PL211061B1 - Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL211061B1
PL211061B1 PL377708A PL37770803A PL211061B1 PL 211061 B1 PL211061 B1 PL 211061B1 PL 377708 A PL377708 A PL 377708A PL 37770803 A PL37770803 A PL 37770803A PL 211061 B1 PL211061 B1 PL 211061B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carboxylic acid
trifluoromethyloxazol
xanthene
amide
fluoro
Prior art date
Application number
PL377708A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377708A1 (pl
Inventor
Joerg Huwyler
Frederic Knoflach
Eric Vieira
Juergen Wichmann
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL377708A1 publication Critical patent/PL377708A1/pl
Publication of PL211061B1 publication Critical patent/PL211061B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 377708 (22) Data zgłoszenia: 17.12.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
17.12.2003, PCT/EP03/014395 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
08.07.2004, WO04/056814 (11) 211061 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/422 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
(73) Uprawniony z patentu: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bazylea, CH
(30) Pierwszeństwo:
23.12.2002, EP, 02028747.0 (72) Twórca(y) wynalazku: JOERG HUWYLER, Burg, CH FREDERIC KNOFLACH, Arlesheim, CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: ERIC VIEIRA, Frenkendorf, CH
06.02.2006 BUP 03/06 JUERGEN WICHMANN, Steinen, DE
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: (74) Pełnomocnik:
30.04.2012 WUP 04/12 rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna
PL 211 061 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oksazolu, które są wzmacniaczami mGluR1.
W ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) przesyłanie bodźców zachodzi poprzez oddziaływanie neurotransmitera, wysyłanego przez neuron, z neuroreceptorem. Kwas L-glutaminowy, najpowszechniej występujący neurotransmiter w OUN, odgrywa kluczową rolę w wielu procesach fizjologicznych. Zależne od glutaminianu receptory bodźców są podzielone na dwie główne grupy. Pierwszą główną grupę tworzą kontrolowane przez ligand kanały jonowe. Metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) należą do drugiej głównej grupy, a ponadto należą do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Obecnie znanych jest osiem róż nych typów tych mGluR, a pewne z nich mają również podtypy. Na podstawie parametrów strukturalnych, różnych szlaków sygnalizacji przekaźnika wtórnego i różnego powinowactwa do związków chemicznych o małej masie cząsteczkowej, tych 8 receptorów można podzielić na 3 podgrupy: mGluR1 i mGluR5 należą do grupy I, mGluR2 i mGluR3 należą do grupy II, a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 należą do grupy III. Ligandy metabotropowych receptorów glutaminianu należących do pierwszej grupy można stosować do leczenia lub profilaktyki ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, a także przewlekłego i ostrego bólu. Do innych, dających leczyć się wskazań w tym znaczeniu, należy ograniczone funkcjonowanie mózgu spowodowane wykonywaniem przepływów omijających lub przeszczepów, niedostatecznym dopływem krwi do mózgu, uszkodzeniami rdzenia kręgowego, uszkodzeniami głowy, niedotlenieniem narządów i tkanek spowodowanym ciążą, zatrzymaniem akcji serca i hipoglikemią. Do kolejnych dających leczyć się wskazań należą: pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), otępienie związane z AIDS, uszkodzenia oka, retinopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm spowodowany lekami, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takich jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, uzależnienie od opiatów, lęk, wymioty, dyskineza i depresja. Wskazania potencjalnie leczone z użyciem agonistów mGluR1 obejmują chorobę Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, pląsawicę Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS) i otępienie.
Selektywne dodatnie modulatory allosteryczne (wzmacniacze) receptorów mGlu1 stanowią związki, które nie aktywują bezpośrednio receptorów mGlu 1 jako takich, lecz przez wiązanie tych związków wzrasta powinowactwo agonisty miejsca glutaminianu w jego pozakomórkowym, N-końcowym miejscu wiązania. Dodatnia modulacja allosteryczna stanowi mechanizm przyciągania dla zwiększenia aktywacji odpowiedniego fizjologicznego receptora, a wyniki otrzymane w wycinkach móżdżkowych zdecydowanie sugerują, że wzmacniacze mGluR1 mogą modulować fizjologiczną aktywność mGlu 1 w mózgu [Knoflach i in., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98: 13402-13407 (2001)] przez zwiększanie powinowactwa agonistów miejsca glutaminianu w jego pozakomórkowym, N-końcowym miejscu wiązania. Selektywne wzmacniacze mGluR1 mają zatem ważną użyteczność terapeutyczną, a ich odkrycie umożliwia terapeutycznie znaczącą dodatnią modulację receptorów mGlu 1.
