WO2014175303A1 - レボノルゲストレルの結晶多形α及びその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel useful as an emergency contraceptive and the like, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition.
- Levonorgestrel (17 ⁇ -hydroxy-18a-homo-19-nor-17 ⁇ -pregna-4-en-20-in-3-one) is known as a steroidal compound that exhibits a contraceptive effect mainly due to ovulation inhibition. It is sold as an emergency contraceptive in countries around the world, including Japan, the United States and Europe.
- Patent Document 1 discloses a levonorgestrel crystal specified by a powder X-ray diffraction chart. This document discloses a method for producing levonorgestrel crystals by slowly adding water to a solution of levonorgestrel dissolved in methanol at reflux temperature and then cooling. Further, it is also disclosed that n-heptane is added to an ethyl acetate solution of levonorgestrel and cooled, or that a levonorgestrel crystal is produced by a method of cooling a methanol solution of levonorgestrel.
- Non-patent Document 1 discloses that the crystal has a melting point of 232 to 239 ° C., and no crystal polymorphism is observed in the crystal.
- an object of the present invention is to provide a novel crystalline polymorph of levonorgestrel useful as an emergency contraceptive and the like, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition.
- Another object of the present invention is to provide a novel crystal polymorph of levonorgestrel which is excellent in solubility and stability and can improve bioavailability, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition.
- Still another object of the present invention is to provide a novel crystal polymorph of levonorgestrel excellent in dispersibility and fluidity, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition.
- the present inventors have intensively studied the crystallization conditions of levonorgestrel.
- This new crystal polymorph has excellent solubility and stability, can improve bioavailability, and has excellent powder flowability and water dispersibility. As a result, the present invention was completed.
- the crystal polymorph ⁇ may be a prismatic crystal.
- the present invention also includes a method of producing a crystal polymorph ⁇ of levonorgestrel by precipitating the crystal polymorph ⁇ of levonorgestrel by mixing a levonorgestrel solution and a precipitation solvent.
- the levonorgestrel solution contains a saturated 5- or 6-membered ring compound containing two oxygen atoms as a hetero atom as a solvent.
- the precipitation solvent may be water or a mixed solvent of water and a saturated 5- or 6-membered ring compound containing two oxygen atoms as a hetero atom.
- the present invention also includes a pharmaceutical composition comprising the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel.
- the crystal polymorph ⁇ of levonorgestrel of the present invention has higher solubility, superior stability, and improved bioavailability as compared with the conventional crystal form.
- the crystalline polymorph ⁇ has higher powder flowability than the conventional crystalline form, and can suppress variation in drug content in the preparation. Furthermore, since it is excellent in water dispersibility, it can be stably formulated by using a wet granulation method using an aqueous solvent.
- FIG. 1 is a graph showing a powder X-ray diffraction spectrum of crystal polymorph ⁇ of levonorgestrel of Example 1.
- FIG. 2 is a graph showing a differential scanning calorimetry spectrum of the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel of Example 1.
- 3 is a photomicrograph of crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel obtained in Example 1.
- FIG. 4 is a photomicrograph of levonorgestrel (comparative drug substance).
- FIG. 5 is a graph showing the results of Pharmacokinetic Test 1.
- FIG. 6 is a graph showing the results of pharmacokinetic test 2.
- X 2 and X 4 may have approximately the same strength (height), and X 3 and X 5 may have approximately the same strength (height). X 2 and X 4 may be stronger (higher) than X 3 and X 5 . That is, the order of X 1 to X 5 may indicate a relationship of X 1 > X 2 ⁇ X 4 > X 3 ⁇ X 5 .
- X 1 to X 5 is not necessarily limited to this order.
- X 3 may be stronger (higher) than X 2 .
- Each intensity ratio of X 1 ⁇ X 5 (the ratio of height), based on the X 2, may be as follows.
- X 1 / X 2 200/100 to 2000/100, preferably about 250/100 to 1000/100 (for example, 300/100 to 600/100).
- the polymorphic ⁇ has an endothermic peak at 238 to 245 ° C., preferably 240 to 243 ° C., more preferably 241 to 242 ° C. in the differential scanning calorimetry (DSC) spectrum.
- the melting point represented by the circumscribed intersection in the chart) is about 238.7 ° C. ⁇ 1 ° C. (especially 238.7 ° C. ⁇ 0.5 ° C.).
- the differential scanning calorimetry spectrum can be measured by a conventional method, for example, the conditions of Examples described later.
- the crystal polymorph ⁇ may be any of single crystal, twin crystal and polycrystal, but usually it is often a single crystal.
- the crystal form (outer shape) may be a prismatic crystal.
- the particle size of the crystalline polymorph ⁇ is not particularly limited, and for example, based on the laser diffraction method, the average particle diameter is 0.01 to 500 ⁇ m, preferably 0.1 to 300 ⁇ m (for example, 1 to 250 ⁇ m), More preferably, it may be about 2 to 200 ⁇ m (for example, 5 to 100 ⁇ m), and usually about 0.1 to 50 ⁇ m (for example, 0.5 to 10 ⁇ m).
- Crystal polymorph ⁇ has high powder flowability. Therefore, even in the preparation of a preparation having a low content of active ingredients, it can be prepared by automatic calculation in a small lot. In addition, since the conventional levonorgestrel has low powder fluidity, in the preparation of a preparation containing a trace amount of an active ingredient, variation in the content of the active ingredient becomes large. In addition, the crystalline polymorph ⁇ can be obtained as a preparation with little variation in the content of the active ingredient even when a production method such as a direct tableting method that does not require a granulation step is used.
- the angle of repose (°) of the crystalline polymorph ⁇ can be selected from about 10 to 40 under the conditions of a temperature of 21 ° C. and a humidity of 37%, for example, 15 to 30 (eg, 17 to 35), preferably 20 to 30 (For example, 22 to 28), more preferably about 20 to 25. The angle of repose can be measured by the method of the example.
- crystal polymorph ⁇ is excellent in dispersibility in water.
