MX2007012335A

MX2007012335A - (3,4-dihidro-quinazolina-2-il)-indano-1-il-aminas.

Info

Publication number: MX2007012335A
Application number: MX2007012335A
Authority: MX
Inventors: Alexander Alanine; Sabine Kolczewski; Jens-Uwe Peters; Luca Claudio Gobbi; Thomas Luebbers; Lucinda Steward
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-04-11
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2007-11-21
Also published as: CN101155787B; US7348332B2; JP4796622B2; KR100938297B1; IL186226A0; BRPI0610439A2; IL186226A; CA2605384A1; CN101155787A; US20060229323A1; EP1871748A1; AU2006233867A1; KR20070110918A; JP2008538358A; WO2006108773A1

Abstract

La presente invencion se relaciona con los compuestos de la formula (I) en donde R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno o alquilo inferior substituido por halogeno; R2 es hidrogeno, alquilo inferior, arilo o hetarilo, en donde el arilo y el hetarilo pueden ser opcionalmente substituidos por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior o halogeno; n es 1 o 2; y a sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de las mismas. Se ha encontrado que los compuestos de la formula I tienen una buena actividad en el receptor 5-HT5A. Por lo tanto, por lo tanto la invencion proporciona un compuesto de la formula I para enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A.

Description

(3, 4-DIHIDRO-QUINAZOLINA-2-IL) -IMD?NO-l--tL-- DESCRIPCIÓN DE LA XMVE-SCIOB? La presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o hetarilo, en donde el arilo y el hetarilo pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior o halógeno; n es 1 ó 2; y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de las mismas . Los compuestos de la fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisomericas de los compuestos de la fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos. Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen una buena actividad en el receptor 5-HT5A. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la No. Ref. : 186494 fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de depresión (con el cual el término incluye la depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos importantes solos o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o al inicio del posparto, trastornos afectivos temporales y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general incluyendo, pero no limitando a, infarto del miocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto) , trastornos de ansiedad, (que incluyen ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post-traumática, dolor (particularmente dolor neuropático) , trastornos de la memoria (incluyendo demencia, trastornos amnésicos y deficiencia de memoria asociada con la edad) , trastornos de conducta alimenticia (incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), disfunción sexual, trastornos de sueño (incluyendo perturbaciones de ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia) , abstinencia del abuso de drogas (tal como de cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas , alcohol, cafeína, fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como marihuana, heroína, morfina, hipnóticos sedativos, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas) , trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesia tardía, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos gastrointestinales tales como síndrome irritable del intestino (WO 2004/096771) . El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periferia, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión (Hoyer et al, Pharmacol . Inversor Rev. 46, 157-204, 1994). Tanto la caracterización farmacológica y clonación molecular de varios genes del receptor 5-HT ha revelado que 5-HT media sus acciones fisiológicas diversas a través de una multiplicidad de subtipos del receptor. Estos receptores pertenecen a por lo menos dos superfamilias de proteína diferentes: receptor de canal iónico activado por ligando (5- HT3 ) y los receptores 7-transmembrana acoplados a proteínas G (trece receptores distintos clonados hasta la fecha). Además, dentro de los receptores acoplados a proteínas G, la serotonina ejerce sus acciones a través de una multiplicidad de mecanismos de transducción de señal . La clonación y la caracterización del receptor de serotonina 5-HT5A humano se ha descrito en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La secuencia no se relaciona de cerca con la de ningún receptor de serotonina previamente conocido, con la mejor homología que es 35% al receptor 5-HT?B humano. Esta codifica una proteína de 357 aminoácidos predicha, con siete dominios transmembrana putativos, consistentes con el de un receptor acoplado a proteína G. La secuencia es caracterizada por contener un intrón entre dominios transmembrana V y VI . Más recientemente el acoplamiento a los mecanismos Gi/o a se han demostrado con la inhibición de cAMP estimulada por forskolina y también se ha propuesto evidencia para mecanismos de acoplamiento más complicados mediados por proteína G (Francken et al. Eur . J. Pharmacol . 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en la Patente WO 2004/096771 se describe el uso de los compuestos, que son activos en el receptor de serotonina 5-HT5A para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de conducta alimenticia, disfunción sexual, trastornos de sueño, abstinencia del abuso de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. El Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) describe evidencia para un papel significativo potencial del gen 5-HT5A en esquizofrenia y más específicamente en pacientes con una edad avanzada en principio.