Istniało zatem zapotrzebowanie na związki, które miałyby odpowiednie właściwości, aby były użyteczne w profilaktyce i leczeniu wspomnianych powyżej chorób.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne oksazolu są agonistami receptora mGlu 1 oraz dodatnimi modulatorami allosterycznymi (wzmacniaczami) metabotropowych receptorów glutaminianu 1 (mGlu 1). Te związki i ich sole odznaczają się cennymi właściwościami terapeutycznymi.
Związki tego rodzaju opisano w publikacji zgłoszenia patentowego PCT nr WO 00/63166 (F. Hoffmann-La Roche AG).
Wynalazek dotyczy pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I
PL 211 061 B1 w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru;
R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Korzystne są pochodne według wynalazku wybrane z grupy obejmującej (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych powyżej i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, charakteryzującego się tym, że związek o ogólnym wzorze II
w którym jeden spoś ród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze IlIa
w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, w obecności N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C w chlorku metylenu, albo poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze Illb
3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, z użyciem trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) w nitrometanie w temperaturze 10°C, i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
PL 211 061 B1
Wynalazek dotyczy także zastosowania pochodnych oksazolu o wzorze I zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGlu 1.
Wynalazek dotyczy ponadto kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, charakteryzującej się tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną oksazolu o wzorze I zdefiniowaną powyżej.
Korzystne związki o wzorze I według wynalazku stanowią przykładowo te, w których R3 i R3' oznaczają atom wodoru.
Są to następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego i (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Kolejne korzystne związki o wzorze I stanowią te, w których R1 oznacza trifluorometyl, a R2 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R1 oznacza trifluorometyl, R2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluorowca. Korzystniej co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru. W jednej postaci, R1 oznacza trifluorometyl, R2 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru.
Ich przykładami są następujące związki:
(5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Następnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, a R1 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, R1 oznacza atom wodoru, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluorowca. Najkorzystniej co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru. W jednej postaci, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza trifluorometyl, a co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom fluoru.
Ich przykładami są następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Również korzystne są związki o wzorze I, w którym R2 oznacza trifluorometyl, R1 oznacza atom wodoru, i w którym co najmniej jeden spośród R3 i R3' oznacza atom chloru.
Ich przykładami są następujące związki:
(4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
Związki o wzorze I mogą występować we wszystkich postaciach stereoizometrycznych, a także w postaci racematów.
Określenie „atom fluorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o ogólnym wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze II
w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III
PL 211 061 B1
3' w którym R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, a G oznacza atom chloru lub hydroksyl, z wytworzeniem związku o wzorze I
i, gdy jest to pożądane, przeprowadza się związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól. Zgodnie z tym sposobem związki o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji oksazol-2-iloaminy o wzorze II z chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze lIla w obecnoś ci N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C. Rozpuszczalnikiem jest chlorek metylenu (schemat 1).
Schemat 1
Alternatywnie związki o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji oksazol-2-iloaminy o wzorze II z kwasem ksanteno-9-karboksylowym o wzorze Illb. Kwas karboksylowy aktywuje się za pomocą trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) (CBMIT) w nitrometanie w temperaturze 10°C.
Po ogrzaniu do temperatury pokojowej dodaje się aminę (schemat 2).
