯等或者是其中的混合溶剂，本发明优选甲苯。

本发明的阿戈美拉汀L型晶体优选的制备方法如下：

取1g阿戈美拉汀加入到20-30ml甲苯或异丙醚中，加热至70-80℃，使阿戈美拉汀完全溶解，停止加热，自然冷却，析出晶体，挥发掉甲苯，转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀L型晶体。

本发明还进一步的提供了阿戈美拉汀新晶型在药物制剂中的应用。

阿戈美拉汀新晶型与药用载体制成药物制剂,所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选为口服的固体制剂,如片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

所述药用载体包括选自下述赋形剂中的一种或多种:葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

其中每单位制剂中含有本发明新晶型阿戈美拉汀为5～500mg。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。

本发明的阿戈美拉汀的新晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的阿戈美拉汀的新晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点：

用本发明实施例1的方法制备的晶型、和现有技术制备的晶型进行稳定性考察，结果表明，本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。

表2  稳定性考察

本发明的优点在于：

1、操作简便，易于放大工业生产；

2、只用到单一溶剂，降低溶剂带入杂质的风险，且降低成本；

3、溶剂容易挥发，不存在溶剂残留问题，且得到的阿戈美拉汀纯度高（≥99.50%），符合药用标准；

4、不用过滤操作，收率高（≥98.0%）。

附图说明

图1为以甲苯为溶剂获得阿戈美拉汀新晶型L的X-射线粉末衍射图谱；

图2为以异丙醚为溶剂获得阿戈美拉汀新晶型L的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1

取1g阿戈美拉汀（纯度99.5%）于100ml反应瓶中，加入10ml甲苯室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，仍没有完全溶解，再补加10ml甲苯，固体完全溶解。停止加热，敞口自然冷却，析出晶体，至甲苯挥发完全，转至40℃真空干燥。得到0.98g固体，收率98%，纯度为99.58%，甲苯的残留溶剂为0.015%（根据中国药典2010版要求，原料药的甲苯溶剂残留应≤0.089%），熔点：107.3-108.8℃，其X-射线粉末衍射图谱见附图1。

实施例2

取1g阿戈美拉汀（纯度99.5%）于100ml反应瓶中，加入20ml异丙醚室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，仍没有完全溶解，再补加20ml异丙醚，固体完全溶解。停止加热，敞口自然冷却，析出晶体，至异丙醚挥发完全，转至40℃真空干燥。得到0.99g固体，收率99%，纯度为99.55%，异丙醚的残留溶剂为0.12%（根据中国药典2010版要求，原料药的异丙醚溶剂残留应≤0.5%），熔点：107.5-108.7℃，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

实施例3

取5g阿戈美拉汀（纯度99.5%）于250ml反应瓶中，加入100ml甲苯室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，固体完全溶解。停止加热，敞口自然冷却，析出晶体，至甲苯挥发完全，转至40℃真空干燥。得到4.96g固体，收率99.2%，纯度为99.51%，甲苯的残留溶剂为0.018%（根据中国药典2010版要求，原料药的甲苯溶剂残留应≤0.089%），熔点：107.2-108.6℃，其X-射线粉末衍射图谱见附图1。

实施例4

取10g阿戈美拉汀（纯度99.5%）于1000ml反应瓶中，加入400ml异丙醚室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，固体完全溶解。停止加热，自然冷却敞口令其自然挥发，析出晶体，至异丙醚挥发完全，转至40℃真空干燥。得到9.94g固体，收率99.4%，纯度为99.50%，异丙醚的残留溶剂为0.11%（根据中国药典2010版要求，原料药的异丙醚溶剂残留应≤0.5%），熔点：107.8-109.1℃，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

Claims (10)

1.一种阿戈美拉汀晶型L，其X-射线粉末衍射图表征如下：

2.阿戈美拉汀L型晶体的制备方法，其特征在于，将阿戈美拉汀粗品加入到溶剂中加热使溶解，然后冷却至室温后自然挥发至干，再经真空干燥而获得。

3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的溶剂是醚类、芳香类。

4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述的醚类的溶剂选自：乙醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚。

5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为异丙醚。

6.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述芳香类的溶剂选自：苯、甲苯、二甲苯、乙苯。

7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲苯。

8.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤如下：取1g阿戈美拉汀加入到20-30ml甲苯或异丙醚中，加热至70-80℃，使阿戈美拉汀完全溶解，停止加热，自然冷却，析出晶体，挥发掉甲苯或异丙醚，转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀L型晶体。

9.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤如下：取1g阿戈美拉汀于100ml反应瓶中，加入10ml甲苯室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，仍没有完全溶解，再补加10ml甲苯，固体完全溶解，停止加热，敞口自然冷却，析出晶体，至甲苯挥发完全，转至40℃真空干燥，得到0.98g固体。

10.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，步骤如下：取1g阿戈美拉汀于100ml反应瓶中，加入20ml异丙醚室温下搅拌，不溶解，加热至80℃，仍没有完全溶解，再补加20ml异丙醚，固体完全溶解，停止加热，敞口自然冷却，析出晶体，至异丙醚挥发完全，转至40℃真空干燥，得到0.99g固体。

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