JP6433910B2 - レボノルゲストレルの新規結晶混合物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶混合物及びその製造方法に関する。

レボノルゲストレル（１８ａ−ホモ−１９−ノル−１７β−ヒドロキシ−１７α−プレグン−４−エン−２０−イン−３−オン）は、主に排卵抑制作用により避妊効果を示すステロイド化合物として知られており、日本や米国、欧州を含む世界各国において緊急避妊薬として販売されている。

レボノルゲストレルの結晶として、ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許文献１）には、粉末Ｘ線回折チャートに基づいたレボノルゲストレル結晶が開示されている。この文献には、還流温度のメタノールにレボノルゲストレルを溶解した溶液に、水をゆっくりと加え、その後冷却することにより、レボノルゲストレルの結晶を製造する方法が開示されている。また、レボノルゲストレルの酢酸エチル溶液にｎ−ヘプタンを加えて冷却する方法や、レボノルゲストレルのメタノール溶液を冷却する方法によりレボノルゲストレルの結晶を製造することについても開示されている。

上記結晶と同一のレボノルゲストレル結晶を含む医薬品として、「ノルレボ錠（登録商標）０．７５ｍｇ」が販売されている。この医薬品のインタビューフォーム（非特許文献１）には、上記結晶の融点が２３２〜２３９℃であり、上記結晶には結晶多形を認めないことが開示されている。

ＷＯ２００９／０３５５２７号公報（特許請求の範囲、実施例、図４）

医薬品インタビューフォーム「ノルレボ錠（登録商標）０．７５ｍｇ」（ＩＩＩ．有効成分に関する項目）

従って、本発明の目的は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規形態及びその製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、安定性に優れるレボノルゲストレルの新規形態及びその製造方法を提供することにある。

本発明者らは、前記課題を達成するため、レボノルゲストレルの結晶化条件について鋭意検討した結果、結晶多形を認めないと認識されていたにも拘わらず、特定の結晶化条件により、従来の結晶とは結晶構造の異なる２種の新規なレボノルゲストレル結晶を調製できること、前記２種の新規なレボノルゲストレル結晶は単独では安定性が低いものの、両者を混合することにより安定性が向上することを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物（又は混合結晶）は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の２θで表される回折角度（α）に回折ピークを有するレボノルゲストレルの結晶多形αと、以下の２θで表される回折角度（β）に回折ピークを有するレボノルゲストレルの結晶多形βとを含んでいる。前記結晶多形αと前記結晶多形βとの割合（重量比）は、前者／後者＝５／９５〜９０／１０（例えば、１５／８５〜６０／４０）程度であってもよく、２０／８０〜５０／５０程度であってもよい。

（α）：１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°
（β）：１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°
本発明は、前記レボノルゲストレルの結晶多形αと前記レボノルゲストレルの結晶多形βとを混合する工程を含むレボノルゲストレル結晶混合物（又は混合結晶）の製造方法、並びに前記レボノルゲストレル結晶混合物（又は混合結晶）を含む医薬組成物（錠剤など）も包含する。

本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物（又は混合結晶）は、特定の２種の新規なレボノルゲストレル結晶の混合物であり、安定性に優れている。また、本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物は、摩擦又は圧壊に対する安定性が高いため、摩擦又は圧縮力が作用する方法、例えば、粉砕及び打錠により医薬製剤を調製するのに適している。

図１は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形αの粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図２は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形αの示差走査熱量スペクトルを示すグラフである。 図３は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形βの粉末Ｘ線回折スペクトルを示すグラフである。 図４は、実施例１のレボノルゲストレルの結晶多形βの示差走査熱量スペクトルを示すグラフである。

本発明のレボノルゲストレル結晶混合物（又は混合結晶）は、レボノルゲストレルの結晶多形α及び結晶多形βを含んでいる。結晶多形α及び結晶多形βは、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークにより特徴付けられる。なお、粉末Ｘ線回折スペクトルは、慣用の方法、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。回折ピークを示す回折角度２θは、測定条件および試料の調製などによって±０．２°（例えば、±０．１°）程度変動する場合がある。

［結晶多形α］
レボノルゲストレルの結晶多形αは、回折角度２θが、２θ＝１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°の角度に回折ピークを有する。これら回析ピークのうち、結晶多形αは、２θ＝１８．６°±０．２°での回折ピークにより特徴付けられるが、この回折ピークは必ずしも他の回折ピークより強く（回折ピークが高く）現れるとは限らない。また、結晶多形αでは、結晶多形βに特徴的な回折角度２θ＝２４．９°±０．２°での回折ピークはほとんど現れず、たとえ現れたとしても小さな回折ピークが現れる。