Schemat 2
Farmaceutycznie dopuszczalne sole można łatwo wytwarzać znanymi sposobami z uwzględnieniem charakteru związku, który ma być przeprowadzony w sól. Kwasy nieorganiczne lub organiczne, takie jak np. kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy lub kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy itp., są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli zasadowych związków o wzorze I. Związki, które
PL 211 061 B1 zawierają metale alkaliczne lub metale ziem alkalicznych, np. sód, potas, wapń, magnez itp., zasadowe aminy lub zasadowe aminokwasy, są odpowiednie do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków kwasowych.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak wspomniano powyżej, są wzmacniaczami mGluR1 i można je stosować w leczeniu lub profilaktyce ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych, takich jak psychoza, schizofrenia, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji poznawczych i deficyty pamięci, jak również ostry i przewlekły ból. Do innych dających się leczyć wskazań w tym znaczeniu należy ograniczone funkcjonowanie mózgu spowodowane wykonywaniem przepływów omijających lub przeszczepów, niedostatecznym dopływem krwi do mózgu, uszkodzeniami rdzenia kręgowego, uszkodzeniami głowy, niedotlenieniem narządów i tkanek spowodowanym ciążą, zatrzymaniem akcji serca i hipoglikemią. Innymi dającymi się leczyć wskazaniami są choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), otępienie związane z AIDS, uszkodzenia oka, retinopatia, parkinsonizm samoistny lub parkinsonizm spowodowany lekami, a także stany prowadzące do zubożenia w glutaminian, takie jak np. skurcze mięśni, drgawki, migrena, nietrzymanie moczu, uzależnienie od nikotyny, psychozy, uzależnienie od opiatów, lęk, wymioty, dyskineza i depresja.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne moż na podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Jednakże można je również podawać doodbytniczo, np. w postaci czopków, albo pozajelitowo, np. w postaci roztworów do iniekcji.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można formułować z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami, w celu wytworzenia preparatów farmaceutycznych. Jako takie nośniki można stosować laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole itp., np. w przypadku tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Odpowiednimi nośnikami w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych są np. oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole itp.; jednakże, w zależności od charakteru substancji czynnej, zazwyczaj nie ma potrzeby stosowania nośników w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych. Do odpowiednich nośników do wytwarzania roztworów i syropów należą np. woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza itp. W przypadku wodnych roztworów do iniekcji, zawierających rozpuszczalne w wodzie sole związków o wzorze I, można stosować środki pomocnicze, takie jak alkohole, poliole, gliceryna, oleje roślinne itp., jednak zazwyczaj nie jest to konieczne. Odpowiednimi nośnikami w przypadku czopków są np. naturalne lub utwardzone oleje, woski, tłuszcze, półciekłe lub ciekłe poliole itp.
Preparaty farmaceutyczne mogą ponadto zawierać konserwanty, solubilizatory, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe, sole zmieniające ciśnienie osmotyczne, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Mogą one ponadto zawierać inne terapeutycznie cenne substancje.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania leków z użyciem terapeutycznie obojętnych zaróbek. Takie leki wytwarza się przez połączenie jednego lub większej liczby związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz, w razie potrzeby, jednej lub większej liczby innych terapeutycznie cennych substancji w galenową postać dawkowaną wraz z jednym lub większą liczbą terapeutycznie obojętnych nośników.
Jak wspomniano powyżej związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są użyteczne do wytwarzania leków do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGluR1, a zwłaszcza ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych podanego powyżej rodzaju.
Tak więc związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jako agoniści mGluR1, są użyteczne do stosowania w dowolnym z poszczególnych wskazań wymienionych w opisie.
W związku z tym użyteczne są środki farmaceutyczne zawierające związek o wzorze (I) lub jego sól jako substancję czynną razem z jej farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przykładowo do stosowania w leczeniu lub profilaktyce chorób lub stanów, w których aktywacja mGluR1 odgrywa ważną rolę lub jest w nie zaangażowana.
Dzięki wynalazkowi możliwe jest leczenie dowolnego z poszczególnych wskazań wymienionych w opisie u potrzebującego tego osobnika, przez podawanie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego soli.