- the crystalline polymorph ⁇ disperses quickly and uniformly in water, but conventional levonorgestrel does not exhibit dispersibility while floating on the water surface. Therefore, the crystalline polymorph ⁇ is highly dispersible in the endocrine fluid in the living body and can efficiently absorb the active ingredient in the living body.
- a preparation in which the crystalline polymorph ⁇ is uniformly dispersed can be efficiently prepared by a method such as a wet granulation method using an aqueous solvent in the granulation step of drug production.
- the crystalline polymorph ⁇ is easily absorbed due to its high dissolution rate and has excellent bioavailability. Therefore, the crystalline polymorph ⁇ can effectively exhibit the activity of levonorgestrel even if the amount used is smaller than that of conventional levonorgestrel.
- the dissolution rate is high not only in the acidic range [pH 1 to 4 (eg, pH 1 to 3)] but also in the neutral range [pH 5 to 8 (eg, 6 to 8)].
- the dissolution rate in a neutral solution is 59.5 ng / mL / hr for conventional levonorgestrel at a temperature of 37 ° C., and 86.9 ng / mL / hr for polymorph ⁇ . .
- the dissolution rate can be measured by the method of the example.
- the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel of the present invention is excellent in stability and stable to heat, light and humidity. For example, it can exist stably as a crystal for 1 month or more, preferably 2 months or more, more preferably 6 months or more in a room temperature environment.
- the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel of the present invention is, for example, a levonorgestrel solution prepared by dissolving levonorgestrel in a good solvent consisting of a saturated 5- or 6-membered ring compound containing two oxygen atoms as heteroatoms, It can be produced by mixing with a precipitation solvent to precipitate the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel.
- the good solvent for example, dioxane, dioxolane and the like are used, and one kind or two or more kinds may be used. Of the good solvents, dioxane is preferred.
- the precipitation solvent may be water alone or a mixed solvent of water and a good solvent.
- a good solvent in the mixed solvent a saturated 5- or 6-membered ring compound (for example, dioxane or dioxolane) containing two oxygen atoms as a hetero atom is used, as described above, either alone or in combination of two or more. May be.
- the kind of good solvent in a mixed solvent may differ from the said good solvent of levonorgestrel, it is preferable that it is the same.
- the crystalline polymorph ⁇ precipitated in the mixture can be isolated from the mixture by a method such as filtration. Furthermore, the crystalline polymorph ⁇ may be washed and dried.
- the separation method may be, for example, natural filtration, vacuum filtration, or the like, but is a method in which no pressure acts on the crystal polymorph ⁇ , for example, natural filtration (a solution is naturally dropped from the filter cloth, It is preferable to carry out by the method of separating the solid).
- the separated crystalline polymorph ⁇ may be washed with a poor solvent such as water and then dried by, for example, natural drying, vacuum drying, heat drying, etc., but by natural drying so as not to exert pressure on the crystalline polymorph ⁇ . It is preferable to dry.
- the carrier is appropriately selected according to the form (ie, dosage form), dosage form, use, etc. of the pharmaceutical composition (or formulation).
- the dosage form is not particularly limited, and is a solid preparation (powder, powder, granule (granule, fine granule, etc.), pill, pill, tablet, capsule (soft capsule, hard capsule, etc.), dry syrup, Suppositories, etc.), semi-solid preparations (creams, ointments, gels, gummies, film preparations, sheet preparations, etc.).
- the carrier examples include Japanese Pharmacopoeia (Pharmacopoeia), (1) Pharmaceutical Additive Handbook, Maruzen Co., Ltd., (1989), (2) “Pharmaceutical Additives Encyclopedia 2007” (Pharmaceutical Daily Inc., 2007) Issued in July), (3) Pharmacy, revised 5th edition, Nanedo Co., Ltd. (1997), and (4) Pharmaceutical Additives Standard 2003 (Pharmaceutical Daily Inc., August 2003) (For example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coating agent, etc.) can be selected according to the administration route and the formulation application.
- a carrier for a solid preparation at least one carrier selected from excipients, binders and disintegrants is often used.
- the pharmaceutical composition may contain a lipid.
- excipient examples include sugars such as lactose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, xylitol or sugar alcohols; starch such as corn starch; polysaccharides such as crystalline cellulose (including microcrystalline cellulose); Examples thereof include silicon oxide such as acid or silicate.
- the coating agent examples include saccharides, cellulose derivatives such as ethyl cellulose and hydroxymethyl cellulose, polyoxyethylene glycol, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, and Eudragit (methacrylic acid). Acid / acrylic acid copolymer).
- the coating agent may be an enteric component such as cellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methyl methacrylate- (meth) acrylic acid copolymer, or a polymer (including a basic component such as dialkylaminoalkyl (meth) acrylate) ( Gastric soluble components composed of Eudragit etc.).
- the preparation may be a capsule containing these enteric components and gastric components in the skin.
- additives can be appropriately used depending on the administration route, dosage form and the like.
- additives include lubricants, disintegration aids, antioxidants or antioxidants, stabilizers, preservatives or preservatives, bactericides or antibacterial agents, antistatic agents, flavoring agents, or masking agents. , Coloring agents, flavoring agents or fragrances, cooling agents, antifoaming agents and the like. These additives can be used alone or in combination of two or more.
- the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by a conventional formulation method, for example, a production method described in the 16th revised Japanese Pharmacopeia or this production method, using an active ingredient, a carrier component, and if necessary an additive. Can be prepared by different methods.
- the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel of the present invention has low toxicity and excellent safety, and is a human and non-human animal, usually a mammal (eg, human, mouse, rat, rabbit, dog, cat, bovine , Horses, pigs, monkeys, etc.).
- the dosage can be selected depending on the species, age, weight, and condition (general condition, medical condition, presence of complications, etc.), administration time, dosage form, administration method, and the like of the administration target.
- the dose (daily dose) for humans is, for example, about 0.01 to 50 mg / day, preferably about 0.05 to 10 mg / day (for example, 0.5 to 5 mg / day).
