CN103119035B - 杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。

Description

杂环化合物和它们作为糖原合成酶激酶-3抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及可有效用于抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)的新的杂环化合物、制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物和使用该化合物的治疗方法。
发明背景
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是通过两个异构型(GSK-3α和GSK-3β，分子量分别为51和47 kDa)编码的丝氨酸-苏氨酸激酶。在它们的激酶催化域中，它们共享97%的序列相似性。GSK-3α异构型具有延长的甘氨酸富集的N末端尾部。已经确定了GSK-3β的较小的剪接变体(表达全部的～15%)，其具有13个氨基酸插入在激酶域内。这种变体针对tau的活性降低。GSK-3在整个进化过程中是高度保守的，并且在所有的哺乳动物中，发现其到目前为止在激酶域中具有高度同源性。两种异构型在哺乳动物组织（包括脑）中得到普遍表达。药理学GSK-3抑制剂不能选择性地抑制异构型中的一种。
GSK-3β在代谢、分化和存活的控制中起重要作用。最初将其确定为能够磷酸化的酶，由此可抑制糖原合成酶。后来，认为GSK-3β与tau蛋白激酶1(TPK1)(可在表位将tau蛋白磷酸化的酶，还发现该表位在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病变(tauopathies)中被过磷酸化)相同。
有趣的是，GSK-3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化可导致激酶活性的丧失，并且已经认为这种抑制可以介导神经营养因子的一些影响。此外，由于GSK-3β将β-连环蛋白(参与细胞存活的一种蛋白)磷酸化，可导致其通过泛素(ubiquitinilation)依赖性蛋白酶体(proteasome)路径而降解。
因此，抑制GSK-3β的活性可以产生神经营养（neurotrophic）活性。有证据说明，锂（GSK-3β的无竞争性抑制剂）可以在一些模型中增加神经突的发生，并且通过诱导存活因子例如Bcl-2和抑制促凋亡因子例如P53和Bax的表达，还可以增加神经元的存活。
进一步的研究表明，β-淀粉状蛋白可提高GSK-3β活性和tau蛋白质磷酸化。此外，通过氯化锂和GSK-3β反义mRNA，可以阻滞β-淀粉状蛋白的这种过磷酸化以及毒害神经效果。将这些观察结果结合在一起，可以提出，GSK-3β可能是在阿尔茨海默氏病的两种主要病理过程（异常APP(淀粉状蛋白前体蛋白)过程和tau蛋白过磷酸化）之间的连接。
这些实验观察表明，调节GSK-3β活性的化合物可以在治疗神经病理后遗症和与阿尔茨海默氏病有关的认知与注意力欠缺、以及其它急性和慢性神经变性的疾病方面得到应用。这些包括但不局限于：帕金森氏症，Tau病变(例如额颞腔痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上性的麻痹，嗜银颗粒性疾病)及其它痴呆，包括血管痴呆；急性中风及其它外伤性损伤；脑血管意外(例如，年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓损伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼。
GSK-3β在治疗炎症性疾病方面可以进一步具有应用性，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎。
GSK-3β还可以在治疗其它疾病中具有应用性，例如：非胰岛素依赖型糖尿病和肥胖症；骨质疏松症；躁狂抑郁疾病；精神分裂症；脱发；癌症例如乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和一些病毒引起的肿瘤。
关于GSK-3、其功能、其治疗潜力和其可能的抑制剂在下面中给出： "Glycogen Synthase Kinase 3(GSK-3)and its inhibitors: Drug Discovery and Developments", A. Martinez 等(编), John Wiley and Sons, 2006。
WO 03/053330描述了在3位被双环杂芳基取代的2-吲哚酮和它们治疗与糖原合成酶激酶-3相关的病症的用途。WO 03/082853描述了在3位被单环杂芳基取代的2-吲哚酮和它们治疗与糖原合成酶激酶-3相关的病症的用途。WO 2005/123672涉及在3位携带任选稠合的吡啶-2-基环的2-羟基吲哚和它们抑制激酶的用途。WO 2005/061519涉及在3位携带与芳香或杂芳环稠合的吡啶-2-基环的2-羟基吲哚和它们抑制激酶的用途。
本发明概述
本发明的目的是提供可调节GSK-3β活性的化合物，尤其是对GSK-3β具有抑制活性、并由此其可用作预防和/或治疗由异常GSK-3β活性所引起的疾病、尤其是神经变性和/或炎症性疾病的组合物的活性组分的化合物。更具体地说，本发明目标是提供可用作组合物的活性组分的新的化合物，该组合物能够预防和/或治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。
意外地发现，通过提供通式IA和IB的杂环化合物
其立体异构体、N-氧化物、前体药物、互变异构体和/或生理学允许的酸加成盐，可以解决该问题；并且通式IA和IB的化合物，其中至少一个原子被其稳定的非放射性的同位素替代，
其中
X1、X2、X3和X4彼此独立地选自CR1和N；
每个R1独立地选自：氢，氰基，NRaRb，OH，卤素，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C3-C7-环烷基，C3-C7-卤代环烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-卤代烯基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，甲酰基，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，COOH，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-卤代烷氧基羰基，C1-C6-烷基-NRaRb，CO-NRaRb，芳基Ar，其选自苯基和5或6元N-或C-键合的、包含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子作为环成员的杂芳环基团，其中Ar是未取代的或携带一或两个基团R7，其中Ar还可以通过CH2基团键合，和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7元杂环基，其中杂环基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
R2是氢，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C2-C4-烯基，C2-C4-卤代烯基，OH或F；
R3和R4或R4和R5或R5和R6一起形成桥联基团-(CH2)m-，其中m是3、4或5，其中1、2或3个CH2基团可以被选自CO、O、S、SO、SO2、NRc和NO的基团或杂原子替代，其中该桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R8取代；
其中不是该桥联基团的一部分的基团R3、R4、R5和R6独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基和NRaRb；
每个R7独立地选自：卤素，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-卤代环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，NRaRb，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-卤代烷氧基羰基，CO-NRaRb，苯基和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香5或6元杂环基，其中苯基和杂环基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，或在该杂环中，两个成双键合（geminally bound）的基团可以一起形成基团=O；
每个R8独立地选自：卤素，OH，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C3-C6-环烷基，C3-C6-卤代环烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，NRaRb，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基，C1-C6-卤代烷氧基羰基，CO-NRaRb，苯基和包含1、2或3个选自O、S和N的杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香3、4、5、6或7元杂环基，其中苯基和杂环基彼此独立地是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自下列的基团取代：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
Ra和Rb彼此独立地选自：氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基；或
Ra和Rb与它们键合的氮原子一起形成3、4、5、6或7元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环，其可以含有1个其它杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，该杂原子或含有杂原子的基团选自N、O、S、SO和SO2，其中N-杂环可以携带1或2个选自下列的基团：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；和
每个Rc独立地选自：氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基。
由此，本发明涉及本文和权利要求中定义的式IA和IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学容许的酸加成盐。
按照进一步的方面，本发明涉及包含至少一种本文所定义的式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学允许的酸加成盐或包含至少一种上述杂环化合物的药物组合物，其中至少一个原子已被它的稳定的非放射性的同位素替代，任选包含至少一种生理学可接受的载体和/或辅料。
按照进一步的方面，本发明涉及至少一种本文所定义的式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学允许的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗对利用调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感的医学病症。
按照进一步的方面，本发明涉及治疗医学病症的方法，该病症对用可调节糖原合成酶激酶3β活性的化合物的治疗敏感，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种本文所定义的式IA和/或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学容许的酸加成盐。
本发明的详细说明
所提供的给定结构的式IA和IB的化合物可以存在不同的空间排列，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或以不同的互变异构体形式存在，还可以使用对映体的混合物，尤其是外消旋体、非对映体的混合物和互变异构混合物，然而优选，式IA和IB化合物的相应的基本上纯的对映体、非对映体和互变异构体和/或它们的盐。
在化合物IB中的R2是氢的情况下，该化合物IB是相应的化合物IA的互变异构体，其中其余的变量具有相同的含义。
也可以使用式IA和/或IB化合物的生理学可接受的盐，尤其是与生理学容许的酸的酸加成盐。合适的生理学容许的有机和无机酸的例子是盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，C1-C4-烷基磺酸例如甲磺酸，芳香族磺酸例如苯磺酸和甲苯磺酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述在下列中：Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 et seq., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966。
在本发明的术语中，“前体药物”是能够体内代谢得到式IA或IB的本发明化合物的化合物。例如，前体药物的典型实例描述在下列中：C.G. Wermeth(editor): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715。实例是磷酸盐，氨基甲酸盐，氨基酸，酯，酰胺，肽，脲等等。在本发明的情况下，合适的前体药物可以是式IA或IB化合物，其中外部氮原子，例如，与吡啶基环稠合的环的仲氮环原子(即，在由R3和R4一起或R4和R5一起或R5和R6一起形成的基团-(CH2)m-中，至少一个CH2基团被基团NRc替代，且至少一个Rc是氢)或作为取代基R1、R3、R4、R5、R6、R7和/或R8的伯或仲氨基的氮原子(=R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的至少一个是NRaRb，其中Ra和Rb中的至少一个是H)，形成酰胺/肽键，原因在于，该氮原子被C1-C4-烷基羰基取代，例如被乙酰基，丙酰基，正丙基羰基，异丙基羰基，正丁基羰基或叔丁基羰基(新戊酰)，被苯甲酰基，或被通过CO键合的氨基酸基团，例如，被通过CO键合的甘氨酸，丙氨酸，丝氨酸，苯丙氨酸等等取代。此外，合适的前体药物是烷基羰基氧烷基氨基甲酸酯，其中所述氮原子携带基团-C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry，其中Rx和Ry彼此独立地是C1-C4-烷基。例如，这些氨基甲酸酯化合物描述在下列中：J. Alexander, R. Cargill, S. R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322。在代谢条件下，可以除去这些基团，并且产生化合物IA/IB，其中所述氮原子改为携带氢原子。此外，可以选择R1，使得在代谢条件下可以水解，并由此是上面列出的基团之一(i.a（除了别的），C1-C4-烷基羰基，通过CO键合的氨基酸基团或基团-C(=O)-O-CHRx-O-C(=O)-Ry)。例如，另一个前体药物是化合物IB，其中R2是F。
式IA或IB的化合物还可以存在相应的互变异构体的形式。除了上面对式IA和IB提到的互变异构体之外，其中在式IB中，R2是H，互变异构体还可以以化合物IA和IB形式存在，其中R1是OH，并且该取代基与相对于氮环原子的α位的碳原子键合。例如，这会产生下列互变异构式(只对于式IA给出了实例，但式IB也是类似的)：
在上述变量定义中提到的有机部分是对于个别基团成员的个别列表的集合术语，例如术语卤素。前缀Cn-Cm表明在每种情况下的基团中的可能的碳原子数目。
在所有情况下，术语卤素表示氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
C1-C2-烷基是甲基或乙基；C1-C3-烷基另外是正丙基或异丙基。
C1-C4-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基(仲丁基)，异丁基和叔丁基。
C1-C6-烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括上面对C1-C4-烷基提到的残基，以及戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，2,2-二甲丙基，1-乙基丙基，己基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C2-卤代烷基是具有1或2个碳原子的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被上述卤素原子替代，例如氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，溴甲基，氯氟甲基，二氯氟甲基，氯二氟甲基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基，2-氯-2-氟乙基，2-氯-2,2-二氟乙基，2,2-二氯-2-氟乙基，2,2,2-三氯乙基或五氟乙基。
C1-C4-卤代烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被上述卤素原子替代。除了上面对C1-C2-卤代烷基列出的那些实例之外，实例还有1-氯丙基，1-溴丙基，1-氟丙基，2-氯丙基，2-溴丙基，2-氟丙基，3-氯丙基，3-溴丙基，3-氟丙基，1,1-二氯丙基，1,1-二氟丙基，2,2-二氯丙基，2,2-二氟丙基，2,3-二氯丙基，2,3-二氟丙基，1,3-二氯丙基，1,3-二氟丙基，3,3-二氯丙基，3,3-二氟丙基，1,1,2-三氯丙基，1,1,2-三氟丙基，1,2,2-三氯丙基，1,2,2-三氟丙基，1,2,3-三氯丙基，1,2,3-三氟丙基，2,2,3-三氯丙基，2,2,3-三氟丙基，3,3,3-三氯丙基，3,3,3-三氟丙基，1,1,1-三氟丙-2-基，1-氯丁基，1-溴丁基，1-氟丁基，2-氯丁基，2-溴丁基，2-氟丁基，3-氯丁基，3-溴丁基，3-氟丁基，4-氯丁基，4-溴丁基，4-氟丁基，等等。
C1-C6-卤代烷基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子被上述卤素原子替代。除了上面对C1-C4-卤代烷基列出的那些实例之外，实例还有氯戊基，溴戊基，氟戊基，氯己基，溴己基，氟己基，等等。
C1-C2-氟烷基(=氟化C1-C2-烷基)是具有1或2个碳原子的烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子替代，例如二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，(R)-1-氟乙基，(S)-1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基或五氟乙基。