PL 211 061 B1
Dawka może zmieniać się w szerokich granicach i będzie oczywiście dostosowywana do określonych wymagań w każdym konkretnym przypadku. Ogólnie skuteczna dawka do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01 - 20 mg/kg/dzień, przy czym dawka 0,1 - 10 mg/kg/dzień jest korzystna w przypadku wszystkich opisanych wskazań. Dzienna dawka w przypadku dorosłego człowieka ważącego 70 kg wynosi więc 0,7 - 1400 mg, korzystnie 7 - 700 mg.
Związki według wynalazku są agonistami receptorów grupy I mGlu. Związki te wykazują aktywność, zmierzoną w poniżej opisanej próbie wiązania, przy stężeniu 0,2 μΜ lub mniejszym.
Próba wiązania
Z użyciem cDNA kodującego szczurzy receptor mGlu 1a, otrzymanego od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japonia), przejściowo transfekowano komórki EBNA zgodnie z procedurą, którą opisali Schlaeger in., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 i 117-120. Pomiary [Ca2+]i wykonano z użyciem komórek EBNA transfekowanych mGlu 1a po inkubacji komórek z Fluo-3 AM (końcowe stężenie 0,5 μM) przez 1 godzinę w 37°C, a następnie czterokrotnym przemywaniu buforem testowym (DMEM uzupełniony solą Hanka i 20 mM HEPES). Pomiary [Ca2+]i wykonano z użyciem fluorometrycznego czytnika obrazów płytek (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Gdy oceniano działanie związków jako antagonistów, badano je w odniesieniu do 10 μΜ glutaminianu jako agonisty.
Krzywe aktywacji (w przypadku agonistów) dopasowywano z użyciem czteroparametrowego równania logistycznego umożliwiającego obliczanie EC50, oraz współczynnika Hilla, z użyciem oprogramowania do iteracyjnego nieliniowego dopasowywania krzywych Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA).
W tabeli poniżej przedstawiono konkretne wartości EC50 związków o wzorze I.
Przy- kład Związek o wzorze 1 EC50 (μιτι)
1 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,056
2 (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,038
3 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,055
4 (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,020
5 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,040
7 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,016
8 (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,021
9 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,044
10 (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,124
11 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,003
12 (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,025
13 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,015
14 (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego 0,093
Związki o wzorze I według wynalazku odznaczają się ponadto wysoką trwałością metaboliczną. Parametr ten warunkuje dobrą biodostępność, która jest niezbędna do otrzymania leków o akceptowalnej aktywności w warunkach in vivo. Trwałość metaboliczną badano następującym sposobem.
Inkubacja mikrosomów
Mieszanina do inkubacji zawierała mikrosomy wątrobowe (szczurze 1,0 mg białka/ml lub ludzkie 2,0 mg białka/ml), badany związek 10 μM, MgCl2 (3,3 mM) oraz układ regenerujący NADPH zawierający dehydrogenazę fosforanu-6-glukozy, NADPH i fosforan-6-glukozy (równoważnik 1 mM NADPH) w całkowitej objętości 1,0 ml buforu fosforanu potasu 100 mM o pH 7,4. Reakcję zainicjowano przez dodanie układu regenerującego NADPH w 37°C. Po czasie 1,5, 9, 13, 17, 21,25 i 29 min 5 μl próbki poddawano bezpośrednio analizie z użyciem układu HPLC-MS/MS składającego się z HP 1100 z poczwórną pompą i układem do odgazowania oraz spektrometrem PE-Sciex API-2000 MS/MS. Stosowano kolumnę analityczną Waters Symmetry Shield RP8 (2,1*50 mm o średnicy cząstek 3,5 μM).