各回折角度２θでの回折ピークの強度（高さ）を以下のようにＸ_１〜Ｘ_５としたとき、
Ｘ_１：２θ＝１７．２°±０．２°
Ｘ_２：２θ＝１８．６°±０．２°
Ｘ_３：２θ＝２２．７°±０．２°
Ｘ_４：２θ＝３１．１°±０．２°
Ｘ_５：２θ＝３５．５°±０．２°
結晶多形αの回折ピークの強度（回折ピークの高さ）の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形αでは、通常、Ｘ_１がＸ_２〜Ｘ_５と比較して最も強く（回折ピークが最も高く）現れる。Ｘ_２とＸ_４とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよく、Ｘ_３とＸ_５とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよい。また、Ｘ_２及びＸ_４は、Ｘ_３及びＸ_５より強く（高く）てもよい。すなわち、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は、Ｘ_１＞Ｘ_２≒Ｘ_４＞Ｘ_３≒Ｘ_５の関係を示していてもよい。

なお、Ｘ_１〜Ｘ_５の順序は必ずしもこの順序に限定されず、例えば、Ｘ_３がＸ_２より強く（高く）てもよい。

Ｘ_１〜Ｘ_５のそれぞれの強度比（高さの比）は、結晶多形αの特徴的な回折ピークの強度Ｘ_２を基準として、以下のようであってもよい。例えば、Ｘ_１／Ｘ_２＝２００／１００〜２０００／１００、好ましくは２５０／１００〜１０００／１００（例えば、３００／１００〜６００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_３／Ｘ_２又はＸ_５／Ｘ_２＝１０／１００〜２００／１００、好ましくは２０／１００〜１５０／１００（例えば、２５／１００〜１００／１００）程度であってもよい。また、Ｘ_４／Ｘ_２＝２５／１００〜４００／１００、好ましくは３０／１００〜３００／１００（例えば、５０／１００〜２００／１００）程度であってもよい。

また、前記結晶多形αは、上述の回折ピークの他に、２θ＝２１．３°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．０°±０．２°、２３．４°±０．２°、２９．１°±０．２°、２９．５°±０．２°及び／又は４１．８°±０．２°の回折角度で回折ピークを有していてもよい。

前記結晶多形αは、示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルにおいて、２３８〜２４５℃、好ましくは２４０〜２４３℃、より好ましくは２４１〜２４２℃程度に吸熱ピークを有し、ＤＳＣの補外開始温度（ＤＳＣチャートにおける外接交点）で表される融点は２３７．５〜２４０．０℃、例えば、２３８．７℃±１℃（特に、２３８．７℃±０．５℃）程度である。なお、示差走査熱量スペクトルは、慣用の方法、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。

［結晶多形β］
レボノルゲストレルの結晶多形βは、回折角度２θが、２θ＝１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°の角度に回折ピークを有する。これらの回折ピークのうち、結晶多形βは、２θ＝２４．９°±０．２°での回折ピークにより特徴付けられるが、この回折ピークは必ずしも他の回折ピークより強く（回折ピークが高く）現れるとは限らない。また、結晶多形βでは、結晶多形αに特徴的な２θ＝１８．６°±０．２°での回折ピークはほとんど現れず、たとえ現れたとしても小さな回折ピークが現れる。

各回折角度２θでの回折ピークの強度（高さ）を以下のようにＹ_１〜Ｙ_５としたとき、
Ｙ_１：２θ＝１３．９°±０．２°
Ｙ_２：２θ＝１４．５°±０．２°
Ｙ_３：２θ＝２１．３°±０．２°
Ｙ_４：２θ＝２４．９°±０．２°
Ｙ_５：２θ＝２８．２°±０．２°
結晶多形βの回折ピークの強度（回折ピークの高さ）の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形βでは、通常、Ｙ_１及びＹ_２がＹ_３〜Ｙ_５と比較して強く（回折ピークが最も高く）現れる。Ｙ_１はＹ_２より強く（高く）てもよく、弱く（低く）てもよく、同等の強度（高さ）でもよい。Ｙ_３は、Ｙ_４及びＹ_５より強く（高く）てもよく、Ｙ_４とＹ_５とはほぼ同等の強度（高さ）であってもよい。すなわち、Ｙ_１〜Ｙ_５の順序は、Ｙ_１，Ｙ_２＞Ｙ_３＞Ｙ_４≒Ｙ_５の関係を示してもよい。なお、Ｙ_１〜Ｙ_５の順序は必ずしもこの順序に限定されず、例えば、Ｙ_４がＹ_３より強く（高く）てもよい。

