CN101155787B - (3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物
Figure 200680011632.1_AB_0
其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；R2为氢、低级烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个选自由低级烷基或卤素组成的组的取代基取代；n为1或2；并涉及其可药用的酸加成盐。已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物用于与5-HT5A受体有关的疾病的用途。

Description

(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
本发明涉及式I的化合物
Figure S2006800116321D00011
其中
R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或被卤素取代的低级烷基；
R2为氢、低级烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个选自由低级烷基或卤素组成的组的取代基取代；
n为1或2；
并涉及其可药用的酸加成盐。
式I化合物可以含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每种单个的对映体及其混合物。
已经发现式I化合物对5-HT5A受体具有良好的活性。因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、具有或不具有精神病特征、紧张性精神分裂症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发性重症抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎的一般医学病症导致的抑郁性障碍)、焦虑性障碍(其包括广泛性焦虑和社交焦虑症、精神分裂症、惊恐性障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、疼痛(特别是神经性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和与年龄相关的记忆减退)、进食行为障碍(包括nervosa和神经性贪食症)、性功能障碍、睡眠性障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用(例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮
Figure 2006800116321_3
、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类物质如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或与苯丙胺有关的药物的滥用)的脱瘾性脑综合征、运动障碍如帕金森病、帕金森病性痴呆、精神安定剂诱发的帕金森综合征(neuroleptic-induced Parkinsonism)和迟发性运动障碍，以及其它精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征(WO 2004/096771)。
神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)在中枢神经系统和外周中调节多种生理学和病理学过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、摄食和抑郁(Hoyer等，Pharmacol. Rev.46，157-204，1994)。数种5-HT受体基因的药理学特征和分子克隆均已经揭示5-HT通过多种受体亚型介导其不同的生理学作用。这些受体属于至少两种不同的蛋白超家族：配体-门控离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白-偶联的7-次跨膜受体(迄今为止克隆了十三个不同的受体)。此外，在G-蛋白-偶联的受体内，血清素通过多种信号转导机制发挥其作用。
人5-HT5A血清素受体的克隆和表征已经在FEBS Letters，355，242-246(1994)中描述。该序列与任何以前已知的血清素受体都不紧密相关，与人5-HT1B受体具有最好的同源性，为35％。它编码预计357个氨基酸的蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与G-蛋白偶联受体的跨膜结构域一致。该序列的特征在于在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。近来，用福斯高林刺激的cAMP的抑制已经证明了与Gi/oα偶联机制，也已经提出了更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据(Francken等Eur.J.Pharmacol.361，299-309，1998；Noda等，J.Neurochem.84，222-232，2003)。而且，在WO2004/096771中描述了对5-HT5A血清素受体有活性的化合物用于治疗抑郁、焦虑性障碍、精神分裂症、惊恐性障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍的用途。Journal of Psychiatric Research，38，371-376(2004)描述了5-HT5A基因在精神分裂症中和更具体地在较大年龄发病的患者中的潜在重要作用。
本发明优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠性障碍和精神分裂症。
本文中所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示其中烷基如上文所定义并通过氧原子连接的基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子代替的上文所定义的低级烷基，例如CH2F、CHF2、CF3等。
术语“芳基”表示具有6至10个碳原子的单环或二环芳族烃基，这类基团的实例有苯基或萘基，优选的芳基是苯基。这些芳基可以任选地进一步被一个或几个选自卤素或上文所定义的烷基的取代基取代。
术语“杂芳基”表示具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基。这类芳族杂环基的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、异
Figure 2006800116321_4
唑基、异噻唑基、噻唑基、
Figure 2006800116321_5
唑基、1，2，4-
Figure 2006800116321_6
二唑基、1，2，3-
Figure 2006800116321_7
二唑基、1，3，4-
Figure 2006800116321_8
二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基；优选的基团是噻吩基和异
Figure 2006800116321_9
唑基。“杂芳基”可以进一步被几个选自卤素或上文所定义的烷基的取代基取代。
术语“可药用的酸加成盐”涵盖与无机酸和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、对-甲苯磺酸等。
优选的式I化合物是其中R2为氢的那些，例如下列化合物：
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(7-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(S)-茚满-1-基-胺或
(6-氯-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺。
还优选其中R2为甲基的化合物，例如下列化合物：
茚满-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺或
(6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺。
还优选其中R2为任选地被卤素取代的苯基的化合物，例如茚满-1-基-(4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺、
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺、
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺、