PL 211 061 B1
Polarność nieliniowego gradientu od fazy A (MeOH/Ac. Form. 1% 20/80) do fazy B (MeOH) stosowano przez całkowity czas pracy 2 minuty przy natężeniu przepływu 0,25 ml/min. Spektrometr PE-Sciex API-2000 MS/MS stosowano do wykrywania pierwotnego związku. Klirens metaboliczny w warunkach in vivo przewidziano według opublikowanej procedury [Houston, Biochem. Pharmacol. 47: 1469-1479 (1994)]. W skrócie, klirens wewnętrzny (klirens, patrz tabela poniżej) obliczono na podstawie zmierzonej w warunkach in vivo wartości okresu półtrwania, biorąc pod uwagę objętość inkubacji oraz mikrosomalne białko zastosowane do inkubacji in vitro. Klirens wewnętrzny wyrażono w odniesieniu do μΐ/min/mg mikrosomalnego białka. W celu ekstrapolacji in vivo obliczono wskaźnik ekstrakcji wątrobowej (E). W opisie podano wartość procentową MAB, która jest równa 1-E. Wartości MAB (maksymalnej osiągalnej biodostępności) wyrażają maksymalną biodostępność, którą można osiągnąć dla danej wartości klirensu.
Przykład Klirens wewnętrzny (u szczura) (gl/min/mg) MAB (u szczura) Klirens wewnętrzny (u człowieka) (gl/min/mg) MAB (u człowieka)
1 108 25% 8 68%
2 50 37% 14 68%
3 61,4 32% 9,9 61%
4 40,2 43% 18,8 45%
5 34,3 46% 4,3 78%
6 27,8 52% 9,2 63%
7 32,8 48% 7,9 67%
8 31,8 49% 19,2 45%
9 8,9 77% 2,7 85%
10 26,1 54% 5,6 73%
11 17,6 63% 11,1 59%
12 11,6 72% 9,1 63%
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
P r z y k ł a d 1 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
a) 4-Trifluorometylooksazol-2-iloamina
4- Trifluorometylooksazol-2-iloaminę otrzymano sposobem opisanym w literaturze [Crank i Foulis,
J. Med. Chem. 14:1075 (1971)].
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
Do roztworu 150 mg (0,99 mmola, 1,0 równoważnik) 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i 6 mg (0,05 mmola, 0,05 równoważnika) N,N-dimetyloaminopirydyny w 2 ml bezwodnej pirydyny wkroplono roztwór 245 mg (0,99 mmola) chlorku kwasu 9-ksantenokarboksylowego (CAS: [26454-53-5]) w 2 ml chlorku metylenu w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę wlano do mieszaniny 30 ml chlorku metylenu i 30 ml wody w trakcie intensywnego mieszania. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną dwukrotnie wyekstrahowano 30 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 25 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Z surowego produktu (590 mg, żółta substancja stała) po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 250 mg (0,66 mmola, 66%) (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)-amidu kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego w postaci białych kryształów, t.t.: 222°C i MS: m/e = 361,2 (M+H+).
P r z y k ł a d 2 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego a) 5-Trifluorometylooksazol-2-iloamina
5- Trifluorometylooksazol-2-iloaminę, w postaci białawej substancji stałej o MS: m/e = 152,0 (M+), otrzymano następującym sposobem. Do roztworu 21,6 ml (39,4 g, 0,2 mola) 97% 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetonu w 40 ml tert-butanolu dodano 12,6 g (0,3 mola, 1,5 równoważnika) cyjanamidu.
PL 211 061 B1
Zaobserwowano nieznaczny efekt egzotermiczny. Po mieszaniu przez 10 minut, w trakcie intensywnego mieszania dodano 19,7 g (0,24 mola, 1,2 równoważnika) drobno sproszkowanego octanu sodu i zawiesinę ogrzewano przez 30 minut w 65°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie pozostawiono do ochłodzenia. Mieszaninę wlano do mieszaniny 200 ml octanu metylu i 100 ml wody w trakcie intensywnego mieszania. Odczyn fazy wodnej doprowadzono do pH około 8 - 9 z użyciem 5% roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano 50 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 20 ml wody i zatężono pod próżnią. Pozostałość w postaci 40,2 g lepkiego, jasnopomarańczowego oleju następnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny 2:1 chlorku metylenu i octanu etylu. Frakcje zawierające żądany produkt (6,08 g, jasnożółty olej) i zawierające bardziej polarne zanieczyszczenia zatężono i powtórnie oczyszczono metodą chromatografii rzutowej z użyciem jako eluenta mieszaniny 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano 1,83 g (0,012 mola, 6%) 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy.