Ｙ_１〜Ｙ_５のそれぞれの強度比（高さの比）は、結晶多形βの特徴的な回折ピークの強度Ｙ_４を基準として、以下のようであってもよい。例えば、Ｙ_１／Ｙ_４又はＹ_２／Ｙ_４＝２００／１００〜４００００／１００、好ましくは２５０／１００〜３００００／１００（例えば、３００／１００〜１５０００／１００）程度であってもよい。また、Ｙ_３／Ｙ_４＝１００／１００〜２０００／１００、好ましくは２００／１００〜１５００／１００（例えば、４００／１００〜１０００／１００）程度であってもよい。また、Ｙ_５／Ｙ_４＝１０／１００〜１０００／１００、好ましくは２０／１００〜５００／１００（例えば、４０／１００〜２５０／１００）程度であってもよい。また、Ｙ_１とＹ_２との強度比は、例えば、Ｙ_１／Ｙ_２＝５／１００〜２０００／１００、好ましくは２０／１００〜１５００／１００（例えば、８０／１００〜１０００／１００）程度であってもよい。

また、前記結晶多形βは、上述の回折ピークの他に、２θ＝１９．９°±０．２°、２２．６°±０．２°、３１．４°±０．２°、３５．３°±０．２°及び／又は４３．３°±０．２°の回折角度での回折ピークを有していてもよい。

前記結晶多形βは、示差走査熱量（ＤＳＣ）スペクトルにおいて、２３８〜２４５℃、好ましくは２４０〜２４３℃、より好ましくは２４１〜２４２℃程度に吸熱ピークを有し、ＤＳＣの補外開始温度（ＤＳＣチャートにおける外接交点）で表される融点は、２３８．５〜２４０．５℃、例えば、２３９．４℃±１℃（特に、２３９．４℃±０．５℃）程度である。

前記結晶多形α及びβの粒子サイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて測定した平均粒子径は、０．０１〜５００μｍ、好ましくは０．１〜３００μｍ（例えば、１〜２５０μｍ）程度であってもよく、通常、０．１〜５０μｍ（例えば、０．５〜１０μｍ）程度であり、０．１〜５μｍ（例えば、０．２〜２μｍ）程度である場合が多い。

［結晶混合物］
前記結晶多形α及び前記結晶多形βは、それぞれ単体では摩擦又は圧力（機械的応力）に弱く、安定性が低い。特に、前記結晶多形αは熱にも弱く、熱により変色しやすい。本発明では、前記結晶多形αと前記結晶多形βとを混合することにより、前記結晶多形α単体または前記結晶多形β単体と比較して、安定性の高いレボノルゲストレル結晶混合物を調製できる。

前記結晶多形αと前記結晶多形βとの割合は、機械的応力及び圧力に対する安定性が高められる範囲であればよく、前記結晶多形βに対して前記結晶多形αが少なくてもよい。結晶混合物は、結晶多形αと結晶多形βとを、前者／後者＝５／９５〜９５／５（例えば、５／９５〜９０／１０、好ましくは１０／９０〜８０／２０（例えば、１５／８０〜６０／４０）、さらに好ましくは１７／８３〜５５／４５（例えば、２０／８０〜５０／５０）程度の重量割合で含んでいてもよい。前記割合（重量比）は、通常、例えば、結晶多形α／結晶多形β＝５／９５〜６０／４０（例えば、１０／９０〜５５／４５）、好ましくは１５／８５〜５０／５０、さらに好ましくは２０／８０〜４５／５５（例えば、２５／７５〜４５／５５）程度であってもよく、例えば、３０／７０〜５０／５０（例えば、３３／６７〜４７／５３）程度であってもよい。

なお、結晶多形αと結晶多形βとを、例えば、前者／後者＝５／９５〜７０／３０（例えば、１０／９０〜６０／４０）、好ましくは１５／８５〜５５／４５（例えば、２０／８０〜５０／５０）、さらに好ましくは２５／７５〜４５／５５（例えば、３０／７０〜４５／５５）程度の重量割合で含む混合物を粉砕すると、組成（結晶多形αと結晶多形βとの割合）の変化が比較的少ないようである。

なお、医薬組成物の製造に供される前記結晶混合物に限らず、打錠などにより圧縮成形された医薬組成物において、結晶多形αと結晶多形βとの重量割合は、前記と同様の範囲であってもよい。

