CN103709043A - 一种制备对氯苯乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备对氯苯乙胺的方法，以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物还原体系中，在有机溶剂中搅拌反应，反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压，用稀酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用稀碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除，得到对氯苯乙胺；再加入有机溶剂在冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为1～3，搅拌得到对氯苯乙胺盐酸盐。本发明提供一种制备对氯苯乙胺的方法，收率较高，成本低廉，无需柱层析，适合大规模工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种制备对氯苯乙胺的方法，还涉及一种制备对氯苯乙胺盐酸盐的方法。
技术背景：
CN18010766（授权公告号CN100404497C）描述了以对氯苯乙腈为原料合成对氯苯乙胺的方法，该方法使用硼氢化钾和雷尼镍做还原体系，最后通过柱层析得到对氯苯乙胺，产率约80%，但是雷尼镍作为一种高毒性催化剂，其保存和回收条件苛刻，并且制备雷尼镍的镍是国际公认的致癌物和致畸物；反应后处理需使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐。
CN18010765描述了以对氯苯乙腈为原料合成对氯苯乙胺的方法，该方法使用硼氢化钾和雷尼镍作为还原体系，最后通过柱层析得到对氯苯乙胺，产率约80%，然而后处理需要使用柱层析才能得到对氯苯乙胺，操作繁琐。
盐酸氯卡色林作主要作用于大脑受体，阻断大脑中枢神经的食欲讯号，达到控制食欲的效果，由瑞士Arena制药公司生产，是13年来FDA首款批准的减肥新药，具有非常的好的市场前景。对氯苯乙胺是合成盐酸氯卡色林的重要起始原料，但是属于非常规工业原料，所以价格非常昂贵，大大提高了工业化生产的成本，制约了其大规模工业化生产。所以如何降低生产对氯苯乙胺的成本，找到一条既廉价、安全高效、后处理简单，产率较高、产物纯度又高的合成路线，是工业化生产盐酸氯卡色林的关键。
发明内容：
本发明的目的是为了改进现有技术的不足而提出一种制备对氯苯乙胺的方法；本发明的另一目的还提供了一种制备对氯苯乙胺盐酸盐的方法。本发明是使用价格低廉的对氯苯乙腈为原料和比较廉价安全的硼氢化物、氯化物作为还原体系还原氰基为氨基，安全高效，避免了柱层析，简化了后处理方法，产率约为65～80%，成盐产率约为85%～92%，大大降低了其工业化生产成本，使大规模工业化生产成为可能。
本发明的技术方案为：一种制备对氯苯乙胺的方法，其主要的化学反应方程式如下：
其中，M为锂、钠或钾中的一种，有机溶剂为四氢呋喃或乙醚
其具体步骤为：
A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；
B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。
本发明还提供了对氯苯乙胺盐酸盐的方法，其具体步骤为：
A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；
B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。
C、在步骤B得到对氯苯乙胺中加入有机溶剂在冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为1～3，搅拌得到对氯苯乙胺盐酸盐。
优选上述的硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种；所述的氯化物为三氯化铝、氯化锌或三氯化铁中的一种。
优选步骤A中的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。本发明中还原反应过程中所用的有机溶剂的加入量为刚好溶解原料即可。
优选步骤A中淬灭过量硼氢化物和氯化物使用的是质量浓度为5～40%的醋酸水溶液或者质量浓度为5～40%的盐酸水溶液。
优选步骤B中萃取过程中所用的有机溶剂均为乙酸乙酯或二氯甲烷；用有机溶剂和水萃取时有机溶剂与水的体积比为1～5：1。有机溶剂和水的加入量为萃取前液体体积的1～3倍。