b) (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 218°C i MS: m/e = 360,1 (M+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 1b z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i chlorku kwasu 9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 3 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
a) 2-Fluoro-9H-ksanten
Do roztworu 19,63 g 2-fluoro-9-ksantonu (CAS: [2839-49-8]) w 290 ml THF w temperaturze pokojowej dodano 21,7 ml kompleksu borowodór-siarczek dimetylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, po czym ochłodzono do 5 - 10°C. Wkroplono 200 ml metanolu. Zaobserwowano efekt egzotermiczny wraz z powstawaniem piany i wydzielaniem się gazu. Roztwór odparowano do sucha, roztworzono w 200 ml metanolu i odparowano do sucha. Pozostałość roztworzono w 200 ml octanu etylu i odparowano do sucha. Surowy produkt, 18,69 g w postaci beżowej substancji stałej, oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu jako eluenta. Otrzymano 17,97 g (89,8 mmola, 98%) 2-fluoro-9H-ksantenu w postaci białej substancji stałej.
b) Racemiczny kwas (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Do roztworu 17,97 g fluoro-9H-ksantenu w 285 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano w od -70°C do -65°C 53,9 ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu. Czerwony roztwór mieszano przez 20 minut w -70°C, a następnie do mieszaniny dodano kilka kawałków suchego lodu w -75°C. Czerwona barwa szybko znikła, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 15 minut. Następnie dodano 250 ml wody i mieszanie utrzymywano przez kolejne 15 minut. Do mieszaniny dodano eteru (300 ml). Fazę organiczną dwukrotnie wyekstrahowano 100 ml 2N roztworu wodorotlenku sodu i dwukrotnie przemyto 50 ml wody. Połączone fazy wodne przemyto 25 ml eteru, a następnie odczyn doprowadzono do pH 1 - 2 dodawszy 27% roztworu kwasu chlorowodorowego. Powstał biały osad. Zakwaszoną fazę wodną wyekstrahowano raz 300 ml mieszaniny 9:1 chlorku metylenu i metanolu i dwukrotnie 300 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt (12,87 g, w postaci beżowej substancji stałej) roztarto z eterem i otrzymano 11,78 g (48,2 mmola, 54%) kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowego w postaci białych kryształów, MS (jon ujemny): m/e = 198,9 (M-HCO2)-.
c) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Do roztworu 883 mg (1,80 mmola, 1,1 równoważnika) trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis-(3-metyloimidazolu) (CBMIT) [Saha i in., J. Am. Chem. Soc. 111:4856 (1989)] w 3 ml nitrometanu w 10°C dodano 400 mg (1,64 mmola) kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksantenokarboksylowego. Otrzymaną zawiesinę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano ją przez kolejne 15 minut. Dodano 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy (274 mg, 1,80 mmola, 1,1 równoważnika) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Otrzymaną jasnoczerwoną lepką mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną 45 ml chlorku metylenu, 5 ml metanolu i 50 ml wody. Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 30 ml mieszaniny 9:1 chlorku metylenu/metanolu. Połączone fazy organiczne przemyto 30 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt (630 mg, jasnoczerwona substancja stała) oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenu jako eluenta. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan otrzymano 233 mg (0,62 mmola, 38%) (4-trifluoro10
PL 211 061 B1 metylooksazol-2-ilo)amidu kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego w postaci białej substancji stałej, t.t.: 241°C i MS: m/e = 379,1 (M+H+).
P r z y k ł a d 4 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t.: 217°C i MS (jon ujemny): m/e = 377,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluoro-metylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-2-fluoro-9-ksanteno-karboksylowego.
P r z y k ł a d 5 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego a) Kwas (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Racemiczny kwas (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowy, w postaci białej substancji stałej, MS (jon ujemny): m/e 198,9 ((M-HCO2)-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3a i 3b, z 3-fluoroksantonu (CAS: [2839-50-1]).