なお、上記割合は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける前記結晶多形α及び前記結晶多形βの特徴的な回折ピークの強度比（ピーク高さ比）により測定することができる。本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物は、前記結晶多形αと前記結晶多形βに由来する構造特性を有するため、前記結晶多形α及び前記結晶多形βの回折ピークの強度比は、各結晶多形の配合割合に対応している。

本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物（又は混合結晶）は、結晶多形αと結晶多形βとの単なる混合物（物理的混合物）や結晶多形αと結晶多形βとが緊密に接触した混合物であってもよく、結晶多形αと結晶多形βとが一体化した混晶であってもよい。前記混晶では、結晶多形α及び結晶多形βのうち一方の結晶多形の周囲に他方の結晶多形が付着、沈着又は析出していてもよく、混晶は、結晶多形αの相と結晶多形βの相とが混在又は順次積層した形態を有していてもよい。前記結晶混合物は、結晶多形αと結晶多形βとが緊密に接触した形態の混合物、例えば、粉砕混合物である場合が多い。

前記結晶混合物の平均粒子径は、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づく測定方法において、０．０１〜５μｍ、好ましくは０．０５〜３μｍ（例えば、０．１〜２μｍ）程度であってもよく、通常、０．０１〜１μｍ程度である場合が多い。

［製造方法］
本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物（又は混合結晶）は、上記結晶多形αと上記結晶多形βとを混合することにより得ることができる。混合方法は特に限定されず、例えば、均一に混合できる方法、例えば、ブレンダー（例えば、Ｖ型混合機、Ｓ型混合機、二重円錐型混合機などの回転容器型混合機、旋回スクリュー型混合機、リボン型混合機などの固定容器型混合機など）、粉砕機（例えば、ハンマーミル、ジェットミル、ボールミルなど）などを利用して混合できる。なお、粉砕機を用いる場合には、通常、結晶多形αと結晶多形βとの混合物を短時間内に粉砕でき、結晶多形αと結晶多形βとが緊密に接触又は混合した混合物を得ることができる。なお、少量の混合物であれば、混合物を短時間内に乳鉢で混合することにより得ることができる。得られた結晶混合物は、必要により、篩などを用い、所定サイズの粒子群に分級してもよい。

なお、上記混合時において上記結晶多形α及び上記結晶多形βに粉砕などにより摩擦が作用すると、上記結晶多形αや上記結晶多形βの結晶形が変化することがある。そのため、これら結晶多形の変化を加味した上で、上記結晶多形αと上記結晶多形βとの割合を適宜調整し、上記結晶混合物を調製するのが望ましい。

（結晶多形αの製造方法）
レボノルゲストレルの結晶多形αは、例えば、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物からなる良溶媒に、レボノルゲストレルを溶解して調製されるレボノルゲストレル溶液と、析出溶媒とを混合して、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させることにより製造できる。前記良溶媒（前記５又は６員環化合物）としては、例えば、ジオキサン、ジオキソランなどが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。前記良溶媒のうち、ジオキサンが好ましい。

前記レボノルゲストレルは、慣用の方法、例えば、Synthetic Communications, 26, 1461(2010)に記載の方法などにより製造できる。

上記レボノルゲストレル溶液中のレボノルゲストレルの濃度は、例えば、０．１〜２０重量％（例えば、０．５〜１０重量％）、好ましくは０．５〜７重量％、より好ましくは１〜５重量％（例えば、２〜４重量％）程度であってもよい。上記レボノルゲストレル溶液は、結晶多形αを効率的に析出させるために高濃度が望ましく、析出系の温度（例えば、冷却下）でレボノルゲストレルが過飽和であってもよい。高濃度のレボノルゲストレル溶液は、例えば、３０〜７０℃、好ましくは３５〜６０℃、より好ましくは３５〜５０℃程度で加温して調製してもよい。

上記析出溶媒は、水単独であってもよく、水と良溶媒との混合溶媒であってもよい。混合溶媒中の良溶媒としては、前記と同様、ヘテロ原子として２つの酸素原子を含む飽和５又は６員環化合物（例えば、ジオキサン、ジオキソラン）などが使用され、単独で又は２種以上を使用してもよい。また、混合溶媒中の良溶媒の種類は、レボノルゲストレルの前記良溶媒と異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。

上記析出溶媒は、水と良溶媒（例えば、ジオキサン）との混合溶媒が好ましい。この混合溶媒中の水と上記良溶媒（例えば、ジオキサン）との重量比は、例えば、水／良溶媒＝５０／５０〜９５／５、好ましくは６０／４０〜９０／１０、さらに好ましくは６５／３５〜８５／１５（例えば、７０／３０〜８０／２０）程度であってもよい。

