OXAZOLES COMO POTENCIADORES DE LOS RECEPTORES DE GLÜTAMATO METABOTROPICOS 1 (mGlu 1) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de carboxamida, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al empleo de los mismos como potenciadores de mGluRl. En un primer aspecto, la presente invención brinda un compuesto de fórmula I
en la cual uno de R1 y R2 significa trifluorometilo y el otro significa hidrógeno; R3, R3 ' significan independientemente uno del otro, hidrógeno o halógeno; así como también sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I son nuevos . Los mismos se describen genéricamente en la solicitud de patente de invención PCT No. WO 00/63166 (F. Hoffmann-La Roche AG) . Estos compuestos y sus sales se caracterizan por poseer valiosas propiedades terapéuticas.
Ref . No . : 164692 Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos de fórmula general I son agonistas del receptor mGlu 1 y moduladores alostéricos positivos (potenciadores) de los receptores de glutamato metabotrópicos 1 (mGlul) . En el sistema nervioso central (SNC) , la transmisión de estímulos se produce por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neuroreceptor . El ácido L-glutámico, el neurotransmisor que ocurre con mayor frecuencia en el SNC, desempeña una función importante en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes del glutamato se dividen en dos grupos principales . El primer grupo principal forma canales de iones controlados por ligandos . Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, adem s, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G. Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes de mGluR y, de éstos, algunos incluso tienen subtipos . En base a parámetros estructurales, al segundo mensajero diferente que señaliza trayectos y a la diferente afinidad con compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluRl y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II, y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluRS pertenecen al grupo III. Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópicos que pertenecen al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos tales como psicosis, esquizof enia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, así como también dolor crónico y agudo. Otras indicaciones tratables son: función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o transplantes, escaso riego sanguíneo en el cerebro, lesiones en la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que conducen a funciones por deficiencia de glutamato tales como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción al opio, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Las indicaciones que se pueden tratar potencialmente con los agonistas de mGluRl incluyen enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , y demencia.
Los moduladores alostéricos positivos selectivos (potenciadores) de los receptores mGlul son compuestos que no activan directamente los receptores mGlul por sí mismos, sino que la unión de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista del sitio de glutamato en su sitio de unión N-terminal extracelular . La modulación alostérica positiva es un mecanismo atractivo para potenciar la activación de receptores fisiológicos apropiados, y los resultados obtenidos en los cortes cerebelosos sugieren fuertemente que los potenciadores del mGluRl pueden modular la actividad fisiológica de mGlul en el cerebro [Knoflach et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98:13402-13407 (2001)] aumentando la afinidad de un agonista del sitio de glutamato en su sitio de unión N-terminal extracelular. Por lo tanto, los potenciadores de mGluRl selectivos poseen una importante utilidad terapéutica, y su descubrimiento abre la posibilidad para una modulación positiva terapéuticamente relevante de los receptores mGlul . Por consiguiente, es objeto de la presente invención brindar compuestos que tengan las propiedades ventajosas mencionadas anteriormente y que, por lo tanto, sean útiles en la prevención y en el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Se ha descubierto que los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben el potencial de ser potenciadores de mGluR I . También son objetos de la presente invención un procedimiento para la fabricación de dichos compuestos, el empleo de los mismos como substancias farmacéuticamente activas, medicamentos a base de un compuesto de acuerdo con la invención, y la producción de dichos medicamentos . Los compuestos preferidos de fórmula I dentro del alcance de la presente invención son, por ejemplo, aquellos en los cuales R3 y R31 significan hidrógeno. Éstos son los siguientes compuestos : (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico, y (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico. Otros compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en los cuales R1 significa trifluorometilo y R2 significa hidrógeno . Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I en los cuales R1 significa trifluorometilo, R2 significa hidrógeno, y al menos uno de R3 o R3 ' significa halógeno. Con mayor preferencia, al menos uno de R3 o R3 ' significa fluoro. En un aspecto, R1 significa trifluorometilo, R2 significa hidrógeno y al menos uno de R3 o R3 ' significa fluoro. Los siguientes compuestos son ejemplos de ellos: (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 3-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 4-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2 , 7-difluoro-9H-xanteno-9-carboxilico, (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 3,6-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico . También se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R2 significa trifluorometilo y R1 significa hidrógeno.