- the administration method may be oral administration, local administration or parenteral administration (for example, subcutaneous administration, intramuscular administration, rectal administration, vaginal administration, etc.).
- the number of administrations is not particularly limited, and may be once a day, for example, or may be multiple times a day (for example, 2 to 3 times) as necessary.
- differential scanning calorimetry spectrum The differential scanning calorific spectrum was measured using a differential scanning calorimeter (model: DSC8230L) under conditions of a heating rate of 10 ° C./min.
- Example 1 700 mg of levonorgestrel (Industriale Chimica) 700 mg was dissolved in dioxane to obtain a 25 mL levonorgestrel solution. This solution was added at once to a mixed solvent of 500 mL of water and 200 mL of dioxane under ice-cooling, and after stirring for 20 minutes, wet crystals obtained by natural filtration were washed with water. The wet crystals were dried by ventilation at 30 ° C. for 18 hours to obtain levonorgestrel crystal polymorph ⁇ 653 mg.
- the measurement result of the powder X-ray diffraction spectrum of the obtained polymorphic ⁇ of levonorgestrel is shown in FIG. 1, and the measurement result of the differential scanning calorimetry spectrum is shown in FIG. From FIG. 2, the extrapolated onset temperature (melting point) of DSC was 238.7 ° C.
- the transmittance (wavelength: 400 nm; Co., Ltd.) of the dispersion of the crystalline polymorph ⁇ or the comparative base (a dispersion obtained by adding 4 mg of the powder of the crystalline polymorph ⁇ or the comparative base to 3.0 ml of purified water).
- the spectrophotometer manufactured by Shimadzu Corporation
- the crystalline polymorph ⁇ showed a transmittance of 23%
- the comparative original showed a transmittance of 100%. From this result, it was found that the comparative drug substance was not dispersed in water at all, but the crystalline polymorph ⁇ was uniformly dispersed in water.
- the crystalline polymorph ⁇ of the present invention has improved dispersibility in the endocrine fluid (eg, gastric fluid) in the living body and improved absorption into the living body. Moreover, since the dispersibility in water is improved, it is possible to obtain a preparation in which polymorph ⁇ is uniformly distributed by a wet granulation method using an aqueous solvent, and the preparation becomes simple.
- the endocrine fluid eg, gastric fluid
- McIlvaine buffer pH 4.0
- Example 2 As shown in Table 2, the crystalline polymorph ⁇ obtained in Example 1 is more easily absorbed because it has a higher dissolution rate than the comparative drug substance.
- the individual values in FIG. 5 and Table 3 represent the mean ⁇ SD (standard deviation) of 5 rats.
- C max is the maximum plasma concentration
- T max is the time from administration to C max
- AUC 0-6 is the area under the concentration-time curve
- MRT 0-6 is the average residence time (hereinafter the same) ).
- Example 1 As shown in Table 3, FIG. 5 and Table 4, and FIG. 6, the crystalline polymorph ⁇ obtained in Example 1 exhibits superior bioavailability as compared with the comparative drug substance.
- the crystalline polymorph ⁇ of levonorgestrel of the present invention is suitably used as an emergency contraceptive, etc. because it has extremely high solubility compared to conventional crystal forms, is excellent in stability, and can improve bioavailability. .
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Abstract
緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供する。 本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θが、2θ=17.2°±0.2°,18.6°±0.2°,22.7°±0.2°,31.1°±0.2°及び35.5°±0.2°の角度に回折ピークを有する。
Description
本発明は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形α及びその製造方法、並びに医薬組成物に関する。
レボノルゲストレル(17β-ヒドロキシ-18a-ホモ-19-ノル-17α-プレグナ-4-エン-20-イン-3-オン)は、主に排卵抑制作用により避妊効果を示すステロイド化合物として知られており、日本や米国、欧州を含む世界各国において緊急避妊薬として販売されている。
WO2009/035527号公報(特許文献1)には、粉末X線回折チャートで特定されたレボノルゲストレル結晶が開示されている。この文献には、還流温度のメタノールにレボノルゲストレルを溶解した溶液に、水をゆっくりと加え、その後冷却することにより、レボノルゲストレルの結晶を製造する方法が開示されている。また、レボノルゲストレルの酢酸エチル溶液にn-ヘプタンを加えて冷却する方法や、レボノルゲストレルのメタノール溶液を冷却する方法によりレボノルゲストレルの結晶を製造することについても開示されている。
また、上記結晶と同一のレボノルゲストレル結晶を含む医薬品として、「ノルレボ(登録商標)錠0.75mg」が販売されている。この医薬品のインタビューフォーム(非特許文献1)には、上記結晶の融点が232~239℃であり、上記結晶には結晶多形を認めないことが開示されている。
医薬品インタビューフォーム「ノルレボ(登録商標)錠0.75mg」(III.有効成分に関する項目)
従って、本発明の目的は、緊急避妊薬などとして有用なレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できるレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、分散性及び流動性に優れたレボノルゲストレルの新規結晶多形及びその製造方法、並びに医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を達成するため、レボノルゲストレルの結晶化条件について鋭意検討した結果、結晶多形を認めないと認識されていたにも拘わらず、特定の結晶化条件により、従来の結晶とは結晶構造の異なる新規なレボノルゲストレル結晶を調製できること、この新規な結晶多形は、溶解性及び安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上でき、優れた粉体流動性及び水分散性を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θが、2θ=17.2°±0.2°,18.6°±0.2°,22.7°±0.2°,31.1°±0.2°及び35.5°±0.2°の角度に回折ピークを有する。また、前記結晶多形αは、プリズム状結晶であってもよい。
本発明には、レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させ、前記レボノルゲストレルの結晶多形αを製造する方法も含まれる。前記レボノルゲストレル溶液は、ヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物を溶媒として含む。前記析出溶媒は、水、又は水とヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物との混合溶媒であってもよい。この製造方法では、レボノルゲストレルのジオキサン溶液と、水とジオキサンとを水/ジオキサン=50/50~95/5の重量比で含む析出溶媒としての混合溶媒とを混合し、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させてもよい。
また、本発明は、前記レボノルゲストレルの結晶多形αを含む医薬組成物も包含する。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、従来の結晶形と比較して溶解性が高く、安定性に優れ、バイオアベイラビリティを向上できる。また、前記結晶多形αは、従来の結晶形と比較して粉体流動性も高く、製剤中の薬物含有量のバラツキを抑制できる。さらには、水分散性にも優れているため、水系溶媒を用いた湿式造粒法などを用いることにより、安定して製剤化できる。
[結晶多形α]
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、回折角度2θが、2θ=17.2°±0.2°,18.6°±0.2°,22.7°±0.2°,31.1°±0.2°及び35.5°±0.2°の角度に回折ピークを有する。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、回折角度2θが、2θ=17.2°±0.2°,18.6°±0.2°,22.7°±0.2°,31.1°±0.2°及び35.5°±0.2°の角度に回折ピークを有する。
各回折角度2θでの回折ピークの強度(高さ)を以下のようにX1~X5としたとき、
X1:2θ=17.2°±0.2°
X2:2θ=18.6°±0.2°
X3:2θ=22.7°±0.2°
X4:2θ=31.1°±0.2°
X5:2θ=35.5°±0.2°
結晶多形αの回折ピークの強度(回折ピークの高さ)の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形αでは、通常、X1がX2~X5と比較して最も強く(回折ピークが最も高く)現れる。X2とX4とはほぼ同等の強度(高さ)であってもよく、X3とX5とはほぼ同等の強度(高さ)であってもよい。また、X2及びX4は、X3及びX5より強く(高く)てもよい。すなわち、X1~X5の順序は、X1>X2≒X4>X3≒X5の関係を示していてもよい。
X1:2θ=17.2°±0.2°
X2:2θ=18.6°±0.2°
X3:2θ=22.7°±0.2°
X4:2θ=31.1°±0.2°
X5:2θ=35.5°±0.2°
結晶多形αの回折ピークの強度(回折ピークの高さ)の順序は、次のような関係を示してもよい。結晶多形αでは、通常、X1がX2~X5と比較して最も強く(回折ピークが最も高く)現れる。X2とX4とはほぼ同等の強度(高さ)であってもよく、X3とX5とはほぼ同等の強度(高さ)であってもよい。また、X2及びX4は、X3及びX5より強く(高く)てもよい。すなわち、X1~X5の順序は、X1>X2≒X4>X3≒X5の関係を示していてもよい。
なお、X1~X5の順序は必ずしもこの順序に限定されず、例えば、X3がX2より強く(高く)てもよい。
X1~X5のそれぞれの強度比(高さの比)は、X2を基準として、以下のようであってもよい。例えば、X1/X2=200/100~2000/100、好ましくは250/100~1000/100(例えば、300/100~600/100)程度であってもよい。また、X3/X2又はX5/X2=10/100~200/100、好ましくは20/100~150/100(例えば、25/100~100/100)程度であってもよい。また、X4/X2=25/100~400/100、好ましくは30/100~300/100(例えば、50/100~200/100)程度であってもよい。
また、前記結晶多形αは、上述の回折ピークの他に、2θ=21.3°±0.2°、21.9°±0.2°、23.0°±0.2°、23.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.5°±0.2°及び/又は41.8°±0.2°の角度での回折ピークを有していてもよい。
結晶多形αは、示差走査熱量(DSC)スペクトルにおいて、238~245℃、好ましくは240~243℃、より好ましくは241~242℃程度に吸熱ピークを有し、DSCの補外開始温度(DSCチャートにおける外接交点)で表される融点は238.7℃±1℃(特に、238.7℃±0.5℃)程度である。なお、示差走査熱量スペクトルは、慣用の方法、例えば、後述の実施例の条件で測定できる。
結晶多形αは、単結晶、双晶、多結晶のいずれであってもよいが、通常、単結晶である場合が多い。結晶の形態(外形)は、プリズム状結晶であってもよい。
また、結晶多形αの粒子サイズは、特に制限されず、例えば、レーザー回折法に基づいて、平均粒子径が0.01~500μm、好ましくは0.1~300μm(例えば、1~250μm)、さらに好ましくは2~200μm(例えば、5~100μm)程度であってもよく、通常、0.1~50μm(例えば、0.5~10μm)程度であってもよい。
結晶多形αは、粉体流動性が高い。そのため、有効成分の含有量が低い製剤の調製においても、少量のロットで自動計算により調製できる。なお、従来のレボノルゲストレルは粉体流動性が低いため、微量の有効成分を含む製剤の調製において、有効成分の含有量のバラツキが大きくなる。また、結晶多形αは、造粒工程を必要としない直接打錠法などの製造法を使用しても、有効成分の含有量のバラツキの少ない製剤を得ることができる。この結晶多形αの安息角(°)は、温度21℃、湿度37%の条件下において、10~40程度から選択でき、例えば15~30(例えば、17~35)、好ましくは20~30(例えば、22~28)、さらに好ましくは20~25程度であってもよい。なお、安息角の測定は、実施例の方法により測定できる。
また、結晶多形αは、水中における分散性に優れている。例えば、結晶多形αは水中に迅速かつ均一に分散するが、従来のレボノルゲストレルは水面に浮いたまま分散性を示さない。そのため、結晶多形αは生体内の内分泌液に対する分散性が高く、有効成分を生体内に効率よく吸収できる。また、分散性が高いため、薬剤製造の造粒工程において、水系溶媒を用いた湿式造粒法などの方法により、結晶多形αが均一に分散した製剤を効率よく調製できる。
さらに、結晶多形αは、溶解速度が高いため吸収されやすく、バイオアベイラビリティに優れている。そのため、結晶多形αは、従来のレボノルゲストレルよりも使用量が少量であっても、レボノルゲストレルの活性を有効に発現できる。例えば、酸性域[pH1~4(例えば、pH1~3)]のみならず、中性域[pH5~8(例えば、6~8)]での溶解速度も高い。例えば、中性液(pH6.9)での溶解速度は、温度37℃において、従来のレボノルゲストレルは59.5ng/mL/hrであり、結晶多形αは86.9ng/mL/hrである。なお、溶解速度の測定は、実施例の方法により測定できる。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、安定性に優れており、熱や光、湿度に対して安定である。例えば、室温の環境下で1箇月以上、好ましくは2箇月以上、より好ましくは6箇月以上の間、結晶として安定に存在できる。
[製造方法]
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、例えば、ヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物からなる良溶媒に、レボノルゲストレルを溶解して調製されるレボノルゲストレル溶液と、析出溶媒とを混合して、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させることにより製造できる。前記良溶媒(前記5又は6員環化合物)としては、例えば、ジオキサン、ジオキソランなどが使用され、単独で又は2種以上を使用してもよい。また、前記良溶媒のうち、ジオキサンが好ましい。
[製造方法]
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、例えば、ヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物からなる良溶媒に、レボノルゲストレルを溶解して調製されるレボノルゲストレル溶液と、析出溶媒とを混合して、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させることにより製造できる。前記良溶媒(前記5又は6員環化合物)としては、例えば、ジオキサン、ジオキソランなどが使用され、単独で又は2種以上を使用してもよい。また、前記良溶媒のうち、ジオキサンが好ましい。
前記レボノルゲストレルとしては、慣用の方法、例えば、Synthetic Communications, 26, 1461(2010)に記載の方法などにより製造できる。
上記レボノルゲストレル溶液中のレボノルゲストレルの濃度は、例えば、0.1~20重量%(例えば、0.5~10重量%)、好ましくは0.5~7重量%、より好ましくは1~5重量%(例えば、2~4重量%)程度であってもよい。上記レボノルゲストレル溶液は、結晶多形αを効率的に析出させるために高濃度が望ましく、析出系の温度(例えば、冷却下)でレボノルゲストレルが過飽和であってもよい。高濃度のレボノルゲストレル溶液は、例えば、30~70℃、好ましくは35~60℃、より好ましくは35~50℃程度で加温して調製してもよい。
上記析出溶媒は、水単独であってもよく、水と良溶媒との混合溶媒であってもよい。混合溶媒中の良溶媒としては、前記と同様、ヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物(例えば、ジオキサン、ジオキソラン)などが使用され、単独で又は2種以上を使用してもよい。また、混合溶媒中の良溶媒の種類は、レボノルゲストレルの前記良溶媒と異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。
上記析出溶媒は、水と良溶媒(例えば、ジオキサン)との混合溶媒が好ましい。この混合溶媒中の水と上記良溶媒(例えば、ジオキサン)との重量比は、例えば、水/良溶媒=50/50~95/5、好ましくは60/40~90/10、さらに好ましくは65/35~85/15(例えば、70/30~80/20)程度であってもよい。
析出系(上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒を混合した状態)での水と上記良溶媒との重量比は、例えば、水/良溶媒=50/50~99/1(例えば、55/45~98/2)、好ましくは60/40~97/3(例えば、60/40~90/10)、さらに好ましくは65/35~85/15(例えば、67/33~80/20)程度であってもよい。水が少なすぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できず、多すぎると、大量の水が必要となり、経済性が悪くなる。
上記レボノルゲストレル溶液と上記析出溶媒とは、短時間内に混合するのが好ましい。混合方法としては、例えば、上記析出溶媒を上記レボノルゲストレル溶液中に添加してもよいが、操作が容易であることから、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に添加するのがより好ましい。なお、上記析出溶媒と上記レボノルゲストレル溶液とを一又は複数回(例えば、2~5回)に分けて混合してもよく、一度に混合してもよいが、通常、上記レボノルゲストレル溶液を上記析出溶媒中に一又は複数回(例えば、2~5回)に分けて添加するのが好ましく、短時間内に添加するのがより好ましい。また、加温した高濃度であってもよい上記レボノルゲストレル溶液を、上記析出溶媒と混合してもよい。
さらに、析出系を攪拌し、析出系から結晶多形αを析出させてもよい。攪拌時間は特に限定されず、例えば、1分~1日程度であってもよく、10分~3時間程度(例えば、10分~1時間)が好ましい。
上記析出は、通常、冷却下で行うことができ、例えば、-10~25℃、好ましくは-10~15℃、特に-5~10℃程度の温度条件下(例えば、氷冷下)にて行ってもよい。温度が高すぎると、レボノルゲストレルの結晶多形αを効果的に析出できないことがある。
上記混合物中に析出した結晶多形αは、濾過などの方法により上記混合物から分離して、単離することができる。さらに、結晶多形αを洗浄し、乾燥させてもよい。
上記分離方法は、例えば、自然濾過、真空濾過などであってもよいが、結晶多形αに圧力が作用しない方法、例えば、自然濾過(濾布上から溶液を自然落下させ、濾布上に固体を分離する方法)により行うのが好ましい。分離された結晶多形αを水などの貧溶媒で洗浄した後、例えば、自然乾燥、真空乾燥、加熱乾燥などにより乾燥してもよいが、結晶多形αに圧力を作用させないよう自然乾燥により乾燥させるのが好ましい。
[用途および医薬組成物]
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、緊急避妊薬として好適に用いられ、単独で医薬として用いてもよく、担体(薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など)と組み合わせて医薬組成物(又は製剤)として用いてもよい。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、緊急避妊薬として好適に用いられ、単独で医薬として用いてもよく、担体(薬理学的又は生理学的に許容可能な担体など)と組み合わせて医薬組成物(又は製剤)として用いてもよい。
本発明の医薬組成物において、担体は、医薬組成物(又は製剤)の形態(すなわち、剤形)、投与形態、用途などに応じて、適宜選択される。剤形は特に制限されず、固形製剤(粉剤、散剤、粒剤(顆粒剤、細粒剤など)、丸剤、ピル、錠剤、カプセル剤(軟カプセル剤、硬カプセル剤など)、ドライシロップ剤、坐剤など)、半固形製剤(クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、グミ剤、フィルム状製剤、シート状製剤など)などであってもよい。
また、前記粉剤などのスプレー剤、エアゾール剤なども含まれる。なお、カプセル剤は、液体充填カプセルであってもよく、顆粒剤などの固形剤を充填したカプセルであってもよい。また、製剤は凍結乾燥製剤であってもよい。さらに、本発明の製剤は、薬剤の放出速度が制御された製剤(徐放性製剤、速放性製剤)であってもよい。また、製剤は経口投与製剤(顆粒剤、散剤、錠剤(舌下錠、口腔内崩壊錠など)、カプセル剤、フィルム製剤など)であってもよく、非経口投与製剤(吸入剤、経皮投与製剤、経鼻投与製剤など)であってもよい。さらに、製剤は局所投与製剤(軟膏剤、貼付剤、パップ剤など)であってもよい。
前記担体は、例えば、日本薬局方(局方)の他、(1)医薬品添加物ハンドブック、丸善(株)、(1989)、(2)「医薬品添加物事典2007」(薬事日報社、2007年7月発行)、(3)薬剤学、改訂第5版、(株)南江堂(1997)、及び(4)医薬品添加物規格2003(薬事日報社、2003年8月)などに収載されている成分(例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤など)の中から、投与経路及び製剤用途に応じて選択できる。例えば、固形製剤の担体としては、賦形剤、結合剤および崩壊剤から選択された少なくとも一種の担体を使用する場合が多い。また、医薬組成物は脂質を含んでいてもよい。
前記賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールなどの糖類又は糖アルコール類;トウモロコシデンプンなどのデンプン;結晶セルロース(微結晶セルロースも含む)などの多糖類;軽質無水ケイ酸などの酸化ケイ素又はケイ酸塩などが例示できる。結合剤としては、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプンなどの可溶性デンプン;アラビアゴム、デキストリン、アルギン酸ナトリウムなどの多糖類;ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸系ポリマー、ポリ乳酸、ポリエチレングリコールなどの合成高分子;メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロースエーテル類などが例示できる。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが例示できる。これらの担体は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、前記コーティング剤としては、例えば、糖類、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート-(メタ)アクリル酸共重合体、オイドラギット(メタクリル酸・アクリル酸共重合物)などが用いられる。コーティング剤は、セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート-(メタ)アクリル酸共重合体などの腸溶性成分であってもよく、ジアルキルアミノアルキル(メタ)アクリレートなどの塩基性成分を含むポリマー(オイドラギットなど)で構成された胃溶性成分であってもよい。また、製剤は、これらの腸溶性成分や胃溶性成分を剤皮に含むカプセル剤であってもよい。
製剤においては、投与経路や剤形などに応じて、公知の添加剤を適宜使用することができる。このような添加剤としては、例えば、滑沢剤、崩壊補助剤、抗酸化剤又は酸化防止剤、安定剤、防腐剤又は保存剤、殺菌剤又は抗菌剤、帯電防止剤、矯味剤又はマスキング剤、着色剤、矯臭剤又は香料、清涼化剤、消泡剤などが挙げられる。これらの添加剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
なお、本発明の医薬組成物(又は医薬製剤)は、必要に応じて、他の生理活性成分又は薬理活性成分(例えば、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストラジオール安息香酸エステル、エストリオール、エストリオール酢酸エステル安息香酸エステルなどの卵胞ホルモン剤など)を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、有効成分の他、担体成分、必要により添加剤などを用いて、慣用の製剤化方法、例えば、第十六改正日本薬局方記載の製造法又はこの製造方法に準じた方法により調製できる。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、毒性も低く、その安全性も優れており、ヒト及び非ヒト動物、通常、哺乳動物(例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サルなど)の雌に対して、安全に投与される。投与量は、投与対象の種、年齢、体重、及び状態(一般的状態、病状、合併症の有無など)、投与時間、剤形、投与方法などに応じて、選択できる。例えば、ヒトに対する投与量(1日用量)は、例えば、0.01~50mg/日、好ましくは0.05~10mg/日(例えば、0.5~5mg/日)程度である。
投与方法は、経口投与であってもよく、局所投与又は非経口投与(例えば、皮下投与、筋肉内投与、直腸投与、膣投与など)であってもよい。
投与回数は、特に制限されず、例えば、1日1回であってもよく、必要に応じて1日複数回(例えば、2~3回)であってもよい。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
[粉末X線回折スペクトル]
粉末X線回折スペクトルは、線源:Cu K(α1)、管電圧:40kV、管電流:40mA、サンプリング間隔:0.01°、スキャン速度10°/分の条件で測定した。なお、粉末X線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を0.1°として、二次微分法によりサーチした。
粉末X線回折スペクトルは、線源:Cu K(α1)、管電圧:40kV、管電流:40mA、サンプリング間隔:0.01°、スキャン速度10°/分の条件で測定した。なお、粉末X線回折チャートにおいて、回折ピークは、ピーク幅の閾値を0.1°として、二次微分法によりサーチした。
[示差走査熱量スペクトル]
示差走査熱量スペクトルは、示差走査熱量計(型式:DSC8230L)を用いて、昇温速度10℃/分の条件で測定した。
示差走査熱量スペクトルは、示差走査熱量計(型式:DSC8230L)を用いて、昇温速度10℃/分の条件で測定した。
実施例1
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)700mgをジオキサンに溶かし、25mLのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、水500mL及びジオキサン200mLの混合溶媒に一度に加え、20分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶を水で洗浄した。前記湿結晶を30℃で18時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形α653mgを得た。
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)700mgをジオキサンに溶かし、25mLのレボノルゲストレル溶液とした。この溶液を氷冷下、水500mL及びジオキサン200mLの混合溶媒に一度に加え、20分間撹拌後、自然ろ過して得られた湿結晶を水で洗浄した。前記湿結晶を30℃で18時間通風乾燥して、レボノルゲストレルの結晶多形α653mgを得た。
得られたレボノルゲストレルの結晶多形αの粉末X線回折スペクトルの測定結果を図1に、示差走査熱量スペクトルの測定結果を図2に示す。図2より、DSCの補外開始温度(融点)は、238.7℃であった。
比較例1
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをアセトン12mLに添加し、還流温度に加熱してレボノルゲストレルを溶解させた後、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で一晩放置した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレル結晶151mgを得た。
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをアセトン12mLに添加し、還流温度に加熱してレボノルゲストレルを溶解させた後、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で一晩放置した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレル結晶151mgを得た。
得られたレボノルゲストレル結晶の粉末X線回折スペクトルを測定したところ、WO2009/035527号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形αは得られなかった。
比較例2
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをジメチルスルホキシド4mLに溶かし、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で攪拌下、水4mLを添加した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレルの湿結晶266mgを得た。
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをジメチルスルホキシド4mLに溶かし、得られたレボノルゲストレル溶液を室温で攪拌下、水4mLを添加した。この溶液中に析出した結晶をろ取して、レボノルゲストレルの湿結晶266mgを得た。
得られたレボノルゲストレル結晶の粉末X線回折スペクトルを測定したところ、WO2009/035527号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形αは得られなかった。
比較例3
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをテトラヒドロフラン5.5mLに溶かし、レボノルゲストレル溶液とした。この溶液を室温で3日間放置して溶媒を自然蒸発させ、レボノルゲストレル結晶193mgを得た。
レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製)200mgをテトラヒドロフラン5.5mLに溶かし、レボノルゲストレル溶液とした。この溶液を室温で3日間放置して溶媒を自然蒸発させ、レボノルゲストレル結晶193mgを得た。
得られたレボノルゲストレル結晶の粉末X線回折スペクトルを測定したところ、WO2009/035527号公報で公知の結晶であり、本発明の結晶多形αは得られなかった。
[結晶形状]
実施例1で得られた結晶多形αの顕微鏡((株)島津製作所製、「BA200」、対物レンズ倍率10倍)写真を図3に示し、レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製:以下、比較原体という)の顕微鏡写真を図4に示す。図4に示されるように、比較原体は明確な結晶形状を示さなかったが、図3に示されるように、結晶多形αはプリズム状結晶であることがわかった。
実施例1で得られた結晶多形αの顕微鏡((株)島津製作所製、「BA200」、対物レンズ倍率10倍)写真を図3に示し、レボノルゲストレル(Industriale Chimica社製:以下、比較原体という)の顕微鏡写真を図4に示す。図4に示されるように、比較原体は明確な結晶形状を示さなかったが、図3に示されるように、結晶多形αはプリズム状結晶であることがわかった。
[流動性試験]
ロートの下端から堆積面までの高さを4.5cmに固定し、実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体の粉末状試料をロートの下端から堆積面に落下させ、堆積面から円錐状の稜線への角度(安息角)を温度21℃、湿度37%の条件下で測定した。その結果を表1に示す。なお、日本薬局方参考情報(G2 物性関連 粉体の流動性;Carr,R.L.:Evaluating flow properties of solids.Chem.Eng.1965;72:163-168.)に基づき、流動性の程度を記載した。
ロートの下端から堆積面までの高さを4.5cmに固定し、実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体の粉末状試料をロートの下端から堆積面に落下させ、堆積面から円錐状の稜線への角度(安息角)を温度21℃、湿度37%の条件下で測定した。その結果を表1に示す。なお、日本薬局方参考情報(G2 物性関連 粉体の流動性;Carr,R.L.:Evaluating flow properties of solids.Chem.Eng.1965;72:163-168.)に基づき、流動性の程度を記載した。
表1に示されるように、実施例1で得られた結晶多形αは、比較原体と比べ、粉体流動性に優れている。
[分散性(濡れ性)試験]
精製水1.5mLに実施例1で得られた結晶多形αの粉末2mgを加え撹拌後静置した。その結果、α形は精製水中に均一に分散した。一方、比較原体を同様にして水に添加し、攪拌しても表面に浮いた状態で分散しなかった。
精製水1.5mLに実施例1で得られた結晶多形αの粉末2mgを加え撹拌後静置した。その結果、α形は精製水中に均一に分散した。一方、比較原体を同様にして水に添加し、攪拌しても表面に浮いた状態で分散しなかった。
また、前記結晶多形α又は比較原体の分散液(精製水3.0mlに前記結晶多形α又は比較原体の粉末4mgを加えた分散液)の透過率(波長:400nm;(株)島津製作所製、分光光度計)を測定したところ、前記結晶多形αは透過率23%を示し、比較原体は透過率100%を示した。この結果から、比較原体は水中に全く分散しないが、前記結晶多形αは水中に均一に分散することがわかった。
すなわち、本発明の結晶多形αは、生体内の内分泌液(例えば、胃液)での分散性が改善され、生体内への吸収が改善される。また、水への分散性が改善されるため、水系溶媒を用いた湿式造粒法により、多形αが均一に分布した製剤を得ることが可能となり、製剤化が簡便となる。
[溶解速度]
実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体を、5mm径杵を用いて、圧力10kNで3秒間圧縮して、一定形状に固形化し、ペレットを得た。このペレット製剤50mgを、Tween80を1%の濃度で含む以下の溶出溶媒900mLに加えて試験サンプルを得た。この試験サンプルを37℃、50rpmの条件下で15分撹拌した後、その一部を取り、固形分を濾別し、高速液体クロマトグラフィー(装置:(株)島津製作所製、「LC-2010AHT」、カラム:ウォーターズ社製、「XBridge C18 5μm」、カラム温度:35℃、溶離液:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液混液(体積比3:2)、流量:1.0mL/分、検出:UV240nm)により定量し、溶解速度(ng/mL/hr)を算出した。結果を表2に示す。
実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体を、5mm径杵を用いて、圧力10kNで3秒間圧縮して、一定形状に固形化し、ペレットを得た。このペレット製剤50mgを、Tween80を1%の濃度で含む以下の溶出溶媒900mLに加えて試験サンプルを得た。この試験サンプルを37℃、50rpmの条件下で15分撹拌した後、その一部を取り、固形分を濾別し、高速液体クロマトグラフィー(装置:(株)島津製作所製、「LC-2010AHT」、カラム:ウォーターズ社製、「XBridge C18 5μm」、カラム温度:35℃、溶離液:アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液混液(体積比3:2)、流量:1.0mL/分、検出:UV240nm)により定量し、溶解速度(ng/mL/hr)を算出した。結果を表2に示す。
(溶出溶媒)
1.溶出試験第1液(pH1.2)
塩化ナトリウム2.0g及び塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした溶液
2.溶出試験第2液(pH6.9)
pH6.8のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えた溶液。なお、リン酸塩緩衝液(pH6.8)は、リン酸二水素カリウム3.40g及び無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとした溶液を使用した。
1.溶出試験第1液(pH1.2)
塩化ナトリウム2.0g及び塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとした溶液
2.溶出試験第2液(pH6.9)
pH6.8のリン酸塩緩衝液1容量に水1容量を加えた溶液。なお、リン酸塩緩衝液(pH6.8)は、リン酸二水素カリウム3.40g及び無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとした溶液を使用した。
3.薄めたMcIlvaine緩衝液(pH4.0)
0.05mol/L リン酸水素二ナトリウムと0.025mol/L クエン酸とを用いてpHを調製した溶液
4.精製水
0.05mol/L リン酸水素二ナトリウムと0.025mol/L クエン酸とを用いてpHを調製した溶液
4.精製水
表2に示されるように、比較原体と比べて実施例1で得られた結晶多形αは、溶解速度が高いため、吸収されやすい。
[薬物動態試験1]
雌性ラット(11週齢)10匹を無作為に5匹ずつの2群に分け、実施例1で得られた結晶多形αを第1群のラットに適用し、比較原体を第2群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、6.7mg/kgの用量でカプセルに充填して単回経口投与し、0.5、1、2、3、4、6時間後の血漿中未変化体濃度(血中レボノルゲストレル濃度)を測定した。血漿中の未変化体濃度の推移を図5に示す。また、薬物動態学的パラメータを表3に示す。
雌性ラット(11週齢)10匹を無作為に5匹ずつの2群に分け、実施例1で得られた結晶多形αを第1群のラットに適用し、比較原体を第2群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、6.7mg/kgの用量でカプセルに充填して単回経口投与し、0.5、1、2、3、4、6時間後の血漿中未変化体濃度(血中レボノルゲストレル濃度)を測定した。血漿中の未変化体濃度の推移を図5に示す。また、薬物動態学的パラメータを表3に示す。
図5及び表3の個々の値は5匹のラットの平均値±SD(標準偏差)を示す。なお、表中、Cmaxは最大血漿濃度、Tmaxは投与からCmaxに至るまでの時間、AUC0-6は濃度-時間曲線下面積、MRT0-6は平均滞留時間を示す(以下同じ)。
なお、有意差検定(t検定)を実施したところ、実施例1で得られた結晶多形αはCmax及びAUC0-6において、比較原体と比べ、有意差がある(p<0.05)という結果が得られた。
[薬物動態試験2]
雌性ラット(11週齢)10匹を無作為に5匹ずつの2群に分け、実施例1で得られた結晶多形αを第1群のラットに適用し、比較原体を第2群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、ゼリー剤として6.7mg/kgの用量で単回経口投与し、0.5、1、2、3、4、6時間後の血漿中未変化体濃度(血中レボノルゲストレル濃度)を測定した。なお、ゼリー剤はMediGel Sucralose(Clear H2O社製)10mL中、実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体が6.7mgとなるよう混合して調製した。血漿中の未変化体濃度の推移を図6に示す。また、薬物動態学的パラメータを表4に示す。
雌性ラット(11週齢)10匹を無作為に5匹ずつの2群に分け、実施例1で得られた結晶多形αを第1群のラットに適用し、比較原体を第2群のラットに適用した。すなわち、各群のラットに、ゼリー剤として6.7mg/kgの用量で単回経口投与し、0.5、1、2、3、4、6時間後の血漿中未変化体濃度(血中レボノルゲストレル濃度)を測定した。なお、ゼリー剤はMediGel Sucralose(Clear H2O社製)10mL中、実施例1で得られた結晶多形α又は比較原体が6.7mgとなるよう混合して調製した。血漿中の未変化体濃度の推移を図6に示す。また、薬物動態学的パラメータを表4に示す。
表3、図5及び表4、図6に示されるように、実施例1で得られた結晶多形αは、比較原体と比べて優れたバイオアベイラビリティを示す。
本発明のレボノルゲストレルの結晶多形αは、従来の結晶形と比較して溶解性が極めて高く、安定性にも優れており、バイオアベイラビリティを向上できるため、緊急避妊剤などとして好適に用いられる。
Claims (5)
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角度2θが、2θ=17.2°±0.2°,18.6°±0.2°,22.7°±0.2°,31.1°±0.2°及び35.5°±0.2°の角度に回折ピークを有するレボノルゲストレルの結晶多形α。
- プリズム状結晶である請求項1に記載の結晶多形α。
- レボノルゲストレル溶液と析出溶媒とを混合することにより、レボノルゲストレルの結晶多形αを析出させ、請求項1又は2に記載の結晶多形αを製造する方法であって、
前記レボノルゲストレル溶液が、ヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物を溶媒として含み、
前記析出溶媒が、水、又は水とヘテロ原子として2つの酸素原子を含む飽和5又は6員環化合物との混合溶媒である製造方法。 - レボノルゲストレルのジオキサン溶液と、水とジオキサンとを水/ジオキサン=50/50~95/5の重量比で含む析出溶媒としての混合溶媒とを混合する、請求項3に記載の結晶多形αの製造方法。
- 請求項1又は2に記載の結晶多形αを含む医薬組成物。
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