C1-C4-氟烷基(=氟化C1-C4-烷基)是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子替代。除了上面对C1-C2-氟烷基列出的那些实例之外，实例还有1-氟丙基，(R)-1-氟丙基，(S)-1-氟丙基，2-氟丙基，(R)-2-氟丙基，(S)-2-氟丙基，3-氟丙基，1,1-二氟丙基，2,2-二氟丙基，1,2-二氟丙基，2,3-二氟丙基，1,3-二氟丙基，3,3-二氟丙基，1,1,2-三氟丙基，1,2,2-三氟丙基，1,2,3-三氟丙基，2,2,3-三氟丙基，3,3,3-三氟丙基，1,1,1-三氟丙-2-基，2-氟-1-甲基乙基，(R)-2-氟-1-甲基乙基，(S)-2-氟-1-甲基乙基，2,2-二氟-1-甲基乙基，(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基，(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基，1,2-二氟-1-甲基乙基，(R)-1,2-二氟-1-甲基乙基，(S)-1,2-二氟-1-甲基乙基，2,2,2-三氟-1-甲基乙基，(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基，(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基，2-氟-1-(氟甲基)乙基，1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基，1-(三氟甲基)-2,2,2-三氟乙基，1-(三氟甲基)-1,2,2,2-四氟乙基，1-氟丁基，(R)-1-氟丁基，(S)-1-氟丁基，2-氟丁基，(R)-2-氟丁基，(S)-2-氟丁基，3-氟丁基，(R)-3-氟丁基，(S)-3-氟丁基，4-氟丁基，1,1-二氟丁基，2,2-二氟丁基，3,3-二氟丁基，4,4-二氟丁基，4,4,4-三氟丁基等等。
C1-C6-氟烷基(=氟化C1-C6-烷基)是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基(如上所述)，其中这些基团中的至少一个氢原子(例如1、2、3、4或5个氢原子)被氟原子替代。除了上面对C1-C4-氟烷基列出的那些实例之外，实例还有1-氟戊基，(R)-1-氟戊基，(S)-1-氟戊基，2-氟戊基，(R)-2-氟戊基，(S)-2-氟戊基，3-氟戊基，(R)-3-氟戊基，(S)-3-氟戊基，4-氟戊基，(R)-4-氟戊基，(S)-4-氟戊基，5-氟戊基，(R)-5-氟戊基，(S)-5-氟戊基，1-氟己基，(R)-1-氟己基，(S)-1-氟己基，2-氟己基，(R)-2-氟己基，(S)-2-氟己基，3-氟己基，(R)-3-氟己基，(S)-3-氟己基，4-氟己基，(R)-4-氟己基，(S)-4-氟己基，5-氟己基，(R)-5-氟己基，(S)-5-氟己基，65-氟己基，(R)-6-氟己基，(S)-6-氟己基，等等。
C1-C4烷氧基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其通过氧原子与分子的其余部分结合。实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，2-丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。
C1-C6烷氧基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其通过氧原子与分子的其余部分结合。除了上面对C1-C4-烷氧基列出的那些实例之外，实例还包括戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，3-甲基丁氧基，2,2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，1,1-二甲基丙氧基，1,2-二甲基丙氧基，1-甲基戊氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，4-甲基戊氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基，3,3-二甲基丁氧基，1-乙基丁氧基，2-乙基丁氧基，1,1,2-三甲基丙氧基，1,2,2-三甲基丙氧基，1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基(还称为C1-C6-卤代烷氧基)，尤其是氟代C1-C6-烷氧基(还称为C1-C6-氟烷氧基)，是具有1至6个碳原子、尤其是1至4个碳原子的直链或支链烷氧基(=氟代C1-C4-烷氧基)，其中至少一个氢原子(例如1、2、3、4或所有氢原子)被卤素原子替代，尤其是氟原子，例如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，(R)-1-氟乙氧基，(S)-1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，1,1-二氟乙氧基，2,2-二氟乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，1,1,2,2-四氟乙氧基，(R)-1-氟丙氧基，(S)-1-氟丙氧基，(R)-2-氟丙氧基，(S)-2-氟丙氧基，3-氟丙氧基，1,1-二氟丙氧基，2,2-二氟丙氧基，3,3-二氟丙氧基，3,3,3-三氟丙氧基，(R)-2-氟-1-甲基乙氧基，(S)-2-氟-1-甲基乙氧基，(R)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基，(S)-2,2-二氟-1-甲基乙氧基，(R)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基，(S)-1,2-二氟-1-甲基乙氧基，(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基，(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙氧基，2-氟-1-(氟甲基)乙氧基，1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基，(R)-1-氟丁氧基，(S)-1-氟丁氧基，2-氟丁氧基，3-氟丁氧基，4-氟丁氧基，1,1-二氟丁氧基，2,2-二氟丁氧基，3,3-二氟丁氧基，4,4-二氟丁氧基，4,4,4-三氟丁氧基，等等。
C1-C4-烷基羰基是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，例如，乙酰基，丙酰基，异丙基羰基，丁基羰基，仲丁基羰基，异丁基羰基和叔丁基羰基。
C1-C6-烷基羰基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。除了上面对C1-C4-烷基羰基列出的那些实例之外，实例还包括戊基羰基，己基羰基和其结构异构体。
C1-C4-卤代烷基羰基是上述具有1至4个碳原子的直链或支链卤代烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C1-C6-卤代烷基羰基是上述具有1至6个碳原子的直链或支链卤代烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C1-C4-氟烷基羰基是上述具有1至4个碳原子的直链或支链氟烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C1-C6-氟烷基羰基是上述具有1至6个碳原子的直链或支链氟烷基，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C1-C6-烷氧羰基是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，特别是1至4个碳原子(=C1-C4-烷氧羰基)，尤其是1至3个碳原子(=C1-C3-烷氧羰基)，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和异丙氧羰基。
C1-C6-卤代烷氧基羰基是具有1至6个碳原子的上述直链或支链卤代烷氧基，特别是1至4个碳原子(=C1-C4-卤代烷氧基羰基)，尤其是1至3个碳原子(=C1-C3-卤代烷氧基羰基)，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C1-C6-氟烷氧羰基是具有1至6个碳原子的上述直链或支链氟烷氧基，特别是1至4个碳原子(=C1-C4-氟烷氧羰基)，尤其是1至3个碳原子(=C1-C3-氟烷氧羰基)，其通过羰基(CO)与分子的其余部分结合。
C3-C6-环烷基是具有3至6个C原子的环脂族基团，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。C3-C4-环烷基是具有3至4个C原子的环脂族基团，例如环丙基和环丁基。
C3-C7-环烷基是具有3至7个C原子的环脂族基团，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
C3-C6-卤代环烷基是具有3至6个C原子的环脂族基团，例如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，其中至少一个氢原子(例如1、2、3、4或所有氢原子)被卤素原子(优选氟原子)替代，例如，1-氟环丙基，2-氟环丙基，(S)-和(R)-2,2-二氟环丙基，1,2-二氟环丙基，2,3-二氟环丙基，五氟环丙基，1-氟环丁基，2-氟环丁基，3-氟环丁基，2,2-二氟环丁基，3,3-二氟环丁基，1,2-二氟环丁基，1,3-二氟环丁基，2,3-二氟环丁基，2,4-二氟环丁基，或1,2,2-三氟环丁基。
C3-C7-卤代环烷基是具有3至7个C原子的环脂族基团，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，其中至少一个氢原子(例如1、2、3、4或所有氢原子)被卤素原子、优选被氟原子替代，。除了上面对C3-C6-氟环烷基列出的那些实例之外，实例还包括1-氟环庚基，2-氟环庚基，3-氟环庚基，4-氟环庚基，1,2-二氟环庚基，1,3-二氟环庚基，1,4-二氟环庚基，2,2-二氟环庚基，2,3-二氟环庚基，2,4-二氟环庚基，2,5-二氟环庚基，2,6-二氟环庚基，2,7-二氟环庚基，3,3-二氟环庚基，3,4-二氟环庚基，3,5-二氟环庚基，3,6-二氟环庚基，4,4-二氟环庚基，4,5-二氟环庚基，等等。
C2-C4-烯基是具有2、3或4个C原子和一个C-C双键的单不饱和烃基团，例如乙烯基，烯丙基(2-丙烯-1-基)，1-丙烯-1-基，2-丙烯-2-基，丁烯-1-基，丁烯-2-基，丁烯-3-基，甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等等。
C2-C4-卤代烯基具有2、3或4个C原子的单不饱和烃基团，其中至少一个氢原子(例如1、2、3、4或所有氢原子)被卤素原子替代，优选被氟原子取代，例如，1-氟乙烯基，2-氟乙烯基，2,2-氟乙烯基，3,3,3-氟丙烯基，1,1-二氟-2-丙烯基，1-氟-2-丙烯基等等。
包含一个氮原子和任选1、2或3个独立地选自O、S和N的进一步杂原子作为环成员的5或6元N-或C-键合的杂芳环基团的实例是：吡咯-1-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡唑-1-基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，[1,2,3]-1H-三唑-1-基，[1,2,3]-1H-三唑-4-基，[1,2,3]-1H-三唑-5-基，[1,2,3]-2H-三唑-2-基，[1,2,3]-2H-三唑-4-基，[1,2,3]-2H-三唑-5-基，[1,2,4]-1H-三唑-1-基，[1,2,4]-1H-三唑-3-基，[1,2,4]-1H-三唑-5-基，[1,2,4]-4H-三唑-3-基，[1,2,4]-4H-三唑-4-基，噁二唑基，噻二唑基，[1,2,3,4]-1H-四唑-1-基，[1,2,3,4]-1H-四唑-5-基，[1,2,3,4]-2H-四唑-2-基，[1,2,3,4]-2H-四唑-5-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基和三嗪-2-基。
包含1、2或3个杂原子(独立地选自O、S和N)作为环成员的5或6元N-或C-键合的杂芳环基团的实例是：呋喃-2-基，呋喃-3-基，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡咯-1-基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡唑-1-基，吡唑-3-基，吡唑-4-基，吡唑-5-基，咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，[1,2,3]-1H-三唑-1-基，[1,2,3]-1H-三唑-4-基，[1,2,3]-1H-三唑-5-基，[1,2,3]-2H-三唑-2-基，[1,2,3]-2H-三唑-4-基，[1,2,3]-2H-三唑-5-基，[1,2,4]-1H-三唑-1-基，[1,2,4]-1H-三唑-3-基，[1,2,4]-1H-三唑-5-基，[1,2,4]-4H-三唑-3-基，[1,2,4]-4H-三唑-4-基，噁二唑基，噻二唑基，[1,2,3,4]-1H-四唑-1-基，[1,2,3,4]-1H-四唑-5-基，[1,2,3,4]-2H-四唑-2-基，[1,2,3,4]-2H-四唑-5-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，吡嗪-2-基和三嗪-2-基。
可以含有1个进一步的杂原子或含有杂原子的基团(选自O、S、SO、SO2和N)作为环成员(由此作为由Ra和Rb与它们键合的氮原子一起形成的环)的N-键合的3、4、5、6或7元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环的实例是：氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，咪唑烷-1-基，噁唑烷-3-基，异噁唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，异噻唑烷-1-基，[1,2,3]-三唑烷-1-基，[1,2,3]-三唑烷-2-基，[1,2,4]-三唑烷-1-基，[1,2,4]-三唑烷-4-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-1-基，1-氧代硫吗啉（hiomorpholine）-1-基，1,1-二氧代硫吗啉-1-基，氮杂环庚烷-1-基，氮杂环丙烯-1-基，氮杂环丁烯-1-基，二氢吡咯-1-基，吡唑啉-1-基，咪唑啉-1-基，噁唑啉-3-基，异噁唑啉-2-基，噻唑啉-3-基，异噻唑啉-1-基，1,2-二氢吡啶-1-基，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基，1,2,5,6-四氢吡啶-1-基，1,2-二氢哒嗪，1,6-二氢哒嗪，1,2,3,4-四氢哒嗪-1-基，1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基，1,2-二氢嘧啶，1,6-二氢嘧啶，1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基，1,2,5,6-四氢嘧啶-1-基，1,2-二氢吡嗪-1-基，1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基，1,2,5,6-四氢吡嗪-1-基，吡咯-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，[1,2,3]-1H-三唑-1-基，[1,2,3]-2H-三唑-2-基，[1,2,4]-1H-三唑-1-基和[1,2,4]-4H-三唑-4-基。
包含1、2或3个杂原子(选自O、S和N)作为环成员的饱和、部分不饱和或芳香3、4、5、6或7元杂环基(其中两个成双键合（geminally bound）的取代基可以一起形成基团=O)的实例是为5或6元N-或C-键合的杂芳环基团列出的上述实例，并且进一步是：2-氧杂环丙基，2-硫杂丙环基，1-或2-氮丙啶基，1-、2-或3-氮杂环丁烷基，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，3-四氢呋喃-2-酮基，4-四氢呋喃-2-酮基，5-四氢呋喃-2-酮基，2-四氢呋喃-3-酮基，4-四氢呋喃-3-酮基，5-四氢呋喃-3-酮基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，3-四氢噻吩-2-酮基，4-四氢噻吩-2-酮基，5-四氢噻吩-2-酮基，2-四氢噻吩-3-酮基，4-四氢噻吩-3-酮基，5-四氢噻吩-3-酮基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-吡咯烷-2-酮基，3-吡咯烷-2-酮基，4-吡咯烷-2-酮基，5-吡咯烷-2-酮基，1-吡咯烷-3-酮基，2-吡咯烷-3-酮基，4-吡咯烷-3-酮基，5-吡咯烷-3-酮基，1-吡咯烷-2,5-二酮基，3-吡咯烷-2,5-二酮基，3-异噁唑烷基，4-异噁唑烷基，5-异噁唑烷基，3-异噻唑烷基，4-异噻唑烷基，5-异噻唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，2-噁唑烷基，4-噁唑烷基，5-噁唑烷基，2-噻唑烷基，4-噻唑烷基，5-噻唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，1,2,4-噁二唑烷-3-基（oxadiazolidin-3-yl），1,2,4-噁二唑烷-5-基（oxadiazolidin-5-yl），1,2,4-噻二唑烷-3-基，1,2,4-噻二唑烷-5-基，1,2,4-三唑烷-3-基，1,3,4-噁二唑烷-2-基，1,3,4-噻二唑烷-2-基，1,3,4-三唑烷-2-基，2,3-二氢呋喃-2-基，2,3-二氢呋喃-3-基，2,4-二氢呋喃-2-基，2,4-二氢呋喃-3-基，2,3-二氢噻吩-2-基，2,3-二氢噻吩-3-基，2,4-二氢噻吩-2-基，2,4-二氢噻吩-3-基，2-二氢吡咯-2-基，2-二氢吡咯-3-基，3-二氢吡咯-2-基，3-二氢吡咯-3-基，2-异噁唑啉-3-基，3-异噁唑啉-3-基，4-异噁唑啉-3-基，2-异噁唑啉-4-基，3-异噁唑啉-4-基，4-异噁唑啉-4-基，2-异噁唑啉-5-基，3-异噁唑啉-5-基，4-异噁唑啉-5-基，2-异噻唑啉-3-基，3-异噻唑啉-3-基，4-异噻唑啉-3-基，2-异噻唑啉-4-基，3-异噻唑啉-4-基，4-异噻唑啉-4-基，2-异噻唑啉-5-基，3-异噻唑啉-5-基，4-异噻唑啉-5-基，2,3-二氢吡唑-1-基，2,3-二氢吡唑-2-基，2,3-二氢吡唑-3-基，2,3-二氢吡唑-4-基，2,3-二氢吡唑-5-基，3,4-二氢吡唑-1-基，3,4-二氢吡唑-3-基，3,4-二氢吡唑-4-基，3,4-二氢吡唑-5-基，4,5-二氢吡唑-1-基，4,5-二氢吡唑-3-基，4,5-二氢吡唑-4-基，4,5-二氢吡唑-5-基，2,3-二氢噁唑-2-基，2,3-二氢噁唑-3-基，2,3-二氢噁唑-4-基，2,3-二氢噁唑-5-基，3,4-二氢噁唑-2-基，3,4-二氢噁唑-3-基，3,4-二氢噁唑-4-基，3,4-二氢噁唑-5-基，3,4-二氢噁唑-2-基，3,4-二氢噁唑-3-基，3,4-二氢噁唑-4-基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1,3-二噁烷-5-基，2-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，2-四氢噻吩基，3-六氢哒嗪基，4-六氢哒嗪基，2-六氢嘧啶基，4-六氢嘧啶基，5-六氢嘧啶基，2-哌嗪基，1,3,5-六氢三嗪-2-基和1,2,4-六氢三嗪-3-基。对于进一步的实例，参见下面列出的非芳香环A。