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci jasnożółtej substancji stałej, t.t.: 221°C i MS: m/e = 379,1 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 6 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 250°C i MS (jon ujemny): m/e = 377,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-3-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 7 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego a) Kwas (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowy
Mieszaninę racemiczną kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego, w postaci białej substancji stałej, MS (jon ujemny): m/e = 198,9 ((M-HCO2)-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładów 3a i 3c, z 4-fluoroksantonu (CAS:[2839-51-2]).
b) (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 233°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 8 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 228°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-fluoro-9-ksantenokarboksylowego.
P r z y k ł a d 9 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 259°C i MS: m/e = 397,1 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188028-26-4]).
P r z y k ł a d 10 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 232°C i MS (jon ujemny): m/e = 395,1 (M-H-), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
P r z y k ł a d 11 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 265°C i MS: m/e = 397,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188028-37-7]).
P r z y k ł a d 12 (5-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
PL 211 061 B1
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 249°C i MS: m/e = 379,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
P r z y k ł a d 13 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 235°C i MS: m/e = 395,2, 397,2 (M+H+), wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 4-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188027-67-0]).
P r z y k ł a d 14 (4-Trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego
Związek tytułowy, w postaci białej substancji stałej, t.t.: 212°C i MS: m/e = 395,1, 397,1 (M+H+) wytworzono ogólnym sposobem z przykładu 3c, z 5-trifluorometylooksazol-2-iloaminy i kwasu (RS)-4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego (CAS:[188027-87-4]).
Przykład A. Tabletki
Tabletki (250 mg) o następującym składzie wytworzono w zwykły sposób. mg/tabletkę
Substancja czynna 100
Sproszkowana laktoza 95
Biała skrobia kukurydziana 35
Poliwinylopirolidon 8
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 10
Stearynian magnezu 2
Przykład B. Tabletki
Tabletki (400 mg) o następującym składzie wytworzono w zwykły sposób. mg/tabletkę
Substancja czynna 200
Sproszkowana laktoza 100
Biała skrobia kukurydziana 64
Poliwinylopirolidon 12
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 20
Stearynian magnezu 4
Przykład C. Kapsułki
Wyprodukowano kapsułki (masa wypełnienia 150 mg) o następującym składzie. mg/kapsułkę
Substancja czynna 50
Laktoza krystaliczna 60
Celuloza mikrokrystaliczna 34
Talk 5
Stearynian magnezu 1
Substancję czynną o odpowiedniej wielkości cząstek, laktozę krystaliczną i celulozę mikrokrystaliczną zmieszano ze sobą do uzyskania jednorodnej postaci, przesiano i następnie zmieszano z talkiem i stearynianem magnezu. Końcową mieszaniną napełniono twarde żelatynowe kapsułki o odpowiednim rozmiarze.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne oksazolu o ogólnym wzorze I
    PL 211 061 B1 w którym jeden spośród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru;
    3 3'
    R3, R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, które to pochodne są wybrane z grupy obejmującej (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (5-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3-fluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2,7-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 3,6-difluoro-9H-ksanteno-9-karboksylowego, (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 2-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego i (4-trifluorometylooksazol-2-ilo)amid kwasu 4-chloro-9H-ksanteno-9-karboksylowego.
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych oksazolu o ogólnym wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze II
    1 2 w którym jeden spoś ród R1 i R2 oznacza trifluorometyl, a drugi oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze IlIa
    3 3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, w obecności N,N-dimetyloaminopirydyny w temperaturze 0°C w chlorku metylenu, albo poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze Illb
    PL 211 061 B1
    3 3' w którym R3 i R3' niezależnie oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca, z użyciem trifluorometanosulfonianu 1,1'-karbonylobis(3-metyloimidazolu) w nitrometanie w temperaturze 10°C, i ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  4. 4. Zastosowanie pochodnych oksazolu o wzorze I zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób związanych z receptorem mGlu 1.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną o wzorze I zdefiniowaną zastrz. 1.
