CN103319447B - 一种呫吨-9-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种呫吨-9-羧酸的制备方法，本发明以呫吨酮为原料，经黄鸣龙还原，制备得到呫吨后，呫吨经强碱作用成盐，低温下通入二氧化碳气体，再与酸发生中和反应制得呫吨-9-羧酸。采用本发明的方法，无需进行精制，可以方便地直接获得高纯度的呫吨-9-羧酸（GC＞99%），且安全环保、操作简便，收率高，成本低，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种呫吨-9-羧酸的制备方法，属于化工领域。
背景技术
呫吨-9-羧酸是制备溴化丙胺太林中间体的关键中间体，也可作为光感材料应用于相关领域。专利US2956063、CN53455报道的合成方法，通常是以呫吨酮为为起始原料，依次经还原、氰化、水解、中和反应制得呫吨-9-羧酸，合成路线如下：
该路线缺陷：产品合成过程中，于酸性条件下使用氰化钠，大规模生产时会产生大量剧毒的氢氰酸，存在较大的安全隐患。要获得较高品质的呫吨-9-羧酸，需要进行精制，通常采用酸碱法精制，但效果较差，也可用丙酮重结晶精制，但丙酮消耗量极大，成本高，不利于工业化生产。
瑞士专利CH326533报道了以呫吨为原料，与金属钠反应后制备得呫吨的钠盐，呫吨钠盐再与二氧化碳反应，制得呫吨-9-羧酸的钠盐，经中和反应得呫吨-9-羧酸。合成路线如下：
该合成路线有如下缺陷：原料不易购买，且制备呫吨钠盐时，需加热回流下使用大量单质钠，后续淬灭反应时放热剧烈且会有氢气产生，这些特点都导致该反应不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种安全环保、操作简便，收率高，成本低，适用于工业化生产的不需要精制可直接获得高品质中间体的呫吨-9-羧酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种呫吨-9-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
1)将呫吨酮经黄鸣龙还原，制得呫吨；
2)将步骤1)中制得的所述呫吨，在无水四氢呋喃作溶剂的条件下，经强碱作用成盐，在-78～-40℃下(低温状态)通入二氧化碳气体，制得呫吨-9-羧酸的盐；
3)将步骤2)中制得的所述呫吨-9-羧酸的盐放入碱性水溶液中，并用有机溶剂提取杂质，然后再与酸发生中和反应，即制得所述呫吨-9-羧酸。
合成路线如下：
本发明的有益效果是：采用本发明的方法，无需进行精制，可以方便地直接获得高纯度的呫吨-9-羧酸(GC＞99％)，且安全环保、操作简便，收率高，成本低，适用于工业化生产。
本发明中所用的“无水溶剂”意在包括任何基本上不含水、优选含水少于0.05％。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在步骤1)中，所述黄鸣龙还原指以水合肼和氢氧化钾为还原体系将呫吨酮还原成呫吨的方法。
进一步，所述强碱包括氢化钠、氨基钠、碳酸钾、甲醇钠、甲醇钾、二异丙基胺基锂、六甲基二硅基胺基锂、叔丁基锂、正丁基锂等胺基基锂或烷基锂中的任意一种或者其中几种的混合物。
进一步，在步骤3)中，所述碱性水溶液为pH值＝8.0～11.0的碱性水溶液。
进一步，在步骤3)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、正己烷、石油醚、二氯甲烷及氯仿中的任意一种或者其中几种的混合。
进一步，在步骤3)中，所述酸为质量分数为10～20％的磷酸、质量分数为10～30％的盐酸或质量分数为10～35％的硫酸中的任意一种。
进一步，在步骤3)中，所述与酸发生中和反应是指将pH调至1～4。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
依次将40.0克呫吨酮、400.0克二甘醇、质量分数为80％的水合肼96.0克、34.0克氢氧化钾加入1L的三口瓶中，油浴加热至体系回流，回流温度在130～135℃，保温反应3小时，停止加热，安装常压蒸馏装置，重新开始加热，并逐渐提高油浴温度至180～190℃，蒸馏出反应体系中的水，待反应体系内温达170～180℃，保温回流反应，气相色谱监测反应，原料呫吨酮含量低于0.5％，停止加热反应，降至室温。将反应液转移至装有600.0克水的大烧杯中，机械搅拌，用(390.0克×3)二氯甲烷萃取，合并所有有机相，有机相依次用(300.0克×2)水、(300.0克×1)饱和氯化钠溶液洗涤，洗毕，无水硫酸钠干燥8小时，于0.08MPa，30～35℃蒸出溶剂，得粗品呫吨32.0克，粗品收率86.2％，GC纯度95.0％。粗品经重结晶纯化，得精品呫吨29.9克，精品收率80.5％，GC纯度99.2％。
实施例2
依次将40.0克呫吨酮、400.0克二甘醇、质量分数为80％的水合肼80.0克、34.0克氢氧化钾加入1L的三口瓶中，油浴加热至体系回流，回流温度在130～135℃，保温反应5小时，停止加热，安装常压蒸馏装置，重新开始加热，并逐渐提高油浴温度至180～190℃，蒸馏出反应体系中的水，待反应体系温度达170～180℃，保温回流反应，气相色谱监测反应，原料呫吨酮含量低于0.5％，停止加热反应，降至室温。将反应液转移至装有600.0克水的大烧杯中，机械搅拌，用(390.0克×3)二氯甲烷萃取，合并所有有机相，有机相依次用(300.0克×2)水、(300.0克×1)饱和氯化钠溶液洗涤，洗毕，无水硫酸钠干燥8小时，于0.08MPa，30～35℃蒸出溶剂，得粗品呫吨30.98.0克，粗品收率83.5％，GC纯度94.0％。粗品经重结晶纯化，得精品呫吨28.5克，精品收率76..8％，GC纯度99.4％。
实施例3
依次将42.4g呫吨、650mL四氢呋喃加入2L的三口瓶中，体系降温至-78～70℃，开始滴加115mL 2.2mol/L正丁基锂的正己烷溶液，1小时滴加完毕，滴毕-78～-70℃保温1小时，保温毕，通干燥的二氧化碳气体，体系升温，待体系温度开始下降时，停止通二氧化碳气体，缓慢升温至25℃。机械搅拌，将反应液缓慢加入装有600.0g冰水的大烧杯中，搅拌0.5小时，将反应液转入500mL单口瓶中，减压蒸除大部分有机溶剂，蒸毕，加入用(300mL×3)二氯甲烷洗涤水相，测水相pH值10～11。将水相转入三口烧瓶中，机械搅拌下，体系温度为3～13℃，缓慢滴加浓盐酸，体系逐渐变成白色浑浊液，调节体系pH至1～2，3～8℃保温反应1小时，抽滤，用(100mL×2)水洗涤滤饼，通氮气，抽干得42.1g白色粉末固体，收率80.0％，GC纯度99.2％。
实施例4
依次将42.4g呫吨、650mL四氢呋喃加入2L的三口瓶中，体系降温至-70～78℃，开始滴加115mL 2.2mol/L正丁基锂的正己烷溶液，1小时滴加完毕，滴毕-70～78℃保温1小时，保温毕，通干燥的二氧化碳气体，体系升温，待体系温度开始下降时，停止通二氧化碳气体，缓慢升温至10℃。机械搅拌，将反应液缓慢加入装有600.0g冰水的大烧杯中，搅拌0.5小时，将反应液转入500mL单口瓶中，减压蒸除大部分有机溶剂，蒸毕，加入用(300mL×3)二氯甲烷洗涤水相，测水相pH值8～9。将水相转入三口烧瓶中，机械搅拌下，体系温度为3～13℃，缓慢滴加浓盐酸，体系逐渐变成白色浑浊液，调节体系pH至1～2，3～8℃保温反应1小时，抽滤，用(100mL×2)水洗涤滤饼，通氮气，抽干得44.7g白色粉末固体，收率84.9％，GC纯度99.6％。
实施例5
依次将42.4g呫吨、650mL四氢呋喃加入2L的三口瓶中，体系降温至-40～-30℃，开始滴加115mL 2.2mol/L正丁基锂的正己烷溶液，1小时滴加完毕，滴毕-70～78℃保温1小时，保温毕，通干燥的二氧化碳气体，体系升温，待体系温度开始下降时，停止通二氧化碳气体，缓慢升温至10℃。机械搅拌，将反应液缓慢加入装有600.0g冰水的大烧杯中，搅拌0.5小时，将反应液转入500mL单口瓶中，减压蒸除大部分有机溶剂，蒸毕，加入用(300mL×3)二氯甲烷洗涤水相，测水相pH值8～9。将水相转入三口烧瓶中，机械搅拌下，体系温度为3～13℃，缓慢滴加浓盐酸，体系逐渐变成白色浑浊液，调节体系pH至1～2，3～8℃保温反应1小时，抽滤，用(100mL×2)水洗涤滤饼，通氮气，抽干得39.5g近白色粉末固体，收率75.0％，GC纯度99.1％。
实施例6
依次将42.4g呫吨、650mL四氢呋喃加入2L的三口瓶中，体系降温至-70～78℃，开始滴加115mL 2.2mol/L正丁基锂的正己烷溶液，1小时滴加完毕，滴毕-70～78℃保温1小时，保温毕，通干燥的二氧化碳气体，体系升温，待体系温度开始下降时，停止通二氧化碳气体，缓慢升温至10℃。机械搅拌，将反应液缓慢加入装有600.0g冰水的大烧杯中，搅拌0.5小时，将反应液转入500mL单口瓶中，减压蒸除大部分有机溶剂，蒸毕，加入用(300mL×3)二氯甲烷洗涤水相，测水相pH值8～9。将水相转入三口烧瓶中，机械搅拌下，体系温度为3～13℃，缓慢滴加浓盐酸，体系逐渐变成白色浑浊液，调节体系pH至3～4，3～8℃保温反应1小时，抽滤，用(100mL×2)水洗涤滤饼，通氮气，抽干得41.1g白色粉末固体，收率78.0％，GC纯度99.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种呫吨-9-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将呫吨酮经黄鸣龙还原，制得呫吨；
所述黄鸣龙还原指以水合肼和氢氧化钾为还原体系将呫吨酮还原成呫吨的方法；
2)将步骤1)中制得的所述呫吨，在无水四氢呋喃作溶剂的条件下，经强碱作用成盐，在-78～-40℃下通入二氧化碳气体，制得呫吨-9-羧酸的盐；所述强碱包括氢化钠、氨基钠、正丁基锂中的任意一种或几种的混合；
3)将步骤2)中制得的所述呫吨-9-羧酸的盐放入碱性水溶液中，并用有机溶剂提取杂质，然后再与酸发生中和反应，即制得所述呫吨-9-羧酸；所述碱性水溶液为pH值＝8.0～11.0的碱性水溶液。
2.根据权利要求1所述的呫吨-9-羧酸的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲苯、正己烷、石油醚、二氯甲烷及氯仿中的任意一种或者其中几种的混合。
3.根据权利要求1所述的呫吨-9-羧酸的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述酸为质量分数为10～20％的磷酸、质量分数为10～30％的盐酸或质量分数为10～35％的硫酸中的任意一种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的呫吨-9-羧酸的制备方法，其特征在于：在步骤3)中，所述与酸发生中和反应是指将pH调至1～4。
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