En especial, se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R2 significa trifluorometilo, R1 significa hidrógeno y al menos uno de R3 o R31 significa halógeno. Con mayor preferencia, al menos uno de R3 o R31 significa fluoro. En un aspecto, R1 significa hidrógeno, R2 significa trifluorometilo y al menos uno de R3 o R31 significa fluoro. Son ejemplos de los mismos los siguientes compuestos: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 3-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 3-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico, (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2, 7-difluoro-9H-xanteno-9-carboxilico, (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 3 , 6-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico . También se prefieren los compuestos de fórmula I en los cuales R2 significa triflúorornetilo, R1 significa hidrógeno y al menos uno de R3 o R31 significa cloro. Son ejemplos de los mismos los siguientes compuestos: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2~cloro-9H-xanteno-9-carboxxlico, y (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 4-cloro-9H-xanteno-9-carboxí1ico . La invención comprende todas las formas estereoisoméricas además de racematos . El término "halógeno" comprende flúor, cloro, bromo y yodo . Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a través de un procedimiento que consiste en: someter a reacción un compuesto de fórmula II
en la cual uno de R1 y R2 significa trifluorometilo y el otro significa hidrógeno, con un compuesto de fórmula III
en la cual R3, R31 significan independientemente uno del otro, hidrógeno o halógeno, y G significa cloro o hidroxi, para obtener un compuesto de fórmula I
y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con este procedimiento, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de una oxazol-2- ilamina de fórmula II con un cloruro de ácido carboxílico de fórmula Illa en presencia de ?,?-dimetilamino piridina, a una temperatura de 0°C. El solvente preferido es cloruro de metileno (esquema de reacción 1) . Esquema de reacción 1
Alternativamente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse por reacción de una oxazol-2-ilamina de fórmula II con un ácido xanteno-9-carboxílico de fórmula Illb. El ácido carboxílico se activa con 1, 11 -carbonilbis (3-metilimidazolio) triflato (CBMIT) en nitrometano a una temperatura de 10 °C. Después de entibiar a temperatura ambiente, se agrega la amina (esquema de reacción 2) Esquema de reacción 2
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Los ácidos orgánicos e inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas básicas o aminoácidos básicos son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos ácidos . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son, tal como se ha mencionado anteriormente, potenciadores de mGluRl y pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficit de memoria, asi como también dolor crónico y agudo. Otras indicaciones tratables son: función cerebral restringida causada por operaciones de bypass o transplantes, escaso riego sanguíneo en el cerebro, lesiones en la médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por embarazo, paro cardiaco e hipoglucemia . Otras indicaciones tratables son enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, ELA, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, así como también condiciones que conducen a funciones por deficiencia de glutamato tales como, por ejemplo, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción al opio, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión. Los compuestos de la presente invención son agonistas del receptor mGlu del grupo I . Los compuestos exhiben una actividad de 0.2 µ? o menos, tal como se mide en el ensayo de unión que sigue a continuación. Ensayo de unión Se transfectó transitoriamente cDNA que codifica el receptor mGlu la de rata obtenido del Prof . S . Nakanishi (Kyoto, Japón) , a células EBNA utilizando el procedimiento que describe Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc . ESACT Meet., 15, (1998), 105-112 y 117-120. Se llevará a cabo mediciones de [Ca2+] i en células EBNA transfectadas con mGlu, posteriormente las células fueron incubadas con Fluo-3 AM (concentración final 0.5 µ?) durante 1 hora a 37 °C, seguida de 4 lavados con buffer de ensayo (DMEM suplementado con sal de Hank y HEPES 20mM. Las mediciones de [Ca2+] i se realizaron utilizando un lector de placas de imágenes fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EUA) . Cuando se evaluaron los compuestos como antagonistas, se sometieron a prueba frente a 10 µ? de glutamato como agonista. Se ajustaron las curvas de activación (agonistas) con una ecuación logística de cuatro parámetros que proporciona una EC50 y el coeficiente de Hill, utilizando el software de ajuste de curva no lineal iterativo Origin (Microcal Software Inc., Northampton, ??, EUA) . En la siguiente Tabla se indican los valores EC50 específicos de los compuestos de fórmula I :
Ejemplo Compuesto de fórmula I EC50 (ftM)
1 (4-trifluorometil-oxazol-2- il) -amida 0.056 del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico 2 (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida 0.038 del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico
3 (4-trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida 0.055 del ácido (RS) -2-fluoro-9H-xanteno-9- carboxílico 4 (5-trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida 0.020 del ácido (RS) -2-fluoro-9H-xanteno-9- carboxílico 5 (4-trifluorometil-oxazol-2 -i1) -amida 0.040 del ácido (RS) -3 -fluoro-9H-xanteno-9- carboxllico 7 (4-trifluorometil-oxazol-2- i1) -amida 0.016 del ácido (RS) -4-fluoro-9H-xanteno-9~ carboxllico 8 (5-trifluorometil-oxazol-2- il) -amida 0.021 del ácido (RS) -4-fluoro-9H-xanteno-9- carboxílico 9 (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida 0.044 del ácido 2, 7-difluoro-9H-xanteno-9- carboxilico 10 (5-trifluorometil--oxazol-2--il) -amida 0.124 del ácido 2,7-difluoro- 9H~xanteno-9- carboxilico 11 (4-trifluorometil--oxazol-2 -il) -amida 0. 003 del ácido 3,6-difluoro- 9H-xanteno-9- carboxílico 12 (5-trifluorometil-¦oxazol-2 -il) -amida 0. 025 del ácido 3,6-difluoro- 9H-xanteno-9- carboxílico 13 (4-trifluorometil-¦oxazol-2 -il) -amida 0. 015 del ácido (RS) -2 -cloro- 9H-xanteno-9- carboxílico 14 (4-trifluorometil--oxazol-2 -il) -amida 0. 093 del ácido (RS) -4-cloro- 9H-xanteno-9- carboxílico
Los compuestos de fórmula I de la presente invención también se caracterizan por una alta estabilidad metabólica. Este parámetro es un prerequisito para una buena biodisponibilidad, que es necesaria para obtener medicamentos con una actividad in vivo aceptable. Se evaluó la estabilidad metabólica a través del siguiente método: Incubación de microsomas Las mezclas de incubación estaban compuestas por microsomas de hígado (de rata 1.0 mg prot/mL o humanos 2.0 mg prot/, L) , compuesto de prueba 10 µ?, MgCl3 (3.3 mM) y un sistema regenerador de NADPH compuesto por glucosa-e-fosfato deshidrogenasa, NADPH y glucosa- 6 -fosfato (equivalente a NADPH 1 mM) , en un volumen total de 1.0 mL de buffer de fosfato de potasio 100 mM, pH 7.4. Las reacciones se iniciaron por adición del sistema regenerador de NADPH a 37°C. A los 1, 5, 9, 13, 17, 21, 25 y 29 minutos, se analizó directamente una parte de 5 µ?> en un sistema HPLC-EM/EM compuesto por una bomba cuaternaria HP 1100 con desgasificador y un espectrómetro EM/EM PE-Sciex ???-2000. La columna analítica era Waters Symmetry Shield RP8 (2.1*50 mm con un tamaño de partícula de 3.5 µ?) . Se aplicó una gradiente no lineal de polaridad de la fase A (MeOH/Ac. Form. 1% 20/80) a la fase B (MeOH) durante un tiempo total de 2 minutos con un caudal de 0.25 mL/min. Se utilizó el espectrómetro EM/EM PE-Sciex API-2000 para la detección del compuesto madre. Se predijo el aclaramiento metabólico in vivo de acuerdo con los procedimientos publicados [Houston, Biochem. Pharmacol . 47:1469-1479 (1994)]. En resumen, el aclaramiento intrínseco (Aclaramiento, ver tabla siguiente) se calcula a partir de la vida media in vitro medida teniendo en cuenta el volumen de incubación y la proteína microsómica utilizada para la incubación in vitro. El aclaramiento intrínseco se expresa en términos de µ?/min/mg de proteína microsómica. Para extrapolaciones in vivo, se calculó la relación de extracción hepática (E) . Aquí, se indica el valor de % MAB que es igual a 1-E. Los valores MAB (máxima biodisponibilidad alcanzable) expresan la biodisponibilidad máxima que se puede alcanzar con los valores de aclaramxento dados .
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables . Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Se puede utilizar lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, y similares, por ejemplo, como portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, según la naturaleza de la substancia activa, habitualmente no se requieren portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, poliol, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Se pueden utilizar auxiliares tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para soluciones acuosas inyectables de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero, en general, no son necesarios. Los portadores adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes , estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, buffers, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras substancias terapéuticamente valiosas. Tal como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte, también son objeto de la presente invención, como también lo es un procedimiento para la producción de dichos medicamentos, que consiste en convertir uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más substancias adicionales terapéuticamente valiosas, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes . La dosificación pueden variar ampliamente y, por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación eficaz para la administración oral o parenteral oscila entre 0.01 y 20 mg/kg/día, prefiriéndose una dosificación que oscila entre 0.1 y 10 mg/kg/día para todas las indicaciones que se describen. Por consiguiente, la dosificación diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg oscila entre 0.7 y 1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día. Finalmente, tal como se ha mencionado anteriormente, también es objeto de la invención el empleo de los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, en especial para controlar o prevenir trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes mencionado. De acuerdo con lo expuesto anteriormente, la presente invención también brinda: (1) Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se utiliza como agonista de mGluRl, por ejemplo para utilizar en cualquiera de las indicaciones particulares que se han establecido anteriormente; (2) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal tal como se indica en (1) como ingrediente activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo, por ejemplo para utilizar en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de mGluRl desempeña una función o está implicada;
(3) Un método para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones particulares establecidas anteriormente en un sujeto que lo necesite, que consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto o sal de acuerdo con el punto (1) ; (4) Empleo de un compuesto o sal de acuerdo con el punto (1) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor mGlu 1, por ejemplo un trastorno neurológico crónico. (5) Un procedimiento para la preparación de un compuesto o una sal de acuerdo con el punto (1) . Ejemplo 1: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico a) 4-trifluorometil-oxazol-2-ilamina : Se obtiene 4-trifluorometil-oxazol-2-ilamina utilizando el procedimiento que se describe en la literatura [Crank and Foulis, J. Med. Chem. 14:1075 (1971)] . b) (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H~ xanteno-9-carboxílico : A una solución de 150 mg (0.99 mmol, 1.0 equiv.) de 4-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y 6 mg (0.05 mmol, 0.05 equiv.) de N, -dimetilamino piridina en 2 mi de piridina seca, se agrega una solución de 245 mg (0.99 mmol) de cloruro del ácido 9-xanteno-carboxílico (CAS: [26454-53-5] ) en 2 mi de cloruro de metileno gota a gota a 0°C. La mezcla se agita durante 1 h a 0°C y luego a temperatura ambiente durante la noche . La mezcla se vierte en una mezcla bien agitada de 30 mi de cloruro de metileno y 30 mi de agua. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae dos veces con 30 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 25 mi de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran. El producto crudo
(590 mg, sólido amarillo) produce, después de la recristalización a partir de acetato de etilo/hexano, 250 mg
(0.66 mmol, 66%) de (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico como cristales blancos, p.f. 222°C y EM: m/e = 361.2 (M+H' ) . Ejemplo 2: (5-trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico a) 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina: Se obtiene 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina, sólido blancuzco y EM: m/e = 152.0 (M+) , utilizando el siguiente procedimiento: A una solución de 21.6 mi (39.4 g, 0.2 mol) de 3-bromo-l, 1, 1-trifluoroacetona al 97% en 40 mi de terc-butanol, se agregan 12.6 g (0.3 mol, 1.5 equiv.) de cianamida. Se observa una leve exotermia. Después de agitar durante 10 minutos, se agregan 19.7 g (0.24 mol, 1.2 equiv.) de acetato de sodio en polvo fino bajo agitación vigorosa y la suspensión se calienta durante 30 minutos a 65 °C, se deja en reflujo durante 2 h y luego se deja enfriar. La mezcla se vierte en una mezcla bien agitada de 200 mi de acetato de etilo y 100 mi de agua. El pH de la fase acuosa se fija en aproximadamente 8-9 con una solución de bicarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan dos veces con 20 mi de agua y se concentran al vacío. Luego se purifica el residuo, 40.2 g, aceite color naranja claro viscoso, mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla 2:1 de cloruro de metíleno y acetato de etilo como eluyente. Las fracciones que contienen el compuesto deseado (6.08 g, aceite amarillo claro) y que contienen impurezas más polares se concentran y purifican nuevamente mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando una mezcla 98:2 de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Se obtiene 1.83 g (0.012 mol, 6%) de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina. b) (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 9H-xanteno-9-carboxílico : El compuesto del título, sólido blanco, p. f. 218°C y EM: m/e = 360.1 (M+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo Ib a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y cloruro del ácido 9-xanteno-carboxílico . Ejemplo 3: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido
(RS) -2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico a) 2-fluoro-9H-xanteno : A una solución de 19.63 g de 2-fluoro-9-xantona (CAS: [2839-49-8]) en 290 mi de THF se agrega a temperatura ambiente 21.7 mi del complejo borano-sulfuro de dimetilo. La mezcla se deja en reflujo durante 4 horas y se enfría a 5-10°C. Se agregan 200 mi de metanol gota a gota. Se observa una exotermia acompañada de espuma y evolución de gas. La solución se evapora a seco, se retoma en 200 mi de metanol y se evapora a seco. El residuo se retoma en 200 mi de acetato de etilo y se evapora a seco. El producto crudo, 18.69 g de sólido beige, se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando hexano como eluyente. Se obtienen 17.97 g (89.9 mmol, 98%) de 2-fluoro-9H-xanteno como sólido blanco. b) Ácido (RS) -2-fluoro-9-xanteno-carboxílico racémico: A una solución de 17.97 g de fluoro-9H-xanteno en 285 mi de tetrahidrofurano seco se agrega, a una temperatura que oscila entre -70°C y -65°C, 53.9 mi de una solución 2 de diisopropilamina de litio. La solución roja se agita durante 20 minutos a -70 °C, y luego se agregan varios trozos de hielo seco a la mezcla a -75 °C. El color rojo desaparece rápidamente y la mezcla se deja entibiar a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. Luego, se agregan 250 mi de agua y se continua agitando durante otros 15 minutos. Se agrega éter (300 mi) a la mezcla. La fase orgánica se extrae dos veces con 100 mi de una solución de hidróxido de sodio 2 N y se lava dos veces con 50 mi de agua. Las fases acuosas combinadas se lavan con 25 mi de éter y luego se regula el pH en 1-2 mediante la adición de solución de ácido clorhídrico al 27%. Se forma un precipitado blanco. La fase acuosa acidificada se extrae una vez con 300 mi de una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y metanol 9:1 y dos veces con 300 mi de cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 30 mi de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo (12.87 g, sólido beige) se tritura con éter para obtener 11.78 g (48.2 mmol, 54%) de ácido (RS)-2-fluoro-9-xanteno-carboxílico como cristales blancos, E de iones negativos: m/e = 198.9 ( (M-HC02) ") . c) (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS)-2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico : A una solución de 883 mg (1.80 mmol, 1.1 equiv. ) de 1, 11 -carbonilbis (3 -metilimidazolio) triflato (CBMIT) [Saha et al., J. Am. Chem. Soc. 111:4856 (1989)] en 3 mi de nitrometano a 10°C, se agregan 400 mg (1.64 mmol) de ácido (RS) -2-fluoro-9-xanteno-carboxílico. La suspensión resultante se deja entibiar a temperatura ambiente y se agita durante otros 15 minutos. Se agrega 4-trifluorometil-oxazol-2-ilamina (274 mg, 1.80 mmol, 1.1 equiv.) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla viscosa color rojo claro resultante se extrae con una mezcla de 45 mi de cloruro de metileno, 5 mi de metanol y 50 mi de agua. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae dos veces con 30 mi de cloruro de metileno/metanol 9:1. Se lavan las fases orgánicas combinadas con 30 mi de agua, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran al vacío. El producto crudo (630 mg, sólido color rojo claro) se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno como eluyente . Después de la recristalización con acetato de etilo/hexano , se obtienen 233 mg (0.62 mmol, 38%) de (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílic,o como sólido blanco, p.f . 241°C y EM m/e = 379.1 (M+H1") . Ejemplo 4: (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -2-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico El compuesto del título, sólido amarillo claro, p.f. 217°C y EM de iones negativos: m/e = 377.1 (M-H") , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido (RS) -2-fluoro-9-xanteno-carboxílico. Ejemplo 5: (4 -trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida del ácido
(RS) -3-fluoro-9H- anteno-9-carboxílico
a) Ácido (RS) -3-fluoro-9-xanteno-carboxílico : El ácido (RS) -3-fluoro-9-xanteno-carboxílico racémico, sólido blanco, EM de iones negativos: m/e = 198.9 ((M-HC02)-), se obtiene de acuerdo con el método general del ejemplo 3a y 3b a partir de 3-fluoroxantona (CAS : [2839-50-1] ) .
b) (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -3-fluoro- 9H-xanteno-9 -carboxílico : El compuesto del título, sólido amarillo claro, p.f. 221°C y EM: m/e = 379.1 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido (RS) -3-fluoro-9-xanteno-carboxílico . Ejemplo 6: (5-trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida del ácido
(RS) -3-£luoro-9H-xanteno-9 -carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 250°C y EM de iones negativos: m/e = 377.1 (M-H~) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido (RS) -3 -fluoro-9-xanteno-carboxílico . Ejemplo 7: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -4-fluoro-9H-xanteno-9-carboxílico a) Ácido (RS) -4-fluoro- 9 -xanteno-carboxílico: El ácido (RS) -4-fluoro-9-xanteno-carboxílico racémico, sólido blanco, EM de iones negativos: m/e = 198.9 ( (M-HC02) ") , se obtiene de acuerdo con el método general del ejemplo 3a y 3c a partir de 4-fluoroxantona (CAS : [2839-51-2] ) . b) (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -4-fluoro-9H-xanteno- 9-carboxílico : El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 233°C y EM: m/e = 379.2 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 4-trifluorometil-oxazol-2 -ilamina y ácido (RS)-4-fluoro-9-xanteno-carboxílico . Ejemplo 8: (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido
(RS) -4-fluoro-9H-xanteno-9 -carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 228°C y EM: m/e = 379.2 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido (RS) -4-fluoro- 9-xanteno-carboxílico . Ejemplo 9: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido
2 , 7 -difluoro-9H-xanteno- 9 -carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 259°C y
EM: m/e = 397.1 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 4-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido 2 , 7-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico (CAS : [188028-26-4] ) . Ejemplo 10: (5-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido 2, 7 -difluoro- 9H-xanteno-9 -carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 232°C y EM de iones negativos: m/e = 395.1 (M-H") , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2-ilamina y ácido 2 , 7-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico . Ejemplo 11: (4 -trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida del ácido 3 , 6-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 265 °C y EM: m/e = 397.2 (M+H+), se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de-4- trifluorornetil-oxazol-2-ílamina y ácido 3 , 6-difluoro-9H-xanteno-9~ carboxílico (CAS: [188028-37-7] ) . Ejemplo 12: (5- trifluorometil-oxazol-2 -il) -amida del ácido 3, 6-difluoro-9H-xanteno-9-carboxílico El compuesto del titulo, sólido blanco, p.f. 249°C y EM: m/e = 379.2 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5- trifluorometil-oxazol-2- ¡lamina y ácido 3 , 6-difluoro-9H-xanteno-9-carboxilico . Ejemplo 13: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) -2-cloro-9H-xanteno-9-carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 235°C y EM: m/e = 395.2, 397.2 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 4-trifluorometil-oxazol- 2 -ilamína y ácido (RS) -2-cloro-9H-xanteno-9-carboxílico (CAS: [188027-67-0] ) . Ejemplo 14: (4-trifluorometil-oxazol-2-il) -amida del ácido (RS) - -cloro-9H-xanteno-9-carboxílico El compuesto del título, sólido blanco, p.f. 212°C y EM: m/e = 395.1, 397.1 (M+H+) , se prepara de acuerdo con el método general del ejemplo 3c a partir de 5-trifluorometil-oxazol-2 -ilamina y ácido (RS) -4-cloro-9H-xanteno-9-carboxílico (CAS: [188027-87-4] ) . Ejemplo A: Comprimidos Se prepararon comprimidos (250 mg) con la siguiente composición de un modo convencional: mg/comprimido Ingrediente activo 100 Lactosa en polvo 95 Almidón de maíz blanco 35 Polivinilpirrolidona 8 Carboximetilalmidón de sodio 10 Estearato de magnesio 2 Ejemplo B: Comprimidos Se prepararon comprimidos (400 mg) con la siguiente composición de un modo convencional: mg/comprimido Ingrediente activo 200 Lactosa en polvo 100 Almidón de maíz blanco 64 Polivinilpirrolidona 12 Carboximetilalmidón de sodio 20 Estearato de magnesio 4 Ejemplo C: Cápsulas Se prepararon cápsulas (peso del relleno 150 mg) con la siguiente composición: mg/cápsula Ingrediente activo 50 Lactosa cristalina 60 Celulosa microcristalina 34 Talco 5 Estearato de magnesio 1 El ingrediente activo, que tenia un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclaron homogéneamente entre sí, se tamizaron y luego se incorporó a la mezcla talco y estearato de magnesio. Se rellenaron cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado con la mezcla final. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.