析出系（上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒を混合した状態）での上記貧溶媒と上記良溶媒との重量比は、例えば、貧溶媒／良溶媒＝５０／５０〜９９／１、好ましくは６０／４０〜９７／３（例えば、６０／４０〜９０／１０）、さらに好ましくは６５／３５〜８５／１５（例えば、６７／３３〜８０／２０）程度であってもよい。上記水などの貧溶媒が少なすぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できず、多すぎると、大量の貧溶媒（水など）が必要となり、経済性が低下する。

上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒とは、短時間内に混合するのが好ましい。混合方法としては、例えば、上記析出溶媒を上記レボノルゲストレル溶液中に添加してもよいが、操作が容易であることから、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に添加するのがより好ましい。なお、上記析出溶媒と上記レボノルゲストレル溶液とを複数回（例えば、２〜５回）に分けて混合してもよく、一度に混合してもよいが、通常、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に一度に添加するのが好ましく、短時間内に添加するのがより好ましい。また、加温した高濃度であってもよい上記レボノルゲストレル溶液を、上記析出溶媒と混合してもよい。

さらに、析出系を攪拌し、析出系から結晶多形αを析出させてもよい。攪拌時間は特に限定されず、例えば、１分〜１日（例えば、５分〜８時間）程度であってもよく、１０分〜３時間程度（例えば、１０分〜１時間）が好ましい。

上記析出系での析出は、通常、冷却下で行うことができ、例えば、−１０〜２５℃、好ましくは−１０〜１５℃、特に−５〜１０℃程度の温度条件下（例えば、氷冷下）にて行ってもよい。温度が高すぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できないことがある。

なお、結晶多形αは摩擦に弱く、粒子サイズを小さくするために粉砕などにより摩擦が作用すると、摩擦により性状変化してしまうことがある。そのため、過度に結晶成長させないことが望ましい。

上記混合物中に析出した結晶多形αは、濾過などの方法により上記混合物から分離して、単離することができる。さらに、結晶多形αを洗浄し、乾燥させてもよい。

上記分離方法は、例えば、自然濾過、真空濾過などであってもよいが、結晶多形αに摩擦が作用しない方法、例えば、自然濾過（濾布上から析出物を含む混合物を自然落下させ、濾布上に固体を分離する方法）により行うのが好ましい。分離された結晶多形αを水などの貧溶媒で洗浄した後、例えば、自然乾燥、真空乾燥、加熱乾燥などにより乾燥してもよいが、結晶多形αに摩擦を作用させないよう自然乾燥により乾燥させるのが好ましい。

（結晶多形βの製造方法）
レボノルゲストレルの結晶多形βは、結晶多形αを製造するための析出溶媒に代えて、Ｃ_４−１０アルカン（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなど）あるいはＣ_４−１０シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）又はそれらの混合溶媒からなる貧溶媒を析出溶媒として用いること以外は、前記結晶多形αと同様の方法で製造できる。前記貧溶媒（前記アルカン又は前記シクロアルカン）のうち、ヘキサンが好ましい。また、析出溶媒は、貧溶媒と良溶媒との混合溶媒であってもよい。

析出系での上記貧溶媒と上記良溶媒との重量比は、例えば、貧溶媒／良溶媒＝５０／５０〜９７／３、好ましくは６０／４０〜９５／５、さらに好ましくは７０／３０〜９３／７（例えば、７５／２５〜９０／１０）程度であってもよい。上記貧溶媒が少なすぎると、レボノルゲストレルの結晶多形βを効果的に析出できず、多すぎると、大量の貧溶媒が必要となり、経済性が低下する。

上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒とは、時間をかけて徐々に混合するのが好ましい。混合方法としては、例えば、上記析出溶媒を上記レボノルゲストレル溶液中に添加してもよいが、操作が容易であることから、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に添加するのがより好ましい。添加方法としては、例えば、上記レボノルゲストレル溶液に上記貧溶媒または混合溶媒を滴下する方法などにより行ってもよい。また、レボノルゲストレル溶液は加温した高濃度であってもよく、上記レボノルゲストレル溶液を、上記析出溶媒と混合してもよい。

混合速度は上記レボノルゲストレル溶液の濃度などにより選択され、例えば、上記レボノルゲストレル溶液全体の重量を１００重量部としたとき、上記レボノルゲストレル溶液は０．０１〜５０重量部／分、好ましくは０．１〜１０重量部／分、特に０．５〜５重量部／分程度で析出溶媒と混合してもよい。