PL377708A 2002-12-23 2003-12-17 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna PL211061B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02028747 2002-12-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377708A1 PL377708A1 (pl) 2006-02-06
PL211061B1 true PL211061B1 (pl) 2012-04-30

Family

ID=32668736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377708A PL211061B1 (pl) 2002-12-23 2003-12-17 Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7119113B2 (pl)
EP (1) EP1578746B1 (pl)
JP (1) JP4286788B2 (pl)
KR (1) KR100713265B1 (pl)
CN (1) CN100336813C (pl)
AR (1) AR042643A1 (pl)
AT (1) ATE329913T1 (pl)
AU (1) AU2003298195B8 (pl)
BR (1) BR0317714A (pl)
CA (1) CA2511337C (pl)
DE (1) DE60306202T2 (pl)
ES (1) ES2265600T3 (pl)
MX (1) MXPA05006657A (pl)
PL (1) PL211061B1 (pl)
RU (1) RU2345076C2 (pl)
WO (1) WO2004056814A1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016267A2 (en) * 2003-08-06 2005-02-24 Pfizer Products Inc. Oxazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2009098455A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Astrazeneca Ab 2- (9h-xanthen-9-yl) -oxazol derivatives as m3 muscarinic receptor antagonists for the treatment of asthma and chronic obstructive lung disease
CN103319447B (zh) * 2013-06-18 2015-05-20 烟台万润精细化工股份有限公司 一种呫吨-9-羧酸的制备方法
US20210161910A1 (en) * 2019-12-02 2021-06-03 University Of Connecticut Combining BACE1 Inhibitors With mGluR Agonists For Alzheimer's Disease Therapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW593241B (en) * 1999-04-20 2004-06-21 Hoffmann La Roche Carbamic acid derivatives
US6803381B1 (en) * 1999-04-20 2004-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2511337A1 (en) 2004-07-08
US7119113B2 (en) 2006-10-10
KR20050087848A (ko) 2005-08-31
EP1578746A1 (en) 2005-09-28
CN1735610A (zh) 2006-02-15
ES2265600T3 (es) 2007-02-16
EP1578746B1 (en) 2006-06-14
PL377708A1 (pl) 2006-02-06
BR0317714A (pt) 2005-11-22
JP2006512343A (ja) 2006-04-13
AU2003298195A1 (en) 2004-07-14
JP4286788B2 (ja) 2009-07-01
ATE329913T1 (de) 2006-07-15
CA2511337C (en) 2011-12-20
DE60306202D1 (de) 2006-07-27
AU2003298195B8 (en) 2009-04-23
AU2003298195B2 (en) 2009-04-02
US20040132792A1 (en) 2004-07-08
MXPA05006657A (es) 2005-08-16
DE60306202T2 (de) 2007-06-06
RU2345076C2 (ru) 2009-01-27
WO2004056814A1 (en) 2004-07-08
CN100336813C (zh) 2007-09-12
RU2005123328A (ru) 2006-02-27
KR100713265B1 (ko) 2007-05-04
AR042643A1 (es) 2005-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3751825B2 (ja) カルバミン酸誘導体および代謝型グルタミン酸受容体配位子としてその使用
JP2005350458A (ja) 医薬化合物
US10106523B2 (en) Amide compound
JP5753625B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド
NO314628B1 (no) Nye N-arylpiperidin-forbindelser, en fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater som inneholder slike
PL204436B1 (pl) Pochodne 1-arenosulfonylo-2- arylopirolidyny i piperydyny, lek, zastosowanie tych pochodnych oraz sposób ich wytwarzania
JP3971298B2 (ja) テトラゾール誘導体
JP2002530405A (ja) インドール誘導体及びセロトニン受容体リガンドとしてのそれらの使用
JP2014514315A (ja) ピラゾリジン−３−オン誘導体
CA2914282A1 (en) Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
KR20120101551A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸
PL211061B1 (pl) Pochodne oksazolu, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
JP4098523B2 (ja) Ｃｎｓ障害に対するカルボニルアミノ誘導体の使用
WO2017123826A1 (en) Mast-cell modulators and uses thereof
WO2002076987A1 (en) (oxo-pyrazolo[1,5a]pyrimidin-2-yl)alkyl-carboxamides
JPH0533701B2 (pl)
JP5907310B2 (ja) オキサジナン化合物の結晶形及びその製造方法
MX2008008318A (en) Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1, 5-a]pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification