CN109276550B - 一种左炔诺孕酮片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左炔诺孕酮片及其制备方法，其包括α晶型左炔诺孕酮、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉和乳糖，其不包括羧甲基淀粉钠，并在20‑30KN压力下压片制得。该片剂不仅能减少左炔诺孕酮α晶型压力不稳定的影响，还可以提高药物溶出度、生物利用度，具有优异的物理、化学稳定性，为临床安全用药提供了保障。

Description

一种左炔诺孕酮片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种片剂，具体涉及一种左炔诺孕酮片及其制备方法。

背景技术

左炔诺孕酮是一种孕激素，它可以抑制排卵并阻止孕卵着床，同时使宫颈黏液浓度增大，阻止精子前进，在临床上广泛应用于紧急避孕，具有良好的效果。也可用于治疗月经不调，子宫功能性出血及子宫内膜异位症等。

左炔诺孕酮为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，活性比炔诺孕酮强1倍，约为炔诺酮的100倍。现有方法制备的左炔诺孕酮口服固体制剂通常存在着下列缺陷：药物吸收差、溶出度低、生物利用度低、事后紧急避孕效果差等。因此，为了保证事后紧急避孕药的效果，通常采取增加剂量的办法，但高剂量引发较多的不良反应。

为提高溶出，通常采用微粉化原料、制备固体分散体、加入有机溶剂等方式。比如将原料微粉化处理后，左炔诺孕酮片1小时的溶出度约为60％，提高了生物利用度。但微粉化技术对设备有特殊要求，粉尘暴露时间长，环境和职业的安全性受到威胁。而固体分散体存在药物老化的现象，药物贮存不稳定，难以保证药品质量。加入有机溶剂能够增加药物溶出度，但是有机溶剂对人体有害，因此需严格控制残留。

CN101732324公开了含有左炔诺孕酮的紧急避孕药物组合物，左炔诺孕酮、有机溶剂、结晶抑制剂、惰性载体，通过加入结晶抑制剂形成混合溶解物B，可以防止左炔诺孕酮在制粒和干燥时重新结晶而影响溶出，并且能减少用药剂量。

CN101628002公开了一种微粉化的含左炔诺孕酮的药物组合物，过将70－100％的左炔诺孕酮微粉化为粒径小于等于20微米的粒子，与重量比为60－97.9％的赋形剂制备成药芯，然后包裹包衣层。提高了左炔诺孕酮的释放度和达峰时间，提高溶出速率。

CN102772376公开了一种固体分散左炔诺孕酮片的制备方法，采用熔融法制备左炔诺孕酮的固体分散体，再与适当辅料混合压片，与普通直接压片得到的左炔诺孕酮片相比，溶出度显著增加。

CN103877058公开了一种左炔诺孕酮片及其制备工艺，产品由左炔诺孕酮、乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、羧甲淀粉钠、聚山梨酯-80、12％浓度冲浆用预胶化淀粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣预混剂组成。能减少服药次数，具有血药浓度平稳，持续时间长等特点。

CN105106149公开了一种左炔诺孕酮片，其包括：左炔诺孕酮、山梨醇、稀释剂、崩解剂、润滑剂；其中左炔诺孕酮占片剂总重量的0.5-2.5％；山梨醇的重量是左炔诺孕酮重量的3-8倍；所述稀释剂包括糊精、蔗糖、淀粉，其重量比为1：3-5：6-9，使左炔诺孕酮在乙醇中混悬后再与山梨醇混合，使用该混合物制得的片剂具有优异的片剂性能，溶出度稳定。

CN1634077公开了左炔诺孕酮口腔崩解片制剂，以左炔诺孕酮为药物，以乳糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、95％乙醇、薄荷脑为材料，按一定的配比，采用湿法制粒压片法，制成硬度为1.0～3.5kg、放在口腔内1分钟内即可崩解。

然而上述片剂制备过程中，均未关注左炔诺孕酮存在的多晶型对片剂稳定性、左炔诺孕酮溶出以及生物利用度的影响。目前研究表明，左炔诺孕酮存在多晶型对其生物利用度有显著影响，包括晶α型、晶β型、晶γ型和无定型，α晶型在溶解性、流动性、分散性等方面较晶γ型有明显的优势。β型较晶γ型在水和pH1.2溶液中的溶解速率快，且流动性、分散性等方面也有优势，而且在吸收效率、血药浓度方面也比γ型有较大提高。在上述三种晶α型、晶β型、晶γ型中，在晶型表征、稳定性及溶解性方面，晶α型为优势药用晶型。左炔诺孕酮晶α型溶解性最好，但该晶型压力不稳定，需要在制剂过程中充分考虑该因素，避免转晶现象发生。

因而，在片剂制备以及贮存过程中如何保持优势晶α型，从而提高药物片剂溶出、生物利用度，目前的片剂制备并未关注如何解决这个问题，然而α晶型压力不稳定，对处方、工艺提出更大的挑战，因此，如何设计左炔诺孕酮片的处方和制备方法以保证优势晶α型生物利用度和溶出度是目前急需解决的问题。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，本发明提供了左炔诺孕酮片剂，其不仅能减少左炔诺孕酮α晶型压力不稳定的影响，还可以提高药物溶出度、生物利用度，具有优异的物理、化学稳定性，为临床安全用药提供了保障。

为实现上述技术效果，本发明提供了一种左炔诺孕酮片剂，其包括α晶型左炔诺孕酮、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉和乳糖，其不包括羧甲基淀粉钠，并在20-30KN压力下压片制得。

该片剂能有效的对抗α晶型左炔诺孕酮的压力不稳定性，从而提高溶出度。

所述高直链玉米淀粉中高直链淀粉含量大于60％，优选大于65％。

本发明的片剂还包括蔗糖、微晶纤维素、糊精中的一种，优选蔗糖。

本发明的片剂进一步包括粘合剂、润滑剂。

所述粘合剂选择聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

本发明的片剂中，所述α晶型左炔诺孕酮：预胶化羟丙基木薯淀粉：高直链玉米淀粉：乳糖的重量份比为(0.5-1.5)：(30-50)：(1-10)：(20-40)。

本发明的片剂还包括1-10重量份的蔗糖和0.1-1重量份的硬脂酸镁。

或者本发明的片剂还包括1-10重量份的微晶纤维素和0.1-1重量份的硬脂酸镁。

本发明还提供一种左炔诺孕酮片剂制备方法，包括以下步骤：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成粘合剂，备用；

(2)将主药制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、蔗糖，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、蔗糖及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，分别在20-30KN压力下压片。

本发明的技术效果：

1、本发明的左炔诺孕酮片能在较高压力下压片仍能保持较高的稳定性，本发明处方的创新设计，能有效的减少压力对α晶型左炔诺孕酮的不利影响。

2、本发明的左炔诺孕酮片除了上述效果之外，还具有优异的稳定性，脆碎度、崩解度等均具有优异的效果。

具体实施方式

实施例1：

左炔诺孕酮片，处方：

制备方法：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成5％溶液(W/V)，做为粘合剂，备用；

(2)将主药过120目筛，制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、蔗糖，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、蔗糖及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，分别在20、25、30、35KN压力下压片。

实施例2：

左炔诺孕酮片，处方：

制备方法：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成5％溶液(W/V)，做为粘合剂，备用；

(2)将主药过120目筛，制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、蔗糖，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、蔗糖及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，在30KN压力下压片。

实施例3：

左炔诺孕酮片，处方：

制备方法：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成5％溶液(W/V)，做为粘合剂，备用；

(2)将主药过120目筛，制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、糊精，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、糊精及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，分别在25KN压力下压片。

实施例4：

左炔诺孕酮片，处方：

制备方法：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成5％溶液(W/V)，做为粘合剂，备用；

(2)将主药过120目筛，制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、微晶纤维素，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、微晶纤维素及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，分别在28KN压力下压片。

对比例1：

左炔诺孕酮片，处方：

制备方法：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成5％溶液(W/V)，做为粘合剂，备用；

(2)将主药过120目筛，制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、蔗糖，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与预胶化淀粉、羟丙甲基纤维素、蔗糖及3/4倍处方量的羧甲基淀粉钠充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的羧甲基淀粉钠，总混均匀，在30KN压力下压片。对比例2：

将实施例1中的预胶化羟丙基木薯淀粉替换成预胶化羟丙基马铃薯淀粉，其余同实施例1，压片压力为20、30KN。

对比例3：

将实施例1中的高直链玉米淀粉去除，其余同实施例1，压片压力为20、30KN。

对比例4：

将实施例1中的高直链玉米淀粉替换成甘露醇，其余同实施例1，压片压力为20、30KN。

实验例1：

压力评价实验

由于α晶型的左炔诺孕酮对压力不稳定，即使在20KN左右的压力作用下，α晶型的左炔诺孕酮也表现出不稳定，并导致溶解以及溶出、生物利用度方面性能降低。本实验观察实施例1的处方在25、30、35KN压力下压片，制备的片剂溶出度，来考察该制剂压力稳定性情况。

用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以0.8％十二烷基硫酸钠250ml为溶出介质，转速50转/分，经10分钟、20分钟、30分钟、45分钟及60分钟取样测定，计算累积溶出度。

表1实施例1样品在0.8％十二烷基硫酸钠溶液中溶出度

上述结果表明，本发明的片剂处方在压片压力20-30KN下，左炔诺孕酮的溶出度较高，且均保持较为稳定的溶出效果，而在35KN压力，溶出度出现了较为明显的下降，可见活性α晶型的左炔诺孕酮在35KN压力表现出明显的不稳定性。因此，本发明的压片压力选定为20-30KN，为减少裂片、松片等现象产生，本发明更优选30KN压力。

实验例2：

片剂质量评价对比实验，分别取实施例1(30KN压力压片)、对比例1-4的片剂，以脆碎度、重量差异、崩解时限为考察指标进行考察，结果如下：

表2处方筛选考察结果

由以上结果分析，本发明制备的片剂在重量差异、脆碎度以及崩解时限上均具有较优的效果，同时在研究实验过程中，我们进一步考察了上述片剂在中试条件下裂片情况，发现实施例1(30KN压力压片)、对比例1-4的片剂在裂片无明显差异。

实验例3：

稳定性实验

取实施例2样品适量，置光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)条件下放置，于5天、10天取样，测定样品的外观、旋光度、溶出度、有关物质、含量，并与0天的样品进行比较，观察样品的稳定性。

表3实施例2左炔诺孕酮片影响因素试验结果

实验例4：

溶出度比较试验

取对比例1-4制备的片剂，用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以0.8％十二烷基硫酸钠250ml为溶出介质，转速50转/分，经10分钟、20分钟、30分钟、45分钟及60分钟取样测定，计算累积溶出度。

表4对比例1-4的片剂在0.8％十二烷基硫酸钠溶液中溶出度

上述结果，对比例1-4制备的片剂对压力不稳定，且溶出度较低。

以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (11)

1.一种左炔诺孕酮片剂，其特征在于，其包括α晶型左炔诺孕酮、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉和乳糖，其不包括羧甲基淀粉钠，并在20-30KN压力下压片制得。

2.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，高直链玉米淀粉中高直链淀粉含量大于60％。

3.根据权利要求2所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，高直链玉米淀粉中高直链淀粉含量优选大于65％。

4.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，其还包括蔗糖、微晶纤维素、糊精中的一种。

5.根据权利要求4所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，其优选蔗糖。

6.根据权利要求1所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，其进一步包括粘合剂、润滑剂。

7.根据权利要求6所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，所述粘合剂选择聚维酮，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，所述α晶型左炔诺孕酮：预胶化羟丙基木薯淀粉：高直链玉米淀粉：乳糖的重量份比为(0.5-1.5)：(30-50)：(1-10)：(20-40)。

9.根据权利要求8所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，所述片剂还包括1-10重量份的蔗糖和0.1-1重量份的硬脂酸镁。

10.根据权利要求8所述的左炔诺孕酮片剂，其特征在于，所述片剂还包括1-10重量份的微晶纤维素和0.1-1重量份的硬脂酸镁。

11.根据权利要求9所述的左炔诺孕酮片剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将聚维酮K30加纯化水配制成粘合剂，备用；

(2)将主药制成粒径在150um以下的细粉备用；

(3)所用辅料分别过100目筛，备用；

(4)称取处方量的主药和乳糖、预胶化羟丙基木薯淀粉、高直链玉米淀粉、蔗糖，先把主药与乳糖用等量递增法充分混合均匀，再与高直链玉米淀粉、蔗糖及8/9倍处方量的预胶化羟丙基木薯淀粉充分混匀；

(5)加粘合剂适量制备软材，过筛制粒，干燥；

(6)称取处方量的硬脂酸镁及剩余的预胶化羟丙基木薯淀粉，总混均匀，分别在20-30KN压力下压片。