上面和下面关于本发明的优选方面的说明，例如，化合物IA和IB的变量X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc的优选含义，优选的化合物IA和IB和按照本发明的方法或用途的优选实施方案，可以在每种情况下单独应用，或尤其是将它们组合应用。
优选，每个R1独立地选自氢，卤素，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基和COOH。更优选，每个R1独立地选自氢，卤素，COOH和氰基。优选，最多一个R1不是氢。尤其是，所有的基团R1是氢，或一个基团R1不是氢，优选是卤素，COOH或氰基，其余的基团R1是氢。具体地说，一个R1是氰基，其它的R1是氢。
优选，R2是氢。
在另一个优选实施方案中，R2是C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C2-C4-烯基或氟。
具体地说，R2是氢，C1-C4-卤代烷基，特别是C1-C4-氟烷基，或烯丙基，非常具体地说，R2是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，R3和R4、或R4和R5、或R5和R6一起形成桥联基团-(CH2)m-，其中m是3、4或5，其中1、2或3个CH2基团可以被选自CO、O、S、SO、SO2、NRc和NO的基团或杂原子替代，和其中该桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R8取代；
条件是，在R3和R4一起形成桥联基团-(CH2)m-的情况下，在R3位置键合的CH2单元不被NRc基团替代，(换句话说，稠合的吡啶基部分不是
其中弓形部分代表-(CH2)m-1-，其中1或2个CH2基团可以被选自CO、O、S、SO、SO2、NRc和NO的基团或杂原子替代，和其中桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R8取代；并且#是与分子的其余部分的连接点)；
条件是，当R3不是桥联基团的一部分时，R3不是NRaRb(换句话说：其中不是桥联基团的一部分的基团R3、R4、R5和R6独立地选自氢，卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，其中R4、R5和R6还可以独立地选自NRaRb)。
在另一个优选实施方案中，R3和R4、或R4和R5、或R5和R6一起形成桥联基团-(CH2)m-，其中m是3、4或5，其中1或2个CH2基团可以被选自CO、O和NRc的基团或杂原子替代，且其中该桥联基团的1或2或3个氢原子可以被基团R8取代，其中Rc和R8具有上面给出的一般含义之一，或尤其是，具有下面给出的优选含义之一。优选，上面两个条件(即，在R3和R4一起形成桥联基团-(CH2)m-的情况下，在R3位置键合的CH2单元不被NRc基团替代；并且当R3不是桥联基团的一部分时，R3不是NRaRb)在这里也适用。
优选，m是3或4。
更优选，桥联基团选自-CH2CH2CH2-,-OCH2CH2-,-CH2CH2O-,-CH2OCH2-,-NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRc-,-CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-OCH2CH2CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2CH2OCH2-,-CH2CH2CH2O-,-NRcCH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2NRc-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8取代，其中Rc和R8具有上面给出的一般含义之一，或尤其是具有下面给出的优选含义之一。优选，上面两个条件(即，在R3和R4一起形成桥联基团-(CH2)m-的情况下，在R3位置键合的CH2单元不被NRc基团替代；并且当R3不是桥联基团的一部分时，R3不是NRaRb)在这里也适用。由此，甚至更加优选，桥联基团选自-CH2CH2CH2-,-OCH2CH2-,-CH2CH2O-,-CH2OCH2-,-CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-OCH2CH2CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2CH2OCH2-,-CH2CH2CH2O-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8取代，其中Rc和R8具有上面给出的一般含义之一，或尤其是具有下面给出的优选含义之一。
尤其是，桥联基团选自-CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2-,-NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRc-,-CH2OCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2CH2OCH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，且更尤其选自-CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2-,-CH2OCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2OCH2CH2-,-CH2CH2OCH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8取代，其中Rc和R8具有上面给出的一般含义之一，或尤其是具有下面给出的优选含义之一。
具体地说，桥联基团选自-CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8取代，其中Rc和R8具有上面给出的一般含义之一，或尤其是具有下面给出的优选含义之一。
优选，不是桥联基团的一部分的基团R3、R4、R5和R6选自氢，卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，更优选选自氢，卤素，C1-C2-烷基和C1-C2-卤代烷基，尤其是氢。
优选，R3和R4或R4和R5(没有R5和R6)一起形成上述桥联基团。更优选，R3和R4(没有R4和R5或R5和R6)一起形成上述桥联基团。
优选，每个R7独立地选自卤素，CN，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。且更优选选自CN，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选，每个R8独立地选自卤素，OH，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，NRaRb，C1-C6-烷基羰基，C1-C6-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基，更优选选自卤素，OH，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，NRaRb，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C4-烷氧羰基和C1-C4-卤代烷氧基羰基，其中优选Ra和Rb独立地选自氢和C1-C4-烷基，具体地说，选自OH，卤素，特别是氟，C1-C4-烷氧基，特别是甲氧基，C1-C4-卤代烷氧基，特别是三氟甲氧基，和NRaRb，其中优选Ra和Rb独立地选自氢和C1-C4-烷基。非常具体地说，每个R8独立地选自OH，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选，Ra和Rb彼此独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基，或与它们键合的氮原子一起形成N-键合的3-、4-、5-、6-或7-元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环，其可以含有1个进一步的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，杂原子或含有杂原子的基团选自N、O、S、SO和SO2，其中N-杂环可以携带1或2个选自下列的基团：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基，更优选，选自氢，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基，或与它们键合的氮原子一起形成N-键合的5或6元饱和或不饱和芳香或非芳香N-杂环，其可以含有1个进一步的杂原子或含有杂原子的基团作为环成员，杂原子或含有杂原子的基团选自N和O，其中N-杂环可以携带1或2个选自下列的基团：卤素，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选，每个Rc独立地选自氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基，更优选氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基，甚至更加优选氢，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C4-卤代烷氧基羰基，尤其优选氢，C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基和C1-C6-烷氧羰基。具体地说，每个Rc独立地选自氢和C1-C6-烷氧羰基。
优选，X1、X2、X3和X4都是CR1，或X1、X2、X3和X4中的一个是N，其它的是CR1。更优选，X1、X2、X3和X4都是CR1。甚至更加优选，X1、X2和X4是CH，X3是CR1，其中R1具有上面给出的一般定义或优选定义之一，并且优选是H，COOH或CN。具体地说，X1、X2和X4是CH，X3是CR1，其中R1不是H，并且优选是COOH或CN。尤其是，X1、X2和X4是CH，X3是CR1，其中R1是CN。
本发明的尤其优选实施方案涉及式IA-1和IB-1的化合物
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上面给出的一般含义之一，或尤其是具有上面给出的优选含义之一。
化合物IA-1和化合物IB-1(其中R2是H)是互变异构体，由此，可以互换地使用该式。
合适的化合物IA和IB是式I.1至I.144的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理学允许的酸加成盐，其中R1、R2和Rc具有上面所定义的一般或优选含义，R81是氢或具有上面对R8所给出的一般含义或优选含义之一。具体地说，在式I.1至I.144的化合物中，R1、R2、R81和Rc的尤其优选的含义如下面所定义。
式I.1至I.144所代表的优选化合物的例子是在下面表1至6192中汇编的个别化合物，其中变量R1和R2具有表格A的一排所给出的含义。此外，独立于其中提及它们的组合，表中对个别变量所提及的含义本身是所讨论的取代基的特别优选的实施方案。下面定义了表中提到的环A-1至A-111。
表1
式I.1的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2
式I.2的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3
式I.3的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4
式I.4的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5
式I.5的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6
式I.6的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表7
式I.7的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表8
式I.8的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表9
式I.9的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表10
式I.10的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表11
式I.11的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表12
式I.12的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表13
式I.13的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表14
式I.14的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表15
式I.15的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表16
式I.16的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表17
式I.17的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表18
式I.18的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表19
式I.19的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表20
式I.20的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表21
式I.21的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表22
式I.22的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表23
式I.23的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表24
式I.24的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表25
式I.25的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表26
式I.26的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表27
式I.27的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表28
式I.28的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表29
式I.29的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表30
式I.30的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表31
式I.31的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表32
式I.32的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表33
式I.33的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表34
式I.34的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表35
式I.35的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表36
式I.36的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表37
式I.37的化合物，其中R81是氢，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表38
式I.37的化合物，其中R81是甲基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表39
式I.37的化合物，其中R81是甲基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表40
式I.37的化合物，其中R81是丙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表41
式I.37的化合物，其中R81是异丙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表42
式I.37的化合物，其中R81是CH2F，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表43
式I.37的化合物，其中R81是CHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表44
式I.37的化合物，其中R81是CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表45
式I.37的化合物，其中R81是CH2CHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表46
式I.37的化合物，其中R81是CH2CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表47
式I.37的化合物，其中R81是F，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表48
式I.37的化合物，其中R81是Cl，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表49
式I.37的化合物，其中R81是Br，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表50
式I.37的化合物，其中R81是OH，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表51
式I.37的化合物，其中R81是甲氧基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表52
式I.37的化合物，其中R81是乙氧基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表53
式I.37的化合物，其中R81是丙氧基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表54
式I.37的化合物，其中R81是异丙氧基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表55
式I.37的化合物，其中R81是OCHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表56
式I.37的化合物，其中R81是OCF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表57
式I.37的化合物，其中R81是OCH2CHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表58
式I.37的化合物，其中R81是OCH2CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表59
式I.37的化合物，其中R81是NH2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表60
式I.37的化合物，其中R81是甲基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表61
式I.37的化合物，其中R81是二甲基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表62
式I.37的化合物，其中R81是乙基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表63
式I.37的化合物，其中R81是二乙基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表64
式I.37的化合物，其中R81是丙基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表65
式I.37的化合物，其中R81是二丙基氨基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表66
式I.37的化合物，其中R81是NHC(O)CH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表67
式I.37的化合物，其中R81是NHC(O)CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表68
式I.37的化合物，其中R81是NHC(O)OCH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表69
式I.37的化合物，其中R81是NHC(O)OCF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表70
式I.37的化合物，其中R81是NHC(O)OC(CH3)3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表71
式I.37的化合物，其中R81是环丙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表72
式I.37的化合物，其中R81是环丁基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表73
式I.37的化合物，其中R81是环戊基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表74
式I.37的化合物，其中R81是环己基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表75
式I.37的化合物，其中R81是环庚基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表76
式I.37的化合物，其中R81是A-1，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表77
式I.37的化合物，其中R81是A-2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表78
式I.37的化合物，其中R81是A-3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表79
式I.37的化合物，其中R81是A-4，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表80
式I.37的化合物，其中R81是A-5，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表81
式I.37的化合物，其中R81是A-6，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表82
式I.37的化合物，其中R81是A-7，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表83
式I.37的化合物，其中R81是A-8，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表84
式I.37的化合物，其中R81是A-9，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表85
式I.37的化合物，其中R81是A-10，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表86
式I.37的化合物，其中R81是A-11，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表87
式I.37的化合物，其中R81是A-12，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表88
式I.37的化合物，其中R81是A-13，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表89
式I.37的化合物，其中R81是A-14，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表90
式I.37的化合物，其中R81是A-15，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表91
式I.37的化合物，其中R81是A-16，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表92
式I.37的化合物，其中R81是A-17，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表93
式I.37的化合物，其中R81是A-18，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表94
式I.37的化合物，其中R81是A-19，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表95
式I.37的化合物，其中R81是A-20，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表96
式I.37的化合物，其中R81是A-21，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表97
式I.37的化合物，其中R81是A-22，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表98
式I.37的化合物，其中R81是A-23，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表99
式I.37的化合物，其中R81是A-24，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表100
式I.37的化合物，其中R81是A-25，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表101
式I.37的化合物，其中R81是A-26，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表102
式I.37的化合物，其中R81是A-27，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表103
式I.37的化合物，其中R81是A-28，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表104
式I.37的化合物，其中R81是A-29，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表105
式I.37的化合物，其中R81是A-30，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表106
式I.37的化合物，其中R81是A-31，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表107
式I.37的化合物，其中R81是A-32，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表108
式I.37的化合物，其中R81是A-33，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表109
式I.37的化合物，其中R81是A-34，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表110
式I.37的化合物，其中R81是A-35，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表111
式I.37的化合物，其中R81是A-36，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表112
式I.37的化合物，其中R81是A-37，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表113
式I.37的化合物，其中R81是A-38，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表114
式I.37的化合物，其中R81是A-39，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表115
式I.37的化合物，其中R81是A-40，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表116
式I.37的化合物，其中R81是A-41，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表117
式I.37的化合物，其中R81是A-42，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表118
式I.37的化合物，其中R81是A-43，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表119
式I.37的化合物，其中R81是A-44，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表120
式I.37的化合物，其中R81是A-45，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表121
式I.37的化合物，其中R81是A-46，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表122
式I.37的化合物，其中R81是A-47，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表123
式I.37的化合物，其中R81是A-48，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表124
式I.37的化合物，其中R81是A-49，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表125
式I.37的化合物，其中R81是A-50，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表126
式I.37的化合物，其中R81是A-51，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表127
式I.37的化合物，其中R81是A-52，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表128
式I.37的化合物，其中R81是A-53，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表129
式I.37的化合物，其中R81是A-54，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表130
式I.37的化合物，其中R81是A-55，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表131
式I.37的化合物，其中R81是A-56，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表132
式I.37的化合物，其中R81是A-57，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表133
式I.37的化合物，其中R81是A-58，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表134
式I.37的化合物，其中R81是A-59，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表135
式I.37的化合物，其中R81是A-60，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表136
式I.37的化合物，其中R81是A-61，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表137
式I.37的化合物，其中R81是A-62，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表138
式I.37的化合物，其中R81是A-63，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表139
式I.37的化合物，其中R81是A-64，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表140
式I.37的化合物，其中R81是A-65，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表141
式I.37的化合物，其中R81是A-66，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表142
式I.37的化合物，其中R81是A-67，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表143
式I.37的化合物，其中R81是A-68，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表144
式I.37的化合物，其中R81是A-69，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表145
式I.37的化合物，其中R81是A-70，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表146
式I.37的化合物，其中R81是A-71，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表147
式I.37的化合物，其中R81是A-72，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表148
式I.37的化合物，其中R81是A-73，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表149
式I.37的化合物，其中R81是A-74，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表150
式I.37的化合物，其中R81是A-75，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表151
式I.37的化合物，其中R81是A-76，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表152
式I.37的化合物，其中R81是A-77，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表153
式I.37的化合物，其中R81是A-78，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表154
式I.37的化合物，其中R81是A-79，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表155
式I.37的化合物，其中R81是A-80，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表156
式I.37的化合物，其中R81是A-81，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表157
式I.37的化合物，其中R81是A-82，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表158
式I.37的化合物，其中R81是A-83，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表159
式I.37的化合物，其中R81是A-84，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表160
式I.37的化合物，其中R81是A-85，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表161
式I.37的化合物，其中R81是A-86，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表162
式I.37的化合物，其中R81是A-87，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表163