Las indicaciones preferidas con respecto a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, depresión, trastornos de sueño y esquizofrenia. De acuerdo a como se ha utilizado aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butil y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde los residuos de alquilo son de acuerdo a lo definido arriba, y el cual se une por medio de un átomo de oxígeno. El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo. El término "alquilo inferior substituido por halógeno" significa un grupo alquilo inferior de acuerdo a lo definido arriba, en donde uno o más átomos de hidrógeno puede ser substituido quizá por (un) átomo (s) de halógeno, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3 o similares. El término "arilo" representa un grupo de hidrocarburo mono- o bicíclico aromático que tiene 6 hasta 10 átomos de carbono, ejemplos de tales grupos son fenilo o naftilo, un grupo arilo preferido es fenilo. Estos grupos arilo pueden ser opcionalmente substituidos adicionalmente por uno o varios sustituyentes elegidos del halógeno o grupos alquilo de acuerdo a lo definido arriba.

El término "grupo hetarilo" representa un grupo heterocíclico aromático con 5 o 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos elegidos de N, 0 y S. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos aromáticos incluyen piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, porrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1. , 2 , 4-tiadiazolilo o 1 , 3 , 4-tiadiazolilo; Los grupos preferidos son tiofenilo e isoxazolilo. Los "grupos hetarilo" pueden ser adicionalmente substituidos por varios sustituyentes elegidos del halógeno o de grupos alquilo de acuerdo a lo definido arriba. El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" incluyen sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares . Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos, en donde R2 es hidrógeno, por ejemplo los compuestos siguientes : (3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) - (R -indano-1-il-amina (5-cloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina indano-1-il- (8-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina ( 6-fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-amina (5, 6-dicloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina (5-fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina indano-1-il- (6-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (5-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina (7-cloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-amina indano-1-il- (7-trifluorometil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (7-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina (6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-amina (3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) - (S) -indano-1-il-amina o (6-cloro-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-amina Además se prefieren los compuestos, en donde R2 es metilo, por ejemplo los siguientes compuestos: indano-1-il- (4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina o (6 , 7-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina . Se prefieren compuestos adicionalmente, en donde R2 es fenilo, substituido opcionalmente por halógeno, por ejemplo indano-1-il- ( 4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-il-amina, [4- (2 , 5-dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (R) -indano-1-il-amina, [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-il-amina o [6-cloro-4- ( 2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (R) -indano-1-il-amina . Se prefieren compuestos adicionales, en donde R2 es tiofenilo o isoxazolilo, opcionalmente substituido por un alquilo inferior, por ejemplo (R) -indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina, (S) -indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina , [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] -(R) -indano-1-il-amina o [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il ) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] -(S) -indano-1-il-amina . Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por los métodos conocidos en el estado previo de la técnica, por ejemplo por los procesos descritos abajo, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con 1-aminoindano con un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son como se describió arriba, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. En los ejemplos 1-26 y en el siguiente esquema de reacción 1 la preparación de los compuestos de la fórmula I se describe más detalladamente. Los materiales de partida son compuestos conocidos o pueden ser preparados de acuerdo a los métodos conocidos en el arte previo de la técnica. 1) ?"° 2) HSCN R2-M = Reactivo órgano metálico X = grupo saliente R3 = alquilo inferior Una 3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona VI se hace reaccionar con un agente alquilante R3-X, tal como yoduro de metilo, en un solvente apropiado, tal como acetona, para dar una 2-alquilosulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina II, la cual puede ser aislada de la mezcla de reacción por métodos convencionales, por ejemplo filtración. El compuesto de la fórmula II entonces se calienta con 1-aminoindano en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo . Las (3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-aminas correspondientes de la fórmula I entonces pueden ser aisladas de la mezcla de reacción con purificación convencional. Las 3 , 4-Dihidro-lH-quinazolina-2-tionas VI pueden ser preparadas por varios métodos. En un método, una 2-amino-benzamida de la fórmula VII es reaccionada con un reactivo de transferencia de hidruro, tal como LiAlH4, en un solvente apropiado, tal como THF . Pudo ser requerida temperatura elevada para realizar la reacción. Después de hidrólisis de exceso del reactivo, la 2-aminometil-fenilamina de la fórmula VIII es aislada de la mezcla con análisis y purificación convencionales. El compuesto de la fórmula VIII entonces puede ser reaccionado con tiofosgeno, o un equivalente de tiofosgeno, en un solvente apropiado, tal como dietil éter.

Una base, tal como trietilamina, pudo ser agregada a la mezcla de reacción para neutralizar subproductos acídicos . Después de la evaporación del solvente, el producto crudo puede ser utilizado generalmente en la purificación adicional del paso siguiente. Otro método para obtener 3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tionas VI es como sigue: Un ácido antranílico de la fórmula III es activada apropiadamente, por ejemplo con un reactivo de acoplamiento tal como HBTU, y se convierte con N,0-dimetilhidroxilamina en un solvente apropiado, tal como DMF, y opcionalmente en presencia de una base, tal como NMM, a una amida de Weinreb de la fórmula IV. Después de que el aislamiento y la purificación por medios convencionales, el compuesto de la fórmula IV entonces esw convertido con un reactivo metaloorgánico R2-M, tal como al uillitio, en un solvente apropiado, tal como THF, por ejemplo al permitir la mezcla de reacción caliente de baja temperatura, por ejemplo -78°C, a temperatura ambiente. El análisis y purificación convencionales entonces da una fenilalcanona de la fórmula V. El compuesto de la fórmula V se puede convertir a una 3,4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona de la fórmula VI en una secuencia de reacción que pudo ser conducida sin el aislamiento de intermediarios. En un solvente apropiado, el compuesto de la fórmula V se hace reaccionar primero con un reactivo de hidruro, tal como borohidruro de sodio, y posteriormente, con HSCN, que pudo ser generado in situ de la sal de tiocianato, por ejemplo KSCN, y un ácido, por ejemplo HCl . La temperatura elevada es generalmente necesaria llevar a cabo la reacción. El compuesto de la fórmula VI entonces puede ser obtenido por análisis y purificación convencionales de la mezcla de reacción. Se han utilizado las abreviaturas siguientes: HBTU = hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-l-íl-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio DMF= N,N-dimetilformamida NMM = N-metilmorfolina THF = tetrahidrofurano Como se mencionó antes, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propieadades farmacéuticas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son activos en el receptor 5-HT5A y por lo tanto apropiados para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post-traumáticos , dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de conducta alimenticia, disfunción sexual, trastornos de sueño, abstinencia del abuso de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

Descripción de la prueba Un ensayo de unión de radioligando A [3H]LSD fue utilizado para determinar la afinidad de los compuestos para el receptor 5-HT5A humano recombinante, en membranas de los receptores 5-HT5A expresados transitoriamente (cDNA) en células embrionarias humanas de riñón-EBNA (HEK-EBNA) . El amortiguador del ensayo consistió de amortiguador de Tris (50 mM) que contiene 1 mM EGTA, 10 mM de MgCl2 (pH 7.4) y 10 µM de pargilina. El ensayo de unión fue llevado a cabo en placas de 96 pozos en la presencia de [3H]LSD (aproximadamente 1 nM) , aproximadamente 2 µg/pozo de proteína de membrana, y 0.5 mg de gotas SPA de Ysi-poli-1-lisina en un volumen final de 200 µl de amortiguador. La unión no específica fue definida con el uso de 2µM metiotepina. Los compuestos fueron probados en 10 concentraciones. Todos los análisis fueron conducidos en duplicado y repetidos por lo menos dos veces . Las placas de ensayo fueron incubadas por 120 minutos a temperatura ambiente antes de la centrifugación. El ligando de unión fue determinado con el uso de un contador de centelleo Topcount de Packard. Los valores IC5o fueron calculados con el uso de un programa de ajuste de curva no lineal y los valores Ki calculados con el uso de la ecuación de Cheng-Prussof f . La actividad de los presentes compuestos se describe en la siguiente tabla: Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados como medicamentos, por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, también ser efectuada rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones de inyección.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser procesados con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Pueden ser utilizados lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares pueden ser utilizados, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina duras. Los portadores apropiados para las cápsulas de gelatina suaves son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requieren ningunos portadores sin embargo generalmente en el caso de cápsulas de gelatina suaves . Los portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticas pueden, por otra parte, contener preservativos, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores, dulcificantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción, el cual comprende producir uno o más compuestos de la fórmula I y/o sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, de una o más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de administración galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son las, que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento de ansiedad, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, tendrá que ser ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En el caso de la administración oral la dosificación para los adultos puede variar desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La dosificación diaria puede ser administrada como dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior puede también ser excedida cuando este se fundamenta para ser indicado.

Tableta de formulación (Granulación mojada) Punto Ingredientes mg/tableta 5 mg 25 mg lOOmg 500mg 1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula 1 2. Lactosa anhidra 125 105 30 150 DGT 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulosa 30 30 30 150 microcristalina 5. Estearato de 1 1 1 1 magnesio Total 167 167 167 831 Procedimiento de manu:facturación 1. Mezclar los puntos 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada. 2. Secar los granulos a 50°C. 3. Pasar los granulos a través del equipo de molido apropiado. 4. Agregar el punto 5 y mezclar por tres minutos; comprimir en una prensa apropiada. Formulación de Cápsula Punto Ingredientes mg/cápsula 5 mg 25 mg lOOmg 500mg 1. Compuesto de la 5 25 100 500 fórmula 1 2. Lactosa 159 123 148 hidratada 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de 1 2 2 5 magnesio Total 200 200 300 600 Procedimiento de manufacturación 1. Mezclar los puntos 1, 2 y 3 en un mezclador apropiado por 30 minutos. 2. Agregar los puntos 4 y 5 y mezclar por 3 minutos. 3. Llenar dentro de una cápsula apropiada. Los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados como se muestra en la siguiente descripción: Preparación de 2-aminobencilaminas como materiales de partida a) 2-Aminometil-6-metil-fenilamina Bajo una atmósfera de argón, se agregó una solución 2-amino-3-metilbenzamida (1.2 g, 80 mmol) en THF (25 mi) a una suspensión de LiAH4 (1.52 g, 40 mmol) en THF (25 mi) por 20 minutos. La suspensión fue calentada a reflujo (4 h) . Para el análisis, la mezcla fue enfriada a 0°C, y 1.5 mi de H20, 3 mi de NaOH 4N, y 3 mi H20 fueron agregados posteriormente. La suspensión fue secada (Na2S04) , y evaporada bajo presión reducida. El compuesto del título (338 mg, 31%) fue aislado del residuo con purificación cromatográfica (gel de sílice, CH2Cl2/Me0H (NH3 2M) = 9:1). MS: m/e = 136 [M+] . XH NMR (CDC13) : d 2.20 (3H, s), 3.92 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.92 (1H, d) , 6.99 (1H, d) . b) 2-Aminometil-4-metil-fenilamina El compuesto del título fue preparado en analogía a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) a partir de 2-amino-5-metilbenzamida . MS: m/e = 136 [M+] . XH NMR (CDC13) : d 2.23 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.61 (1H, d) , 6.88 (2H, m) . c) 2-Aminometil-5-trifluorometil-fenilamina El compuesto del título fue preparado en analogía a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) a partir de 2-amino-4-trifluorobenzamida. La 2-Amino-4-trifluorobenzamida puede ser preparada por el método de Anderson, P. L., US4307113, 1981.

MS: m/e = 190 [M+] . XH NMR (CDCI3) : d 1.45 (4H, bs ) , 3.94 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.92 (1H, d) , 7.10 (1H, d) . d) 2-Aminometil-5-metoxi-fenilamina El compuesto del título fue preparado en analogía a a) (2-aminometil-6-metil-fenilamina) a partir de 2-amino-4-metoxibenzamida . La 2-Amino-4-metoxibenzamida puede ser preparada por el método de Koko, M. C; Santilli, A. A. US5948775, 1999. Preparación compuestos finales Ejemplo 1 (3 , 4-Dihidro-quinazolina-2-il) - (R) -indano-1-il-amina a) Hidroyoduro de 2-Metilsurfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina Bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de tiofosgeno en dietil éter fue agregado lentamente a -78°C a una mezcla de 2-aminobencil mina, trietilamina y dietil éter. Después de ser mantenida por un tiempo adicional de 15 minutos a -78°, se permitió calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con el dietil éter, y disuelto en MeOH . A esta solución, se agregó KOH, el KCl precipitado fue extraído por filtración, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida. El producto obtenido (7.55 g, 70%) fue utilizado para el paso siguiente sin purificación adicional. Se agregó yoduro de metilo (11.5 mi, 184 mmol) a una solución de 3 , 4-dihidro-lH quinazolina-2-tiona (7.55 g, 46 mmol) en etanol (150 mi) , y la mezcla fue calentada a reflujo (3.5 h) . La mayoría del solvente entonces fue evaporado bajo presión reducida, y el precipitado fue recolectado por filtración y lavado con una cantidad pequeña de etanol frío.