さらに、析出系を攪拌し、析出系から結晶多形βを析出させてもよい。攪拌時間は特に限定されず、例えば、１分〜１日（例えば、３分〜８時間）程度であってもよく、１０分〜３時間程度（例えば、１０分〜１時間）が好ましい。

上記析出系は、通常、冷却下で行うことができ、例えば、−１０〜２５℃、好ましくは−１０〜１５℃、特に−５〜１０℃程度の温度条件下（例えば、氷冷下）にて行ってもよい。温度が高すぎると、レボノルゲストレルの結晶多形βを効果的に析出できないことがある。

なお、結晶多形βは摩擦に弱いため、過度に結晶成長させないことが望ましい。

上記混合物中に析出した結晶多形βは、結晶多形αと同様の単離方法により単離できる。

（混晶）
結晶多形α及び結晶多形βのうち一方の結晶多形が存在する析出系で、他方の結晶多形を析出又は晶析し、混晶を生成させてもよい。例えば、前記結晶多形αの製造方法では、析出系に結晶多形βを添加して、結晶多形βの周囲に結晶多形αを析出させ、結晶多形αと結晶多形βとの混晶を析出させることができる。同様に、前記結晶多形βの製造方法では、析出系に結晶多形αを添加して、結晶多形αの周囲に結晶多形βを析出させ、混晶を析出させることができる。

このようにして析出した混晶は、結晶多形αと同様の単離方法により単離できる。

［用途および医薬組成物］
本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物（又は混合結晶）は、緊急避妊薬として好適に用いられ、単独で医薬として用いてもよく、担体（薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など）と組み合わせて医薬組成物（又は製剤）として用いてもよい。

本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物（又は製剤）の形態（すなわち、剤形）、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤［粉剤、散剤、粒剤（顆粒剤、細粒剤など）、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤など）、ドライシロップ剤、坐剤、フィルム状製剤、シート状製剤など］、半固形製剤（クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤など）などであってもよい。

また、前記粉剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤（徐放性製剤、速放性製剤）であってもよい。また、製剤は経口投与製剤（顆粒剤、散剤、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠など）、カプセル剤、フィルム製剤など）であってもよく、非経口投与製剤（吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など）であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤（軟膏剤、貼付剤、パップ剤など）であってもよい。

前記担体は、例えば、日本薬局方（局方）の他、（１）医薬品添加物ハンドブック、丸善（株）、（１９８９）、（２）「医薬品添加物事典２００７」（薬事日報社、２００７年７月発行）、（３）薬剤学、改訂第５版、（株）南江堂（１９９７）、及び（４）医薬品添加物規格２００３（薬事日報社、２００３年８月）などに収載されている成分（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など）の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。

前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類；トウモロコシデンプンなどのデンプン；結晶セルロース（微結晶セルロースも含む）などの多糖類；軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン；アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体、オイドラギット（メタクリル酸・アクリル酸共重合物）などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−（メタ）アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー（オイドラギットなど）で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。

製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

なお、本発明の医薬組成物（又は医薬製剤）は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分（例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル、エストリオール、エストリオール酢酸エステル又は安息香酸エステルなどの卵胞ホルモン製剤など）を含んでいてもよい。

本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。

本発明のレボノルゲストレル結晶混合物は、摩擦に対する安定性が高い。そのため、摩擦が作用する方法、例えば、粉砕及び打錠により医薬製剤（例えば、錠剤）を調製するのに適している。

本発明のレボノルゲストレルの結晶混合物は、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど）の雌に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態（一般的状態、病状、合併症の有無など）、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量（１日用量）は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ／日（例えば、０．５〜５ｍｇ／日）程度である。

投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与（例えば、皮下投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など）であってもよい。

投与回数は、特に制限されず、例えば、１日１回であってもよく、必要に応じて１日複数回（例えば、２〜３回）であってもよい。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

［粉末Ｘ線回折スペクトル］
粉末Ｘ線回折スペクトルは、線源：Ｃｕ Ｋ（α１）、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、サンプリング間隔：０．１°、スキャン速度１０°／分の条件で測定した。なお、粉末Ｘ線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を０．１°として、二次微分法によりサーチした。

［示差走査熱量スペクトル］
示差走査熱量スペクトルは、示差走査熱量計（リガク社製，型式：ＤＳＣ８２３０Ｌ）を用いて、昇温速度１０℃／分の条件で測定した。

［ＨＰＬＣによる純度測定］
試料０．５ｍｇに対して、アセトニトリル１ｍＬの割合で加え、溶解して試料溶液とした。試料溶液１０μＬを、次の条件で液体クロマトグラフィーに供し、面積百分率法により、各ピークの割合％を算出した。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシル化シリカゲルを充填したカラム
カラム温度：３５℃
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比（体積％）を、注入開始から４０分間に亘り、移動相Ａ／移動相Ｂ＝８０／２０から２０／８０に濃度勾配を変えて制御する（流量１．０ｍＬ／分）。

実施例１
（結晶多形αの作製）
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）７００ｍｇをジオキサンに溶かし、２５ｍＬのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、水５００ｍＬ及びジオキサン２００ｍＬの混合溶媒に一度に加え、２０分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶を水で洗浄した。前記湿結晶を３０℃で１８時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形α６５３ｍｇを得た。

得られたレボノルゲストレルの結晶多形αの粉末Ｘ線回折スペクトルの測定結果を図１に示し、示差走査熱量スペクトルの測定結果を図２に示す。図２より、ＤＳＣの補外開始温度（融点）は２３８．７℃であった。

（結晶多形βの作製）
レボノルゲストレル（Industriale Chimica社製）７００ｍｇをジオキサンに溶かし、２５ｍＬのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、７４分かけてヘキサン１Ｌに滴下し、２０分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶をヘキサンで洗浄した。前記湿結晶を３０℃で１８時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形β６２９ｍｇを得た。

得られたレボノルゲストレルの結晶多形βの粉末Ｘ線回折スペクトルの測定結果を図３に示し、示差走査熱量スペクトルの測定結果を図４に示す。図４より、ＤＳＣの補外開始温度（融点）は２３９．４℃であった。

（結晶混合物の調製）
得られたレボノルゲストレルの結晶多形α（１０ｍｇ）と、レボノルゲストレルの結晶多形β（９０ｍｇ）とを乳鉢に入れ、自動乳鉢粉砕器（アズワン社製，めのう製マグネット乳鉢）を用いて、条件（乳棒重量１２４ｇ、５０回転／分）により１分間粉砕しつつ混合して、結晶多形α／結晶多形β＝１２／８８の重量割合で含むレボノルゲストレル結晶混合物を得た。なお、上記重量割合は、下記のように、粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク強度比に基づいて換算した。

実施例２
得られたレボノルゲストレルの結晶多形α（３０ｍｇ）と、レボノルゲストレルの結晶多形β（７０ｍｇ）とを、実施例１と同様に乳鉢により１分間粉砕しつつ混合して、結晶多形α／結晶多形β＝１９／８１の重量割合で含むレボノルゲストレル結晶混合物を得た。

実施例３
得られたレボノルゲストレルの結晶多形α（５０ｍｇ）と、レボノルゲストレルの結晶多形β（５０ｍｇ）とを、実施例１と同様に乳鉢により１分間粉砕しつつ混合して、結晶多形α／結晶多形β＝３８／６２の重量割合で含むレボノルゲストレル結晶混合物を得た。

実施例４
得られたレボノルゲストレルの結晶多形α（７０ｍｇ）と、レボノルゲストレルの結晶多形β（３０ｍｇ）とを、実施例１と同様に乳鉢により１分間粉砕しつつ混合して、結晶多形α／結晶多形β＝４７／５３の重量割合で含むレボノルゲストレル結晶混合物を得た。

実施例５
得られたレボノルゲストレルの結晶多形α（９０ｍｇ）と、レボノルゲストレルの結晶多形β（１０ｍｇ）とを、実施例１と同様に乳鉢により１分間粉砕しつつ混合して、結晶多形α／結晶多形β＝７９／２１の重量割合で含むレボノルゲストレル結晶混合物を得た。

比較例１
実施例１で得られた結晶多形αを比較例１として用いた。

比較例２
実施例１で得られた結晶多形βを比較例２として用いた。

［安定性試験］
（１）熱安定性
熱に対する安定性を調べるため、比較例１，２で得られた結晶（多形α及びβ）、並びに実施例１〜５で得られた結晶混合物１０ｍｇを、１００℃雰囲気下の恒温機内にて１月間放置した後、ＨＰＬＣにより純度の変化を確認した。その結果、比較例１の結晶多形αでは０．８４％、比較例２の結晶多形βでは０．４３％の純度低下が見られた。また、比較例１の結晶多形αでは、７日放置時点より黄色化が見られた。