式I.37的化合物，其中R81是A-88，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表164
式I.37的化合物，其中R81是A-89，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表165
式I.37的化合物，其中R81是A-90，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表166
式I.37的化合物，其中R81是A-91，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表167
式I.37的化合物，其中R81是A-92，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表168
式I.37的化合物，其中R81是A-93，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表169
式I.37的化合物，其中R81是A-94，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表170
式I.37的化合物，其中R81是A-95，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表171
式I.37的化合物，其中R81是A-96，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表172
式I.37的化合物，其中R81是A-97，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表173
式I.37的化合物，其中R81是A-98，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表174
式I.37的化合物，其中R81是A-99，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表175
式I.37的化合物，其中R81是A-100，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表176
式I.37的化合物，其中R81是A-101，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表177
式I.37的化合物，其中R81是A-102，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表178
式I.37的化合物，其中R81是A-103，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表179
式I.37的化合物，其中R81是A-104，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表180
式I.37的化合物，其中R81是A-105，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表181
式I.37的化合物，其中R81是A-106，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表182
式I.37的化合物，其中R81是A-107，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表183
式I.37的化合物，其中R81是A-108，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表184
式I.37的化合物，其中R81是A-109，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表185
式I.37的化合物，其中R81是A-110，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表186
式I.37的化合物，其中R81是A-111，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表37至336
式I.38的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表337至486
式I.39的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表487至636
式I.40的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表637至786
式I.41的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表787至936
式I.42的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表937至1086
式I.43的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1087至1236
式I.44的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1237至1386
式I.45的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1387至1536
式I.46的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1537至1686
式I.47的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1687至1836
式I.48的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1837至1986
式I.49的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表1987至2136
式I.50的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2137至2286
式I.51的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2287至2436
式I.52的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2437至2586
式I.53的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2587至2736
式I.54的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2737至2886
式I.55的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表2887至3036
式I.56的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3037至3186
式I.57的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3187至3336
式I.58的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3337至3486
式I.59的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3487至3636
式I.60的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3637至3786
式I.61的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3787至3936
式I.62的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表3937至4086
式I.63的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4087至4236
式I.64的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4237至4386
式I.65的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4387至4536
式I.66的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4537至4686
式I.67的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4687至4836
式I.68的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4837至4986
式I.69的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表4987至5136
式I.70的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5137至5286
式I.71的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5287至5436
式I.72的化合物，其中R81如在表37至186中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5437
式I.73的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5438
式I.74的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5439
式I.75的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5440
式I.76的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5441
式I.77的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5442
式I.78的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5443
式I.79的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5444
式I.80的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5445
式I.81的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5446
式I.82的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5447
式I.83的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5448
式I.84的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5449
式I.85的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5450
式I.86的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5451
式I.87的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5452
式I.88的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5453
式I.89的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5454
式I.90的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5455
式I.91的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5456
式I.92的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5457
式I.93的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5458
式I.94的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5459
式I.95的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5460
式I.96的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5461
式I.97的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5462
式I.98的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5463
式I.99的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5464
式I.100的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5465
式I.101的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5466
式I.102的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5467
式I.103的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5468
式I.104的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5469
式I.105的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5470
式I.106的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5471
式I.107的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5472
式I.108的化合物，其中对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5473
式I.109的化合物，其中Rc是氢，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5474
式I.109的化合物，其中Rc是甲基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5475
式I.109的化合物，其中Rc是乙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5476
式I.109的化合物，其中Rc是丙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5477
式I.109的化合物，其中Rc是异丙基，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5478
式I.109的化合物，其中Rc是CH2OCH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5479
式I.109的化合物，其中Rc是CH2CH2OCH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5480
式I.109的化合物，其中Rc是CH2CH2OCH2CH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5481
式I.109的化合物，其中Rc是CHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5482
式I.109的化合物，其中Rc是CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5483
式I.109的化合物，其中Rc是CH2CHF2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5484
式I.109的化合物，其中Rc是CH2CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5485
式I.109的化合物，其中Rc是CF2CF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5486
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)CH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5487
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)OCH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5488
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)OCF3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5489
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)OC(CH3)3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5490
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)NH2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5491
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)NHCH3，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5492
式I.109的化合物，其中Rc是C(O)N(CH3)2，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5493至5512
式I.110的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5513至5532
式I.111的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5533至5552