El compuesto del título así obtenido (9.60 g, 68%) fue utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional. XH NMR (d6-DMS0) : d 2.74 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.06 (1H, d) , 7.24 (2H, m) , 7.35 (IH, m) . b) (3 , 4-Dihidro-quinazolina-2-il) - (R) -indano-1-il-amina Hidroyoduro de 2-Metilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina (50 mg, 0.28 mmol) y (R) -1-aminoindano (37 mg, 0.28 mmol) fueron suspendidos en acetonitrilo (1 mi) y calentados en un frasco de tapa enroscable a 85°C (6 h) . El producto fue aislado de la mezcla de reacción con HPLC preparatoria (CombiPrep YMC columna C18 50x2 Omm, gradiente de solvente 5 -95% CH3CN en 0.1% TFA (aq) por 6.0 min, ? = 230 nm, caudal 40 ml/min) para dar el compuesto del título (18 mg, 24%) . MS: m/e = 264.2 [M+H+] . XH NMR (CDC13) : d 1.88-1.98 (1H, m) , 2.55-2.61 (1H, m) , 2.71-2.79 (IH, m) , 2.85-2.92 (1H, m) , 4.39 (2H, s), 5.12 (1H, bs), 6.94-7.26 (8H, m) . Ejemplo 2 (5-Cloro-3 , -dihidro-quinazolina-2-il) - indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 298.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía con el ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-amino-6-clorobencilamina . Ejemplo 3 Indano-1-il- (8-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 278.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2 aminometil-6-metil-fenilamina . Ejemplo 4 (6-Fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 282.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/- ) -la inoindano y 2- aminomethl-4-fluoro-fenilamina . Ejemplo 5 (5, 6-Dicloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il- amina El compuesto del título (MS: m/e = 332.1 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2 aminometil-3 , 4-dicloro-fenilamina . Ejemplo 6 (5-Fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 282.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía con el ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-aminometil-3-fluoro-fenilamina . Ejemplo 7 Indano-1-il- (6-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 278.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía con el ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2 aminometil-4-metil-fenilamina . Ejemplo 8 Indano-1-il- (5-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 278.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía con el ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2 amino-3-metilbencilamina. Ejemplo 9 Indano-1-il- (4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina a) 4-Metil-3 , 4-dihydro-lH-quinazolina-2-tiona A una temperatura de 65°C, se agregó borohidruro de sodio (281 mg, 4.4 mmol) a una solución de 2-aminoacetofenona (1.00 g, 7.4 mmol) en etanol (6 mi) . La mezcla fue agitada durante la noche (65°C) . A temperatura ambiente, H20 (1.5 mi), una solución de tiocianato de potasio (800 mg en 1.5 mi H20, 8.2 mmol) y HCl (1.5 mi HCl conc . en 2 mi H20) fueron agregados posteriormente. La mezcla entonces fue agitada por 3 horas a 65°C. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, el residuo fue llevado en acetato de etilo y lavado con agua. Después del secado (Na2S04) y evaporación del solvente, el residuo fue recristalizado de isopropanol para dar el compuesto del título (410 mg, 31%) . XH NMR (d6-DMSO) : d 1.32 (3H, d) , 4.55 (1H, q) , 6.93-7.00 (2H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 8.71 (1H, bs ) , 10.43 (1H, bs) . b) Hidroyoduro de 4-metil-2-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazorina Se agregó yoduro de metilo (0.43 mi, 6.94 mmol) a una solución de 4-metil-3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona (410 mg, 2.30 mmol) en acetona (5 mi) . La mezcla fue agitada por 15 minutos (temperatura ambiente), y el compuesto del título (500 mg, 67%) fue aislado de la mezcla de reacción por filtración. XH NMR (d6-DMSO) : d 1.46 (3H, d) , 2.76 (3H, s), 5.02 (lH, q) , 7.11 (1H, d) , 7.27-7.39 (3H, m) , 10.25 (1H, bs), 12.03 (1H, bs) . Indano-1-il- ( 4 -metí 1-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina Hidroyoduro de 4-metil-2-metilsulfanil-3 , 4-dihidro-quinazolina (31 mg, 0.10 mmol) y ( + /-) -1-aminoindano (17 mg, 0.12 mmol) fueron suspendidos en acetonitrilo (1 mi) y calentados en un frasco de tapa enroscable a 85 °C (12 h) . El producto fue aislado de la mezcla de reacción con HPLC de preparación (columna C18 YMC de CombiPrep 50x20mm, gradiente de solvente 5-95% CH3CN en 0.1% TFA(ac) por 7.0 minutos, ?=230 nm, caudal 40 mi /min) para dar el compuesto del título (MS: m/e = 264.2 [M+H+] ) . Ejemplo 10 (6 , 7-Dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il -amina El compuesto del título (MS: m/e = 346.1 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de 1- (2-amino-4, 5-dicloro-fenil) -etanona. 1 (2-amino-4 , 5-dicloro-fenil) -etanona puede ser preparado por el método de Conrad, R. A; White, W. A. US 4379929, 1983. Ejemplo 11 Indano-1-il- ( 6-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 294.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 (b) de (+/- ) -1-aminoindano y 6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona . 6-Metoxi-3 , 4-dihidro-lH-quinazolina-2-tiona puede ser preparado por el método de Manetsch, romano; Zheng, Leí; Reymond, Martine T.; Woggon, Lobo-Dietrich; Reymond, Jean-Louis chemistry - A Europan Journal 2004, 10(10), 2487-2506. Ejemplo 12 (7-Cloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 298.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-aminometil-5-cloro-fenilamina .