优选步骤B中所述的酸溶液为质量浓度5～40%的醋酸水溶液或者5～40%盐酸水溶液；所述的碱溶液为质量浓度5～40%的氢氧化钠水溶液或者饱和碳酸氢钠水溶液。
优选步骤B水泵减压的压力为0.08MPa～0.1MPa。
优选步骤B无水干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
优选步骤C中所述的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯或者二氯甲烷。有机溶剂的加入量与原料的质量比为0.8～1.5：1。
有益效果：
本发明提出了一种制备对氯苯乙胺的方法，其特点是使用硼氢化物、氯化物还原体系还原氰基，得到对氯苯乙胺，再通过通入干燥氯化氢气体得到对氯苯乙胺盐酸盐。后处理简单，成本低廉，安全高效，适合工业化大生产。
附图说明：
图1为实施例3对氯苯乙胺盐酸盐的MS（ESI+）图。
具体实施方式：
本发明内容通过以下的实施例作进一步阐述，但并不限制本发明的范围。
实施例1
500mL三颈瓶中加入2.52g硼氢化钠、8.81g三氯化铝和100mL无水乙醚，冰盐浴冷却至-15℃；将20.01g原料对氯苯乙腈用100mL无水乙醚溶解后加入三颈瓶，保持-15℃搅拌反应1小时，其中还原体系中硼氢化钠、三氯化铝与原料的摩尔比为0.5:0.5:1。然后撤去冰盐浴，室温（18℃）搅拌反应1小时，再将反应体系升温至34℃，反应24小时。反应结束后，用5%的醋酸溶液淬灭过量的硼氢化钠和三氯化铝，然后抽滤，滤液用水泵减压（0.08MPa）15℃除去过量的乙醚，加5%的醋酸溶液将反应体系的pH调至5，加入1倍萃取前液体体积的乙酸乙酯和水（体积比为1：1）萃取分液，保留水相，往水相中滴加5%氢氧化钠溶液将体系pH值调至8，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液用水泵减压（0.08MPa）40℃除去乙酸乙酯，得到13.40g微黄色油状物（对氯苯乙胺），产率约为65.40%，再加入22.43mL乙醚（乙醚与原料质量比为0.8：1），冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为3，搅拌得到白色晶体14.16g，熔点215.3～215.8℃，产率约为,85.62%。
实施例2
1000mL三颈瓶中加入85.42g硼氢化钾、107.89g氯化锌和400mL无水四氢呋喃，冰浴冷却至0℃；将20.02g原料对氯苯乙腈用100mL无水四氢呋喃溶解后加入三颈瓶，保持0℃搅拌反应3小时，其中还原体系中硼氢化钾、氯化锌与原料的摩尔比为12:6:1。然后撤去冰浴，室温（25℃）搅拌反应3小时，再将反应体系温度升至70℃，反应5小时。反应结束后，用40%的醋酸溶液淬灭过量的硼氢化钾和氯化锌，然后抽滤，滤液用水泵减压（0.1MPa）50℃除去过量的四氢呋喃，加40%的醋酸溶液将反应体系的pH调至1，加入3倍萃取前液体体积的二氯甲烷和水（体积比为5:1）萃取分液，保留水相，往水相中滴加40%的氢氧化钠溶液将体系pH值调至13，用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液用水泵减压（0.1MPa）25℃除去二氯甲烷，得到16.13g微黄色油状物（对氯苯乙胺），产率约为78.56%，再加入33.36mL乙酸乙酯(乙酸乙酯与原料质量比为1.5：1)，冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为1，搅拌得到白色晶体18.34g，熔点215.3～215.8℃，产率约为92.11%。
实施例3
1000mL三颈瓶中加入49.90g硼氢化钠、70.38g三氯化铝和500mL无水四氢呋喃，冰盐浴冷却至-10℃；将20.01g原料对氯苯乙腈用100mL无水四氢呋喃溶解后加入三颈瓶，保持-10℃搅拌反应2小时，其中还原体系中硼氢化钠、三氯化铝与原料的摩尔比为10：4：1。然后撤去冰盐浴，室温（20℃）搅拌反应2小时，再将反应体系温度升至60℃，反应14小时。反应结束后，用40%的盐酸溶液淬灭过量的硼氢化钠和三氯化铝，然后抽滤，滤液用水泵减压（0.09MPa）50℃除去过量的四氢呋喃，加40%的盐酸溶液将反应体系的pH调至3，加入2倍萃取前液体体积的乙酸乙酯和水（体积比为1：1）萃取分液，保留水相，往水相中滴加饱和碳酸氢钠溶液将体系pH值调至12，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液用水泵减压（0.09MPa）40℃除去乙酸乙酯，得到16.43g微黄色油状物（对氯苯乙胺），产率约为80.02%，再加入15.08mL二氯甲烷（二氯甲烷与原料质量比为1：1)，在冰浴条件下通入干燥的氯化氢气体，搅拌得到白色晶体18.59g，熔点215.3～215.8℃，产率约为91.67%。所得产物对氯苯乙胺盐酸盐的MS(ESI+)图如图1所示，从图上可以看出主要有156[M+H]+和139的主要片段，158[M+H+2]+为其氯的同位素峰。