式I.112的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5553至5572
式I.113的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5573至5592
式I.114的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5593至5612
式I.115的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5613至5632
式I.116的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5633至5652
式I.117的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5653至5672
式I.118的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5673至5692
式I.119的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5693至5712
式I.120的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5713至5732
式I.121的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5733至5752
式I.122的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5753至5772
式I.123的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5773至5792
式I.124的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5793至5812
式I.125的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5813至5832
式I.126的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5833至5852
式I.127的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5853至5872
式I.128的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5873至5892
式I.129的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5893至5912
式I.130的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5913至5932
式I.131的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5933至5952
式I.132的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5953至5972
式I.133的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5973至5992
式I.134的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表5993至6012
式I.135的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6013至6032
式I.136的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6033至6052
式I.137的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6053至6072
式I.138的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6073至6092
式I.139的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6093至6112
式I.140的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6113至6132
式I.141的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6133至6152
式I.142的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6153至6172
式I.143的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
表6173至6192
式I.144的化合物，其中Rc如在表5472至5492中所定义，并且对于一个化合物，R1和R2的组合在每种情况下对应于表格A的一排。
环A
“#”表示与分子的其余部分的连接点
在表格A中，R1的位置的特征如下：
。
在上述化合物之中，优选式I.1至I.21、I.37至I.57、I.73至I.93和I.109至I.129的化合物。更优选化合物I.1至1.6、1.10至I.17、I.37至I.42、I.46至I.53、I.73至I.78、I.82至I.89、I.109至I.114和I.118至I.125。甚至更优选式I.1、I.2、I.3、I.10、I.11、I.12、I.13、I.14、I.15、I.16、I.17、I.37、I.38、I.39、I.46、I.47、I.48、I.49、I.50、I.51、I.52、I.53、I.74、I.77、I.83、I.84、I.87、I.88、I.109、I.110、I.111、I.113、I.118、I.119、I.120和I.124的化合物。具体优选式I.10、I.11、I.12、I.13、I.46、I.47、I.48、I.49、I.110和I.120的化合物。特别优选式I.13、I.46、I.49、I.110和I.120的化合物。
本发明的化合物可以用技术人员熟悉的类似的常规技术来制备。尤其是，式IA和IB的化合物可以按照下列反应路线制备，其中变量(如果不另外说明)如上所述。在下面反应路线中，式IA的化合物表示为目标分子。然而，相同反应适用于化合物IB的合成。
式IA的化合物可以如下制备：吲哚酚化合物1与吡啶基衍生的2反应，其中X是Cl或Br。该反应可以在Heck反应条件下进行，通过Pd催化的交叉偶合，通常在碱的存在下进行。或者，1和2可以在亲核芳香取代反应条件下、在非亲核性强碱(例如NaH、LDA，或优选二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS))的存在下进行反应。如果合适的话，该亲核芳香取代反应还可以用吡啶基化合物2的N-氧化物进行。
反应路线1
。
化合物1既可以商购、也可以利用本领域通常已知的方法来合成。例如，可以使用通常已知的引入各种取代基R1(不是氢)的取代反应。例如，可以将其中至少一个取代基R1是氢的化合物1卤化，例如，通过与N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺反应，得到化合物1，其中该R1是Cl、Br或I。接着使其与CuCN反应，得到化合物1，其中R1是CN。使用吲哚酮作为化合物1的骨架的示范性的反应模式示于反应路线2中。
反应路线2
。
如果R1是Ar，可以通过Suzuki偶合反应引入该取代基，如吲哚酮作为化合物1的骨架的示范性反应路线3和4所示。BRR’是一个硼酸残基[B(OH)2]或硼酸酯基，例如B(O-叔丁基)2、B(-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-)等等。在钯催化剂(特别是钯膦催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0))和碱(例如NaOH，Na2CO3，NaHCO3，Na3PO4，甲醇化钠，乙醇化钠等等)的存在下进行该反应。
反应路线3
。
反应路线4
。
化合物2既可以商购、也可以利用本领域通常已知的方法来合成。
例如，化合物2，其中R3和R4一起形成基团-(CH2)3-C(O)-(化合物2.1)，可以如下制备：使3-氨基环己-2-烯酮9与丙炔酸烷基酯(alkylpropiolate，例如，丙炔酸甲酯（methylpropiolate）10)反应，随后用卤化剂(例如POCl3)将11的酮基/烯醇基团卤化，如反应路线5所示。相同反应顺序可以用于制备其中R3和R4一起形成基团-(CH2)2-C(O)-的化合物，此时使用3-氨基环戊-2-烯酮代替9；制备其中R3和R4一起形成基团-C(O)-(CH2)3-的化合物，此时使用2-氨基环己-2-烯酮代替9；制备其中R3和R4一起形成基团-C(O)-(CH2)2-的化合物，此时使用2-氨基环戊-2-烯酮代替9；等等。
反应路线5
。
为了制备化合物2，其中R4和R5一起形成-C(O)-O-CH2-或-CH2-NRC-CH2-，可以使用反应路线6所示的反应顺序。首先，12的羧基合适地转变为它的酰氯，例如，通过与亚硫酰氯或草酰氯反应，然后，使该酰氯与二异丙胺反应，得到酰胺13。在活化的4位，用LDA去质子化，得到负碳离子，其亲核性地攻击二甲基甲酰胺，得到酰胺-醛14。将醛基还原，例如，用NaBH4还原，随后酯化，产生呋喃酮15。如果需要的话，可以对其进行还原开环反应，得到二甲基醇16，其转变为相应的二甲基氯17。17与伯胺R-NH2反应，其中优选R是可以容易除去的基团，例如苄基或PMB(PMB=对甲氧苯甲基)，得到吡咯烷基吡啶18，将其脱保护，得到19。根据基团R来进行脱保护，例如，如果R是苄基或取代的苄基，例如PMB，可以使用HCl或氯甲酸1-氯乙基酯。
反应路线6
。
化合物2，其中R5和R6一起形成基团-C(O)-O-CH2-或-CH2-NRC-CH2-，可以用类似的反应顺序来制备，然而从2-氯-烟酸起始。
化合物2，其中R4和R5一起形成基团-(CH2)4-，可以利用反应路线7所示的反应顺序来制备。在加热下(230℃)，使20与碳酸铵进行闭环反应，如Chemische Berichte 1948，81，279-285所述。或者，按照J. Chem. Soc. 1932，2426-2430所描述的方法，使21进行反应，得到22。然后，二醇22转变为相应的二氯化物23，例如，使用磷酰氯。如Chemische Berichte 1948，81，279-285所述，与锌粉和HCl水溶液进行反应，最后得到24。
反应路线7
。
化合物2，其中R4和R5一起形成基团-CH2-O-CH2-或-CH2-O-CH2-CH2-，可以如反应路线8所示来制备。如Tetrahedron Lett. 2008，49(47)，6701-6703所述，使25或28与三乙基甲硅烷、氧化锰(IV)和三氟乙酸反应。如Chemische Berichte 1948，81，279-285所述，使用锌粉和HCl水溶液，除去一个氯原子。
反应路线8
。
化合物2，其中R4和R5一起形成基团-CH2-CH2-NRC-C(O)-，是已知的化合物，例如，描述在EP-A-1180514中的化合物。化合物2，其中R4和R5一起形成基团-CH2-CH2-NRC-CH2-，可以通过还原化合物31来制备，如反应路线9所示。例如，通过使用硼烷还原剂，例如9-BBN，可以进行还原。可以由EP-A-1180514来了解化合物31。
反应路线9
。
在合适的碱(例如正丁基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠)的存在下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃或二噁烷)中，在-40℃至80℃，通过IA与合适的氟化剂(例如，1-氟-2,4,6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐)反应，化合物IA可以被转变为化合物IB，其中R2是氟。
如果不另外表明，上述反应通常在溶剂中、在室温和所使用的溶剂的沸点之间的温度下进行。或者，可以使用微波(已经证明其是有价值的)，将反应需要的活化能引入到反应混合物中，尤其是在过渡金属催化的反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，p. 9199 ff. p. 9225 ff.，在常规方式下，还参见“Microwaves in Organic Synthesis”，AndréLoupy(Ed.)，Wiley-VCH 2002)。
可以用常规方式制备化合物IA和IB的酸加成盐：将游离碱与相应的酸混合，如果合适的话，在有机溶剂中的溶液中，例如低级醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，醚，例如甲基叔丁基醚或二异丙醚，酮，例如丙酮或甲基乙基酮，或酯，例如乙酸乙酯。
本发明还涉及上述式I的化合物，在该化合物中，至少一个原子被其稳定的非放射性的同位素替代(例如，氢被氘替代，13C被13C替代，14N被15N替代，16O被18O替代)，优选，其中至少一个氢原子被氘原子替代。
当然，与天然存在的同位素相比，按照本发明的化合物含有更多的相应的同位素，并由此不论以何种方式存在于化合物I中。
稳定同位素(例如，氘，13C，15N，18O)是非放射性同位素，与相应原子的正常丰度的同位素相比，其含有一个额外的中子。在药物研究中，已经使用氘化化合物，通过评价非氘化母体化合物的作用机理和代谢途径，研究化合物的体内代谢归宿(Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))。因为体内给予患者的活性化合物或者由母体化合物产生的代谢物经证明是毒性的或致癌的，因此这种代谢研究在安全有效的治疗药物的设计方面是很重要的。(Foster等人，Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato等人，J. Labelled Comp. Ra diopharmaceut., 36(10):927-932(1995); Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。
结合重原子，特别是用氘替代氢，可以得到同位素效应，这种效应可以改变药物的药物动力学。如果标记物位于分子的代谢惰性位置，这种效果一般是轻微的。
用稳定同位素标记药物，可以改变它的理化性质，例如pKa和脂质溶解性。这些改变可以影响药物通过身体时沿其通道的各个阶段的最终结果。可以改变吸收、分配、代谢或排出。吸收和分配是主要取决于物质的分子大小和亲油性的过程。如果同位素替代影响配体-受体相互作用所涉及的区域，这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。
如果与氘原子的化学键断裂是该过程中的速率限制步骤，药物代谢可以产生大量的同位素效应。尽管稳定同位素标记的分子的一些物理性能不同于未标记的分子的物理性能，但化学和生物学特性是相同的，一个重要的不同之处是：由于重同位素的质量增加，该重同位素和另一个原子的键比轻同位素和该原子之间的相同键更强。在这种键的断裂是速率限制步骤的任何反应中，由于“动态同位素效应”，带有重同位素的分子的反应进行较慢。与类似的断裂C—H键的反应相比，与断裂C—D键有关的反应减慢高达700%。如果C—D键不涉及产生代谢物的任何步骤，则不会有任何改变药物性能的效果。如果氘位于涉及药物代谢的位点，则只有当断裂C—D键是速率限制步骤时，才能观察到同位素效应。有证据说明，只要出现脂肪族C—H键的断裂(一般通过双功能氧化酶（mixed-function oxidase）催化的氧化)，氘替代氢将会产生可观察到的同位素效应。同样重要的是，应该理解，在代谢位点结合氘，可以使它的速率减缓至某个点，在该点，通过攻击没有被氘取代的碳原子而产生的另一种代谢物变成主要途径，这种过程被称为“代谢转换”。
还在所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇中使用氘示踪物，例如氘标记的药物和剂量，在某些情况下重复地使用好几千毫克的重水，没有报道发生事故(例如，Pons G和Rey E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等人，Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P, Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等人，J. Pediatr. 1989 114: 885; Butte N F等人Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等人Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。由此，很明显，例如，在代谢本发明的化合物期间释放的任何氘不会造成健康危险。
氢在哺乳动物中的重量百分数(大约9%)和氘的天然丰度(大约0.015%)表明，70千克人通常含有接近一克的氘。此外，在哺乳动物中，包括啮齿类和狗，已经用氘替代高达大约15%的正常氢，并且保持了几天至数周的时间，观察到的副作用极小(Czajka D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。在动物中，高氘浓度，一般超过20%，可以出现毒性。然而，在人体液中，用氘急性替代高达15%-23%的氢，没有发现导致毒性(Blagojevic N等人in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
如果化合物中的氘的存在数量增加到高于它的天然丰度，则被称作富集或氘富集。富集数量的例子包括：大约0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，16，21，25，29，33，37，42，46，50，54，58，63，67，71，75，79，84，88，92，96至大约100 mol%。
具体有机化合物所存在的氢与氘交换的能力不同。某些氢原子在生理条件下容易交换，如果被氘原子替代，人们预期，将它们给予患者之后，容易交换为质子。在含氘酸例如D2SO4/D2O的作用下，某些氢原子可以交换成氘原子。或者，在本发明化合物的合成期间，氘原子可以结合进各种组合中。某些氢原子不容易交换成氘原子。然而，在本发明化合物的构成期间，通过利用氘化起始原料或中间体，可以在其余位置结合氘原子。
可以使用文献中所描述的已知方法，制备本发明的氘化和氘富集的化合物。使用合成本文所描述化合物的相应的氘化和任选含有其它同位素的试剂和/或中间体，或使用本领域向化学结构中引入同位素原子的标准合成方案，可以进行这种方法。例如，有关的方法和中间体公开在下列中：Lizondo, J等人，Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S J等人，J Med Chem, 39(3), 673(1996); Mallesham, B等人，Org Lett, 5(7), 963(2003); PCT专利申请公开WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; 美国专利No.7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; 和美国专利申请公开No.20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; 20090082471，本文以引证的方式结合这些方法。
本发明进一步涉及包含至少一种式IA或IB的化合物、其立体异构体、前体药物、互变异构体和/或生理学允许的酸加成盐和任选至少一种生理学可接受的载体和/或辅料的药物组合物。
本发明还涉及式IA和/或IB的化合物或其立体异构体、前体药物、互变异构体或生理学允许的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗对利用调节(优选抑制)糖原合成酶激酶3ß活性的化合物的治疗敏感的病症。
此外，本发明涉及治疗对利用调节糖原合成酶激酶3ß活性的化合物的治疗敏感的医学病症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者有效量的至少一种式IA和/或IB的化合物或其立体异构体、前体药物、互变异构体或生理学容许的酸加成盐或上述药物组合物。
按照本发明的式IA或IB的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、前体药物和生理学允许的酸加成盐，能够调节糖原合成酶激酶3ß的活性。尤其是，式IA或IB的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、前体药物和生理学允许的酸加成盐，对糖原合成酶激酶3ß具有抑制活性。在式IA或IB的化合物之中，优选那些可以以低浓度获得有效抑制的化合物。尤其是，优选的式IA和IB的化合物是可以在IC50<1µMol的水平来抑制糖原合成酶激酶3ß的化合物，更优选在IC50<0.5µMol的水平，尤其优选在IC50<0.2µMol的水平，最优选在IC50<0.1µMol的水平。
因此，按照本发明的式IA或IB的化合物、它们的立体异构体、互变异构体、它们的前体药物和它们的生理学允许的酸加成盐，可有效用于治疗对利用能够调节糖原合成酶激酶3ß活性的化合物的治疗敏感的医学病症。如上所述，由异常GSK-3β活性所引起的、并由此可以通过提供式IA和IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学允许的酸加成盐来治疗的疾病，尤其包括神经变性疾病，例如，阿尔茨海默氏病。此外，本发明的化合物还可用于其它治疗神经变性疾病，例如帕金森氏症， Tau病变(例如前颞顶痴呆，皮质基底核退化症，皮克氏病，渐进性的核上麻痹，嗜银性脑疾病)及其它痴呆，包括血管性痴呆；急性中风及其它外伤性的损伤；脑血管意外(例如年龄相关的黄斑变性)；脑和脊髓创伤；周围神经病；双相性精神障碍，视网膜病和青光眼。此外，本发明的化合物还可用于治疗精神分裂症。
此外，可以通过提供式IA或IB的化合物、其立体异构体、互变异构体、前体药物和/或生理学允许的酸加成盐来治疗的疾病包括炎症性的疾病，例如，类风湿性关节炎和骨关节炎。
在本发明的含义范围之内，治疗还包括预防性治疗(预防)，尤其是复发预防或阶段预防，以及急性或慢性病症、症状和/或机能失调的治疗。可以针对症状进行定向治疗，例如，抑制症状。可以是短期生效的治疗、中期定向治疗或可以是长期治疗，例如，在维持治疗的背景下。
在治疗背景下，按照本发明的式IA或IB化合物的用途与方法有关。在该方法中，给予所治疗的个体(优选哺乳动物，尤其是人、生产性动物或家畜)有效量的一或多种化合物IA或IB、其立体异构体、互变异构体、前体药物或生理学允许的酸加成盐，其通常被按照药物和兽用药实践来配制。不论是否注明这种治疗和以何种形式进行治疗，取决于个体病例和以医学评价(诊断)为条件，评价时应考虑所存在的病症、症状和/或机能失调，形成具体病症、症状和/或机能失调的危险，及其它因素。
通常，利用每日单次或重复给药来进行治疗，如果合适的话，与其它活性化合物或含有活性化合物的其它制剂一起或交替给药，因此，在口服情况下，优选，提供给所治疗个体的日剂量大约0.1至1000 mg/kg体重，或在肠胃外给药的情况下，该剂量大约0.1至100 mg/kg体重。
本发明还涉及治疗个体的药物组合物，优选哺乳动物，尤其是人、生产性的动物或家畜。由此，通常以药物组合物的形式给予按照本发明的化合物，该药物组合物包含可药用赋形剂以及至少一种按照本发明的化合物，如果合适的话，还可以包含其它活性化合物。例如，可以口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内或鼻内给予这些组合物。
合适药学制剂的例子是固体药物形式，例如粉末，颗粒，片剂，尤其是膜片剂，锭剂，小袋，扁囊剂，糖衣片，胶囊例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊，栓剂或阴道药物形式，半固体药物形式，例如油膏，膏状物，水凝胶，软膏或硬膏剂，以及液体药物形式，例如溶液，乳化液，尤其是水包油乳化液，悬浮液，例如洗剂，注射制剂和输液制剂，和眼药水和耳药水。植入的释放装置还可以用于给予按照本发明的抑制剂。此外，还可以使用脂质体或微球体。
当制备药物组合物时，任选将按照本发明的化合物与一或多种赋形剂混合或用其稀释。赋形剂可以是充当活性化合物的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体物质。
合适赋形剂列于专业的药物专题论文中。此外，制剂可以包含可药用载体或通常的助剂物质，例如助流剂；湿润剂；乳化和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；涂层助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩蔽剂；味道矫正剂；树脂；水解胶体（hydrocolloids）；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散促进剂；颜料；季胺化合物；加脂剂和增脂剂（overfatting agents）；油膏、膏状物或油类的原料；硅氧烷衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基料；片剂助剂，例如粘合剂，填料，助流剂，崩解剂或涂层；发射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；石蜡；增塑剂和白色矿物油。在这方面，制剂基于专业的知识，例如在下列中描述的专业知识：Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996。
下列实施例用来解释本发明，并不是对其进行限制。
实施例
化合物是通过质子-NMR表征的，在d6-二甲亚砜或d-氯仿中，在400 MHz或500 MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)上，或利用质谱表征，通常通过HPLC-MS记录，用快速的梯度，在C18-物质(电喷雾-电离(ESI)模式)上，或用熔点表征。
核磁共振光谱性能(NMR)指的是用百万分之一(ppm)表示的化学位移(δ)。在1H-NMR谱中，位移的相对区域对应于分子中具体功能类型的氢原子的数目。在多重性方面，将位移的性质表示为单峰(s)，宽单峰(s. br.)，双峰(d)，宽双峰(d br.)，三重峰(t)，宽三重峰(t br.)，四重峰(q)，五重峰(quint.)和多重峰(m)。
缩写：
DMSO：二甲亚砜
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
MeOH：甲醇
EtOAc：乙酸乙酯
THF：四氢呋喃
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TBFA：叔丁基氟化铵
RT：室温
d：天。
I. 制备实施例
实施例1：3-(5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
1.1 5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉
将2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇(500 mg，2.72 mmol)的DMF(10 mL)溶液用咪唑(260mg，3.81 mmol)处理。溶解完成之后，加入TBDMS-Cl，并将得到的混合物在RT下搅拌16小时。将该反应混合物用EtOAc(40 mL)稀释，并用盐水(5x)洗涤。收集有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物的油状物。数量760 mg。产率94%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 0.16(d, 6H), 0.89(s, 9H), 1.70(m, 1H), 1.78(m, 1H), 1.95(m, 2H), 2.79(m, 2H), 4.84(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.66(d, 1H);
MS(ES-API)m/z 298.1(M+H+, 100%)。
1.2 3-(5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
向在微波管瓶中的2-氧代二氢吲哚-5-腈(30 mg，0.190 mmol)的THF悬浮液中顺序地加入5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉(67.8 mg，0.228 mmol)、K2CO3(52.4 mg，0.379 mmol)、X-PHOS(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，7.23 mg，0.015 mmol)和Pd2(dba)3(3.47 mg，3.79 µmol)。密封该管瓶，并用氩气吹扫。将该混合物在微波炉中、在80℃加热95分钟。将该混合物冷却至室温，用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，并将剩余的水层用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥合并的二氯甲烷提取物，过滤，蒸干。数量32 mg。产率40%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 0.19(d, 6H), 0.92(s, 9H), 1.73(m, 1H), 1.81(m, 1H), 1.97(m, 2H), 2.79(m, 1H), 2.87(m, 1H), 4.79(m, 1H), 7.04(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 7.74(m, 2H), 7.92(s, 1H), 10.90(s, 1H)
MS(ES-API)m/z 420.2(M+H+, 100%)。
1.3 3-(5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
将3-(5-(叔丁基二甲基硅基氧基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈(26 mg，0.062 mmol)的四氢呋喃(5 mL)悬浮液冷却至0℃。向该混合物中逐滴加入1.0M TBAF的THF(0.124 mL，0.124 mmol)溶液，产生清澈的黄色溶液。将该反应在0℃搅拌1小时，然后加热至室温。3小时之后，加入另外的TBAF(1.0M，在THF中，0.124 mL，0.124 mmol)，并将该反应在室温搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，DCM/MeOH)，得到黄色固体。数量11 mg。产率59%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.75(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.78(m, 2H), 4.54(bs, 1H), 5.38(bs, 1H), 7.02(d, 1H), 7.28(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.89(s, 1H), 10.88(s, 1H), 14.90(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 306.1(M+H+, 100%)。
实施例2：2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)二氢吲哚-5-腈
2.1 2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯
向2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(500 mg，2.97 mmol)的二噁烷(7.4 mL)和水(7.4 mL)溶液中以一份形式加入固体碳酸氢钠(498 mg，5.93 mmol)。在室温将得到的悬浮液搅拌10分钟之后，加入Boc2O(777 mg，3.56 mmol)，并将该混合物搅拌16小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸干。数量693 mg。产率87%。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 1.52(s, 9H), 2.99(t, 2H), 3.75(t, 2H), 4.58(s, 2H), 7.17(d, 1H), 7.39(d, 1H)
MS(ES-API)m/z 369.1(M+H+, 100%)。
2.2 2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例1.2所描述方法制备标题化合物，使用2-氧代二氢吲哚-5-腈(59 mg，0.373 mmol)、X-PHOS(14.23 mg，0.030 mmol)、K2CO3(103 mg，0.746 mmol)、2-氯-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(120 mg，0.448 mmol)和Pd2(dba)3(6.83 mg，7.46 µmol)。将该混合物在微波炉中、在100℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，并过滤除去得到的沉淀。将剩余的残余物溶于二氯甲烷和2-丙醇的混合物中，并将该溶液用水洗涤。用二氯甲烷/2-丙醇(3/1，v/v)再提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸干。数量86 mg。产率59%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.47(s, 9H), 2.91(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.45(s, 2H), 7.02(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.93(s, 1H), 10.92(bs, 1H), 15.05(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 391.2(M+H+, 100%)。
2.3 2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)二氢吲哚-5-腈
将2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(73 mg，0.187 mmol)的4N HCl/二噁烷(5 mL)溶液在室温搅拌3小时。此后，真空除去所有的挥发物。将残余物溶于水中，用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠溶液中和水层，用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥后面的提取物，过滤，蒸干。定量产率。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 2.76(t, 2H), 3.04(m, 2H), 3.76(s, 2H), 7.00(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.87(bs, 1H), 10.59(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 291.0(M+H+, 100%)。
实施例3：2-羟基-3-(5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈
3.1 7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮
将丙炔酸甲酯(5.03 mL，56.2 mmol)加入到细磨的3-氨基环己-2-烯酮(5 g，45.0 mmol)中。将得到的混合物加热至105℃，得到暗褐色溶液，回流搅拌60分钟。然后，除去回流冷凝器，并将温度提高至170℃，蒸馏出过量的丙炔酸甲酯。将该反应混合物冷却至室温，并将得到的固体与二氯甲烷(10 mL)一起研磨，并加热到40℃，保持25分钟。将该热混合物过滤，并将黄色残余物用二氯甲烷(10 mL)洗涤。减压干燥固体。数量2.07g。产率28%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 2.03(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.81(t, 2H), 6.25(d, 1H), 7.78(d, 1H), 12.05(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 164.1(M+H+, 100%)。
3.2 2-氯-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
向7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮(1.5 g，9.19 mmol)的乙腈(22 mL)悬浮液中逐滴加入三氯氧磷(1.714 mL，18.39 mmol)。将得到的溶液加热至100℃，搅拌2小时。将该反应冷却至室温，并倒入冰冻水中。将该混合物用2M氢氧化钠溶液碱化之后，用乙酸乙酯(3x)提取。每次提取之后，检测水相的pH值，如果需要的话，加入1M氢氧化钠溶液进行调节。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)，得到无色固体。数量1.23g。产率74%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 2.13(m, 2H), 2.68(m, 2H), 3.08(t, 2H), 7.53(d, 1H), 8.20(d, 1H)
MS(ES-API)m/z 182.0(M+H+, 100%)。
3.3 2-羟基-3-(5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈
向2-氯-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(50 mg，0.275 mmol)和2-氧代二氢吲哚-5-腈(45.7 mg，0.289 mmol)的四氢呋喃(1.4 mL)悬浮液中加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(641 µL，0.641 mmol)。在室温，将该混合物搅拌3分钟，然后在微波炉中加热至110℃，保持10分钟。冷却至室温后，加入甲醇(1 mL)，猝灭该反应。将得到的溶液蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到橙色固体。数量17 mg。产率20%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 2.17(m, 2H), 2.59(t, 2H), 3.08(t, 2H), 7.06(d, 1H), 7.38(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 7.98(m, 2H), 11.11(s, 1H), 14.78(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 304(M+H+, 100%)。
实施例4：2-羟基-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈
4.1 2-氯-8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物
在5分钟期间内，以小份额形式向冰冷的2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇(300 mg，1.634 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(604 mg，2.451 mmol)。将该反应混合物慢慢地加热至室温，并搅拌20小时。加入水，猝灭该反应。除去水相，用10%硫代硫酸钠水溶液(2x)、2M碳酸钠溶液(2x)和盐水(1x)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸干，提供米色固体。数量320 mg。产率98%。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ 1.80(m, 1H), 1.93(m, 1H), 2.13(m, 2H), 2.72(m, 1H), 2.84(m, 1H), 5.13(t, 1H), 7.09(d, 1H), 7.40(d, 1H)
MS(ES-API)m/z 200.1(M+H+, 100%)。
4.2 2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物
按照实施例3.3所描述方法制备标题化合物，使用2-氯-8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(100 mg，0.501 mmol)、2-氧代二氢吲哚-5-腈(83 mg，0.526 mmol)、四氢呋喃(2.5 mL)和1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.668 µL，1.668 mmol)。加入甲醇(2.5 mL)，猝灭该反应。将得到的溶液蒸干。粗品不用进一步纯化就在下面的反应步骤中使用。
MS(ES-API)m/z 322.1(M+H+, 100%)。
4.3 2-羟基-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈
向粗品2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物(263 mg，0.819 mmol)的乙酸乙酯(12 mL)和乙腈(12 mL)悬浮液中逐滴加入三氯化磷(0.644 mL，7.37 mmol)的乙酸乙酯(4 mL)溶液。将得到的悬浮液在室温搅拌。24小时之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液(2x)洗涤。用乙酸乙酯(1x)再提取水相，并将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，蒸干(52 mg)。将粗品溶于水(2 mL)和二甲基甲酰胺(3 mL)的混合物中，并将该溶液在微波炉中、在120℃加热5分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用盐水(5x)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，二氯甲烷/甲醇)，得到黄色固体。数量8.6 mg。产率18%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.70(m, 2H), 1.90(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.63(m, 2H), 4.66(m, 1H), 6.04(d, 1H), 6.98(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.88(s, 1H), 10.81(s, 1H), 15.05(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 306.0(M+H+, 100%)。
实施例5：3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈盐酸盐
5.1 2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例2.1所描述的方法，使用在二噁烷(7.4 mL)和水(7.4 mL)的混合物中的2-氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶(500 mg，3.23 mmol)、碳酸氢钠(543 mg，6.47 mmol)和Boc2O(870 mg，3.987 mmol)，制备标题化合物。如实施例4所述进行处理之后，获得标题化合物米色固体。数量814 mg。产率99%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 1.55(s, 9H), 4.69(m, 4H), 7.26(d, 1H), 7.54(m, 1H); MS(ES-API)m/z 255.1(M+H+, 10%)。
5.2 2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例1.2所描述方法，使用2-氧代二氢吲哚-5-腈(200 mg，1.265 mmol)、2-氯-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯(387 mg，1.517 mmol)、K2CO3(350 mg，2.53 mmol)、X-PHOS(2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯，48.2 mg，0.101 mmol)、Pd2(dba)3(23.16 mg，0.025 mmol)和四氢呋喃(4 mL)，制备标题化合物。将该反应混合物在微波炉中、在100℃加热90分钟。冷却至室温后，将该热混合物过滤，并将黄色残余物用四氢呋喃(10 mL)和水(10 mL)洗涤。减压干燥固体。数量193 mg。产率40%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.47(s, 9H), 4.52(m, 2H), 4.72(d, 2H), 7.04(d, 1H), 7.28(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.98(s, 1H), 11.05(s, 1H)
MS(ES-API)m/z 377.1(M+H+, 10%)。
5.3 3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈盐酸盐
向2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁基酯(70 mg，0.186 mmol)的二噁烷(2 mL)悬浮液中逐滴加入4N HCl/二噁烷(2.5 mL)。将得到的混合物在室温搅拌3天之后，减压除去所有的挥发物。将残余物悬浮在二乙醚中，并在室温搅拌2小时。过滤该悬浮液，将剩余的固体用二乙醚洗涤，减压干燥。数量55 mg。产率95%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 4.48(m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.09(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.85(m, 2H), 8.12(s, 1H), 9.87(m, 2H), 11.18(m, 1H)
MS(ES-API)m/z 277.1(M+H+, 100%)。
实施例6：3-(5-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
6.1 2-氯-5-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉
以小份额形式向2-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-5-醇(319 mg，1.737 mmol)的四氢呋喃(8 mL)溶液中加入氢化钠(83 mg，2.085 mmol；60%，在矿物油中)。将得到的悬浮液在室温搅拌20分钟之后，逐滴加入甲基碘(0.119 mL，1.911 mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时。加入饱和氯化铵溶液，猝灭该反应。分离各层，并用乙酸乙酯(3x)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，环己烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色油。数量210 mg。产率61%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.77(m, 1H), 1.90(m, 3H), 2.79(m, 2H), 3.37(s, 3H), 4.37(m, 1H), 7.32(d, 1H), 7.77(d, 1H)
MS(ES-API)m/z 198.1(M+H+, 100%)。
6.2 3-(5-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈
按照实施例1.2所描述的方法，使用2-氧代二氢吲哚-5-腈(60 mg，0.379 mmol)、2-氯-5-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉(90 mg，0.455 mmol)、K2CO3(105 mg，0.76 mmol)、X-PHOS(14.47 mg，0.030 mmol)、Pd2(dba)3(6.95 mg，7.59 µmol)和四氢呋喃(1.9 mL)，制备标题化合物。将该反应混合物在微波炉中、在100℃加热120分钟。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并用乙酸乙酯(2x)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，蒸干。用快速色谱纯化粗品(硅胶，二氯甲烷/甲醇)。将含有产物的馏分合并，蒸干，并将得到的固体与二乙醚一起研磨。数量27 mg。产率22%。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 1.87(m, 4H), 2.81(m, 2H), 3.40(s, 3H), 4.28(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.91(s, 1H), 10.96(s, 1H), 14.93(bs, 1H)
MS(ES-API)m/z 320.1(M+H+, 100%)。
II. 生物试验
按照本发明的化合物对于GSK-3显示了很好的亲合性(<1 μM，通常<100 nM)，并且针对许多激酶靶向显示了良好的选择性。
方法-生物化学hGSK-3β试验
检验化合物抑制人糖原合成酶激酶-3β(hGSK-3β)磷酸化生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE的能力。在室温，在50 mM HEPES、10 mM MgCl2、100 mM Na3VO4、1 mM DTT、0.0075% Triton、2% DMSO(总体积50 μL)中，将化合物用0.5 μCi 33P-ATP、10 μM ATP、0.0125U hGSK-3β(Upstate细胞信号传导溶液)和1 μM底物(生物素-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)EDEEE)培养30分钟。通过加入相等体积的100 mM EDTA、4M NaCl来终止培养。将80 μL该混合物加入到链亲和素涂渍的快速板(PerkinElmer)中。洗涤步骤之后，在MicroBeta微板液体闪烁计数器(PerkinElmer)上来定量33P结合。通过将S形的剂量反应曲线与在不同浓度下获得的计数用GraphPad Prism（医学绘图软件）拟合来测定IC50值。
在下表中给出了结合试验的结果：
实施例# GSK-3β IC50(nM)
1 +++
2.2 +++
2 +++
3 +++
4 +++
5 +++
6 +++
n.d.：未测定；
GSK-3β IC50(nM)：
范围：
+ > 10μM
++ 从100nM至10μM
+++ <100 nM。

Claims (18)

1.通式IA和IB的杂环化合物
其立体异构体和/或生理学允许的酸加成盐，
其中
X1、X2、X3和X4彼此独立地为CR1；
每个R1独立地选自∶氢和氰基；
R2是氢；
R3和R4一起形成桥联基团-(CH2)m-，其中m是3或4，其中1个CH2基团可以被选自CO和NRc的基团或杂原子替代，且其中该桥联基团的1、2或3个氢原子可以被基团R8替代；
条件是，在R3位置键合的CH2单元不被NRc基团替代；
R5和R6为氢；
每个R8独立地选自∶OH，C1-C6-烷氧基，和C1-C6-卤代烷氧基；
和
每个Rc独立地选自：氢，C1-C6-烷基，C1-C4-卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-卤代烷基羰基，C1-C6-烷氧羰基和C1-C6-卤代烷氧基羰基。
2.权利要求1所要求的杂环化合物，其中由R3和R4形成的桥联基团选自：
-CH2CH2CH2-,-NRcCH2CH2-,-CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-NRcCH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8替代，其中Rc和R8如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所要求的杂环化合物，其中桥联基团选自：
-CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2-,-CH2CH2CH2CH2-,-CH2NRcCH2CH2-,
-CH2CH2NRcCH2-,-C(=O)CH2CH2CH2-,-CH2C(=O)CH2CH2-,-CH2CH2C(=O)CH2-和-CH2CH2CH2C(=O)-，其中上述基团的氢原子可以被1或2个基团R8替代，其中Rc和R8如权利要求1中所定义。
4.权利要求1至3的任一项所要求的杂环化合物，其中Rc是氢或C1-C6-烷氧羰基。
5.权利要求1至3的任一项所要求的杂环化合物，其中X1、X2和X4是CH，X3是CR1。
6.权利要求5所要求的杂环化合物，其中X3是CR1，其中R1是H或CN。
7.权利要求6所要求的杂环化合物，其中R1是CN。
8.权利要求1至3的任一项所要求的式IA-1和IB-1的杂环化合物
其中R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
9.权利要求1所要求的杂环化合物，其选自2-氧代-3-(5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)二氢吲哚-5-腈；2-(5-氰基-2-氧代二氢吲哚-3-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯；2-羟基-3-(5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈；2-羟基-3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-1H-吲哚-5-腈；其立体异构体和生理学允许的酸加成盐。
10.权利要求1所要求的杂环化合物，其选自3-(5-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈，其立体异构体和生理学允许的酸加成盐。
11.权利要求1所要求的杂环化合物，其选自3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈，其立体异构体和生理学允许的酸加成盐。
12.权利要求1所要求的杂环化合物，其选自3-(5-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-基)-2-氧代二氢吲哚-5-腈，其立体异构体和生理学允许的酸加成盐。
13.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至12的任一项所定义的杂环化合物、其立体异构体和/或生理学允许的酸加成盐和至少一种生理学可接受的辅料。
14.权利要求13所要求的药物组合物，其中生理学可接受的辅料为生理学可接受的载体。
15.权利要求1至12的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体或生理学允许的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗对用调节糖原合成酶激酶3ß的活性的化合物的治疗敏感的医学病症。
16.权利要求15所要求的权利要求1至12的任一项所定义的杂环化合物或其立体异构体或生理学允许的酸加成盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗对用抑制糖原合成酶激酶3ß的活性的化合物的治疗敏感的医学病症。
17.按照权利要求15或16的用途，其中医学病症是神经变性病症或炎症性病症。
18.按照权利要求17的用途，其中医学病症选自：精神分裂症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，Tau病变，血管痴呆，急性中风及其它外伤性的损伤，脑血管意外，脑和脊髓损伤，周围神经病，双相性精神障碍，视网膜病，青光眼，类风湿性关节炎和骨关节炎。
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