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺或
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
还优选其中R2为任选地被低级烷基取代的噻吩基或异唑基的化合物，例如
(R)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺、
(S)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺、
[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺或
[4-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺。
本发明的式I化合物和它们的可药用盐可以通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法制备，该方法包括
使式II的化合物
Figure S2006800116321D00051
与1-氨基茚满反应，得到式I的化合物
其中R1和R2如上文所述，
和
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
在实施例1-26中和在以下的流程图1中，更详细地描述了式I化合物的制备。起始原料是已知化合物或者可以根据本领域已知的方法制备。
流程图1
Figure S2006800116321D00053
R2-M＝金属有机试剂
X＝离去基团
R3＝低级烷基
使3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VI与烷基化剂R3-X如碘甲烷在合适的溶剂如丙酮中反应，得到2-烷硫基-3，4-二氢-喹唑啉II，可以通过常规方法例如过滤将其从反应混合物中分离出来。然后将式II化合物与1-氨基茚满在合适的溶剂如乙腈中加热。然后可以通过常规的纯化将相应的式I的(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺从反应混合物中分离出来。
3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VI可以通过多种方法制备。在一个这类方法中，使式VII的2-氨基-苯甲酰胺与氢化物转移试剂如LiAlH4在合适的溶剂如THF中反应。进行该反应可能需要升高的温度。在过量试剂水解后，通过常规的后处理和纯化将式VIII的2-氨基甲基-苯胺从混合物中分离出来。然后可以使式VIII的化合物与硫光气或硫光气等价物在合适的溶剂如乙醚中反应。可以向反应混合物中加入碱如三乙胺以中和酸性副产物。在蒸发溶剂后，通常可以将粗产物不经进一步纯化即用于下一步。
获得3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮VI的另一个方法如下：将式III的邻氨基苯甲酸适当地活化，例如用偶联试剂如HBTU活化，用N，O-二甲基羟胺在合适的溶剂如DMF中并任选地在碱如NMM的存在下转化为式IV的Weinreb酰胺。在通过常规手段分离和纯化后，然后将式IV化合物用金属有机试剂R2-M如烷基锂在合适的溶剂如THF中进行转化，例如通过使反应混合物从低温例如-78℃温热至室温而进行转化。然后进行常规的后处理和纯化，得到式V的苯基烷基酮。式V的化合物可以在反应序列中被转化为式VI的3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮，其可不经分离中间体而完成。在合适的溶剂中，使式V的化合物首先与氢化物试剂如硼氢化钠反应，随后与HSCN反应，HSCN可以由硫氰酸盐例如KSCN和酸例如HCl原位产生。进行该反应通常需要升高的温度。然后可通过对反应混合物进行常规的后处理和纯化获得式VI的化合物。
使用了下列缩写：
HBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲输六氟磷酸盐
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
NMM＝N-甲基吗啉
THF＝四氢呋喃
如以前所提及的，式I化合物和它们的可药物的加成盐具有有价值的药学性质。已经发现本发明的化合物对5-HT5A受体具有活性，因此适合用于治疗抑郁、焦虑性障碍、精神分裂症、惊恐性障碍、广场恐怖症、社交恐怖症、强迫性障碍、创伤后应激障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠性障碍、药物滥用的脱瘾性脑综合征、运动障碍如帕金森病、精神病学障碍或胃肠道障碍。
试验描述
在来自人胚胎肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞中短暂(cDNA)表达的5-HT5A受体的膜中用[3H]LSD放射性配体结合测定法测定化合物对重组人5-HT5A受体的亲和性。测定缓冲液由含有1mM EGTA、10mM MgCl2(pH7.4)和10μM帕吉林的Tris(50mM)缓冲液组成。该结合测定法在96-孔-板中于[3H]LSD(约1nM)、约2μg/孔膜蛋白和0.5mg Ysi-聚-l-赖氨酸SPA珠粒的存在下在最终体积200μl的缓冲液中进行。使用美赛西平2μM确定非特异性结合。在10个浓度下对化合物进行测试。所有测定均一式两份地进行并且重复至少两次。离心前将测定板在室温下孵育120分钟。使用Packard Topcount闪烁计数器测定结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算IC50值，使用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。
本发明的化合物的活性如下表中所述：
实施例 Ki(nM) 实施例 Ki(nM)
    1     25     14     310
    2     32     15     310
    3     32     16     350
    4     35     17     350
    5     39     18     410
    6     48     19     550
实施例 Ki(nM) 实施例 Ki(nM)
    7     50     20     550
    8     55     21     595
    9     80     22     655
    10     71     23     133
    11     125     24     293
    12     174     25     863
    13     260     26   1200
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，也可以胃肠外施用，例如以注射用溶液剂的形式胃肠外施用。
可以将式I化合物用用于制备药物制剂的药学惰性的无机或有机载体进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的合适载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，它们的制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物和/或可药用的酸加成盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起配制成盖伦施用形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如焦虑、抑郁、睡眠性障碍和精神分裂症的治疗。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然要根据每个特定病例中的个体需求进行调整。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可以为每天约0.01mg至约1000mg通式I的化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可以以单剂量形式或以多个分剂量被施用，此外，当发现适用时也可以超出上限。
片剂(湿法制粒)
项目 成分   mg/片
1.2.3.4.5. 式I化合物无水乳糖DTGSta-Rx 1500微晶纤维素硬脂酸镁合计   5mg51256301167     25mg251056301167     100mg100306301167    500mg500150301501831
制备方法
1.将项目1、2、3和4混合，用纯化水制粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.将颗粒通过合适的碾磨设备。
4.加入项目5，混合3分钟；在合适的压片机上压制。
胶囊剂
项目 成分     mg/片