实施例4
500mL三颈瓶中加入11.51g硼氢化锂、64.21g三氯化铁和150mL无水四氢呋喃，冰盐浴冷却至-10℃；将20.01g原料对氯苯乙腈用100mL无水四氢呋喃溶解后加入三颈瓶，保持-10℃搅拌反应2小时，其中还原体系中硼氢化锂、三氯化铁与原料的摩尔比为4：3：1。然后撤去冰盐浴，室温（20℃）搅拌反应2小时，再将反应体系升温至65℃，反应16小时。反应结束后，用5%的盐酸溶液淬灭过量的硼氢化锂和三氯化铁，然后抽滤，滤液再用水泵减压（0.09MPa）50℃除去过量的四氢呋喃，加5%的盐酸溶液将反应体系的pH调至5，加入2倍萃取前液体体积的乙酸乙酯和水（体积比1：1）萃取分液，保留水相，往水相中滴加饱和碳酸氢钠溶液将体系pH值调至12，用乙酸乙酯，有机相经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液用水泵减压（0.09MPa）40℃除去乙酸乙酯，得到微黄色油状物15.23g，产率约为74.18%，再加入28.05mL乙醚（乙醚与原料质量比为1：1)，在冰浴条件下通入干燥的氯化氢气体，搅拌得到白色晶体17.23g，熔点215.3～215.8℃，产率约为91.67%。
通过薄层色谱检测，发现实施例1到4得到的盐酸盐的游离碱均为同一种物质，即对氯苯乙胺。
Claims (10)
1.一种制备对氯苯乙胺的方法，其具体步骤为：
A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；
B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。
2.一种制备对氯苯乙胺盐酸盐的方法，其具体步骤为：
A、以对氯苯乙腈为原料，-15～0℃时，加入硼氢化物与氯化物复合还原体系中，其中硼氢化物、氯化物与对氯苯乙腈的摩尔比为0.5～12：0.5～6：1；在有机溶剂中搅拌反应1～3小时，然后升到18～25℃搅拌反应1～3小时，再升温至34～70℃回流，进行还原反应5～24小时；反应结束后，淬灭过量的硼氢化物和氯化物，然后抽滤，滤液经水泵减压蒸除有机溶剂；
B、用酸调节pH至1～5，用有机溶剂和水萃取，保留水相，用碱调节pH至8～13，用有机溶剂萃取出产物，用无水干燥剂干燥，抽滤，滤液用水泵减压蒸除萃取所用的有机溶剂，得到对氯苯乙胺。
C、在步骤B得到对氯苯乙胺中加入有机溶剂在冰浴下通入干燥氯化氢气体，控制pH为1～3，搅拌得到对氯苯乙胺盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种；所述的氯化物为三氯化铝、氯化锌或三氯化铁中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤A中的有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤A中淬灭过量硼氢化物和氯化物使用的是质量浓度为5～40%的醋酸水溶液或者质量浓度为5～40%的盐酸水溶液。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤B中萃取过程中所用的有机溶剂均为乙酸乙酯或二氯甲烷；用有机溶剂和水萃取时有机溶剂与水的体积比为1～5：1。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤B中所述的酸溶液为质量浓度5～40%的醋酸水溶液或者5～40%盐酸水溶液；所述的碱溶液为质量浓度5～40%的氢氧化钠水溶液或者饱和碳酸氢钠水溶液。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤B水泵减压的压力为0.08MPa～0.1MPa。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤B无水干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤C中所述的有机溶剂为乙醚、乙酸乙酯或者二氯甲烷。
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