Ejemplo 13 Indano-1-il- (7-trifluorometil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 332.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-aminometil-5-trifluorometil-fenilamina . Ejemplo 14 Indano-1-il- (4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 340.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 (b) de (+/- ) -1-aminoindano e hidroyoduro de 2-metilsulfanil-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina. El hidroyoduro de 2-metilsulfanil-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina puede ser preparado por el método de Kosasayama, A; Higashi, K; Ishikawa, F. Quím. Pharm. Bull. 1979, 27 (4), 880-892. Ejemplo 15 Indano-1-il- (7-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 294.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-aminometil-5-metoxi-fenilamina . Ejemplo 16 ( 6 , 7-Dimetoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 324.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (+/-) -1-aminoindano y 2-aminometil-4 , 5-dimetoxi-fenilamina . Ejemplo 17 (3 , 4-Dihidro-quinazolina-2-il) - (S) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 264.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 1 de (S) -1-aminoindano y 2 -aminobencilamina . Ejemplo 18 (6-Cloro-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 374.1 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo l(b) de (+/-) -1-aminoindano y 6-cloro-2-metilsulfanil-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina. La 6-cloro-2-metilsulfanil-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina puede ser preparada por el método de Richter, P. ; Oertel, F. Pharmazie 1990, 45(10), 721-724. Ejemplo 19 [4- (2, 5-Dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-i1-amina El compuesto del título (MS: m/e = 408.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (S) -1-aminoindano y (2-amino-fenil ) - (2 , 5-dicloro-fenil ) -metanona . Ejemplo 20 [4- (2 , 5-Dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (R) -indano-1-il-amina El compuesto deL título (MS: m/e = 408.2 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (R) -1-aminoindano y (2-amino-fenil) - (2 , 5-dicloro-fenil) -metanona. Ejemplo 21 [6-Cloro-4- (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-i1-amina El compuesto del título (MS: m/e = 408.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (S) -1-aminoindano y (2-amino-5-cloro-f enil) - (2-cloro-f enil ) -metanona. Ejemplo 22 [6 -cloro- 4- ( 2 -cloro- f enil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (R) -indano- 1-il -amina El compuesto del título (MS: m/e = 408.3 [M + H+]) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (R)-l-aminoindano y ( 2 -amino- 5 -cloro- f eni 1 ) - ( 2 -cloro- f enil ) -metanona .