これに対して、実施例１〜５の結晶混合物では、純度に変化はなく、外観の変化も見られなかった。

（２）乳鉢粉砕下での安定性
粉砕に対する安定性を調べるため、比較例１の結晶（多形α）、比較例２の結晶（多形β）、実施例１〜５の結晶混合物１００ｍｇを乳鉢に入れ、自動乳鉢粉砕器（アズワン社製，めのう製マグネット乳鉢）を用いて、所定の条件（乳棒重量１２４ｇ、５０回転／分）により１時間に亘り粉砕を続けた後、粉末Ｘ線回折スペクトルの測定を行った。

レボノルゲストレル中に含まれる結晶多形α及び結晶多形βの重量割合は、結晶多形αの特徴的な角度２θ＝１８．６°±０．２°での回折ピーク高さ（ピーク強度）と、結晶多形βの特徴的な角度２θ＝２４．９°±０．２°での回折ピーク高さ（ピーク強度）との割合に基づいて算出した。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、１時間粉砕を続けた結果、比較例１では、結晶多形αは全体の５６％しか確認されず、比較例２では、結晶多形βは全体の８６％しか確認されなかった。このように、比較例ではなかなか安定混合比に達しない。これに対し、実施例１〜５の結晶混合物では、１時間の粉砕により、結晶多形αと結晶多形βとの割合に大きな変化は認められず、多形α／多形β＝２０／８０〜４５／５５（重量比）の安定混合比に達した。これらのデータは、結晶多形αと結晶多形βとを、結晶多形α／結晶多形β＝１０／９０〜９０／１０（例えば、２０／８０〜５０／５０、特に３０／７０〜５０／５０）程度の重量割合で混合した混合物を粉砕すると、粉砕後には、結晶多形α／結晶多形β＝２０／８０〜４５／５５（例えば、２５／７５〜４５／５５、特に３０／７０〜４０／６０や３０／７０〜３５／６５）程度の割合で安定化した混合物が得られることを示唆している。

上記安定性試験（１）及び（２）から明らかなように、実施例のレボノルゲストレル結晶混合物は、比較例１，２の結晶多形α，βと比較して、高い安定性を示す。特に、結晶多形αと結晶多形βとを所定の割合で含む混合物を粉砕すると、組成（結晶多形αと結晶多形βとの重量割合）の変化が比較的小さい。また、摩擦又は圧壊力を繰り返し受けても、所定の割合に収束するようである。

本発明のレボノルゲストレル結晶混合物は、緊急避妊剤などとして好適に用いられる。

また、本発明のレボノルゲストレル結晶混合物は、例えば、粉砕、打錠などの方法で医薬製剤を調製するのに適しており、錠剤などの形態で利用できる。

Claims (7)

1. 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の２θで表される回折角度（α）に回折ピークを有するレボノルゲストレルの結晶多形αと、
   粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、以下の２θで表される回折角度（β）に回折ピークを有するレボノルゲストレルの結晶多形βとを含み、レボノルゲストレルの結晶多形αとレボノルゲストレルの結晶多形βとの割合（重量比）が、前者／後者＝５／９５〜９０／１０であるレボノルゲストレル結晶混合物。
   （α）：１７．２°±０．２°，１８．６°±０．２°，２２．７°±０．２°，３１．１°±０．２°及び３５．５°±０．２°
   （β）：１３．９°±０．２°，１４．５°±０．２°，２１．３°±０．２°，２４．９°±０．２°及び２８．２°±０．２°
2. 示差走査熱量スペクトルの補外開始温度で表されるレボノルゲストレルの結晶多形αの融点が２３７．５〜２４０．０℃であり、レボノルゲストレルの結晶多形βの融点が２３８．５〜２４０．５℃である請求項１に記載の結晶混合物。
3. レボノルゲストレルの結晶多形αとレボノルゲストレルの結晶多形βとの割合（重量比）が、前者／後者＝１５／８５〜６０／４０である請求項１又は２記載の結晶混合物。
4. レボノルゲストレルの結晶多形αとレボノルゲストレルの結晶多形βとの割合（重量比）が、前者／後者＝２０／８０〜５０／５０である請求項１〜３のいずれかに記載の結晶混合物。
5. 請求項１及び／又は２記載のレボノルゲストレルの結晶多形αと、請求項１及び／又は２記載のレボノルゲストレルの結晶多形βとを混合し、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶混合物を製造する方法。
6. 請求項１〜４のいずれかに記載の結晶混合物を含む医薬組成物。
7. 錠剤である請求項６記載の医薬組成物。

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