1.2.3.4.5. 式I化合物含水乳糖玉米淀粉滑石粉硬脂酸镁合计     5mg515925101200     25mg2512335152200     100mg10014840102300     500mg500---70255600
制备方法
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入项目4和5，混合3分钟。
3.装填到合适的胶囊中。
式I化合物可以如下列描述中所示的那样制备：
作为起始原料的2-氨基苄胺的制备
a)2-氨基甲基-6-甲基-苯胺
Figure S2006800116321D00101
在氩气氛下，历经20分钟将2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(1.2g，80mmol)在THF(25ml)中的溶液加入到LiAlH4(1.52g，40mmol)在THF(25ml)中的混悬液中。将该混悬液加热至回流(4小时)。对于后处理，将混合物冷却至0℃，随后加入1.5ml H2O、3ml 4n NaOH和3ml H2O。干燥(Na2SO4)混悬液并在减压下蒸发。通过色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH(2M NH3)＝9∶1)从残余物中分离出标题化合物(338mg，31％)。
MS：m/e＝136[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ2.20(3H，s)，3.92(2H，s)，6.64(1H，t)，6.92(1H，d)，6.99(1H，d)。
b)2-氨基甲基-4-甲基-苯胺
Figure S2006800116321D00102
以与a)(2-氨基甲基-6-甲基-苯胺)类似的方法从2-氨基-5-甲基苯甲酰胺制备标题化合物。
MS：m/e＝136[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ2.23(3H，s)，3.86(2H，s)，6.61(1H，d)，6.88(2H，m)。
c)2-氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺
Figure S2006800116321D00111
以与a)(2-氨基甲基-6-甲基-苯胺)类似的方法从2-氨基-4-三氟苯甲酰胺制备标题化合物。2-氨基-4-三氟苯甲酰胺可以通过Anderson，P.L.，US4307113，1981的方法制备。
MS：m/e＝190[M+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(4H，bs)，3.94(2H，s)，6.88(1H，s)，6.92(1H，d)，7.10(1H，d)。
d)2-氨基甲基-5-甲氧基-苯胺
Figure S2006800116321D00112
以与a)(2-氨基甲基-6-甲基-苯胺)类似的方法从2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺制备标题化合物。2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺可以通过Koko，M.C.；Santilli，A.A.US5948775，1999的方法制备。
最终化合物的制备
实施例1
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00113
a)2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
在氮气氛下，在-78℃下将硫光气在乙醚中的溶液缓慢加入到2-氨基苄胺、三乙胺和乙醚的混合物中。在-78℃下再保持15分钟后，使反应混合物温热至室温。过滤沉淀，用乙醚洗涤，溶解在MeOH中。向该溶液中加入KOH，通过过滤除去沉淀出的KCl，在减压下蒸发滤液。获得的产物(7.55g，70％)不经进一步纯化即用于下一步。
将碘甲烷(11.5ml，184mmol)加入到3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(7.55g，46mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中，将混合物加热至回流(3.5小时)。然后在减压下蒸发除去大部分溶剂，通过过滤收集沉淀，用小量冷乙醇洗涤。由此获得的标题化合物(9.60g，68％)不经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(d6-DMSO)：δ2.74(3H，s)，4.72(2H，s)，7.06(1H，d)，7.24(2H，m)，7.35(1H，m)。
b)(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺
将2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(50mg，0.28mmol)和(R)-1-氨基茚满(37mg，0.28mmol)混悬在乙腈(1ml)中，在螺旋盖小瓶中加热至85℃(6小时)。通过制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度历经6.0分钟5-95％的CH3CN在0.1％TFA(水溶液)中的溶液，λ＝230nm，流速40ml/min)从反应混合物中分离出产物，得到标题化合物(18mg，24％)。MS：m/e＝264.2[M+H+]。
1H NMR(CDCl3)：δ1.88-1.98(1H，m)，2.55-2.61(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，4.39(2H，s)，5.12(1H，bs)，6.94-7.26(8H，m)。
实施例2
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00121
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基-6-氯苄胺制备标题化合物(MS：m/e＝298.3[M+H+])。
实施例3
茚满-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00122
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-6-甲基-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝278.3[M+H+])。
实施例4
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00131
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-4-氟-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝282.3[M+H+])。
实施例5
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00132
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-3，4-二氯-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝332.1[M+H+])。
实施例6
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00133
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-3-氟-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝282.3[M+H+])。
实施例7
茚满-1-基-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00134
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-4-甲基-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝278.2[M+H+])。
实施例8
茚满-1-基-(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00141
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基-3-甲基苄胺制备标题化合物(MS：m/e＝278.3[M+H+])。
实施例9
茚满-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00142
a)4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮
在65℃的温度下，将硼氢化钠(281mg，4.4mmol)加入到2-氨基乙酰苯(1.00g，7.4mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中。将该混合物搅拌过夜(65℃)。在室温下，随后加入H2O(1.5ml)、硫氰酸钾溶液(800mg在1.5ml H2O中，8.2mmol)和HCl(在2ml H2O中的1.5ml浓HCl)。然后将混合物在65℃下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物吸收到乙酸乙酯中，用水洗涤。在干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，将残余物用异丙醇重结晶，得到标题化合物(410mg，31％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.32(3H，d)，4.55(1H，q)，6.93-7.00(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，8.71(1H，bs)，10.43(1H，bs)。
b)4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐
将碘甲烷(0.43ml，6.94mmol)加入到4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮(410mg，2.30mmol)在丙酮(5ml)中的溶液中。搅拌该混合物15分钟(室温)，通过过滤从反应混合物中分离出标题化合物(500mg，67％)。
1H NMR(d6-DMSO)：δ1.46(3H，d)，2.76(3H，s)，5.02(1H，q)，7.11(1H，d)，7.27-7.39(3H，m)，10.25(1H，bs)，12.03(1H，bs)。
茚满-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
将4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(31mg，0.10mmol)和(+/-)-1-氨基茚满(17mg，0.12mmol)混悬在乙腈(1ml)中，在螺旋盖小瓶中加热至85℃(12小时)。通过制备型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶剂梯度历经7.0分钟5-95％的CH3CN在0.1％TFA(水溶液)中的溶液，λ＝230nm，流速40ml/min)从反应混合物中分离出产物，得到标题化合物(MS：m/e＝264.2[M+H+])。
实施例10
(6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
按照与实施例9类似的方法从1-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-乙酮制备标题化合物(MS：m/e＝346.1[M+H+])。1-(2-氨基-4，5-二氯-苯基)-乙酮可以通过Conrad，R.A.；White，W.A.US 4379929，1983的方法制备。
实施例11
茚满-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00152
按照与实施例1(b)类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮制备标题化合物(MS：m/e＝294.2[M+H+])。6-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-硫酮可以通过Manetsch，Roman；Zheng，Lei；Reymond，Martine T.；Woggon，Wolf-Dietrich；Reymond，Jean-LouisChemistry-A European Journal 2004，10(10)，2487-2506的方法制备。
实施例12
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00153
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-5-氯-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝298.3[M+H+])。
实施例13
茚满-1-基-(7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00161
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-5-三氟甲基-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝332.2[M+H+])。
实施例14
茚满-1-基-(4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00162
按照与实施例1(b)类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐制备标题化合物(MS：m/e＝340.3[M+H+])。2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐可以通过Kosasayama，A.；Higashi，K.；Ishikawa，F. Chem.Pharm.Bull.1979，27(4)，880-892的方法制备。
实施例15
茚满-1-基-(7-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-5-甲氧基-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝294.2[M+H+])。
实施例16
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00171
按照与实施例1类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和2-氨基甲基-4，5-二甲氧基-苯胺制备标题化合物(MS：m/e＝324.3[M+H+])。
实施例17
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(S)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00172
按照与实施例1类似的方法从(S)-1-氨基茚满和2-氨基苄胺制备标题化合物(MS：m/e＝264.2[M+H+])。
实施例18
(6-氯-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00173
按照与实施例1(b)类似的方法从(+/-)-1-氨基茚满和6-氯-2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉制备标题化合物(MS：m/e＝374.1[M+H+])。6-氯-2-甲硫基-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉可以通过Richter，P.；Oertel，F.Pharmazie1990，45(10)，721-724的方法制备。
实施例19
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00174
按照与实施例9类似的方法从(S)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-(2，5-二氯-苯基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝408.3[M+H+])。
实施例20
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
按照与实施例9类似的方法从(R)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-(2，5-二氯-苯基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝408.2[M+H+])。
实施例21
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00182
按照与实施例9类似的方法从(S)-1-氨基茚满和(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝408.3[M+H+])。
实施例22
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00183
按照与实施例9类似的方法从(R)-1-氨基茚满和(2-氨基-5-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝408.3[M+H+])。
实施例23
(R)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00191
按照与实施例9类似的方法从(R)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝346.3[M+H+])。(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮可以通过Fritz Hunziker等：Europ.J.Med.Chem.1981，16(5)，391的方法制备。
实施例24
(S)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
Figure S2006800116321D00192
按照与实施例9类似的方法从(S)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝346.3[M+H+])。(2-氨基-苯基)-噻吩-3-基-甲酮可以通过Fritz Hunziker等：Europ.J.Med.Chem.1981，16(5)，391的方法制备。
实施例25
[4-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800116321_13
唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00193
按照与实施例9类似的方法从(R)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800116321_14
唑-4-基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝359.3[M+H+])。(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800116321_15
唑-4-基)-甲酮可以通过Leo H.Sternbach等：J.Heterocyclic Chem.1975，12(1)，49的方法制备。
实施例26
[4-(3，5-二甲基-异
Figure 2006800116321_16
唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺
Figure S2006800116321D00201
按照与实施例9类似的方法从(S)-1-氨基茚满和(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-甲酮制备标题化合物(MS：m/e＝359.0[M+H+])。(2-氨基-苯基)-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-甲酮可以通过Leo H.Sternbach等：J.Heterocyclic Chem.1975，12(1)，49的方法制备。

Claims (12)

1.通式I的化合物
Figure FSB00000082228900011
其中
R1为氢、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、卤素或被卤素取代的C1-C7烷基；
R2为氢、C1-C7烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基可以任选地被一个或多个选自由C1-C7烷基或卤素组成的组的取代基取代；
n为1或2；
所述芳基是苯基或萘基，所述杂芳基是具有1或2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基，
和其可药用的酸加成盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中R2为氢。
3.权利要求2的式I化合物，该化合物为
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(R)-茚满-1-基-胺
(5-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(8-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(6-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
(5，6-二氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
(5-氟-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(6-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(5-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(6-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(7-氯-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
茚满-1-基-(7-三氟甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
茚满-1-基-(7-甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺或
(3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(S)-茚满-1-基-胺。
4.权利要求1的式I化合物，其中R2为甲基。
5.权利要求4的式I化合物，该化合物为
茚满-1-基-(4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺或
(6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺。
6.权利要求1的式I化合物，其中R2为任选地被卤素取代的苯基。
7.权利要求6的式I化合物，该化合物为
茚满-1-基-(4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(6-氯-4-苯基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-茚满-1-基-胺
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺
[4-(2，5-二氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺或
[6-氯-4-(2-氯-苯基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺。
8.权利要求1的式I化合物，其中R2为任选地被C1-C7烷基取代的噻吩基或异噁唑基。
9.权利要求8的式I化合物，该化合物为
(R)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
(S)-茚满-1-基-(4-噻吩-3-基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺
[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(R)-茚满-1-基-胺或
[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-3，4-二氢-喹唑啉-2-基]-(S)-茚满-1-基-胺。
10.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括
使式II的化合物
Figure FSB00000082228900021
与1-氨基茚满反应，得到式I的化合物
Figure FSB00000082228900031
其中R1、n和R2如权利要求1中所述，和
如果需要，将获得的化合物转化为可药用的酸加成盐。
11.含有一种或多种权利要求1的式I中所述的化合物和可药用的赋形剂的药物，其用于治疗抑郁、焦虑性障碍、精神分裂症、惊恐性障碍、强迫性障碍、疼痛、记忆障碍、睡眠性障碍、精神病学障碍。
12.权利要求1-9中任意一项的式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与5-HT5A受体有关的抑郁、焦虑性障碍、精神分裂症、惊恐性障碍、强迫性障碍、疼痛、记忆障碍、睡眠性障碍、精神病学障碍。
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