Ejemplo 23 (R) -Indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3, 4-dihidro-quinazolina-2-il) amina El compuesto del título (MS: m/e = 346.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (R) -1-aminoindano y (2-amino-fenil) -tiofeno-3-il-metanona. La (2-Amino-fenil)-tiofeno-3-il-metanona puede ser preparada por el método de Fritz Hunziker et. al.: Europ. J. Med. Chem. 1981, 16(5), 391. Ejemplo 24 (S) -Indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3, 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina El compuesto del título (MS: m/e = 346.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (S) -1-aminoindano y (2-amino-fenil) -tiofeno-3-il-metanona. La (2-Amino-fenil)-tiofeno-3-il-metanona puede ser preparada por el método de Fritz Hunziker et. al.: Europ. J. Med. uím. 1981, 16(5), 391.

Ejemplo 25 [4- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -3 , 4-c dro-quinazolina-2-il] - (R) -indano-1-il-amina El compuesto del título (MS: m/e = 359.3 [M+H+] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (R) -1-aminoindano y (2-amino-fenil)- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -metanona. La (2-Amino-fenil)- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -metanona puede ser preparada por el método de Leo H.

Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12 (1), 49. Ejemplo 26 [4- (3 , 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -3 , 4-ó-i dro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-il-amina El compuesto del4 título (MS: m/e = 359.0 [M+H*] ) fue preparado en analogía al ejemplo 9 de (S)-l-aminoindano y (2-amino-fenil)- (3,5-d-Lmetil~isoxazol-4-il) -metanona. La (2-Amino-fenil)- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il) -metanona puede ser preparada por el método del Leo H. Sternbach et. al.: J. Heterocyclic Chem. 1975, 12(1), 49. Se nace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos de la fórmula general caracterizados porque Rx es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o alquilo inferior substituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o hetarilo, en donde el arilo y el hetarilo pueden ser opcionalmente substituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior o halógeno; n es 1 ó 2 ,-y sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de las mismas .
2. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es hidrógeno.
3. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizados porque los compuestos son (3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) - (R) -amina-indano-1-il-amina ( 5-cloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -indano-1-il-amina indano-1-il- (8-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ) -amina ( 6-fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina (5, 6-dicloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina (5-fluoro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina indano-1-il- (6-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (5-metil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (6-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina (7-cloro-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina indano-1-il- (7-trifluorometil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina indano-1-il- (7-metoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina ( 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-il-amina (3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) - (S) -indano-1-il-amina o (6-cloro-4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -indano-1-amina
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es metilo.
5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque los compuestos son indano-1-il- (4-metil-3 , 4-dihidro-quinazonalina-2-il) -amina o (6, 7-dicloro-4-metil-3 , 4-dihidro-quinazonalina-2-il) -indano-1-il-amina.
6. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es fenilo opcionalmente substituido por halógeno.
7. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque los compuestos son indano-1-il- (4-fenil-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina [4- (2, 5-dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-il-amina, [4- (2, 5-dicloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il ] - (R) -indano-1-il-amina, [6-cloro-4- ( 2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (S) -indano-1-il-amina o [6-cloro-4- (2-cloro-fenil) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] - (R) -indano-1-il-amina .
8. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R2 es tiofenilo o isoxazolilo, opcionalmente substituido por alquilo inferior.
9. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque son: (R) -indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina, (S) -indano-1-il- (4-tiofeno-3-il-3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il) -amina, [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] -(R) -indano-1-il-amina o [4- (3 , 5-dimetil-isoxazol-4-il) -3 , 4-dihidro-quinazolina-2-il] -(S) -indano-1-il-amina .
10. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende : hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con 1 aminoindano con un compuesto de la fórmula en donde R1 y R2 son como se describió en la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición acida farmacéuticamente aceptables.
11. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizados porque son para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de conducta alimenticia, disfunción sexual, trastornos de sueño, abstinencia del abuso de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.
12. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables caracterizados porque son para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de conducta alimenticia, disfunción sexual, trastornos de sueño, abstinencia del abuso de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales .
13. El uso de los compuestos de la fórmula I para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos compulsivos obsesivos, trastornos de tensión post traumáticos, dolor, trastornos de memoria, demencia, trastornos de conducta alimenticia, disfunción sexual, trastornos de sueño, abstinencia del abuso de drogas, trastornos motores tales como enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales .