CN101448822A - 取代的吡唑并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化学组合物、其制备方法和所述组合物的用途。具体地，本发明涉及包括式(I)的取代的杂双环嘧啶类化合物的组合物：其中R1、R2、R3、R4、R5、X、W和环A如本文中定义；式(I)的取代的杂双环嘧啶类化合物的药物组合物；和它们治疗慢性神经变性疾病、神经损伤性疾病、抑郁症和/或糖尿病中的用途。更具体地，本发明涉及式(I)的取代的吡唑并嘧啶类化合物。

Description

取代的吡唑并嘧啶类化合物
发明领域
本发明涉及化学组合物、其制备方法和所述组合物的用途。具体地，本发明涉及包括式(I)的取代的杂双环嘧啶类化合物的组合物：
Figure A200780017789D00181
其中R1、R2、R3、R4、R5、X、W和环A如本文中定义；式(I)的取代的杂双环嘧啶类化合物的药物组合物；和它们治疗慢性神经变性疾病、神经损伤性疾病、抑郁症和/或糖尿病中的用途。更具体地，本发明涉及式(I)的取代的吡唑并嘧啶类化合物。
发明背景
本发明涉及新的取代的杂双环嘧啶化合物，特别是取代的吡唑并嘧啶羟吲哚类化合物，其作为糖原合酶激酶3和细胞周期蛋白依赖性激酶5的抑制剂起作用。
糖原合酶激酶3(GSK3)是由通过不同基因编码的两种同工型(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。GSK3在中枢和外周神经系统中高度表达，GSK3β在脑中起主要作用。GSK3的两种同工型都使几种蛋白质底物磷酸化并且调节其活性，包括糖原合酶、β-连环蛋白(catenin)、丙酮酸脱氢酶、延伸起始因子(elongation intiation factor)2b和τ。GSK3由胰岛素调节，其通过PI3激酶和蛋白激酶B的活化刺激糖原合成。PKB使GSK3β在丝氨酸9上发生磷酸化而导致其失活。胰岛素也活化蛋白质磷酸酶1。胰岛素的这些作用都引起糖原合酶的去磷酸化和活化(Srivastava和Pandey，Mol Cell Biochem.182：135-141，1998；Cohen，Biochem Soc Trans.，21：555-567，1993)，和从葡萄糖产生糖原。在被GSK3磷酸化之后，β-连环蛋白降解增加(Ikeda等人，EMBO，17：1371-1384，1998)。可用的β-连环蛋白的减少可增加神经元对淀粉状蛋白β(Aβ)毒性的敏感性(Zhang等人，Nature，395：698-702，1998)。GSK3β还使丙酮酸脱氢酶磷酸化并且阻止丙酮酸转化为乙酰辅酶A(Hoshi等人，PNAS，93：2719-2723，1996)。这种乙酰辅酶A对于乙酰胆碱的合成是关键的，其损失与阿尔茨海默病(AD)中的认知下降有关。GSK3α调节从淀粉状蛋白前体蛋白产生Aβ(Phiel等人，Nature.423：435-9，2003)。两种蛋白酶类β-和γ-分泌酶(secreatase)(分别)使Aβ的氨基和羧基末端游离。Aβ以浓度依赖性方式沉淀为AD脑中的毒性的纤丝状物质，并且被认为是引起另外的疾病后遗症。eIF2B被GSK-3β磷酸化使蛋白质翻译减少。eIF2B被IGF1活化是由GSK3β的失活介导的(Welsh等人，FEBS Letts，421：125-130，1997)。GSK3的τ磷酸化的作用在描述CDK5之后讨论。
细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)也是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且在结构上与GSK3有关。由于p35的表达，CDK5活化在神经系统中起主要作用，所述p35是与细胞周期蛋白有关并且是CDK5活性所必需的辅助蛋白(Dhavan和Tsai，Nat Rev Mol Cell Biol，2：749-759，2001)。与在细胞周期中为活性的CDK1、2、4和6不同，在p35的分化和表达之后，CDK5在细胞分裂结束之后的神经元中活化。CDK5活性受到p35和p35的一种钙蛋白酶裂解形式(称为p25)的调节(Patzke和Tsai，J Biol Chem，277：8054-8060，2002)。p25的产生引起CDK5活性提高和错位，因为1)p25缺失在p35中发现的膜定位部分，和2)p25在细胞质中有更长的驻留半衰期。CDK5使许多底物磷酸化，包括DARPP-32、NR2a(NMDA受体亚单位)、MEF-2、PSD-95、突触小泡磷酸酶-1、CRMP2和τ。CDK5使DARPP-32在thr75磷酸化引起多巴胺1受体(D1)信号级联中的PKA抑制，从而抑制D1信号(Bibb等人，Nature，402：669-6711997)。D1信号的促进可用于治疗抑郁症或帕金森病(Chergui等人，PNAS，10：2191-2196，2004)。NR2a被CDK5磷酸化调节长期的增强并且可以诱导缺血后的凋亡性细胞死亡(Wang等人，NatNeurosci.，6：1039-47，2003)。PSD-95的CDK5依赖性磷酸化动态地调节突触的PSD-95/NMDA受体的成簇，为突触受体密度和/或数量急剧变化提供了一种可能的机制(Morabito等人，J Neurosci.，24：865-876，2004)。CDK5还使突触前磷酸酶突触小泡磷酸酶1磷酸化并且在体外和完整的突触体中都能调节其功能(Lee等人，PNAS，101：546-551，2004)。CRMP2也被CDK5磷酸化，引起CRMP-微管蛋白结合亲合力降低并且调节生长锥瓦解。CDK5首先使CRMP2在Ser522处磷酸化，随后使GSK3β在Thr509处磷酸化。双磷酸化的CRMP2被抗体3F4识别，与AD脑的神经原纤维缠结(NFT)有高度反应性(Uchida等人，GenesCells，10：165-179，2005)。总的说来，CDK5在突触形成和功能中的作用得到充分证实。
实验证据支持了GSK3和CDK5二者在AD的缠结和血小板病理学中的作用，即，引起NFT形成的τ过度磷酸化的作用。AD脑的特征在于胞内的NFT和由Aβ沉淀组成的细胞外老年斑。这两种蛋白质聚集体都被认为促成神经元和突触损失，引起AD的记忆丧失和认知下降(Hardy，J Mol Neurosci，20：203-6，2003)。
NFT由神经元特异性的细胞骨架蛋白τ的过度磷酸化的聚集形式组成(Cairns等人，J Pathol，204：438-449，2004)。τ的主要作用是使神经元微管稳定化、维持轴突结构和允许物质从细胞体转运到突触和从突触转运回到细胞体。在AD轴，τ在许多丝氨酸/苏氨酸残基处过度磷酸化，引起τ对微管的结合变差和细胞体和突触之间的营养性相互作用损失。NFT代表了AD脑中的一种特征，并且也存在于患有进行性核上性麻痹、伴有震颤麻痹-17的额颞性痴呆、尼-皮病、皮质基底节变性、肌萎缩性侧索硬化、拳击员痴呆(dementia puglistica)等的个体的脑中。
NFT由τ蛋白的不溶性聚集体组成，在许多丝氨酸和苏氨酸残基上发生过度磷酸化并且形成为成对的螺旋状纤丝。τ的过度磷酸化导致对微管的亲合力降低并且可以代表聚集体形成的第一个步骤。CDK5和GSK3二者都在AD脑中存在的许多相同位置在不含细胞和基于细胞的体外体系中使τ磷酸化。GSK3(Pei等人，J.Neuropath.Exp.Neurol.，58：1010-1019，1999)和CDK5(Pei等人，Brain Res，797：267-277，1998)二者的抗体修饰AD脑中的NFT，表明了这些激酶和构成缠结的过度磷酸化的τ之间的紧密关系。在转基因动物模型中任一种激酶活性的超量表达(Lucas等人，EMBO J.，20：27-39，2001；Cruz等人，Neuron，40：471-83，2003)也证明了它们使τ过度磷酸化(CDK5和GSK3二者)和引起形成成熟的NFT和神经元损失(CDK5)的能力。许多单抗原决定簇被GSK3磷酸化要求由所谓的“引物(priming)”激酶羧基末端对GSK3磷酸化作用位置进行的先前的磷酸化作用(Cohen和Goedert，Nat RevDrug Discov，3：479-487，2004)。有趣的是，CDK5已经涉及GSK3的引物激酶(在磷酸丝氨酸235处)，其起到使苏氨酸231磷酸化的作用，所述苏氨酸231是AD NFT病理学进展的早期被磷酸化的位置(Augustinack等人，Acta Neuropathol(Berl)。103：26-35，2002；Li T，Hawkes C，Qureshi HY，Kar S，Paudel HK，Biochemistry，45：3145-4154，2006)。
认为其中GSK3起作用的其它疾病状态包括脑缺血。GSK3活性在神经变性和细胞程序死亡的细胞和动物模型中都有所增加，例如在脑缺血中(Bhat等人，PNAS，97：11074-11079，2000)。作为典型的GSK3抑制剂，锂在这些模型中具有神经保护作用(Ren等人，PNAS，USA，100：6210-6215，2003)。锂在已知用于治疗双相性精神障碍的浓度抑制GSK3(Gould等人，J Clin Psychiatry，65：10-21，2004)，暗示GSK3抑制是这种疾病的一个治疗途径。
在精神分裂症患者的外周淋巴细胞和脑中GSK3活性增加，如上游的抑制激酶AKT1和GSK3β的抑制性ser9磷酸化作用二者的水平降低所证明的(Emamian等人，Nat Genet，36：131-137，2004)。临床治疗引起这种通道正常化。
2型糖尿病的特征在于，在胰岛素敏感性降低一段时间之后由于胰腺β-细胞损失而使胰岛素的产生减少。由于在该疾病中也存在胰岛素受体信号转导功能异常，已经猜测GSK3的直接抑制减轻高血糖并且允许正常糖原合成和葡萄糖利用(Wagman等人，Curr Pharm Des.，10：1105-1137，2004)。
作为GSK3抑制剂的这些化合物表现出可用于治疗和/或预防其中需要抑制GSK3的病况，例如糖尿病、与糖尿病有关的病况、慢性的神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆(dementiapuglistica)、关岛帕金森痴呆综合征(guan-parkinsonial dementiacomplex)、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化和神经损伤性疾病例如急性卒中、情感障碍例如精神分裂症和双相性精神障碍、促进卒中后的机能恢复、脑出血(孤立性脑淀粉样血管病)、毛发损失、肥胖症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、局部缺血、外伤性脑损伤、癌症、白细胞减少症、唐氏综合征、卢伊体病(lewy body disease)、炎症和免疫缺陷。
作为CDK5抑制剂的这些化合物表现出可用于治疗和/或预防其中需要抑制CDK5的病况，例如慢性神经变性疾病阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆、关岛帕金森痴呆综合征、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化和情感障碍例如抑郁症。
因而，需要具有有利性质的新的化合物类。已经发现在本文中称为取代的杂双环嘧啶化合物类化合物的一类化合物，特别是取代的吡唑并嘧啶羟吲哚类化合物，可用作用于治疗或预防本文披露的各种疾病或病症的药物。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及以下结构的各种新的化合物：
Figure A200780017789D00231
其中R1、R2、R3、R4、R5、X和环A如本文中定义；及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式或可药用盐形式，其中各结构部分在下文中定义。
本发明的另一个目的是提供包括本发明的化合物的药物组合物，其中所述组合物包含一种或多种可药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其可药用的盐或酯形式。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括选自以下的慢性神经变性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆、关岛帕金森痴呆综合征、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
本发明的另一个目的是提供治疗或预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症包括选自以下的神经外伤疾病：急性卒中、情感障碍例如精神分裂症和双相性精神障碍、促进卒中后的机能恢复、脑出血(孤立性脑淀粉样血管病)、毛发损失、肥胖症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、局部缺血、外伤性脑损伤、癌症、白细胞减少症、唐氏综合征、卢伊体病、炎症和免疫缺陷。
本发明的另一个目的是提供治疗抑郁症的方法。
本发明的另一个目的是提供治疗糖尿病的方法。
取代的吡唑并嘧啶类化合物的这些和其它目的、特点和优点在随后本专利公开的详细说明中披露。
发明的详细说明
在第一实施方案中，本发明提供式(I)的新的化合物：
Figure A200780017789D00241
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
W为CH或N；
环A为
Figure A200780017789D00251
或
Figure A200780017789D00252
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-NR13R14、-NHOR13a、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-C(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝O)R15、-NR13aCO2R15、-OC(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝S)R15、-SR15、-S(＝O)R15、-S(＝O)2R15、-S(＝O)2NR13R14和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-3个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X选自H、-NR9R10、卤代、OR12、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-CH2NR9R10、-CH2OR12、-NHOR16、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)NR9R10、-NR16C(＝O)R18、-NR16CO2R18、-OC(＝O)NR9R10、-NR16C(＝S)R18、-SR18、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-S(＝O)2NR9R10和-NR16S(＝O)2R18；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基，其中所述杂环基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R13和R14在每种情况中独立地选自H、被0-3个R30取代的C1-C4烷基；和被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
R13a在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C6-C10芳基；
R15在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R16在每种情况中独立地选自H和C1-C4烷基；
R17为H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25、或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R18在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自的第二原子N、O和S；其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
条件是在环A为
Figure A200780017789D00281
时，则X为-NR9R10。
在一个优选的实施方案中，W为CH。
在一个优选的实施方案中，环A为
或
Figure A200780017789D00283
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00291
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00292
或
Figure A200780017789D00293
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00294
在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、卤代、-OR11、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，R1为H和R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、卤代、-OR11、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，X为H、-NR9R10、卤代、C1-C4烷基或OR12。
在一个优选的实施方案中，X为-NR9R10。
在一个优选的实施方案中，X为-NHR9。
在一个优选的实施方案中，R5为H。
在另一个第一实施方案中，本发明提供式(II)的新的化合物：
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789D00302
或
Figure A200780017789D00303
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自的第二原子N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O和S的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00321
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00331
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00332
在一个优选的实施方案中，环A为
Figure A200780017789D00333
在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，R1为H和R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，X为-NR9R10。
在一个优选的实施方案中，X为-NHR9。
在一个优选的实施方案中，R6为被0-2个R22取代的C1-C6烷基。
在一个优选的实施方案中，R6为被0-2个R22取代的C3-C7环烷基。
在一个优选的实施方案中，R6为环戊基。
在另一个第一实施方案中，本发明提供式(III)的新的化合物：
Figure A200780017789D00341
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789D00342
或
Figure A200780017789D00343
R2选自
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；甲基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自的第二原子N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NHS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NHS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
在一个优选的实施方案中，R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
在一个优选的实施方案中，R6为环丁基、环戊基或环己基。
在一个优选的实施方案中，R6为环戊基。
在一个优选的实施方案中，X为-NR9R10。
在一个优选的实施方案中，X为-NHR9。
在一个优选的实施方案中，R6为环戊基和X为-NR9R10。
在一个优选的实施方案中，R2选自F、Cl、Br、-OCH3、-CN和-CF3；和X为-NR9R10。
在另一个第一实施方案中，本发明提供式(II)的新的化合物：
Figure A200780017789D00371
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、或其可药用盐形式，其中：
环A为
或
Figure A200780017789D00373
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3；
R5为H；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、环戊基、环己基、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2N3和-CH2CH2CH2NHCH3；
R7为H或-NO2；
X选自H，Cl，甲基，乙基，丙基，丁基，
-OH；-OCH2CH2N(CH3)2；-OCH2CH2(吡啶-3-基)；
-NHCH3；-NCH2CH3；-NHCH(CH3)2；-NHCH2CH2CH2CH3；-NHCH2CH(CH3)2；
-NHCH2CH2CF3；-NHCH＝CH2；-NHCH2CH＝CH2；
-NHCH2CH2N(CH3)2；-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；-NHCH2CH2CH2N(CH3)2；
-NHCH2CH2CH2NH(CH3)；
-NHCH2CH2NH2；-NHCH2CH2CH2NH2；-N(H)CH2CH(NH2)CH3；
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH3)2；-NHNH2；-NHCH2CH2NHC(＝O)CH3；
-N(CH2CH2OCH3)2；-N(H)CH2CH2OCH3；-N(H)CH2CH2CH2OCH3；
-N(H)CH2CH2OCH2CH3；-N(H)CH2CH2OCH2CH2CH3；
-N(CH2CH2OH)2；-N(H)CH2CH(OH)CH3；-N(H)CH2CH(OH)CH2CH3；
-N(H)CH2CH(OH)CH2OH；
-NH(吡啶-3-基)；-NH(4-F-吡啶-3-基)；-NH(4-MeO-吡啶-3-基)；哌嗪-1-基；
Figure A200780017789D00381
Figure A200780017789D00391
Figure A200780017789D00392
和
Figure A200780017789D00393
在另一个第一实施方案中，本发明提供选自以下实施例的式(I)的新的化合物：
                                 实施例30；
实施例31； 实施例32； 实施例33； 实施例34；
实施例35； 实施例36； 实施例37； 实施例38；
实施例39； 实施例40； 实施例41； 实施例42；
实施例43； 实施例45； 实施例46； 实施例47；
实施例48； 实施例49； 实施例50； 实施例51；
实施例52； 实施例53； 实施例54； 实施例55；
实施例56； 实施例57； 实施例58； 实施例59；
实施例60； 实施例61； 实施例62； 实施例63；
实施例64； 实施例65； 实施例66； 实施例67；
实施例68； 实施例69； 实施例70； 实施例71；
实施例72； 实施例73； 实施例74； 实施例75；
实施例76； 实施例82； 实施例83； 实施例84；
实施例85； 实施例86； 实施例89； 实施例90；
实施例93； 实施例94； 实施例95； 实施例96；
实施例97； 实施例98； 实施例99； 实施例100；
实施例108；实施例109；实施例111；实施例113；
实施例114；实施例115；实施例116；实施例117；
实施例118；实施例119；实施例120；实施例121；
实施例122；实施例123；实施例124；实施例125；
实施例126；实施例127；实施例128；实施例129；
实施例130；实施例131；实施例132；实施例133；
实施例134；实施例135；实施例136；实施例137；
实施例138；实施例139；实施例140；实施例141；
实施例142；实施例143；实施例144；实施例148；
实施例149；实施例150；实施例151；实施例152；
实施例153；实施例154；实施例155；实施例156；
实施例157；实施例158；实施例159；实施例160；
实施例161；实施例162；实施例163；实施例164；
实施例165；实施例166；实施例167；实施例168；
实施例169；实施例170；实施例171；实施例172；
实施例173；实施例174；实施例175；实施例176；
实施例177；实施例178；实施例179；实施例180；
实施例181；实施例182；实施例183；实施例184；
实施例185；实施例186；实施例187；实施例188；
实施例189；实施例190；实施例191；实施例192；
实施例193；实施例194；实施例195；实施例196；
实施例197；实施例198；实施例199；实施例200；
实施例201；实施例202；实施例203；实施例204；
实施例205；实施例211；实施例212；实施例213；
实施例214；实施例215；实施例216；实施例217；
实施例218；实施例219；实施例225；实施例226；
实施例227；实施例228；实施例229；实施例230；
实施例231；实施例232；实施例233；实施例234；
实施例235；实施例236；实施例237；实施例238；
实施例239；实施例240；实施例241；实施例242；
实施例243；实施例244；实施例245；实施例246；
实施例247；实施例248；实施例249；实施例250；
实施例251；实施例252；实施例253；实施例254；
实施例261；实施例262；实施例263；实施例264；
实施例265；实施例266；实施例267；实施例268；
实施例269；实施例270；实施例271；实施例272；
实施例273；实施例275；实施例276；实施例277；
实施例278；实施例279；实施例280；实施例287；
实施例288；实施例289；实施例290；实施例291；
实施例292；实施例293；实施例294；实施例295；
实施例300；实施例301；实施例302；实施例303；
实施例304；实施例304；实施例305；实施例306；
实施例307；实施例309；实施例310；实施例314；
实施例315；实施例316；实施例317；实施例318；
实施例319；实施例320；实施例321；实施例322；
实施例323；实施例324；实施例325；实施例326；
实施例327；实施例328；实施例329；实施例330；
实施例331；实施例332；实施例333；实施例334；
实施例335；实施例336；实施例337；实施例338；
实施例339；实施例340；实施例341；实施例342；
实施例343；实施例344；实施例345；实施例346；
实施例347；实施例348；实施例349；实施例350；
实施例351；实施例352；实施例353；实施例354；
实施例358；实施例359；实施例360；实施例361；
实施例362；实施例363；实施例364；实施例365；
实施例366；实施例367；实施例368；实施例369；
实施例370；实施例371；实施例372；实施例373；
实施例374；实施例375；实施例376；实施例377；
实施例378；实施例379；实施例380；实施例381；
和实施例382；
及其可药用盐形式。
在第二实施方案中，本发明提供治疗疾病的方法，包括对有此需要的主体给予治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐，其中所述疾病选自慢性神经变性疾病、神经损伤性疾病、抑郁症和糖尿病。
在一个优选的实施方案中，本发明提供治疗或预防选自以下的慢性神经变性疾病的方法：阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆、关岛帕金森痴呆综合征、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
在更优选的第二实施方案中，本发明提供其中给予化合物治疗阿尔茨海默病(AD)的方法。
在第三实施方案中，本发明提供药物组合物，包括式(I)的化合物或其可药用盐或酯形式和一种或多种可药用赋形剂。
在优选的第三实施方案中，本发明提供药物组合物，包括治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐或酯形式和一种或多种可药用赋形剂。
在第四实施方案中，本发明提供式(I)的化合物或其可药用盐用于生产用于治疗疾病或病症的药物的用途，如本文中披露的。
取代的吡唑并嘧啶类化合物的这些和其它目的、特点和优点在本专利公开的以下详细说明中披露。
定义
本文包含的以下术语和表述定义如下：
如本文中使用的，术语“约”是指在给定值的±10％范围内的值。例如，短语“50mg”包括50的±10％，或为45到55mg。
如本文中使用的，“x-y”或“x到y”或“x直到y”的数值范围包括整数x、y和其之间的整数。例如，短语“1-6”或“1到6”或“1直到6”意在包括整数1、2、3、4、5和6。优选的实施方案包括该范围内的每个单个整数以及整数的任何再组合。例如，对于“1-6”优选的整数可包括1、2、3、4、5、6、1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5或2-6等等。
如本文中使用的，“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳固以能够经受从反应混合物分离为有用的纯度，并且优选能够配制为有效的治疗剂的化合物。本发明只涉及稳定化合物。
如本文中使用的，术语“烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、己基等。包含烷基的基团如烷氧基、烷氧基羰基和烷基氨基羰基的烷基部分具有与如上定义的烷基相同的含义。低级烷基，其为优选的，为包含1到4个碳的如上定义的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。名称如“C1-C4烷基”是指包含1到4个碳原子的烷基。
如本文中使用的，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并具有2到6个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C6烯基”是指包含2到6个碳原子的烯基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、2，4-戊二烯基等。优选的烯基包括乙烯基和丙烯基。
如本文中使用的，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并具有2到6个碳原子的直链或支链烃链。名称“C2-C6炔基”是指包含2到6个碳原子的炔基。其例子包括乙炔基、丙炔基、异丙炔基、3，5-己二炔基等。
如本文中使用的，术语“亚烷基”是指含1到6个碳原子的支链或直链烃，其通过除去两个氢原子形成。名称如“C1-C4亚烷基”是指包含1到4个碳原子的亚烷基。其例子包括亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2CH2-)、乙叉基(-CH(CH3)-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，2-亚丙基(-CH(CH3)CH2-)、丙叉基(-CH(CH2CH3)-)、1，4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
如本文中使用的，术语“亚环烷基”是指通过除去两个氢原子形成的包含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环状系统。例如的“C3-C6亚环烷基”命名是指包含3到6个环碳原子的环烷基。优选的亚环烷基包括含3、4、5、或6个环碳原子的那些。亚环烷基的例子包括基团亚环丙基(-C3H4-)、亚环丁基(-C4H6-)、亚环戊基(-C5H8-)、亚环戊烯基(-C5H6-)、亚环己基(-C6H10-)和亚环己烯基(-C6H8-)。
如本文中使用的，术语“亚苯基”是指去除另一个氢原子的苯基，即，结构(-C6H4-)的基团。
如本文中使用的，术语“碳环”、“碳环的”或“碳环基”是指取代的或未被取代的、稳定的单环或二环烃环系统，其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且包含3到10个环碳原子。因此，碳环基团可为芳香族的或非芳香族的，并且包括本文中定义的环烷基和芳基化合物。连接碳环基团的桥环碳原子的键可为单键、双键、三键、或为稠合芳香族基团的一部分。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指含3到10个碳原子的饱和或部分饱和的单环或双环烷基环系统。名称如“C3-C7环烷基”是指含3到7个环碳原子的环烷基。优选的环烷基包括含3、4、5或6个环碳原子的那些。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、蒎烯基和金刚烷基等。
如本文中使用的，术语“环烯基”是指包含5到10个碳原子的部分不饱和的单环或双环烯基环状系统。名称如“C5-C10环烯基”是指包含5到10个环碳原子和一个或多个双键的环烯基。优选的环烯基包括含5或7个环碳原子。环烯基的例子包括基团如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
如本文中使用的，术语“芳基”是指含6到10个环碳原子的单环或双环烃芳香环系统。其例子包括苯基和萘基。优选的芳基包括未取代的或取代的苯基或萘基。在“芳基”的定义内包括稠环系统，包括例如其中芳香环稠合于环烷基环的环系统。这种稠环系统的例子包括例如1，2-二氢化茚、茚和四氢化萘。
如本文中使用的，术语“亚芳基”是指去除另一个氢原子的芳基，即，通过两个碳原子结合的芳基，例如亚苯基。
如本文中使用的，术语“亚杂芳基”是指去除另一个氢原子的杂芳基，即，通过两个碳原子结合的杂芳基，例如呋喃-2，5-二基；或通过一个碳原子和一个氮原子结合的杂芳基，例如吡咯-1，2-二基。
如本文中使用的，术语“亚杂环烷基”是指去除另一个氢原子的杂环烷基，即，通过两个碳原子结合的杂环烷基或通过一个碳原子和一个氮原子结合的杂环烷基。
如本文中使用的，术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”是指取代的或未被取代的碳环基团，其中所述环部分包括至少一个杂原子例如O、N、或S。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且在非芳香族环中的氮可以任选地被取代。杂环意在包括杂芳基和杂环芳基。杂环基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶唑基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、恶二唑基、三唑基、恶三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基和喹喔啉基，以及吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、恶噻唑基(oxathiazolyl)、二恶唑基、恶噻唑基、吡喃基、恶嗪基、恶噻嗪基和恶二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂环烷基”是指3到7元的环烷基，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子例如-O-、-N-、或-S-代替。杂环烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、pyrazalinyl、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、二恶唑基、恶噻唑基、吡喃基、恶嗪基、恶噻嗪基和恶二嗪基。
如本文中使用的，术语“杂芳基”是指包含5到14个环碳原子的芳基，其中一个或多个环碳原子被至少一个杂原子例如-O-、-N-、-S-或-Se-代替。杂芳基的例子包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、异恶唑基、恶唑基、氧硫杂环戊烯基、恶二唑基、三唑基、恶三唑基、呋咱基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻二唑基、皮考啉基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、硫茚基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基和喹喔啉基。“杂芳基”的定义内包括稠环体系，包括例如其中芳环稠合于杂环烷基环的环状系统。这种稠环体系的例子包括例如酞酰胺、邻苯二甲酸酐、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢异喹啉、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并吡喃和异苯并吡喃。
如本文中使用的，“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文中使用的，术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的例子包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。其中所有氢原子都被替换为卤素原子的烷基称为“全卤代烷基”。全卤代烷基的例子包括CF3和C2F5。
如本文中使用的，术语“主体”或“哺乳动物”是指温血动物如哺乳动物，优选人或人类儿童，其正在经受或有可能经受一种或多种本文中所述的疾病和状况的折磨。
如本文中使用的，“治疗有效量”是指有效预防或治疗具体病症的症状的本发明的化合物的量。这种病症包括但不限于与本文中所述的受体活性异常有关的那些病理学和神经病学病症，其中所述治疗或预防包括通过使所述受体接触本发明的化合物来抑制、诱导、或提高其活性。
如本文中使用的，“可药用”是指在合理的医学判断范围内，适合于接触人和动物的组织而没有过多的毒性、刺激性、过敏反应或其它难以处理的并发症并且具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文中使用的，术语“单位剂量”是指能够对患者给药的单一剂量，并且其可以容易地进行操作和包装，保持作为包括活性化合物本身或如下文中所述的可要用组合物的物理和化学稳定的单位剂量。
用于本发明的说明书中的所有其它剩余具有本领域中公知的含义。
在另一个方面中，本发明涉及上述化合物的可药用盐。如本文中使用的“可药用盐”包括衍生自本发明的化合物与无毒的酸或碱加成盐的组合的本发明化合物的盐。
酸加成盐得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，以及有机酸例如乙酸、柠檬酸、丙酸、酒石酸、谷氨酸、水杨酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和苯甲酸，和相关的无机和有机酸。
碱加成盐包括衍生自无机碱例如铵和碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等的那些，以及衍生自碱性有机胺例如脂肪族和芳香族胺、脂族二胺、羟基氨基醇等的盐。因此，可用于制备本发明的盐的这种碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲基胺、二乙基胺、乙二胺、环己胺、乙醇胺等。
除了可药用盐之外，其它盐也被包括在本发明范围内。它们可以作为中间体用于化合物的纯化、用于化合物的制备、或用于化合物或中间体的鉴定和表征。
本发明的化合物的可药用盐还可以作为各种溶剂合物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶剂合物。又可以制备这种溶剂合物的混合物。这种溶剂合物的来源可以是结晶溶剂、在制备或结晶的溶剂中为所固有的、或在这种溶剂中偶然产生的。这种溶剂合物在本发明范围内。
本发明还包括本文所公开的化合物的可药用的前体药物。如本文中使用的，“前体药物”意在包括任何的通过主体体内的代谢过程被转化成具有本发明范围内的式结构的活性剂。因为已知前体药物提高药物的多种合乎需要的性质(如，溶解度、生物利用度、生产等)，本发明的化合物可以前体药物形式进行递送。在Prodrugs，Sloane，K.B.，Ed.；Marcel Dekker：New York，1992(其并入本文作为参考)中描述了选择和制备适当的前体药物衍生物的常规过程。因此，前体药物包括例如其中羟基、氨基或羧基结合于在将前体药物对哺乳动物主体给药时裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或羧酸的任何基团上的本发明的化合物。其例子包括但不限于醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物；和烷基、碳环、芳基和烷基芳基酯如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、苯基、苄基和苯乙基的酯等。
如本文中使用的，“氨基的前体药物”意在包括结合于本发明的化合物上的氨基的化学基团，其中在将本发明的化合物给予哺乳动物主体时，结合于所述氨基的化学基团裂解，形成游离的氨基。实例包括但不限于胺官能团的醋酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物，以及烷基-C(＝O)-、烯基-C(＝O)-、炔基-C(＝O)-、碳环基-C(＝O)-、碳环基烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、碳环基-S(＝O)2-、碳环基烷基-S(＝O)2-、烷基-NHC(＝O)-、碳环基-NHC(＝O)-、碳环基烷基-NHC(＝O)-、烷基-OC(＝O)-、碳环基-OC(＝O)-、碳环基烷基-OC(＝O)-、烷基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、碳环基-NH-C(＝O)-NHS(＝O)2-、烷基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-和碳环基-S(＝O)2-NH-C(＝O)-基团。
还认识到本发明的化合物可以多种立体异构体形式存在。因而，本发明的化合物包括它们的各自的非对映体或对映体。化合物通常制备为消旋体，其可以方便地直接使用，但是如果期望，可以通过常规技术分离或合成单独的非对映体或对映体。这种消旋体和单独的非对映体或对映体及其混合物形成本发明的一部分。
如何制备和分离这种旋光体为本领域中公知的。特定的立体异构体可以通过使用对映纯或对映体富集的起始原料进行立体定向合成制备。起始原料或产物的特定的立体异构体可以通过本领域中公知的技术拆分和回收，如消旋形式的拆分；正相、反相和手性色谱法；重结晶；酶促拆分；或通过用于分步重结晶目的试剂形成的加成盐的分步重结晶。拆分和回收特定的立体异构体的有用的方法在Eliel，E.L、Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley：New York，1994；和Jacques，J等人，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，Wiley：New York，1981中描述，其每个都被全文并入本文作为参考。
另外还认识到存在于本发明的式(I)化合物上的官能团可以包含保护基。例如，本发明的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基如苄氧羰基或叔丁氧羰基取代。保护基已知为本身可以有选择地对官能度如羟基和羧基进行附加并从中除去的化学官能团。这些基团存在于化合物中使得这种官能度对该化合物所接触的化学反应条件是惰性的。本发明可使用多种保护基中的任一种。优选的保护基包括苄氧羰基(“Cbz；Z”)和叔丁氧羰基(“BOC”)。本领域技术人员采用的许多其它标准保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，＂Protective Groupsin Organic Synthesis＂，第二版，Wiley & Sons，1991中找到。
合成
本发明的化合物可以通过本领域技术人员公知的多种方法制备，包括但不限于如下所述的那些，或通过采用有机合成领域技术人员已知的标准技术借助这些方法的改进方法制备。本发明公开的所有方法都考虑了以任何规模进行实践，包括毫克规模、克规模、多克规模、千克规模、多千克规模或工业规模。
应该理解，本发明的化合物可以包含一个或多个不对称取代的碳原子，并且可被分离为旋光活性或消旋式形式。因此，意在包括一结构的所有手性的、非对映体的、消旋的形式以及所有的几何异构形式，除非明确地指出特定的立体化学或同分异构形式。如何制备这种旋光活性形式是本领域中公知的。例如，立体异构体混合物可以通过标准技术分离，包括但不限于消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱法，优先盐形成、重结晶等，或者通过从活性起始原料手性合成或通过目标手性中心的特意的手性合成。
可以容易地理解的是，式(I)的化合物上的官能团可以包含保护基。例如，式(I)的化合物的氨基酸侧链取代基可以被保护基取代，例如苄氧羰基或叔丁基氧羰基。保护基作为可以选择性地附加于官能团例如羟基和羧基或从所述官能团除去的化学官能团本身是已知的。这些基团存在于化合物中以使得这种官能度对化合物接触的化学反应条件为惰性的。本发明可以使用任何各种保护基。优选的保护基包括苄氧羰基(Cbz；Z)和叔丁基氧羰基(BOC)。本发明的其它优选的保护基可以在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“Protective Groups in OrganicSynthesis”2d.Ed.，Wiley & Sons，1991中找到。
制备本发明的实施例的一般路线表示在以下的反应路线和实施例中。试剂和起始原料为市售的和/或可以由本领域技术人员使用公知的技术容易地合成。合成反应路线中的所有的取代基如前述定义，除非另有陈述。
本发明的化合物可以根据本文中披露的各种合成反应路线合成。
反应路线1
Figure A200780017789D00521
实验部分
以下实施例只是示例性的，不打算限制本发明。
化合物2和3
3-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲腈
5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D00531
将3-氨基-4-吡唑甲腈1(Acros，4.32g，40.0mmol)，环戊基溴(Acros，7.15g，48mmol)和无水碳酸钾(Fisher，6.60g，48mmol)悬浮在30mL无水DMF中并且在氩气下在80℃加热过夜。加入另外的3.5g(23.5mmol)环戊基溴和3.3g(24mmol)碳酸钾并且使反应在80℃进行另外的6小时。使反应冷却并且在旋转蒸发器上除去DMF。加入水(100mL)并将有机物用二氯甲烷提取(3X100mL)。合并的二氯甲烷级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。将有机物浓缩得到固体，使其经过硅胶上的快速色谱纯化(2:1 己烷:乙酸乙酯)。得到两种白色固体：3(1.67g，24％)首先洗脱和2(4.56g，65％)随后洗脱。化合物2：mp129-131℃；MS(ES+计算值：176.22；实测值：177.05M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间9.235分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，5.51(br s，2H)，4.45(m，1H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)，1.59(m，2H)。化合物3：mp113℃；MS(ES+计算值：176.22；实测值：177.04M+H)。HPLC(88％纯度，保留时间9.752分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.52(s，1H)，5.75(br s，2H)，4.55(m，1H)，1.92(m，2H)，1.78(m，4H)，1.57(m，2H)。
通过将粗的固体与最小量的二氯甲烷研磨不经色谱纯化以44％收率得到纯的化合物2。化合物2相对不溶于二氯甲烷，而化合物3容易溶解。
化合物3
5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D00541
3的备选合成方法：环戊基肼盐酸盐1(1.08g，10mmol)溶解于100mL无水乙醇中。一次性加入甲醇钠(540mg，10mmol)并将反应混合物搅拌10分钟。将乙氧基甲叉基丙二腈(Acros，1.22g，10mmol)分为多个小的部分在几分钟内加入。反应混合物在氩气下在70℃加热过夜。将反应混合物浓缩并且经过硅胶上的快速色谱纯化(逐步洗脱：二氯甲烷，随后用1:1 己烷:乙酸乙酯)，得到600mg(34％)化合物3-在所有的方面都与上述得到的物质相同。
化合物5和6
1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈
1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D00542
将3-氨基-4-吡唑甲腈1(Acros，1.08g，10.0mmol)，烯溴丙烷(Acros，1.45g，12mmol)和无水碳酸钾(Fisher，1.65g，12mmol)悬浮在10mL无水DMF中并且在氩气下在80℃加热过夜。将溶液浓缩。加入水(100mL)并将有机物用二氯甲烷提取(3X100mL)。合并的二氯甲烷级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。将有机物浓缩得到固体，使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱 2:1 到3:2 己烷:乙酸乙酯)。得到589mg(40％)白色固体，通过NMR观察到包含2.1:1比例的5和6的不可分离的混合物。这种混合物不经进一步纯化使用。
化合物7和8
3-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈
5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D00551
3-氨基-4-吡唑甲腈1(Acros，6.48g，60.0mmol)，环己基溴(Acros，11.74g，72mmol)和无水碳酸钾(Fisher，9.9g，72mmol)合并在40mLDMF中并且在氩气下在80℃加热过夜。使反应冷却到室温。加入水(100mL)并将有机物用二氯甲烷提取(3 X 100mL)。合并的二氯甲烷级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。将有机物浓缩得到固体，使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱 3:1 到2:1 己烷:乙酸乙酯)。异构体的分离没有完全实现，而是将包含纯的产物的几个级分合并，得到7-白色固体(1.18g，10％)。化合物7：mp 169-171℃；HPLC(100％纯度，保留时间8.416分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.08(s，1H)，5.48(br s，2H)，3.87(m，1H)，1.92(m，2H)，1.75(m，2H)，1.61(m，2H)，1.31(m，2H)，1.16(m，2H)。
化合物8
5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D00552
化合物8的备选合成方法：将环己酮(Acros，19.6g，200mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(Acros，26.4g，200mmol)合并在350mL无水己烷中并且在氩气下搅拌1/2小时。然后使混合物经过回流温度1.5小时，并且使其冷却到室温。通过过滤取出冷却时形成的白色固体，并且真空干燥-40.31g(95％)：mp 147-149℃；MS(ES+计算值：212.29；实测值：235.05M+Na)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.47(br s，1H)，2.27(m，2H)，2.16(m，2H)，1.52(m，2H)，1.59(m，4H)，1.42(s，9H)。
将上述产生的叔丁基羧基环己酮腙(40.02g，189mmol)溶解在175mL四氢呋喃和225mL无水甲醇的混合物中。在10分钟内一次性加入氰基硼氢钠(Acros，14.3g，227mmol)并将混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。然后滴加135mL的6N盐酸并使混合物回流一小时。使反应冷却到室温并且通过过滤除去白色固体。将母液浓缩并且通过在旋转蒸发器上与乙醇共沸(3 X 100mL)除去残留的水。将混合物浓缩至干并且聚集在热的异丙醇(～300mL)中。通过过滤除去存在的固体并将母液浓缩到1/2体积，这时加入等量的乙醚。这引起环己基肼盐酸盐作为白色固体沉淀。收率(20.0g，93％)。
向在500mL无水乙醇中的上述环己基肼盐酸盐(7.52g，50mmol)中加入甲醇钠(Aldrich，2.7g，50mmol)。将混合物简短搅拌并且在二十分钟内分多个小的部分加入乙氧基甲基丙二腈(Acros，6.11g，50mmol)。然后将反应混合物在氩气下在70℃加热过夜。在冷却后，将反应浓缩并且经过硅胶上的快速色谱纯化(1:1 己烷:乙酸乙酯)，得到6.3g(66％)的浅棕色固体。化合物8：mp 99-103℃；MS(ES+计算值：190.25；实测值：191.15M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间11.135分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.50(s，1H)，6.49(br s，2H)，4.02(m，1H)，1.80-1.10(m，10H)。
化合物10和11
3-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A200780017789D00571
3-氨基吡唑-4-甲酸乙酯9(Acros，15.5g，100.0mmol)，环己基溴(Acros，21.9g，130mmol)，无水碳酸钾(Fisher，27.6g，200mmol)，Adogen464(Acros，2.5g)和氢氧化钠水溶液(0.1mL的12.5M溶液)合并在250mL甲苯中和在氩气下回流过夜。然后加入另外的环己基溴(21.9g，130mmol)和碳酸钾(27.6g，200mmol)并使反应混合物再经受所述反应条件另外的24小时。使反应冷却到室温并将有机物用100mL水洗涤。将有机层分离并且干燥(硫酸镁)。将有机物浓缩得到固体，使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱，9:1到6:1到3:1己烷:乙酸乙酯)，得到两个主要产物。化合物11(923mg，4％)首先洗脱和化合物10(1.755g，7％)随后洗脱。在混合级分中存在有相当多的物质。化合物10：MS(ES+计算值：237.30；实测值：238.10M+H)。HPLC(98％纯度，保留时间13.623分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.44(s，1H)，6.19(br s，2H)，4.43(q，J＝7Hz，2H)，4.05(m，1H)，1.83-1.22(m，10H)，1.23(t，J＝7Hz，3H)。化合物11：MS(ES+计算值：237.30；实测值：238.14M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间13.408分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(s，1H)，5.29(br s，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.89(m，1H)，1.97-1.25(m，10H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)。
化合物12
3-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D00581
向在0℃的浓硫酸(Fisher，8mL)以小份加入2(4.24g，24.0mmol)。使反应回温到室温并且搅拌两小时。在这个时间结束时，所有固体溶解。然后将这个粘性的混合物缓慢加入(剧烈)到100mL浓氢氧化铵溶液(Fisher)中。将混合物搅拌10分钟并通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤，并且真空干燥。收率：3.838g(82％)。化合物12：mp179-181℃；MS(ES+计算值：194.24；实测值：195.12M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间5.225分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.14(br s，1H)，6.67(br s，1H)，5.32(br s，2H)，4.39(m，1H)，1.97(m，2H)，1.83(m，2H)，1.72(m，2H)，1.61(m，2H)。
化合物13
1-烯丙基-3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
1-烯丙基-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D00582
如上述制备12所述，将得自制备5和6的固体混合物(589，4.0mmol)用浓硫酸(1mL)处理。在用浓氢氧化铵(10mL)中和并且过滤之后，得到一团白色固体，其在用水洗涤时显著减少。将得到的产物真空干燥，得到282mg(42％)的13，为白色固体。测定有化合物14存在于水洗液中，但是没有从这个反应中分离。化合物13：mp 100-101℃；MS(ES+计算值：166.18；实测值：167.12M+H)。HPLC(94％纯度，保留时间5.141分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(s，1H)，7.19(br s，1H)，6.69(br s，1H)，5.95(m，1H)，5.34(br s，2H)，5.22(d，J＝1Hz，1H)，5.22(m，1H)，5.17(m，1H)，4.48(d，J＝6Hz，2H)。
化合物15
5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D00591
如上述制备12所述，将化合物8(6.3g，33.2mmol)用浓硫酸(12mL)处理。如对于12所述，通过用浓氢氧化铵(225mL)中和、用水洗涤和真空干燥分离产物。得到4.04g(58％)的化合物15，为白色固体。化合物15：mp274-278℃；MS(ES+计算值：208.27；实测值：209.14M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间6.498分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.61(s，1H)，7.08(br s，1H)，6.58(br s，1H)，6.14(br s，2H)，3.97(m，1H)，1.86-1.58(m，7H)，1.44-1.28(m，2H)，1.28-1.06(m，1H)。
化合物16
5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D00592
如上述制备12所述，化合物3(3.34g，19.0mmol)用浓硫酸(6mL)处理。如对于12所述，通过用浓氢氧化铵(80mL)中和、用水洗涤和真空干燥分离产物。得到3.64g(99％)的化合物16，为蓬松的白色粉末。化合物16：MS(ES+计算值：194.24；实测值：195.10M+H)。HPLC(97％)纯度，保留时间1.739分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.60(br s，1H)，6.14(br s，2H)，4.52(m，1H)，1.97-1.67(m，6H)，1.63-1.50(m，2H)。
化合物17
2-环戊基-2，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
将化合物12(3.87g，20mmol)悬浮在60mL原甲酸三乙酯(Acros)中并且在氩气下回流过夜(～150℃)。将反应浓缩并将得到的固体在乙醚中研磨，通过过滤收集，并且真空干燥，得到3.782g(93％)的白色固体。化合物17：mp 271-273℃；MS(ES+计算值：204.23；实测值：205.06M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间6.104分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.65(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.91(s，1H)，4.86(m，1H)，2.12(m，2H)，2.00(m，2H)，1.83(m，2H)，1.66(m，2H)。化合物17也可以如下从12制备：与甲氧基乙醇中的2当量乙酸甲脒中回流。在反应结束时将溶液浓缩并且用氢氧化铵溶液中和，得到的17在所有方面都与得自原甲酸三乙酯方法的产物相同。
化合物18
2-环己基-2，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
将化合物10(1.8g，7.6mmol)与乙酸甲脒(Acros，1.58g，15.2mmol)合并在50mL甲氧基乙醇(Acros)中并且在氩气下回流过夜。起始原料仍是明显的。加入另外的乙酸甲脒(700mg，6.7mmol)并将混合物回流另外的24小时。将反应浓缩并将固体用100mL0.1N氢氧化铵溶液处理。然后将产物通过过滤分离，用水洗涤，并且真空干燥，得到1.03g(62％)棕褐色固体。化合物18：mp 287-289℃；MS(ES-计算值：218.26；实测值：217.54M-H)。HPLC(97％)纯度，保留时间7.959分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.64(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.90(s，1H)，4.30(m，1H)，2.03(m，2H)，1.86-1.58(m，5H)，1.39(m，2H)，1.22(m，1H)。
化合物19
2-烯丙基-2，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
将化合物13(282mg，1.70mmol)在氩气下在5mL原甲酸三乙酯回流过夜。将反应浓缩并将粗的产物与冷的乙醇研磨。过滤得到白色固体，将其真空干燥，得到111mg(37％)。化合物19：mp 222-224℃；MS(ES+计算值：176.18；实测值：177.03M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间7.395分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.91(s，1H)，6.08(m，1H)，5.26(d，J＝10Hz，1H)，5.20(d，J＝15Hz，1H)，4.91(d，J＝6Hz，2H)。
化合物20
1-环戊基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780017789D00621
以与制备19相似的方式，将化合物16(3.639g，18.8mmol)在75mL原甲酸三乙酯中回流，得到3.111g(81％)的20，为白色晶体。化合物20：mp235-237℃；MS(ES+计算值：204.23；实测值：205.19M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间2.674分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.12(br s，1H)，8.05(s，1H)，5.13(m，1H)，2.07(m，2H)，1.96(m，2H)，1.86(m，2H)，1.67(m，2H)。
化合物21
1-环己基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
以与制备18相似的方式，使化合物15(4.04g，19.4mmol)与乙酸甲脒(4.03g，38.8mmol)在100mL甲氧基乙醇中反应，得到3.717g(88％)的21，为棕褐色固体。化合物21：mp 255-257℃；MS(ES-计算值：218.26；实测值：217.15 M-H)。HPLC(98％)纯度，保留时间7.564分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.13(br s，1H)，8.14(s，1H)，4.56(m，1H)，1.98-1.58(m，6H)，1.69(m，1H)，1.42(m，2H)，1.22(m，1H)。
化合物22
4-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
将N，N-二甲基苯胺(Acros，10mL)加入到溶解于三氯氧磷(Acros，90mL)中的化合物17(3.10g，13.9mmol)并将混合物在氩气下在110℃回流90分钟。真空除去过量的三氯氧磷并将深色的浆状物倾倒在冰水中。将有机物用三个50mL部分的乙醚提取。将乙醚提取液合并，用水和盐水洗涤，并且干燥(硫酸镁)。将乙醚浓缩得到深色油状物，将其通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)，得到2.74g(88％)绿色油状物。化合物22：MS(ES+计算值：222.68；实测值：223.12M+H)。HPLC(85％)纯度，保留时间9.882分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，4.99(m，1H)，2.28(m，2H)，2.19(m，2H)，2.00(m，2H)，1.78(m，2H)。
化合物23
4-氯-2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D00632
以与制备化合物22相似的方式，将化合物23(0.50g，2.29mmol)用25mL三氯氧磷和3mL N，N-二甲基苯胺处理。在硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)纯化之后，得到360mg(66％)黄绿色油状物。化合物23：MS(ES+计算值：236.71；实测值：237.24M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间10.416分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.97(s，1H)，8.79(s，1H)，4.59(m，1H)，2.12(m，2H)，1.93-1.86(m，4H)，1.70(m，1H)，1.46(m，2H)，1.27(m，1H)。
化合物24
4-氯-2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D00641
以与制备化合物22相似的方式，将化合物19(110mg，0.63mmol)用5mL三氯氧磷和0.5mL N，N-二甲基苯胺处理。在硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)之后，得到77mg(63％)深黄色油状物。化合物24：MS(ES+计算值：194.62；实测值：195.07 M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.50(s，1H)，7.92(s，1H)，6.04(m，1H)，5.33-5.11(m，2H)，4.92(m，2H)。
化合物25
4-氯-1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D00642
以与制备化合物22相似的方式，将化合物20(1.5g，7.35mmol)用75mL三氯氧磷和6mL N，N-二甲基苯胺处理。使反应经过如上对于22所述的乙醚后处理(不经过柱)，得到1.734g(定量)的黄色固体，其不经进一步纯化使用。化合物25：MS(ES+计算值：222.68；实测值：223.19M+H)。
化合物26
4-氯-1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D00651
以与制备化合物22相似的方式，将化合物21(1.5g，6.88mmol)用70mL三氯氧磷和6mL N，N-二甲基苯胺处理。使反应经过如上对于22所述的乙醚后处理(不经过柱)，得到800mg深黄色油状物，其不经进一步纯化使用。化合物26：MS(ES+计算值：236.71；实测值：237.18M+H)。
实施例29
3-[9-((1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-甲氧基甲基-环戊基)-9H-嘌呤-6-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
在-78℃下在氩气下向在10mL无水THF中的5-氰基羟吲哚(Combiblocks，50.6mg，0.32mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(Acros，0.10mL，0.64mmol)加入二异丙基氨基锂(Acros，0.32mL，2.0M的THF/庚烷溶液，0.64mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时滴加化合物27(104mg，0.307mmol)2在10mL THF中的溶液，滴加速率要保持温度低于-50℃。将反应搅拌10分钟，除去外部冷却，并且使反应回温到室温。采用油浴并使混合物回流过夜。将反应浓缩，加入水(50mL)并将有机物提取到二氯甲烷中(3 X 50mL)。将二氯甲烷提取液合并，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。除去二氯甲烷，随后经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)，得到～60mg的丙酮化合物[MS(ES+计算值：460.50；实测值：461.24 M+H)]。立即将其在室温下用三氟乙酸(24mL)和水(3mL)的混合物处理30分钟。将反应混合物浓缩并且在饱和碳酸氢钠(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配。在界面处形成固体，将其滤出。[测定二氯甲烷层只含极性杂质]。将在界面处分离的物质用水洗涤并且真空干燥，得到15mg(12％)的二醇，为黄色固体。实施例29：mp 230-236℃(分解)；MS(ES+计算值：420.43；实测值：421.21 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间8.089分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.11(br s，1H)，9.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.61(s，1H)，7.38(d，J＝7Hz，1H)，7.04(d，J＝7Hz，1H)，5.06(m，1H)，4.82(m，2H)，4.33(m，1H)，3.83(m，1H)，3.46(m，1H)，3.28(s，3H)，2.31(m，1H)，2.17(m，1H)，1.67(m，1H)。
实施例30
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D00661
在氩气下向在10mL无水四氢呋喃中的5-氰基羟吲哚(Combiblocks，158.2mg，1.00mmol)加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(Acros，0.30mL，2.00mmol)。将溶液冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，1.0mL的2.0MTHF/己烷溶液，2.00mmol)。将反应搅拌15分钟，这时滴加化合物22(236mg，1.06mmol)在10mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应搅拌另外的15分钟并且回温到室温，维持1/2小时。然后使混合物回流过夜。通过加入少量的饱和氯化铵溶液将反应猝灭，并且浓缩。加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)并且将不溶性固体滤掉。将固体用二氯甲烷洗涤并且聚集在少量的N，N-二甲基甲酰胺中并且浓缩在少量硅胶上。将包含产物的硅胶加载在硅胶柱的顶部并且进行快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3-5-10％ 甲醇:二氯甲烷到1％氢氧化铵：10％甲醇：89％ 二氯甲烷)，得到124mg(36％)橙黄色固体。实施例30：mp>300℃(分解)；MS(ES+计算值：344.28；实测值：345.17 M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间12.154分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.17(br s)，11.25(s)，10.81(br s)，10.61(br s)，9.57(s)，9.10(s)，8.76(s)，8.40(s)，8.23(br s)，8.14(br s)，7.99(s)，7.50(d，J＝9Hz)，7.42(m)，7.07(d，J＝8Hz)，6.92(m)，5.22(m)，4.97(m)，3.25(m)，2.25-1.53(m，8H)。
实施例31
5-溴-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00671
以与上述制备30相似的方式，使5-溴羟吲哚(Combiblocks，99.6mg，0.47mmol)与化合物22(110mg，0.5mmol)反应。在结束后，将反应浓缩并将得到的粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5-10％ 甲醇:二氯甲烷)，得到143mg(76％)黄色固体。实施例31：mp 319-322℃(分解)；MS(ES+计算值：398.27；实测值：398.44，399.81M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间13.050分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.88(s)，10.27(br s)，9.57(s)，8.86(s)，8.34(d，J＝3Hz)，8.25(br s)，7.74(s)，7.21(dd，J＝2，9Hz)，7.12(d，J＝7Hz)，6.89(d，J＝8Hz)，6.74(d，J＝8Hz)，5.14(m)，4.94(m)，3.17(d，J＝5Hz)，2.28-1.56(m，8H)。
实施例32
6-氯-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00681
以与上述制备31相似的方式，使6-氯羟吲哚(Combiblocks，78.7mg，0.47mmol)与化合物22(110mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到67mg(40％)的铁锈色固体。实施例32：mp 294-296℃；MS(ES+计算值：353.81；实测值：354.27M+H)。HPLC(86％)纯度，保留时间12.997分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.89(s)，10.29(br s)，9.55(s)，8.97(s)，8.33(d，J＝3Hz)，8.17(br s)，7.74(d，J＝8Hz)，7.69(m)，7.02(dd，J＝2，8Hz)，6.94(d，J＝2Hz)，6.81(s)，5.13(m)，4.93(m)，4.19(m)，3.33(m)，2.22-1.53(m，8H)。
实施例33
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以与上述制备31相似的方式，使5-硝基羟吲哚(Combiblocks，50mg，0.28mmol)与化合物22(63mg，0.284mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到30mg(29％)的铁锈色固体。实施例33：MS(ES-计算值：364.37；实测值：364.03M+)。HPLC(76％)纯度，保留时间11.582分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.73(br s)，12.75(br s)，11.40(s)，10.84(s)，10.73(s)，9.63(s)，9.58(s)，9.27(s)，9.19(br s)，8.98(s)，8.50(m)，8.41(s)，7.92(m)，7.69(m)，7.10(m)，6.92(m)，4.96(m)，4.24(m)，4.06(m)，3.17(m)，2.22-1.70(m，8H)。
实施例34
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00691
以与上述制备31相似的方式，使5-三氟甲基羟吲哚(Combiblocks，55.3mg，0.275mmol)与化合物22(63mg，0.284mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到90mg(84％)的金黄色固体。实施例34：mp 292-293℃；MS(ES+计算值：387.37；实测值：388.18M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间13.212分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.92(s)，12.50(br s)，11.12(s)，10.53(s)，9.63(s)，9.59(s)，8.79(s)，8.74(s)，8.57(br s)，8.40(s)，8.37(s)，8.31(s)，7.87(s)，7.39(d，J＝8Hz)，7.31(d，J＝7Hz)，7.10(d，J＝8Hz)，6.94(d，J＝7Hz)，5.05(m)，4.95(m)，3.18(s)，2.27-1.55(m，8H)。
实施例35
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00701
以与上述制备31相似的方式，使5，7-二氟甲基羟吲哚(Combiblocks，47mg，0.28mmol)与化合物22(65mg，0.293mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到19mg(19％)黄色固体。实施例35：mp 296-297℃；MS(ES+计算值：355.35；实测值：386.16 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间12.219分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.19(br s)，11.23(s)，10.57(s)，9.60(s)，9.02(s)，8.40(s)，8.27(s)，7.94(m)，7.72(m)，7.39(d，J＝9Hz)，6.96(m)，6.84(m)，5.21(m)，4.96(m)，2.33-1.56(m，8H)。
实施例36
5-氯-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00702
以与上述制备31相似的方式，使5-氯羟吲哚(Combiblocks，47mg，0.28mmol)与化合物22(65mg，0.293mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到73mg(74％)黄色固体。实施例36：mp 290-292℃；MS(ES+计算值：353.81；实测值：354.26M+H)。HPLC(80％)纯度，保留时间12.595分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.87(s)，10.24(br s)，9.57(s)，8.91(s)，8.35(d，J＝5Hz)，8.23(br s)，7.63(s)，7.09(dd，J＝2，8Hz)，6.98(d，J＝8Hz)，6.93(d，J＝8Hz)，6.77(d，J＝8Hz)，5.17(m)，4.94(m)，4.07(m)，3.17(d，J＝5Hz)，2.28-1.61(m，8H)。
实施例37
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00711
以与上述制备31相似的方式，5-羟基吲哚(Combiblocks，45mg，0.338mmol)与化合物22(75mg，0.338mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到70mg(65％)的橙黄色固体。实施例37：mp 289-292℃；MS(ES+计算值：319.37；实测值：320.18 M+H)。HPLC(87％)纯度，保留时间11.043分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.76(s)，10.22(br s)，9.55(br s)，8.98(s)，8.30(s)，8.17-7.86(m)，7.78(s)，7.06(s)，6.94(s)，5.14(m)，4.97(m)，2.59(d，J＝5Hz)，2.27-1.55(m，8H)。
实施例38
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
Figure A200780017789D00712
以与上述制备31相似的方式，使6-氰基羟吲哚(Combiblocks，80mg，0.506mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5-10％ 甲醇:二氯甲烷)，得到49mg(28％)黄色固体。实施例38：mp 340-344℃；MS(ES+计算值：344.38；实测值：345.17M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间11.243分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s)，11.06(br s)，9.58(s)，9.05(s)，8.40(d，J＝2Hz)，8.26(br s)，8.03(d，J＝8Hz)，7.42(d，J＝8Hz0，7.31(d，J＝8Hz)，7.15(t，J＝8Hz)，7.03(t，J＝8Hz)，5.16(m)，4.97(m)，4.08(m)，2.27-1.55(m，8H)。
实施例39
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
Figure A200780017789D00721
以与上述制备31相似的方式，使7-氰基羟吲哚(Combiblocks，80mg，0.506mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到31mg(18％)黄色固体。实施例39：mp>380℃；MS(ES+计算值：344.38；实测值：345.16 M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间11.424分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.29(s)，11.09(s)，10.48(br s)，9.61(s)，9.07(s)，8.43(s)，8.40(m)，7.90(d，J＝8Hz)，7.40(dd，J＝2，8Hz)，7.35(m)，7.25(d，J＝2Hz)，7.08(br s)，5.17(m)，4.98(m)，4.08(m)，2.27-1.60(m，8H)。
实施例40
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00731
以与上述制备31相似的方式，5-氟羟吲哚(Combiblocks，76mg，0.50mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到82mg(49％)黄色固体。实施例40：mp 256-260℃；MS(ES+计算值：337.36；实测值：338.18 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间11.783分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.77(s)，10.10(s)，9.59(s)，9.00(s)，8.34(s)，8.21(s)，8.02(m)，7.51(d，J＝10Hz)，6.90(m)，6.75(m)，5.20(m)，4.93(m)，2.22-1.56(m，8H)。
实施例41
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00732
以与上述制备31相似的方式，使6-氟羟吲哚(Combiblocks，76mg，0.50mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到29mg(17％)黄色固体。实施例41：mp 258-263℃；MS(ES+计算值：337.36；实测值：338.15 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间11.830分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.90(br s)，10.89(br s)，10.25(s)，9.53(s)，8.96(s)，8.30(s)，8.14(m)，7.74(m)，6.94-9.55(m)，5.13(m)，4.91(m)，3.44(m)，2.22-1.56(m，8H)。
实施例42
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4，5-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00741
以与上述制备31相似的方式，使4，5-二氟羟吲哚(Combiblocks，85mg，0.50mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到94mg(53％)黄色固体。实施例42：mp 280-284℃；MS(ES+计算值：355.35；实测值：356.18 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间11.490分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.50(br s)，10.72(br s)，8.77(br s)，8.29(s)，7.05(m)，6.68(m)，5.00(m)，2.22-1.50(m，8H)。
实施例43
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00742
以与上述制备31相似的方式，使5，7-二硝基羟吲哚(Combiblocks，112mg，0.506mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到41mg(20％)黄色固体。实施例43：mp>300℃；MS(ES+计算值：409.36；实测值：410.19 M+H)。HPLC(81％)纯度，保留时间12.226分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.31(br s)，9.58(br s)，9.46(br s)，8.52(br s)，8.43(br s)，7.69(m)，7.20(m)，5.02(m)，4.14(m)，3.84(m)，2.33-1.53(m，8H)。
实施例44
1-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
Figure A200780017789D00751
以与上述制备31相似的方式，使2-羟基苯并咪唑(Acros，68mg，0.506mmol)与化合物22(111mg，0.5mmol)反应。粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)，得到47mg(29％)黄色固体。实施例44：mp 236-240℃；MS(ES+计算值：320.36；实测值：321.17 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间10.362分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.55(br s)，8.90(s)，8.86(s)，8.16(d，J＝8Hz)，7.19(m)，7.14(m)，5.18(m)，2.33-1.58(m，8H)。
实施例45
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D00752
在氩气下向在10mL无水四氢呋喃中的5-氰基羟吲哚(Combiblocks，34mg，0.21mmol)加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(Acros，0.06mL，0.40mmol)。将溶液冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，0.21mL of a 2.0M的THF/己烷溶液，0.42mmol)。将反应搅拌15分钟，这时滴加化合物23(50mg，0.21mmol)在10mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应搅拌另外的15分钟并且回温到室温，维持0.5小时。然后使混合物回流过夜。将反应浓缩并且经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷，得到60mg(80％)黄色固体。实施例45：mp>325℃；HPLC(97％)纯度，保留时间11.957分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(s)，9.57(s)，9.09(s)，8.39(s)，8.00(s)，7.49(d，J＝8Hz)，7.08(d，J＝8Hz)，3.40(m)，2.20-1.20(m，10H)。
实施例46
5-溴-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00761
以与上述制备45相似的方式，使5-溴羟吲哚(Combiblocks，45mg，0.21mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并将粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到50mg(58％)的棕色固体。实施例46：mp 285-290℃；MS(ES+计算值：412.29；实测值：412.48，414.04 M+H)。HPLC(85％)纯度，保留时间12.686分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.67(br s)，10.90(s)，10.27(m)，9.57(s)，8.87(s)，8.60(s)，8.54(s)，8.35(s)，8.19(m)，7.92(s)，7.74(s)，7.21(m)，7.12(m)，6.89(m)，6.74(m)，4.59(m)，4.37(m)，2.25-1.10(m，10H)。
实施例47
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00771
以与上述制备45相似的方式，使5-氟羟吲哚(Combiblocks，32mg，0.21mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到39mg(53％)黄色固体。实施例47：mp 294-298℃；HPLC(88％)纯度，保留时间12.604分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ8.72(s)，8.54(s)，7.13(d，J＝8Hz)，6.88(m)，6.78(m)，3.72(s)，2.15-0.85(m，10H)。
实施例48
5-氯-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00772
以与上述制备45相似的方式，使5-氯羟吲哚(Combiblocks，35mg，0.21mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到22mg(28％)的橙黄色固体。实施例48：mp 294-298℃；MS(ES+计算值：367.84；实测值：368.36M+H)。HPLC(78％)纯度，保留时间13.406分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ 8.97(s)，8.78(s)，7.64(s)，7.18(d，J＝8Hz)，7.10(d，J＝8Hz)，4.43(m)，2.30-1.11(m，10H)。
实施例49
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00781
以与上述制备45相似的方式，使5-硝基羟吲哚(Combiblocks，30mg，0.17mmol)与化合物23(40mg，0.17mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到18mg(28％)棕黄色固体。实施例49：mp 301-304℃；MS(ES+计算值：378.39；实测值：379.25 M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间12.798分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ 9.21(s，1H)，9.00(s，1H)，8.73(s，1H)，8.42(s，1H)，7.52(s，1H)，5.28(s，1H)，4.62(m，1H)，2.56-1.11(m，10H)。
实施例50
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00782
以与上述制备45相似的方式，使6-氟羟吲哚(Combiblocks，32mg，0.21mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到22mg(30％)橙色固体。实施例50：mp 297-300℃；MS(ES+计算值：351.39；实测值：352.18 M+H)。HPLC(89％)纯度，保留时间12.457分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ 9.00(s，1H)，8.79(s，1H)，7.70(s，1H)，6.97(m，2H)，4.48(m，1H)，2.47-1.24(m，10H)。
实施例51
6-氯-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00791
以与上述制备45相似的方式，使6-氯羟吲哚(Combiblocks，35mg，0.21mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到19mg(25％)橙色固体。实施例51：mp 299-303℃；MS(ES+计算值：367.84；实测值：368.38 M+H)。HPLC(97％)纯度，保留时间13.852分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ 9.00(s，1H)，8.77(s，1H)，7.63(m，1H)，7.28(m，2H)，4.50(m，1H)，2.50-1.30(m，10H)。
实施例52
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00792
以与上述制备45相似的方式，使5-甲氧基羟吲哚(36mg，0.22mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-2-3％ 甲醇:二氯甲烷)，得到17mg(22％)黄色固体。实施例52：MS(ES+计算值：363.42；实测值：364.18M+H)。HPLC(62％)纯度，保留时间12.048分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.54(s，1H)，8.88(s，1H)，8.29(s，1H)，7.26(s，2H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，4.56(m，1H)，2.20-1.15(m，10H)。
实施例53
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以与上述制备45相似的方式，使5-三氟甲基羟吲哚(Combiblocks，44mg，0.22mmol)与化合物23(50mg，0.21mmol)反应。将反应浓缩并使粗产物通过硅胶上的快速色谱法纯化(梯度洗脱：1-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到58mg(69％)黄色固体。实施例53：mp>300℃；MS(ES+计算值：401.39；实测值：402.20 M+H)。HPLC(92％)纯度，保留时间14.161分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，三氟乙酸-d)δ 9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.03(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40(s，1H)，4.50(m，1H)，2.60-1.23(m，10H)。
实施例54
5-溴-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00811
在-78℃在氩气下向在10mL无水THF中的5-溴羟吲哚(Combi-Blocks，136mg，0.64mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(Acros，0.193mL，1.28mmol)加入二异丙基氨基锂(Acros，0.64mL的2.0M THF/庚烷溶液，1.28mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时滴加化合物25(150mg，0.676mmol)在10mL THF中的溶液，滴加速率使得维持温度低于-50℃。将反应搅拌10分钟，除去外部冷却，并且使反应回温到室温。采用油浴并使混合物回流6小时。将反应浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷并且加载到硅胶上，进行快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)。将通过LC/MS测定包含54的级分浓缩并且真空干燥，得到80mg(30％)橙色固体。实施例54：mp 287-290℃，270℃(soft)；MS(ES+计算值：398.27；实测值：398.39，399.85 M+H)。HPLC(88％)纯度，保留时间13.496分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.54(br s，1H)，10.87(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(s，1H)，7.80(s，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8Hz，1H)，5.25(m，1H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例55
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
使用对于54所述的方法，使5-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，116mg，0.736mmol)和化合物25(172mg，0..775mmol)回流过夜，得到30mg(11％)黄色晶体。实施例55：mp>300℃；MS(ES+计算值：344.38；实测值：345.21 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间4.946分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.53(br s，1H)，11.20(s，1H)，8.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，5.26(m，1H)，2.11(m，2H)，2.00(m，2H)，1.89(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例56
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00822
使用对于54所述的方法，使5-三氟甲基羟吲哚(Combi-Blocks，68mg，0.338mmol)和化合物25(75mg，0.338mmol)回流过夜，得到25mg(19％)黄色固体。实施例56：mp>300℃；MS(ES+计算值：387.37；实测值：388.19 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间6.279分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.50(br s，1H)，11.12(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.93(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，5.25(m，1H)，2.22(m，2H)，2.11(m，2H)，2.01(m，2H)，1.81(m，2H)。
实施例57
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00831
使用对于54所述的方法，使5-硝基羟吲哚(Combi-Blocks，60.2mg，0.338mmol)和化合物25(75mg，0.338mmol)回流过夜，得到25mg(20％)橙色固体。实施例57：mp>300℃(分解)；MS(ES+计算值：364.37；实测值：365.19 M+H)。HPLC(85％)纯度，保留时间5.504分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.30(br s，1H)，11.40(s，1H)，8.55(m，2H)，7.99(d，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，5.29(m，1H)，2.13(m，2H)，2.02(m，2H)，1.92(m，2H)，1.74(m，2H)。
实施例58
5-氯-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00832
使用对于54所述的方法，使5-氯羟吲哚(Aldrich，56.6mg，0.338mmol)和化合物25(75mg，0.338mmol)回流过夜，得到17mg(14％)黄色固体。实施例58：mp 304-306℃；MS(ES+计算值：353.81；实测值：354.29 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间6.119分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.59(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.49(s，1H)，7.66(s，1H)，7.08(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，5.26(m，1H)，2.13(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例59
6-氯-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00841
使用对于54所述的方法，使6-氯羟吲哚(Combi-Blocks，56.6mg，0.338mmol)和化合物25(75mg，0.338mmol)回流过夜，得到26mg(22％)黄色固体。实施例59：mp 288-291℃；MS(ES+计算值：353.81；实测值：354.29 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间6.017分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.61(br，s，1H)，10.88(s，1H)，8.62(s，1H)，8.48(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，6.93(s，1H)，5.24(m，1H)，2.12(m，2H)，2.00(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例60
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00842
使用对于54所述的方法，使5，7-二硝基羟吲哚(Combi-Blocks，100mg，0.45mmol)和化合6物25(100mg，0.45mmol)回流过夜，得到7mg(4％)黄色固体。实施例60：mp 242-246℃；MS(ES+计算值：409.36；实测值：410.24 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间6.416分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.15(br s，1H)，9.02(s，1H)，8.81(s，1H)，8.65(s，1H)，8.40(s，1H)，6.95(s，1H)，5.36(m，1H)，2.18(m，2H)，2.05(m，2H)，1.92(m，2H)，1.75(m，2H)。
实施例61
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00851
使用对于54所述的方法，使5，7-二氟羟吲哚(Oakwood，76mg，0.45mmol)和化合物25(100mg，0.45mmol)回流过夜，得到20mg(13％)亮黄色固体。实施例61：mp>300℃；MS(ES+计算值：355.35；实测值：356.17 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间5.780分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.74(br s，1H)，11.23(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(d，J＝8Hz)，6.93(t，J＝8Hz，1H)5.27(m，1H)，2.15(m，2H)，2.01(m，2H)，1.93(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例62
3-(1环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00861
使用对于54所述的方法，使羟吲哚(Combi-Blocks，59.9mg，0.45mmol)和化合物25(100mg，0.45mmol)回流过夜，得到32mg(22％)黄色固体。实施例62：mp 228-231℃；MS(ES+计算值：319.37；实测值：320.16M+H)。HPLC(92％)纯度，保留时间5.288分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.72(br s，1H)，1074(s，1H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，5.25(m，1H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.73(m，2H)。
实施例63
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
Figure A200780017789D00862
使用对于54所述的方法，使6-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，80mg，0.505mmol)和化合物25(111mg，0.5mmol)回流过夜，得到75mg(44％)橙色固体。实施例63：mp 335-338℃；MS(ES+计算值：344.38；实测值：345.19 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间12.942分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，8.69(s，1H)，8.58(s，1H)，7.93(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.28(m，1H)，2.13(m，2H)，2.03(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例64
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
使用对于54所述的方法，使7-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，80mg，0.505mmol)和化合物25(111mg，0.5mmol)回流过夜，得到47mg(27％)橙色固体。实施例64：mp 327-332℃；MS(ES+计算值：344.38；实测值：345.18 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间13.114分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.58(br s，1H)，11.65(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H)，5.28(m，1H)，2.13(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例65
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于54所述的方法，使5-氟羟吲哚(Combi-Blocks，76mg，0.503mmol)和化合物25(111mg，0.5mmol)回流过夜，得到25mg(15％)橙黄色固体。实施例65：mp 254-257℃；MS(ES+计算值：337.36；实测值：338.21 M+H)。HPLC(80％)纯度，保留时间13.366分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.77(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，8.05(s，1H)，7.48(d，J＝10Hz，1H)，6.88(d，J＝10Hz，1H)，5.26(m，1H)，2.12(m，2H)，2.02(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例66
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00881
使用对于54所述的方法，使6-氟羟吲哚(Combi-Blocks，76mg，0.503mmol)和化合物25(111mg，0.5mmol)回流过夜，得到42mg(25％)橙黄色固体。实施例66：mp 230-233℃；MS(ES+计算值：337.36；实测值：338.24 M+H)。HPLC(77％)纯度，保留时间13.591分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.87(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，7.77(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.81(t，J＝9Hz，1H)，6.74(d，J＝9Hz，1H)，5.24(m，1H)，2.11(m，2H)，2.01(m，2H)，1.90(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例67
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4，5-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于54所述的方法，使4，5-二氟羟吲哚(Combi-Blocks，85mg，0.503mmol)和化合物25(111mg，0.5mmol)回流过夜，得到27mg(15％)黄色固体。实施例67：mp>300℃；MS(ES+计算值：355.35；实测值：356.20 M+H)。HPLC(90％)纯度，保留时间13.323分钟-方法B)；1H1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.87(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.03(m，1H)，6.7(m，1H)，5.22(m，1H)，2.09(m，2H)，2.00(m，2H)，1.89(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例68
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D00892
在-78℃在氩气下向在5mL无水THF中的5-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，67mg，0.424mmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(Acros，0.128mL，0.848mmol)加入二异丙基氨基锂(Acros，0.424mL的2.0MTHF/庚烷溶液，0.848mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时将化合物26(100mg，0.424mmol)作为固体加入。将反应搅拌10分钟，除去外部冷却，并且使反应回温到室温。采用油浴并使混合物回流过夜。反应浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷并且加载到硅胶上，进行快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3％ 甲醇:二氯甲烷)。将通过LC/MS测定包含68的级分浓缩并将得到的固体在甲醇中研磨并且过滤。将固体真空干燥，得到60mg(39％)黄色固体。实施例68：mp>300℃；MS(ES+计算值：358.41；实测值：359.19 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间5.275分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.53(br s，1H)，11.23(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.54(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，4.71(m，1H)，1.94(m，6H)，1.72(m，1H)，1.48(m，2H)，1.28(m，1H)。
实施例69
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
使用对于68所述的方法，使6-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，67mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到30mg(20％)深黄色固体。实施例69：mp>300℃；MS(ES+计算值：358.41；实测值：359.22 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间5.526分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.77(br s，1H)，11.08(s，1H)，8.69(s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝7Hz，1H)，7.24(s，1H)，4.73(m，1H)，1.91(m，6H)，1.71(m，1H)，1.48(m，2H)，1.29(m，1H)。
实施例70
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈
Figure A200780017789D00911
使用对于68所述的方法，使7-氰基羟吲哚(Combi-Blocks，67mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到27mg(18％)黄色固体。实施例70：mp>300℃；MS(ES+计算值：358.41；实测值：359.28 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间5.814分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.58(br s，1H)，11.65(s，1H)，8.67(s，1H)，8.55(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1Hz)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz)，4.71(m，1H)，1.91(m，6H)，1.71(m，1H)，1.47(m，2H)，1.29(m，1H)。
实施例71
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00912
使用对于68所述的方法，使5-三氟甲基羟吲哚(Combi-Blocks，85mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到45mg(26％)亮黄色固体。实施例71：mp>300℃；MS(ES+计算值：401.39；实测值：402.25 M+H)。HPLC(93％)纯度，保留时间6.578分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.46(br s，1H)，11.13(s，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，7.93(s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，4.72(m，1H)，1.92(m，6H)，1.71(m，1H)，1.48(m，2H)，1.31(m，1H)。
实施例72
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于68所述的方法，使5-氟羟吲哚(Combi-Blocks，64mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到50mg(34％)黄色固体。实施例72：mp 282-286℃；MS(ES+计算值：351.39；实测值：352.21 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间5.780分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.75(br s，1H)，1077(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.49(d，J＝10Hz，1H)，6.89(m，2H)，4.70(m，1H)，1.90(m，6H)，1.71(m，1H)，1.47(m，2H)，1.29(m，1H)。
实施例73
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00922
使用对于68所述的方法，使6-氟羟吲哚(Combi-Blocks，64mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到15mg(10％)亮黄色固体。实施例73：mp 277-280℃；MS(ES+计算值：351.39；实测值：352.18 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间5.820分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.54(br s，1H)，10.87(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，7.78(dd，J＝5，8Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.74(m，1H)，4.68(m，1H)，1.91(m，6H)，1.71(m，1H)，1.49(m，2H)，1.28(m，1H)。
实施例74
5-氯-3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于68所述的方法，使5-氯羟吲哚(Aldrich，70.4mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到21mg(13％)黄色固体。实施例74：mp 300-305℃；MS(ES+计算值：367.84；实测值：368.33 M+H)。HPLC(97％)纯度，保留时间15.299分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.86(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.48(s，1H)，7.66(s，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.70(m，1H)，1.93-1.28(m，10H)。
实施例75
5-溴-3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00941
使用对于68所述的方法，使5-溴羟吲哚(Combi-Blocks，89mg，0.424mmol)和化合物26(100mg，0.424mmol)回流过夜，得到50mg(29％)黄色固体。实施例75：mp 305-308℃；MS(ES+计算值：412.29；实测值：412.51，413.84 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间15.590分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.87(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，4.70(m，1H)，2.08-1.25(m，10H)。
实施例76
3-(2-烯丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D00942
以与上述制备45相似的方式，使5-氰基羟吲哚(Combiblocks，60mg，0.38mmol)与反应化合物24(77mg，0.40mmol)。将反应浓缩并将粗产物连续与甲醇和水研磨。得到橙黄色固体，将其真空干燥。收率：67mg(56％)。实施例76：mp>300℃；MS(ES+计算值：316.32；实测值：317.09 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间9.183分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.14(br s)，11.27(s)，10.81(br s)，10.63(br s)，9，54(s)，9.14(s)，8.77(br s)，8.40(s)，8.19(m)，7.97(s，1H)，7.51(d，J＝9Hz)，7.42(m)，7.07(d，J＝8Hz)，6.94(m)，6.10(m1H)，5.29(m，2H)，5.33-4.94(m，2H)。
化合物77
2-环戊基-2，7-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
将化合物12(1g，5.15mmol)与脲(Fisher，3g，50mmol)混合并且在200℃熔融90分钟。使溶液简短地冷却并且加入10mL水。将溶液煮沸一小时。通过过滤除去存在的白色固体并且测定为包含另外的脲。将固体用20mL水重组并且再煮沸另外的1小时。在冷却和过滤之后，得到白色固体，将其真空干燥。收率：837mg，(74％)。化合物77：mp>300℃；MS(ES+计算值：220.23；实测值：221.17 M+H)。HPLC(92％)纯度，保留时间5.112分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(br s，1H)，10.63(br s，1H)，8.37(s，1H)，4.69(m，1H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)，1.77(m，2H)，1.63(m，2H)。
反应路线2
Figure A200780017789D00961
化合物79
4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
向在POCl3(375mL)中搅拌的商购的4-羟基吡唑并[3，4-d]嘧啶(78)(Acros，14.5g，106.5mmol)的混合物加入N，N-二甲基苯胺(21mL)。使混合物回流1.5小时。在冷却之后，将过量的POCl3通过旋转蒸发除去并且在高真空下减压，然后在搅拌下倾倒在500mL冰上。将混合物搅拌10分钟，然后用乙醚提取(6 x 250mL)。合并的有机层用冰水洗涤(3x100mL)并且用MgSO4干燥并且过滤。脱除乙醚并将得到的浅黄色固体(10g，61％)高真空减压过夜。化合物79：mp>300℃，dec.125℃；MS(ES-+计算值：154.56；实测值：156.21 M+H)。HPLC(98％纯度，保留时间6.033分钟-方法D)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.55(bs，1H)，8.84(s，1H)，8.46(s，1H)。
化合物80
4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
化合物81
4-氯-1-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D00971
在0℃将碳酸铯(Acros，2.12g，6.51mmol)加入到在N，N-二甲基甲酰胺(Acros，30mL)中的化合物79(1.00g，5.9mmol)中，随后立即加入碘甲烷(Acros，1.01g，7.1mmol)。将混合物搅拌三小时。通过过滤除去碳酸铯并将滤饼用少量的DMF洗涤。将滤液和洗液浓缩并使反应混合物经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱，9:1到4:1到0:1二氯甲烷:乙酸乙酯)，得到两种白色固体：化合物80(220mg，22％)随后洗脱和化合物81(663mg，67％)最先洗脱。化合物80：mp 196-200℃；MS(ES+计算值：168.59；实测值：169.57 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间4.627分钟-方法B)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.90(s，1H)，4.25(s，3H)。化合物81：mp97-99℃；MS(ES+计算值：168.59；实测值：169.37M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间6.582分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.98(s，1H)，8.48(s，1H)，4.09(s，3H)。
实施例82
5-溴-3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00981
在-78℃将在10mL无水四氢呋喃(Acros)中的5-溴羟吲哚(Combiblocks，63mg，0.30mmol)通过滴加二异丙基氨基锂(Acros，0.3mL的2.0M THF/庚烷溶液，0.60mmol)处理并将反应混合物搅拌15分钟。滴加在5mL无水四氢呋喃中的化合物80(50mg，0.30mmol)并使反应在4小时内回温到室温。将反应浓缩并且通过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱，1-3-5-10-20％甲醇:二氯甲烷到1:20:79氢氧化铵:甲醇:二氯甲烷)，得到82，为黄色固体(81mg，78％)。实施例82：mp 360-5℃，MS(ES+计算值：344.17；实测值：345.85 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间9.548分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.90(s)，9.48(s)，8.89(s)，8.34(s)，7.74(s)，7.22(d，J＝8Hz)，6.89(d，J＝8Hz)，4.17(s，3H)。
实施例83
5-氯-3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00982
实施例83的制备：以与合成实施例82相同的方式，以定量收率从化合物80制备实施例83，为黄色固体。实施例83：mp 341-4℃，MS(ES+计算值：299.72；实测值：300.16 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间9.323分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s)，9.48(s)，8.93(s)，8.34(s)，7.64(s)，7.09(d，J＝8Hz)，6.93(d，J＝8Hz)，4.17(s，3H)。
实施例84
3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D00991
以与合成实施例82相同的方式，以50％收率从化合物80制备实施例84，为黄色固体。实施例84：mp>350℃，MS(ES+计算值：290.29；实测值：291.07 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间7.467分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.27(s)，9.49(s)，9.11(s)，8.39(s)，7.99(s)，7.50(d，J＝8Hz)，7.08(d，J＝8Hz)，4.19(s，3H)。
实施例85
5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D00992
以与合成实施例82相同的方式，以20％收率从化合物81制备实施例85，为黄色固体。实施例85：mp>350℃，MS(ES+计算值：344.17；实测值：345.86 M+H)。HPLC(95％纯度，保留时间11.124分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.91(s)，8.51(s)，8.43(s)，7.77(s)，7.20(d，J＝8Hz)，6.90(d，J＝8Hz)，3.99(s，3H)，3.93(s)。
实施例86
5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01001
以与合成实施例82相同的方式，以49％收率从化合物81制备实施例86，为黄色固体。实施例86：mp>320℃，MS(ES+计算值：299.72；实测值：300.09 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间10.772分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.90(s)，8.52(s)，8.47(s)，7.65(s)，7.08(d，J＝8Hz)，6.94(d，J＝8Hz)，3.99(s，3H)，3.93(s)。
化合物87和88
2-(丙基-3-叠氮基)-4-氯-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
1-(丙基-3-叠氮基)-4-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01002
以与用碘甲烷使79烷基化相同的方式，分别以10％和40％收率制备化合物87和化合物88，为黄色固体。化合物87：MS(ES+计算值：237.65；实测值：238.29 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间7.76分钟-方法B)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.84(s，1H)，8.31(s，1H)，4.64(t，J＝7Hz，2H)，3.42(t，J＝7Hz，2H)，2.35(t，J＝7Hz，2H)。化合物88：MS(ES+计算值：237.65；实测值：238.02 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间10.002分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.88(s，1H)，8.51(s，1H)，4.55(t，J＝7Hz，2H)，3.38(t，J＝7Hz，2H)，2.13(t，J＝7Hz，2H)。
实施例89
3-[2-(3-叠氮基-丙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01011
以与制备实施例82的相同的方式，将化合物87烷基化，以91％收率得到实施例89。化合物89：mp 252-6℃，MS(ES+计算值：413.24；实测值：414.87 M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间11.337分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.90(s)，9.53(s)，8.93(s)，8.34(s)，7.75(s)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，4.53-4.38(m，2H)，3.44-3.38(m，2H)，2.17-2.11(m，2H)。
实施例90
3-[2-(3-甲基氨基-丙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01012
将实施例89(20mg，48.4mol)悬浮在5mL无水1，2-二氯乙烷(Acros)中并且用溴二甲基硼烷(Acros，5L，50mol)处理。将混合物搅拌过夜。在三天时间内三次加入另外的溴二甲基硼烷(分为50μmol的等份)，每次随一滴N-甲基吡咯烷酮(Acros，无水的)一起加入以促进溶解性。将反应浓缩并且加入乙醇(5mL)。将反应搅拌10分钟并且再次浓缩。将固体聚集在少量甲醇中(约1-2mL)并且加入二氯甲烷直到混浊。使溶液静置几小时并且通过过滤分离黄色固体。将固体用少量的无水二氯甲烷洗涤并且真空干燥。收率：12mg(51％)的氢溴酸盐。实施例90：mp 240-3℃，MS(ES+计算值：401.27；实测值：402.90M+H)。HPLC(87％纯度，保留时间8.813分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.92(s)，9.537(s)，8.92(s)，8.36(s)，7.75(s)，7.23(m)，7.14(m)，6.90(m)，6.77(m)，4.55-4.42(m)，2.92(m)，2.51(m)，2.32-2.18(m)。
化合物91和92
4-氯-1-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
4-氯-2-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01021
将Cs2CO3加入到0℃的79(2.0g，13mmol)在60mL无水DMF中的溶液中。将1-碘丙烷(Acros，1.52mL，15.6mmol)加入到悬浮液并且在0℃搅拌3.5小时。将反应混合物过滤并将固体用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩至干并将残余物溶解于9:1 hex/EtOAc中并且加载到硅胶上，进行快速色谱纯化(梯度洗脱：9:1，4:1，0:1 己烷:乙酸乙酯)。将通过LC/MS测定包含91和92的级分浓缩，得到830mg(33％)的透明无色油状物91和296mg(12％)黄色固体92。化合物91：MS(ES+计算值：196.64；实测值：197.09M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间10.314分钟-方法D)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.87(s，1H)，8.48(s，1H)，4.45(t，J＝7Hz，2H)，1.91(m，2H)，0.85(t，J＝7，3H)。化合物92：mp 93-95℃；MS(ES+计算值：196.64；实测值：197.09 M+H)。HPLC(90％纯度，保留时间7.931分钟-方法D)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.67(s，1H)，8.53(s，1H)，4.37(t，J＝7，2H)，1.92(m，2H)，0.83(t，J＝7，3H)。
实施例93
3-(1-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01031
将在5mL无水四氢呋喃中的5-氰基羟吲哚(Combiblocks，161mg，1.02mmol)在氩气下搅拌。将溶液冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，1.02mL的2.0M THF/己烷溶液，2.04mmol)。将反应搅拌15分钟，这时加入化合物91(200mg，1.02mmol)。将反应搅拌另外的15分钟并且在0.5小时内回温到室温。然后将混合物室温搅拌过夜。将反应浓缩并且经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，在MeOH中研磨之后得到30mg(9％)的黄色固体。实施例93：mp>300℃；MS(ES+计算值：318.34；实测值：319.18 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间4.068分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48(d，J＝8，1H)，7.07(d，J＝8，1H)，4.35(t，2H)，1.88(m，2H)，0.87(t，J＝7，3H)。
实施例94
5-溴-3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01041
使用对于实施例93所述的方法，将5-溴羟吲哚(Combiblocks，108mg，0.51mmol)和化合物91(100mg，0.51mmol)搅拌过夜，得到86mg(45％)黄色固体。实施例94：mp 295-300℃；MS(ES+计算值：372.23；实测值：372.47 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间5.243分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.58(s)，10.90(s，1H)，8.51(s，1H)，8.45(s，1H)，7.78(s，1H)，7.20(d，1H)，6.90(d，J＝8，1H)，4.33(t，2H)，1.88(m，2H)，0.87(t，J＝7，3H)。
实施例95
5-氯-3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01042
使用对于93所述的方法实施例，将5-氯羟吲哚(Combiblocks，85.5mg，0.51mmol)和化合物91(100mg，0.51mmol)搅拌过夜，得到62mg(37％)黄色固体。实施例95：mp 293-297℃；MS(ES+计算值：327.78；实测值：328.28 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间5.056分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.61(s)，10.89(s，1H)，8.49(d，J＝7，2H)，7.65(s，1H)，7.08(d，J＝8，1H)，6.93(d，J＝8)，4.33(t，J＝7，2H)，1.88(m，2H)，0.87(t，J＝7，3H)。
实施例96
3-(2-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01051
将在1.5mL无水四氢呋喃中的5-氰基羟吲哚(Combiblocks，40.4mg，0.255mmol)在氩气下搅拌。将溶液冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，0.255mL的2.0M THF/己烷溶液，0.51mmol)。反应搅拌15分钟，这时加入化合物92(50mg，0.255mmol)。将反应搅拌另外的15分钟并且在0.5小时内回温到室温。然后将混合物室温搅拌过夜。将反应浓缩并且经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-3-5％ 甲醇:二氯甲烷)，在MeOH中研磨之后得到18mg(22％)黄色固体。实施例96：mp>300℃；MS(ES+计算值：318.34；实测值：319.14 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间3.532分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.25(s)，9.52(s)，9.13(s)，8.40(s)，7.98(s)，7.49(d)，7.09(d)，4.40(m)，4.36(bs)，4.10(bs)，1.90(m)，0.88(m)。
实施例97
5-溴-3-(2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01052
使用对于96所述的方法，将5-溴羟吲哚(Combiblocks，54mg，0.255mmol)和化合物92(50mg，0.255mmol)搅拌过夜，得到35mg(37％)橙色固体。实施例97：mp>300℃；MS(ES+计算值：372.23；实测值：373.79M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间4.271分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.09(s)，10.89(s)，9.50(s)。8.90(s)，8.34(s)，7.73(s)，7.23(d)，6.90(d)，4.41(t，J＝7)，1.93(m)，0.86(m)。
实施例98
5-氯-3-(2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于96所述的方法，将5-氯羟吲哚(Combiblocks，42.7mg，0.255mmol)和化合物92(50mg，0.255mmol)搅拌过夜，得到55mg(66％)黄色固体。实施例98：mp 302-306℃；MS(ES+计算值：327.78；实测值：328.27 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间4.145分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.88(s)，9.52(s)，8.95(s)，8.35(s)，7.62(s)，7.10(d)，6.95(d)，4.42(t，J＝7)，1.93(m)，0.90(m)。
实施例99
3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01062
使用对于96所述的方法，将5-三氟甲基羟吲哚(Combiblocks，36mg，0.179mmol)和化合物92(35mg，0.179mmol)搅拌过夜，得到35mg(54％)白色固体。实施例99：mp 293-295℃；MS(ES+计算值：361.33；实测值：362.17M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间4.145分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.12(s)，9.53(s)，8.85(s)，8.35(d)，8.06(t)，7.87(s)，7.40(d)，7.10(d)，4.23(m)，1.87(m)，0.87(m)。
实施例100
3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01071
使用对于96所述的方法，将5-氟羟吲哚(Combiblocks，27mg，0.179mmol)和化合物92(35mg，0.179mmol)搅拌过夜，得到30mg(54％)黄色固体。实施例100：mp 288-292℃；MS(ES+计算值：311.32；实测值：312.13 M+H)。HPLC(93％)纯度，保留时间3.762分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.32(s)，10.79(s)，9.03(s)，8.34(s)，7.50(d，J＝10)，6.91(s)，4.42(s)，1.92(s)，0.89(m)。
化合物101和102
3-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲腈
5-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲腈
将3-氨基-4-吡唑甲腈1(Acros，3.24g，30.0mmol)、溴丙烷(Acros，4.43g，36mmol)和无水碳酸钾(Fisher，5.0g，36mmol)悬浮在中20mL无水DMF并且在密封管中在氩气下在80℃加热过夜。使反应冷却并且在旋转蒸发上除去DMF。加入水(100mL)，并将有机物用二氯甲烷提取(3 X 100mL)。合并的二氯甲烷级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。将有机物干燥得到油状物，使其经过硅胶上的快速色谱纯化(1-3％甲醇/二氯甲烷)。得到两种白色晶体：化合物101(1.88g，42％)首先洗脱和化合物102(711mg，16％)随后洗脱。化合物101：mp85-90℃；MS(ES+计算值：150.18；实测值：151.15 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间5.8分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，5.52(s，2H)，3.82(t，J＝7，2H)，1.70(m，2H)，0.79(t，J＝7，3H)。化合物102：mp 162-164℃；MS(ES+计算值：150.18；实测值：151.18M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间6.4分钟-方法A)；1H1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.51(s，1H)，6.53(s，2H)，3.82(t，J＝7，2H)，2.95(m，2H)，0.81(t，J＝7，3H)。
化合物103
3-氨基-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺
在0℃下向浓硫酸(Fisher，1.5mL)加入101(931mg，6.21mmol)。使反应回温到室温并且搅拌三小时。在这个时间结束时，所有固体溶解。然后将这个粘性的混合物缓慢加入(剧烈)到15mL浓氢氧化铵溶液(Fisher)中。将混合物搅拌10分钟并通过过滤收集形成的白色固体，用水洗涤，并且真空干燥。将滤液也浓缩，在水中研磨并且过滤。两种白色晶体都是化合物103。收率：850mg(82％)。化合物103：mp160-163℃；MS(ES+计算值：168.20；实测值：169.31M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间5.358分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.18(bs，1H)，6.70(bs，1H)，5.33(s，2H)，3.78(t，J＝7，2H)，1.70(m，2H)，0.81(t，J＝7，3H)。
化合物104
2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二醇
Figure A200780017789D01091
在搅拌下将化合物103(510mg，3.03mmol)和脲(Fisher，1.5g，25mmol)在200℃熔融。在1.5小时之后，使反应冷却到100℃，这时加入10mL水并将反应混合物煮沸过夜。将混合物冷却并且过滤，随后用水洗。将白色固体真空干燥，得到412mg(70％)化合物104。化合物104：mp>300℃；MS(ES+计算值：194.19；实测值：195.19 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间5.828分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.34(s，1H)，10.66(s，1H)，8.33(s，1H)，4.05(t，J＝7，2H)，1.78(m，2H)，0.82(t，J＝7，3H)。
化合物105
4，6-二氯-2-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01092
使在POCl3(10mL)中搅拌的商购的4，6-二羟基吡唑并[3，4-d]嘧啶104(Acros，400mg，2.06mmol)回流过夜。在冷却之后，通过旋转蒸发除去过量的POCl3并且高真空减压，随后在搅拌下加入碎冰。将混合物搅拌10分钟，然后将白色沉淀过滤并且真空干燥。收率407mg(85％)。化合物105：mp 80-84℃；MS(ES+计算值：232.10；实测值：233.00 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间10.091分钟-方法D)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.07(s，1H)，4.46(t，J＝7，2H)，1.95(m，2H)，0.85(t，J＝7，3H)。
化合物107
4，6-二氯-5-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基-嘧啶
Figure A200780017789D01101
将300ml苯和8.2ml乙二醇的混合物加热到回流并且蒸馏掉100ml溶液。向热的溶液中加入4，6-二氯-5-嘧啶甲醛(Bionet，8.6g，48.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(Aldrich，150mg，0.8mmol)。使混合物再次回流并且在3小时内通过Dean-Stark分水器分出水。在冷却之后，真空除去溶剂，得到干燥的黄色固体。将固体在中H2O(30ml)/饱和NaHCO3溶液(30ml)中打浆。将白色固体107滤出并且真空干燥(8.8g，82％)。化合物107：mp 108-110℃；MS(ES+计算值：221.04；实测值：221/223 M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.95(s，1H)，6.26(s，1H)，4.23(m，2H)，4.05(m，2H)。
实施例108
3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
将5-氰基羟吲哚(Combiblocks，31.6mg，0.2mmol)在2mL无水四氢呋喃中的溶液在氩气下冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，0.2mL的2.0M THF/己烷溶液，0.4mmol)。将反应搅拌15分钟，这时滴加化合物107(46.8mg，0.21mmol)在2mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应搅拌另外的15分钟并且回温到室温，维持1小时。将橙色溶液用猝灭甲基肼(100μl)并且室温搅拌16小时。真空除去溶剂并且将甲醇(1ml)加入到固体中。在搅拌10分钟之后，将棕褐色固体滤出(5.0mg，8.6％)。实施例108：mp>300℃(分解)；MS(ES+计算值：290.29；实测值：291M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.59(br s，1H)，11.27(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01(s，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，4.01(s，3H)。
实施例109
2-氧代-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4yl)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
将5-氰基羟吲哚(Combiblocks，79.0mg，0.5mmol)在5mL无水四氢呋喃中的溶液在氩气下冷却到-78℃并且滴加二异丙基氨基锂(Acros，0.5mL的2.0M THF/己烷溶液，1.0mmol)。将反应搅拌15分钟，这时滴加化合物107(113mg，0.53mmol)在5mL无水四氢呋喃中的溶液。将反应搅拌另外的15分钟并且回温到室温，维持1小时。橙色溶液用一水合肼(120μl)猝灭并且室温搅拌24小时，然后回流16小时。真空除去溶剂并将甲醇(1ml)加入到固体中。在搅拌10分钟之后，将棕褐色固体滤出。加入甲醇并且过滤，重复三次，得到暗褐色固体(21mg，15％)。实施例109：mp>300℃(分解)；MS(ES+计算值：276.26；实测值：277 M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.29(br s)，11.57(s)，11.25(s)，10.01(br s)，9.45(s)，9.27(s)，8.70(m)，8.50(s)，8.37(s)，8.02(s)，7.82(s)，7.47(d，J＝9Hz)，7.06(d，J＝8Hz)，6.79(m)。
化合物110
4-氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01121
用注射器向79(3.00g，19.41mmol)和CsCO3(6.95g，21.34mmol)在50mL无水DMF中的悬浮液中滴加碘戊烷(3.04mL，23.29mmol)。将反应在室温搅拌36小时。在过滤固体之后，将残留的DMF真空浓缩。将残余物再悬浮在水和二氯甲烷中，分液并将水层用2 x 20mL部分的二氯甲烷提取。合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。得到的带红色的固体通过150g SiO2上的柱色谱法纯化，顺序地用含以下浓度乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱：10％，20％，50％，100％。收集洗脱的极性最大的化合物，浓缩为棕色油状固体，(189mg，4.3％)并且用于下一个反应。MS(m/e)225(M+1)。
实施例111
3-(2-戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
Figure A200780017789D01122
用注射器向在-78℃搅拌的含5-氰基羟吲哚110(71mg，0.45mmol)的2mL无水THF中滴加LDA(Acros 2.0m，在THF/正戊烷，560μL，1.125mmol)。将有机溶液在-78℃搅拌45分钟。向溶液加入分离的4-氯吡唑并-2-正戊基[3，4-d]嘧啶在1mL无水THF中的溶液。将溶液在-78℃搅拌1小时，然后使其回温并且室温搅拌2小时。反应用2mL的饱和NH4Cl猝灭，转移到分液漏斗中并且在二氯甲烷和水之间分配。在将水层用2 x 20mL部分的二氯甲烷提取之后，合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。得到的残余物通过60g SiO2上的快速色谱法纯化，并且用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到黄色固体(44mg，28％)。实施例111：mp＝290℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.50(s，1H)，9.10(s，1H)，8.35(d，J＝4Hz)，7.95(s，1H)，7.5(d，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.45(t，J＝7Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，1H)，1.90(m，2H)，1.3(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 347(M+1)，HPLC(99％纯度，保留时间9.82分钟，方法B)。
化合物112
4，6-二氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01131
向50mL烧瓶加入化合物77(500mg，2.27mmol)和POCl3(8mL)并将混合物加热回流1.5小时。在冷却到室温之后，将反应真空浓缩。将残余物用冰-水(30mL)猝灭并且用NaOH(10N)溶液碱化到pH9。将沉淀过滤并用水洗涤，干燥，得到504mg(86％)的期望的化合物112。化合物112：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.10(s，1H)，5.11(m，1H)，2.22-1.71(m，8H)；MS(m/e)257(M+1)。
实施例113
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01141
在-78℃向在125mL烧瓶中搅拌的5-氰基羟吲哚(435mg，2.75mmol)和THF(25mL)溶液中加入LDA(3.5mL，7.0mmol)。在将反应搅拌45分钟之后，加入化合物112(707mg，2.75mmol)的THF(5mL x 2)的溶液并继续在-78℃搅拌1小时。使反应回温到室温并且搅拌另外的2小时。将其用水(30mL)猝灭并且用浓HCl酸化到pH2。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并且在50℃在室真空(house vacuum)下干燥过夜，得到551mg(53％)期望的产物—实施例113。实施例113：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.88(s，1H)，9.41(s，1H)，8.41(s，1H)，7.45(d，1H)，6.97(d，1H)，5.01(m，1H)，2.19-1.69(m，9H)；-MS(m/e)379(M+1)。
实施例113A
5-氯-3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(s，1H)，7.05(m，1H)，6.83(m，1H)，4.99(s，1H)，2.18-1.69(m，9H)；-MS(m/e)388(M+1)。
反应路线3公开了用于制备式XI的化合物的一般方法。向反应容器中加入式X的化合物、约10当量的式NHR9R10的化合物和2-甲氧基乙醇。将反应混合物加热回流约6到7小时。反应结束后将反应冷却到室温，浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，得到期望的产物。
反应路线3
Figure A200780017789D01151
实施例114
3-(2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01152
向Carousel管加入实施例113(200mg，0.528mmol)、3-(2-氨基乙基)吡啶(645mg，5.28mmol)和2-甲氧基乙醇(8mL)。将反应混合物加热回流6.5小时。在冷却到室温之后，将反应浓缩并将残余物通过Biotage(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到204mg(83％)期望的产物。实施例114：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.63(s，1H)，10.39(s，1H)，9.50(s，1H)，8.72(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(m，1H)，7.74(m，1H)，7.34-7.28(m，2H)，6.86(m，1H)，4.83(m，1H)，3.77(s，2H)，3.00(m，2H)，2.17-1.67(m，9H)；MS(m/e)465(M+1)。
以下表1中的实施例115-144根据本文中披露的方法使用适合的起始原料制备，包括本文中披露的制备式XI的化合物的一般方法，用胺、醇或水取代卤素，和/或使用本领域技术人员通常已知的方法。
表1
Figure A200780017789D01161
Figure A200780017789D01162
Figure A200780017789D01171
Figure A200780017789D01181
实施例115
3-(2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.70(s，1H)，10.37(s，1H)，9.49(s，1H)，8.75(s，1H)，7.28(m，1H)，6.85(m，1H)，4.83(m，1H)，3.01(s，3H)，2.13-1.68(m，9H)；MS(m/e)374(M+1)。
实施例116
3-(6-丁基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.37(s，1H)，9.48(s，1H)，8.69(s，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，1H)，4.82(m，1H)，3.46(s，2H)，2.13-1.44(m，13H)，0.94(m，4H)；MS(m/e)416(M+1)。
实施例117
3-(2-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.35(s，1H)，9.47(s，1H)，8.49(s，1H)，7.25(m，1H)，6.85(m，1H)，4.85(m，1H)，3.84(m，3H)，2.60(s，4H)，2.34-1.68(m，13H)；MS(m/e)443(M+1)。
实施例118
3-(2-环戊基-6-吗啉-4-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，9.49(s，1H)，8.47(s，1H)，7.30(m，1H)，6.87(m，1H)，4.87(m，1H)，3.78(m，8H)，2.15-1.69(m，9H)；MS(m/e)430(M+1)。
实施例119
3-(2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.32(s，1H)，9.48(s，1H)，8.68(s，1H)，7.25(m，1H)，6.84(m，1H)，4.80(m，1H)，3.57(s，2H)，2.65(s，2H)，2.31(s，6H)，2.15-1.68(m，10H)；MS(m/e)431(M+1)。
实施例120
3-(2-环戊基-6-羟基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.92(s，1H)，11.83(s，1H)，11.33(s，1H)，8.93(s，1H)，7.95(s，1H)，7.53(m，1H)，7.07(m，1H)，5.05(m，1H)，2.14-1.69(m，8H)
实施例121
3-{2-环戊基-6-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.22(s，1H)，9.47(s，1H)，8.61(s，1H)，7.19(m，1H)，6.82(m，1H)，4.80(m，1H)，3.78(s，2H)，3.33(s，3H)，2.99(s，2H)，2.85(s，4H)，2.12-1.68(m，9H)，1.12(s，6H)；MS(m/e)473(M+1)。
实施例122
3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.81(s，1H)，10.41(s，1H)，9.45(m，1H)，8.53(s，1H)，7.29(m，1H)，6.86(m，1H)，4.86(m，1H)，3.82(s，4H)，2.15-1.67(m，14H)。
实施例123
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-2-基-甲基)氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.37(s，1H)，9.48(s，1H)，8.57(s，1H)，7.76(m，2H)，7.41(m，1H)，7.26(m，2H)，6.83(m，1H)，4.83(m，3H)，2.13-1.68(m，10H)；MS(m/e)451(M+1)。
实施例124
3-(2-环戊基-6-肼基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，9.50(s，1H)，9.36(s，1H)，8.82(s，1H)，7.24(m，1H)，6.82(m，1H)，4.82(m，1H)，2.16-1.68(m，11H)；MS(m/e)375(M+1)。
实施例125
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，9.49(s，1H)，8.73(s，1H)，8.54(m，1H)，7.73(m，1H)，7.37-7.23(m，4H)，6.86(m，1H)，4.83(m，1H)，3.89(s，2H)，3.16(m，2H)，2.15-1.67(m，9H)；MS(m/e)465(M+1)。
实施例126
3-(2-环戊基-6-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.41(s，1H)，9.50(s，1H)，8.48(m，3H)，7.33(m，4H)，6.86(m，1H)，4.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.01(s，2H)，2.15-1.68(m，9H)；MS(m/e)465(M+1)。
实施例127
3-{2-环戊基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.06(s，1H)，9.41(s，1H)，8.53(s，1H)，7.11(m，1H)，6.79(m，1H)，4.77(m，1H)，3.84(s，5H)，3.03(m，6H)，2.58(s，6H)，2.11-1.68(m，12H)；MS(m/e)526(M+1)。
实施例128
3-{2-环戊基-6-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，9.47(s，1H)，8.50(s，1H)，7.28-7.17(m，6H)，6.86(m，1H)，4.84(m，1H)，3.84(s，4H)，2.65(m，6H)，2.42(s，2H)，2.15-1.67(m，11H)；MS(m/e)547(M+1)。
实施例129
3-{2-环戊基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.41(s，1H)，9.48(s，1H)，8.48(m，2H)，7.71(m，1H)，7.69(m，2H)，7.20(m，1H)，6.86(m，1H)，4.86(m，1H)，3.83(s，4H)，2.96(s，2H)，2.70(m，6H)，2.17-1.69(m，9H)；MS(m/e)534(M+1)。
实施例130
3-{2-环戊基-6-[4-(2-thiophen-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(s，1H)，10.43(s，1H)，9.48(s，1H)，8.51(s，1H)，7.31(m，2H)，6.96-6.86(m，2H)，4.86(m，1H)，3.85(s，4H)，3.03(s，2H)，2.65(s，6H)，2.17-1.69(m，9H)；MS(m/e)539(M+1)。
实施例131
3-(2-环戊基-6-哌啶-1-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.82(s，1H)，10.42(s，1H)，9.47(s，1H)，8.54(s，1H)，7.48(m，1H)，6.86(m，1H)，4.87(m，1H)，3.83(s，4H)，2.15-1.67(m，14H)；MS(m/e)428(M+1)。
实施例132
3-(2-环戊基-6-吡咯烷-1-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s，1H)，10.39(s，1H)，9.51(s，1H)，8.59(s，1H)，7.29(m，1H)，6.86(m，1H)，4.85(m，1H)，3.66(s，4H)，2.19-1.68(m，12H)；MS(m/e)414(M+1)。
实施例133
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.18(s，1H)，9.45(s，1H)，8.60(m，2H)，7.81(m，2H)，7.48(s，1H)，7.16(m，1H)，6.79(m，1H)，4.78(m，1H)，4.71(s，2H)，3.93(s，1H)，2.13-1.66(m，9H)；MS(m/e)451(M+1)。
实施例134
3-(2-环戊基-6-2-苯乙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.59(s，1H)，10.39(s，1H)，9.50(s，1H)，8.74(s，1H)，7.32-7.29(m，6H)，6.86(m，1H)，4.83(m，1H)，3.74(s，2H)，2.98(m，2H)，2.17-1.67(m，9H)；MS(m/e)464(M+1)。
实施例135
3-{2-环戊基-6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，9.52(s，1H)，8.51(s，1H)，7.47(m，2H)，7.37(m，1H)，7.09(m，3H)，6.82(m，1H)，4.85(m，1H)，3.80(s，4H)，3.15(s，4H)，2.16-1.67(m，9H)；MS(m/e)569(M+1)。
实施例136
3-[2-环戊基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.19(s，1H)，9.45(s，1H)，8.72(s，1H)，7.18(m，1H)，6.81(m，1H)，4.78(m，1H)，2.71(m，3H)，2.46(m，6H)，2.20-1.60(m，13H)；MS(m/e)457(M+1)。
实施例137
3-{2-环戊基-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，9.65(s，1H)，8.32(m，1H)，7.61(m，1H)，7.25(m，1H)，6.95(m，1H)，6.86(m，1H)，6.73(m，1H)，4.94(m，1H)，4.64(m，3H)，4.06(m，2H)，3.90(m，2H)，3.55(s，3H)，3.20(m，2H)，2.18-1.67(m，9H)；MS(m/e)535(M+1)。
实施例138
3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，9.43(s，1H)，8.65(s，1H)，7.09(m，1H)，6.79(m，1H)，4.75(m，1H)，3.69(m，2H)，3.17(s，2H)，2.84(m，2H)，2.51(s，6H)，2.15-1.62(m，10H)；MS(m/e)445(M+1)。
实施例139
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.36(s，1H)，9.48(s，1H)，8.70(s，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，1H)，4.82(m，1H)，3.63(s，4H)，3.32(s，4H)，2.46-2.31(m，6H)，2.18-1.67(m，10H)；MS(m/e)487(M+1)。
实施例140
5-氯-3-{2-环戊基-6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.90(s，1H)，9.51(s，1H)，8.28(s，1H)，6.83(m，1H)，6.69(m，1H)，4.81(m，1H)，3.81(s，2H)，3.26(s，3H)，2.69(s，2H)，2.31-1.69(m，15H)；MS(m/e)454(M+1)。
实施例141
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s，1H)，9.98(s，1H)，9.48(s，1H)，8.27(s，1H)，6.87(m，1H)，6.70(m，1H)，4.83(m，1H)，3.81(s，4H)，2.21-1.65(m，14H)。
实施例142
5-氯-3-[2-环戊基-6-(甲基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.54(s，1H)，9.97(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，6.86(m，1H)，6.70(m，1H)，4.80(m，1H)，3.00(s，3H)，2.13-1.68(m，9H)；MS(m/e)383(M+1)。
实施例143
5-氯-3-(2-环戊基-6-吗啉-4-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，9.49(s，1H)，8.22(s，1H)，6.87(m，1H)，6.71(m，1H)，4.84(m，1H)，3.77(m，8H)，2.14-1.69(m，9H)；MS(m/e)439(M+1)。
实施例144
5-氯-3-{2-环戊基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.72(s，1H)，9.44(s，1H)，8.25(s，1H)，6.74(m，1H)，6.67(m，1H)，4.77(m，1H)，3.80(s，4H)，2.56(s，6H)，2.36(s，8H)，2.18-1.68(m，9H)；MS(m/e)509(M+1)。
化合物145
1-甲基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780017789D01251
使搅拌的107(1g，0.0056mols)在甲醇(5mL)中的溶液室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，与乙醚研磨并且通过过滤收集，得到黄色固体(0.8g，95％收率)。HPLC(82％纯度，保留时间2.52分钟-方法F)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.15(s，1H)，8.07(d，1H)，8.04(s，1H)，3.80(s，3H)。
化合物146
1-甲基-3-硝基-1，5-二氢-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780017789D01252
根据文献方法3完成硝化形成化合物146的反应。将搅拌的145(0.75g，0.005mols)在HNO3(1.42d，6mL)和浓H2SO4(12mL)中的溶液加热到100℃，维持2小时。将混合物冷却到室温并且倾倒在冰上。通过过滤收集得到的沉淀并且真空干燥，得到黄色固体(0.5g，52％收率)。m.p.291-296℃，HPLC(86％纯度，保留时间0.872分钟-方法F)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.69(s，1H)，8.25(d，1H)，3.1(s，3H)。
化合物147
4-氯-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01261
根据用于制备化合物25的方法，将化合物146(0.25g，1.28mmol)用三氯氧磷(10mL)和N，N-二甲基苯胺(1mL)处理。将乙醚浓缩，得到0.270g(98％)红色固体，其不经进一步纯化使用。MS(ES+，计算值-213.58；实测值-214.20M+H)HPLC(85％)纯度，保留时间4.700分钟-(方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.09(s，1H)，4.21(s，3H)。
实施例148
3-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01262
使用与制备实施例29相同的方法，制备实施例148，有以下改进之处。在-78℃在氮气下向含5-氰基羟吲哚(0.192g，1.21mmol)的无水THF(10mL)加入二异丙基氨基锂(Acros，1.22mL的2.0M THF/庚烷溶液，2.43mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时滴加化合物147(0.27g，1.29mmol)在THF(10mL)中的溶液。在加入完成之后，除去外部冷却浴并使反应回温到室温。在2小时之后，反应完成。通过加入少量的饱和氯化铵溶液将反应猝灭，并且浓缩。加入二氯甲烷(5mL)和水(5mL)并将不溶性固体过滤掉。将固体用最少量的二氯甲烷洗涤，因为观察到轻微的产物溶解性。得到红色固体(0.285g，70％)，其不经进一步纯化使用：mp>300C(分解)；MS(ES+，计算值-335.28；实测值-336.16 M+H)。HPLC(84％)纯度；保留时间4.491分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.39(s，1H)，7.32(s，1H)6.99(d，J＝6.24Hz)，4.03(s，1H)，4.00(s，3H)。HPLC方法E：在7分钟内10-100％乙腈。HPLC纯度在290nm测定。
表2中的以下实施例149-168根据本文中披露的方法制备，包括本文中披露的用于制备式XI的化合物的一般方法，并且使用本领域技术人员通常已知的方法。
表2
Figure A200780017789D01271
 
实施例 R2 X
149 -CN /-NHCH2CH＝CH2
150 -CN /-NHCH(CH3)2
151 -CN /-NH(CH2)2NHCOCH3
152 H /-Cl
153 -CF3 /-Cl
154 H /-NHCH3
155 H /-NH(CH2)2-3-吡啶基
156 H /-NHCH2-3-吡啶基
157 H /-NH(CH2)3-N-吗啉
158 H /-NH(CH2)2NHCOCH3
159 -CF3 /-NHCH3
160 -CF3 /-NH(CH2)2-3-吡啶基
161 -CF3 /-NHCH2-3-吡啶基
162 -CF3 /-NH(CH2)3-N-吗啉
163 -CF3 /-NH(CH2)2NHCOCH3
164 -CN /-O(CH2)2-3-吡啶基
165 -CN /-NHCH2CH(CH3)2
166 -CN /-NHCH2CH3
167 -CN /-N(CH2CH2OCH3)2
168 -CN /-N(CH2CH2OH)2
实施例149
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
将化合物113(50mg，0.13mmol)、烯丙基胺(0.99mL，1.3mmol)和2-甲氧基乙醇(5mL)的混合物加热到130℃，维持3小时。将反应浓缩，用甲醇处理，并且过滤。固体用甲醇和乙醚洗涤，得到32mg(61％)期望的产物。实施例149：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(bs，1H)，10.4(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.3(d，1H)，6.8(d，1H)，6.0(m，1H)，5.0-5.3(m，2H)，4.8(m，2H)，4.2(s，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)400(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.212分钟-方法C；mp>300℃。
实施例150
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例150以与实施例149相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.3(bs，1H)，10.4(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.3(d，1H)，6.9(d，1H)，4.8(m，1H)，4.3(m，1H)，3.2(m，1H)，1.6-2.2(m，8H)，1.3(d，6H)；MS(m/e)402(M+1)；HPLC(98％)纯度，保留时间4.227分钟-方法C；mp>300℃。
实施例151
3-(6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例151以与实施例149相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.7(bs，1H)，10.4(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(bs，1H)，8.0(m，1H)，7.3(d，1H)，6.8(d，1H)，4.8(m，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，3H)，1.6-2.2(m，11H)；MS(m/e)445(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.538分钟-方法C；mp>300℃。
实施例152
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在-78℃向在125mL烧瓶中的羟吲哚(260mg，1.95mmol)和THF(5mL)的溶液加入含2M LDA的THF/庚烷(1.95mL，3.9mmol)。在将反应搅拌30分钟之后，加入化合物112(500mg，1.95mmol)的THF(5mL)溶液并使反应在-78℃继续15分钟。然后，使反应回温到室温并且搅拌另外的2小时。将其用水(2mL)猝灭并且浓缩。将固体再溶解于甲醇并且浓缩在硅胶上。将硅胶置于用二氯甲烷饱和的柱上。化合物用二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。将大部分纯的级分浓缩，用乙醚处理，并且过滤，得到530mg(77％)期望的产物。实施例152：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.0-11.2(bs，1H)，9.0-9.2(bs，1H)，7.7-7.9(bs，1H)，6.8-7.2(m，4H)，4.8-5.2(bs，1H)，1.6-2.3(m，8H)；MS(m/e)354(M+1)；HPLC(96％)纯度，保留时间5.206分钟-方法C；mp 270-273℃。
实施例153
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在-78℃向在125mL烧瓶中的5-三氟甲基羟吲哚(390mg，1.95mmol)和THF(5mL)的溶液加入含2M LDA的THF/庚烷(1.95mL，3.9mmol)。在将反应搅拌30分钟之后，加入化合物112(500mg，1.95mmol)的THF(5mL)溶液并使反应在-78℃继续15分钟。随后，使反应回温到室温并且搅拌另外的2小时。将其用水(2mL)猝灭并且浓缩。将固体再溶解于甲醇并且浓缩在硅胶上。将硅胶置于用二氯甲烷饱和的柱上。化合物用二氯甲烷到2％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱。将大部分纯的级分浓缩，用乙醚处理，并且过滤，得到517mg(63％)期望的产物。实施例153：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.7(bs，1H)，9.5(bs，1H)，8.5(bs，1H)，7.3(d，1H).，7.0(d，1H).，4.9-5.0(m，1H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)422(M+1)；HPLC(98％)纯度，保留时间5.979分钟-方法C；mp>300℃。
实施例154
3-(2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将化合物152(40mg，0.11mmol)、含2M甲基胺的THF(0.55mL，1.1mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)的混合物加热到130℃过夜。将反应浓缩，用甲醇处理，并且过滤。固体用甲醇和乙醚洗涤，得到23mg(61％)期望的产物。实施例154：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0131184310QIETU
 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(s，1H)，6.9-7.1(m，2H)，5.0(m，1H)，3.0(m，1H)，2.8(s，3H)，1.6-2.2(m，8H).MS(m/e)349(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.632分钟-方法C；mp>300℃。
实施例155
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例155以与本文中披露的实施例154相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0131184321QIETU
 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，8.4-8.6(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，7.2-7.5(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，6.8(d，1H)，5.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.6(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)440(M+1)；HPLC(90％)纯度，保留时间3.376分钟-方法C；mp 258-260℃。
实施例156
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例156以与本文中披露的实施例154相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0131184343QIETU
 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(s，1H)，8.4(m，1H)，8.3(m，1H)，7.7-7.8(m，2H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，4.6(d，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)426(M+1)；HPLC(97％)纯度，保留时间3.476分钟-方法C；mp 216-218℃。
实施例157
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例157以与本文中披露的实施例154相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，7.7(m，2H)，7.0(m，2H)，5.0(m，1H)，3.6(m，4H)，3.5(m，1H)，2.4(m，6H)，1.6-2.2(m，12H)；MS(m/e)462(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.457分钟-方法C；mp 242-245℃。
实施例158
3-(2-环戊基-6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例158以与本文中披露的实施例154相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0132184233QIETU
 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，7.7-8.0(m，3H)，6.8-7.0(m，2H)，5.0(m，1H)，3.3(m，1H)，3.0(s，3H)，1.6-2.2(m，12H)；MS(m/e)420(M+1)；HPLC(95％)纯度，保留时间3.558分钟-方法C；mp 238-240℃。
实施例159
3(-2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将化合物153(40mg，0.095mmol)、含2M甲基胺的THF(0.55mL，0.95mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)的混合物加热到130℃过夜。将反应浓缩，用甲醇处理，并且过滤。固体用甲醇和乙醚洗涤，得到25mg(63％)期望的产物。实施例159：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0132184248QIETU
 11.6(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.8(s，1H)，7.2(d，1H)，6.9(m，2H)，4.8(m，1H)，3.0(d，3H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)417(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.444分钟-方法C；mp>300℃。
实施例160
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例160以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0132184259QIETU
 11.4(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，8.4-8.6(m，3H)，7.7(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.0(m，1H)，4.8(m，1H)，3.8(m，2H)，2.9(m，2H)1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)508(M+1)；HPLC(97％)纯度，保留时间3.989分钟-方法C；mp 278-280℃。
实施例161
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例161以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0133184143QIETU
 11.7(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(m，2H)，8.5(m，1H)，7.8(m，1H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，6.8(d，1H)，4.8(m，3H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)494(M+1)；HPLC(96％)纯度，保留时间4.041分钟-方法C；mp>300℃。
实施例162
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例162以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0133184156QIETU
 11.4(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.8(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(m，1H)，6.8(d，1H)，4.9(m，1H)，3.6(m，4H)，2.4(m，6H)，1.6-2.2(m，12H)；MS(m/e)530(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.041分钟-方法C；mp 288-291℃。
实施例163
3-(2-环戊基-6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例163以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 11.5(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.8(s，1H)，8.0(m，1H)，7.2(d，1H)，6.9(m，2H)，4.8(m，1H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，1.6-2.2(m，11H)；MS(m/e)488(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.314分钟-方法C；mp>300℃。
实施例164
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例164以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：m.p.302-304℃；MS(ES+计算值：465.52；实测值：466.03 M+H)。HPLC(98.5％纯度，保留时间9.067分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0134184013QIETU
 10.33(s，1H)，9.97(s，1H)，9.90(d，1H)，9.68(s，1H)，8.72(d，1H)，8.53(s，1H)，8.27(t，1H)，7.25(d，1H)，6.88(d，1H)，4.98(m，1H)，4.86(br s，1H)，3.84(t，2H)，3.34(m，1H)，3.15(t，2H)，2.20(m，2H)，2.06(m，2H)，1.89(m，2H)，1.72(m，2H)。
实施例165
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例165以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：m.p.297-298.5℃；MS(ES+计算值：415.50；实测值：416.27 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间11.175分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0134184023QIETU
 11.43(br s，1H)，10.39(s，1H)，9.50(s，1H)，8.70(s，1H)，7.29(d，1H)，6.86(d，1H)，4.82(m，1H)，3.32(m，3H)，2.13(m，2H)，1.97(m，3H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.00(d，6H)。
实施例166
3-(2-环戊基-6-乙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例166以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：m.p.373℃(dec.)；MS(ES+计算值：387.45；实测值：388.22 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.721分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0134184035QIETU
 11.59(s，1H)，10.37(s，1H)，9.48(s，1H)，8.74(s，1H)，7.27(d，1H)，6.85(d，1H)，4.83(m，1H)，3.51(m，2H)，3.31(s，1H)，2.14(m，2H)，1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)，1.28(t，3H)。
实施例167
3-{6-[二-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例167以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：m.p.248.5-249℃；MS(ES+计算值：475.55；实测值：476.29 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间11.720分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0135184059QIETU
 11.64(s，1H)，10.42(s，1H)，9.52(s，1H)，8.42(s，1H)，7.29(d，1H)，6.87(d，1H)，4.87(m，1H)，3.93(s，4H)，3.65(m，4H)，3.61(m，1H)，3.32(s，6H)，2.16(m，2H)，1.98(m，2H)，1.84(m，2H)，1.70(m，2H)。
实施例168
3-{6-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实施例168以与本文中披露的实施例153相似的方式制备，使用适合的起始原料。实验数据：m.p.243-243.5℃；MS(ES+计算值：447.50；实测值：448.23M+H)。HPLC(95％纯度，保留时间9.084分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0135184111QIETU
 11.56(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.51(s，1H)，8.43(s，1H)，7.28(d，1H)，6.86(d，1H)，5.07(br s，2H)，4.84(m，1H)，3.87(s，4H)，3.78(m，4H)，3.70(m，1H)，1.97(m，2H)，1.83(m，2H)，1.69(m，2H)。
表3中的以下实施例169-182根据本文中披露的方法制备，使用适合的起始原料并且包括本领域技术人员通常已知的方法。
表3
Figure A200780017789D01361
Figure A200780017789D01362
实施例169
3-[2-环戊基-6-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，9.66(s，1H)，9.32(m，1H)，9.08(m，1H)，8.49(m，1H)，7.94-7.80(m，2H)，7.24-7.22(m，1H)，6.88-6.81(m，3H)，4.97(m，1H)，2.22-1.69(m，8H)；MS(m/e)437(M+1)。
实施例170
3-[2-环戊基-6-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，9.46(s，1H)，8.73(s，1H)，8.03(s，1H)，7.22(s，1H)，6.82(m，1H)，4.81(m，1H)，3.46(m，2H)，3.08(m，2H)，2.63(m，2H)，2.43(m，2H)，2.15-1.38(m，17H)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例171
3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.92(s，1H)，10.32(s，1H)，9.47(s，1H)，8.44(m，2H)，7.88(m，1H)，7.47(m，1H)，7.21(m，1H)，6.82(m，1H)，4.82-4.74(m，3H)，2.14-1.66(m，9H)；MS(m/e)485(M+1)。
实施例172
3-[2-环戊基-6-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.95(s，1H)，10.42(s，1H)，9.54(s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(m，1H)，8.31(s，1H)，7.75(m，1H)，7.36(m，1H)，7.22(m，1H)，6.82(m，1H)，5.09(s，2H)，4.88(m，1H)，3.28(s，3H)，2.17-1.68(m，8H)；MS(m/e)465(M+1)。
实施例173
3-{2-环戊基-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.95(s，1H)，10.40(s，1H)，9.50(s，1H)，8.80(s，1H)，8.41(s，1H)，8.09(m，1H)，7.88(m，2H)，7.25(m，1H)，6.83(m，1H)，4.89(s，2H)，4.84(m，1H)，2.17-1.69(m，8H)；MS(m/e)519(M+1)。
实施例174
3-[2-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.53(s，1H)，10.39(s，1H)，9.49(s，1H)，8.66(s，1H)，7.29(m，1H)，6.86(m，1H)，4.83(m，1H)，3.65-3.51(m，4H)，3.33(s，3H)，2.17-1.67(m，9H)；MS(m/e)418(M+1)。
实施例175
3-[2-环戊基-6-(3-甲氧基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.14(s，1H)，9.44(s，1H)，8.71(s，1H)，7.16(m，1H)，6.80(m，1H)，4.77(m，1H)，3.48(m，4H)，3.32(m，2H)，3.23(s，3H)，2.14-1.60(m，10H)；MS(m/e)432(M+1)。
实施例176
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，9.47(s，1H)，8.55(m，2H)，8.48(m，2H)，7.40(m，2H)，7.19(m，1H)，6.79(m，1H)，4.80(m，1H)，4.74(s，2H)，3.94(s，1H)，2.14-1.66(m，8H)；MS(m/e)451(M+1)。
实施例177
3-[2-环戊基-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.37(s，1H)，9.48(s，1H)，8.70(s，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，1H)，4.83(m，1H)，3.68(m，4H)，3.59(m，2H)，3.31(m，4H)，2.65(m，2H)，2.53(m，2H)，2.16-1.67(m，8H)；MS(m/e)473(M+1)。
实施例178
3-[2-环戊基-6-(2-硫代吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.34(s，1H)，9.48(s，1H)，8.70(m，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，1H)，4.83(m，1H)，3.57(m，2H)，2.85-2.55(m，12H)，2.16-1.67(m，8H)；MS(m/e)489(M+1)。
实施例179
5-溴-3-{2-环戊基-6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.82(s，1H)，9.97(s，1H)，9.49(s，1H)，8.57(m，1H)，8.44(m，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，1H)，6.97(m，1H)，6.65(m，1H)，4.85(m，2H)，4.80(m，1H)，2.15-1.67(m，8H)；MS(m/e)504(M)。
实施例180
5-溴-3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.88(s，1H)，9.48(s，1H)，8.49(m，2H)，8.28(s，1H)，7.39(m，3H)，6.91(m，1H)，6.62(m，1H)，4.77(m，3H)，2.15-1.66(m，9H)；MS(m/e)504(M)。
实施例181
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.37(s，1H)，9.98(s，1H)，9.49(s，1H)，8.62-8.42(m，3H)，7.72(m，2H)，7.33(m，1H)，6.99(m，1H)，6.67(m，1H)，4.80(m，1H)，3.78(m，2H)，3.03(m，2H)，2.16-1.68(m，8H)；MS(m/e)518(M)。
实施例182
5-溴-3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.48(s，1H)，9.34(s，1H)，8.26(s，1H)，7.17(m，1H)，6.78(m，1H)，4.98(m，1H)，2.20-1.20(m，9H)；MS(m/e)433(M+1)。
实施例183
3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01401
在-78℃向在15mL烧瓶中搅拌的5-氰基羟吲哚(103mg，0.649mmol)和无水THF(5mL)的溶液中加入LDA(649μL，1.3mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后将化合物105(150mg，0.649mmol)作为固体加入。在-78℃下另外的15分钟之后，使反应回温到室温并且搅拌另外的5小时。将反应混合物浓缩至干，聚集在MeOH中并且浓缩在硅胶上，并且减压干燥，然后使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-10％ 甲醇:二氯甲烷)，在MeOH中研磨之后得到115mg(50％)黄色固体。实施例183：mp>300℃；MS(ES+计算值：352.79；实测值：353.29M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间11.253分钟-方法D)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.9(br s，1H)，9.37(s，1H)，8.41(bs，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，4.30(t，J＝7Hz，2H)，1.88(q，J＝3Hz，2H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)。
实施例184
2-氧代-3-{2-丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01411
在铝制反应单元中将实施例183(25mg，0.071mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(71.8μL，0.71mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在3:1 乙醚/MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到23mg(76％)深黄色固体。实施例184：mp291-295℃；MS(ES+计算值：424.47；实测值：425.21 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间8.438分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.8(br s，1H)，10.39(s，1H)，9.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.46(d，1H)，7.83(d，1H)，7.37(dd，J＝5Hz，J＝3Hz，1H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，4.79(s2H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.09(t，J＝7Hz，2H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。
实施例185
2-氧代-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01421
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例183(25mg，0.071mmol)和3-(氨基乙基)吡啶(86.7mg，0.71mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到15mg(48％)黄色固体。实施例185：mp 302-305℃；MS(ES+计算值：438.50；实测值：439.20 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间2.996分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.2(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.43(s，1H)，8.71(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(d，J＝5Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)，7.33(m，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，3.77(br s，2H)，3.01(m2H)，1.84(m，2H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。
实施例186
2-氧代-3-{2-丙基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01422
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例183(25mg，0.071mmol)和4-(氨基甲基)吡啶(71.8μL，0.71mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到24mg(79％)黄色固体。实施例186：mp 299-302℃；MS(ES+计算值：424.47；实测值：425.20 M+H)。HPLC(92％)纯度，保留时间2.90分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.87(br s，1H)，10.38(s，1H)，9.44(s，1H)，8.49(d，J＝5Hz，2H)，8.33(br s，1H)，7.40(d，J＝5Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，3.17(s，J＝5Hz，2H)，1.84(m，2H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)。
实施例187
2-氧代-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D01431
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例183(25mg，0.071mmol)和2-(氨基乙基)吡啶(84.5μL，0.71mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到23mg(74％)黄色固体。实施例187：mp>300℃；MS(ES+计算值：438.50；实测值：439.22 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间3.040分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.55(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.43(s，1H)，8.73(s，1H)，8.55(m，1H)，7.73(m，1H)7.35(d，J＝8，1H)，7.25(m，3H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，4.16(t，J＝7Hz，2H)，3.90(br s，2H)，3.16(m，2H)，1.84(m，2H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。
实施例188
5-溴-3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01441
在-78℃向在25mL烧瓶中搅拌的5-溴羟吲哚(229mg，1.08mmol)和无水THF(10mL)的溶液中加入LDA(1.08mL，2.16mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后将105(250mg，1.08mmol)作为固体加入。在-78℃下经过另外的15分钟之后，使反应回温到室温并且搅拌过夜(反应可能在2小时之后完成)。将反应混合物浓缩至干，聚集在MeOH中，浓缩在硅胶上并且减压干燥，然后使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-2-3％ 甲醇:二氯甲烷)，得到210mg(48％)黄色固体，其在MeOH中研磨时在反应管中沉淀。实施例188：mp>300℃；MS(ES+计算值：406.67；实测值：407.87 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间12.31分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.5(br s，1H)，9.31(s，1H)，8.26(br s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，4.28(br s，2H)，1.86(q，J＝3Hz，2H)，0.87(t，J＝8Hz，3H)。
实施例189
5-溴-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01442
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例188(25mg，0.0614mmol)和3-(氨基乙基)吡啶(75mg，0.614mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到15mg(50％)黄色固体。实施例189：mp 294-297℃；MS(ES+计算值：492.38；实测值：492.50 M+H)。HPLC(80％)纯度，保留时间3.437分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.3(br s，1H)，10.01(s，1H)，9.42(s，1H)，8.52(m，2H)，8.43(s，1H)，7.73(m，1H)，7.65(m，1H)，7.32(m，2H)，6.98(m，1H)，6.67(d，J＝8Hz)4.14(t，J＝7Hz，2H)，3.78(br s，2H)，3.38(m)，3.03(m2H)，1.84(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例190
5-溴-3-{2-丙基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01451
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例188(25mg，0.0614mmol)和4-(氨基甲基)吡啶(62μL，0.614mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到4mg(14％)黄色固体。实施例190：mp>300℃；MS(ES+计算值：478.36；实测值：478.61 M+H)。HPLC(74％)纯度，保留时间3.461分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.69(br s，1H)，9.4(s，1H)，8.50(d，J＝6Hz)，8.24(s，1H)，7.42(d，J＝7Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.79(d，J＝6Hz，1H)，4.14(m，2H)，1.84(m，2H)，0.87(t，J＝7Hz，3H)。
实施例191
5-溴-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01461
使用对于实施例184所述的方法，在铝制反应单元中将实施例188(25mg，0.0614mmol)和2-(氨基乙基)吡啶(73μL，0.614mmol)在1mL甲氧基乙醇中在130℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。将得到的固体过滤并减压干燥，得到14mg(46％)黄色固体。实施例191：mp 283-291℃；MS(ES+计算值：492.38；实测值：492.41 M+H)。HPLC(86％)纯度，保留时间3.60分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.32(br s，1H)，10.02(s，1H)，9.42(s，1H)，8.55(d，2H)，7.75(m，1H)7.37(d，J＝8，1H)，7.26(m，3H)，7.00(d，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.91(br s，2H)，3.19(m，2H)，1.83(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例192
5-溴-3-[2-丙基-6-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在铝制反应单元中将实施例188(25mg，0.0614mmol)和3，3，3-三氟-正丙基胺盐酸盐(89mg，0.614mmol)在1mL甲氧基乙醇中搅拌，然后加入NaH(19.6mg，0.491mmol)并且在130℃加热过夜。将反应混合物浓缩至干并且在少量的MeOH中研磨。得到的固体过滤并减压干燥，得到24mg(81％)黄色固体。实施例192：mp>300℃；MS(ES+计算值：483.29；实测值：483.61 M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间4.915分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.53(br s，1H)，10.86(s，1H)，10.02(s，1H)，9.43(s，1H)，8.45(s，1H)，7.01(d，2H)6.67(d，1H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，3.76(br s，2H)，2.70(m，2H)，1.83(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例193
3-(6-烯丙基氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-基)-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01471
将实施例188(34mg，0.0835mmol)和烯丙基胺(62.7μL，0.835mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到30mg(84％)亮黄色固体。实施例193：mp 322-326℃；MS(ES+计算值：427.31；实测值：428.3 M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间4.223分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.37(s，1H)，9.98(s，1H)，9.41(s，1H)，8.52(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.01(d，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.03(m，1H)，5.30(d，1H)，5.15(d，1H)4.13(s，4H)，1.83(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例194
5-溴-3-[6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01481
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(58μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到32mg(97％)亮黄色固体。实施例194：mp 322-326℃；MS(ES+计算值：445.32；实测值：445.65 M+H)。HPLC(97％)纯度，保留时间3.735分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.12(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.41(s，1H)，8.52(s，1H)，7.00(d，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.94(br s，1H)，3.65(br s，1H)3.23(m，1H)，1.83(m，2H)，1.22(d，J＝6Hz，2H)，1.10(d，J＝6Hz，1H)，0.86(m，3H)。
实施例195
5-溴-3-[6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01482
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(58μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到27mg(82％)黄色固体。实施例195：mp 310℃(分解)；MS(ES+计算值：445.32；实测值：445.66 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间3.741分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.12(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.41(s，1H)，8.52(s，1H)，7.00(d，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.94(br s，1H)，3.65(br s，1H)3.23(m，1H)，1.83(m，2H)，1.22(d，J＝6Hz，2H)，1.10(d，J＝6Hz，1H)，0.86(m，3H)。
实施例196
5-溴-3-{2-丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01491
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和3-(氨基乙基)吡啶(74.6μL，0.737mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃搅拌10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到15mg(43％)黄色固体。实施例196：mp277-281℃；MS(ES+计算值：478.36；实测值：478.54 M+H)。HPLC(92％)纯度，保留时间3.490分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，9.42(s，1H)，8.66(s，1H)，8.45(s，1H)，8.40(m，1H)，7.83(d，1H)，7.48(br s，1H)，7.35(m，1H)，6.66(d，1H)4.78(d，2H)，4.14(t，J＝7Hz，2H)，1.84(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例197
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01501
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和N，N-二甲基氨基乙基胺(65μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到16mg(47％)黄色固体。实施例197：mp 270-274℃；MS(ES+计算值：458.36；实测值：458.69M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间3.534分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，9.41(s，1H)，8.51(s，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.58(br d，1H)，2.61(m，2H)2.28(s，6H)，1.83(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例198
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01502
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和N，N-二甲基氨基丙基胺(93μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到25mg(79％)黄色固体。实施例198：mp 286-290℃；MS(ES+计算值：472.39；实测值：472.62 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间3.464分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，9.41(s，1H)，8.54(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.49(br d，1H)，2.24(s，6H)，1.83(m，4H)，0.86(m，3H)。
实施例199
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01511
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(40mg，0.0983mmol)和1，3-丙二胺(83μL，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到33mg(76％)黄色固体。实施例199：mp>300℃；MS(ES+计算值：444.34；实测值：444.61 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间3.297分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.50(s，1H)，9.37(s，1H)，8.57(s，1H)，7.75(br s)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.57(d，J＝8Hz，1H)，6.35(br s，1H)4.07(t，J＝7Hz，2H)，3.50(s，2H)，2.84(m，1H)，1.83(m，4H)，0.86(m，3H)。
实施例200
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(40mg，0.0983mmol)和1，2-乙二胺(65.7μL，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到28mg(66％)黄色固体。实施例200：mp272-276℃；MS(ES+计算值：430.31；实测值：430.70 M+H)。HPLC(87％)纯度，保留时间3.383分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，9.38(s，1H)，8.55(s，1H)，7.45(br s)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，6.47(br s，1H)4.09(m，2H)，3.50(s，2H)，3.03(s，2H)，1.83(m，4H)，0.86(m，3H)。
实施例201
5-溴-3-[6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
Figure A200780017789D01521
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(50mg，0.123mmol)和N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(231mg，1.23mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，然后在5mL 4N HCl/二氧杂环己烷中室温搅拌1小时。将反应混合物减压干燥，在乙醚中研磨并且过滤，得到39mg(64％)黄色固体。实施例201：mp 271-273℃；MS(ES+计算值：458.61；实测值：459.4 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间3.406分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.73(s，1H)，7.07(s，1H)，6.76(s，1H)，4.07(s，1H)，3.50(s，2H)，3.02(s，1H)，2.55(m，3H)，2.02(s，2H)，1.84(m，2H)，0.86(m，3H)。
实施例202
5-溴-3-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和N-(2-氨基乙基)吗啉(96.7μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到30mg(81％)黄色固体。实施例202：mp 299-303℃；MS(ES+计算值：500.40；实测值：500.60 M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间3.739分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，9.41(s，1H)，8.51(br s，1H)，7.00(d，1H)，6.87(m，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.13(t，J＝7Hz，2H)，3.64(m，8H)，2.65(t，2H)，1.83(m，4H)，0.86(m，3H)。
实施例203
5-溴-3-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01532
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(30mg，0.0737mmol)和N-(3-氨基丙基)吗啉(107μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到30mg(95％)黄色固体。实施例203：mp 298-303℃；MS(ES+计算值：514.43；实测值：514.51 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间3.569分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.56(s，1H)，9.38(s，1H)，8.55(s，1H)，7.45(br s)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，6.47(br s，1H)4.09(m，2H)，3.50(s，2H)，3.03(s，2H)，2.37(m，2H)，1.83(m，4H)，0.86(m，3H)。
实施例204
3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺
Figure A200780017789D01541
在-78℃向在15mL烧瓶中搅拌的5-二甲基氨基磺酰基羟吲哚(208mg，0.866mmol)和无水THF(7.5mL)溶液中加入LDA(0.866mL，1.732mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后将物质105(200mg，0.866mmol)作为固体加入。在-78℃经过另外的15分钟之后，使反应回温到室温并且搅拌过周末(反应可能在2小时之后完成)。将反应混合物浓缩至干，聚集在中MeOH，浓缩在硅胶上并且减压干燥，然后使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-5％ 甲醇:二氯甲烷)，得到196mg(52％)黄色固体，使其沉淀在反应管中并且在乙醚中研磨。实施例204：mp>300℃；MS(ES+计算值：434.91；实测值：435.42 M+H)。HPLC(83％)纯度，保留时间4.24分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，4.26(t，J＝3Hz，2H)，2.62(s，6H)1.86(q，J＝3Hz，2H)，0.87(t，J＝8Hz，3H)。
实施例205
3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺
Figure A200780017789D01551
使用对于实施例184所述的方法，将实施例188(50mg，0.115mmol)和N，N-二甲基氨基乙基胺(101mg，1.15mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到39mg(70％)黄色固体。实施例205：mp259-263℃；MS(ES+计算值：486.60；实测值：487.30 M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间2.972分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(br s，1H)，9.39(s，1H)，8.83(s，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，4.12(t，J＝7Hz，2H)，3.58(br s，2H)，2.77(t，1H)2.57(s，9H)，2.22(s，6H)，2.16(s，2H)，1.83(m，2H)，0.86(m，3H)。
反应路线4披露了制备其中R6为烷氧基烷基和R2为氯的本发明化合物的一般方法。
反应路线4
Figure A200780017789D01561
化合物206和207
5-氨基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
3-氨基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D01562
将3-氨基-4-氰基吡唑1(3.24g，30.0mmol)，2-溴乙氧基乙基乙醚(6.12g，40.0mmol)和碳酸钾(5.53g，40.0mmol)合并在20mL无水N，N-二甲基甲酰胺中并且在氩气下在80℃加热过夜。通过过滤除去固体并将母液浓缩，在硅胶上色谱纯化之后(梯度洗脱，2:1到0:1石油醚:乙酸乙酯)得到两种产物：KA-较大RF的白色固体(2.08g，39％)和KB-较小RF的浅黄色固体(2.21g，41％)。化合物206：mp 130-132℃；MS(ES+计算值：180.21；实测值：181.16M+H)。HPLC(92％纯度，保留时间6.533分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.53(s，1H)，6.48(s，2H)，4.03(t，J＝6Hz，2H)，3.62(t，J＝6Hz，2H)，3.42(q，J＝7Hz，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)。化合物207：mp 65-67℃；MS(ES+计算值：180.21；实测值：181.16M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间5.277分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.04(s，1H)，5.51(s，2H)，4.00(t，J＝6Hz，2H)，3.64(t，J＝6Hz，2H)，3.41(q，J＝7Hz，2H)，1.06(t，J＝7Hz，3H)。
化合物208
3-氨基-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D01571
将化合物207(2.39g，13.3mmol)一次性加入到3mL浓硫酸中。将混合物搅拌2小时，这时混合物变为均相。将硫酸溶液滴加(剧烈)到30mL冷的浓氢氧化铵溶液中。将混合物在空气流下搅拌到在72小时内干燥。加入几毫升水并且通过过滤收集浅棕色固体。将固体真空干燥，得到1.977g(75％)。化合物208：MS(ES+计算值：198.23；实测值：199.80 M+H)。HPLC(73％纯度，保留时间2.944分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.87(s，1H)，7.20(br s，1H)，6.67(br s，1H)，5.33(s，2H)，3.96(t，J＝5Hz，2H)，3.64(t，J＝5Hz，2H)，3.39(q，J＝7Hz，2H)，1.07(t，J＝7Hz，3H)。
化合物209
2-(2-乙氧基乙基)-2，7-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
Figure A200780017789D01581
将化合物208(1.85g，0.93mmol)和脲(5.55g，92.5mmol)混合并且在200℃加热，以形成熔融物，维持两小时。使溶液冷却到室温并且加入10mL水。使混合物回流一小时，使其冷却并且通过过滤收集产物，得到棕褐色固体(0.995g，47％)。化合物209：mp>300℃；MS(ES+计算值：224.22；实测值：224.21 M+)。HPLC(75％纯度，保留时间3.785分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.60(br s，2H)，8.27(s，1H)，4.23(t，J＝6Hz，2H)，3.72(t，J＝6Hz，2H)，3.43(q，J＝7Hz，2H)，1.05(t，J＝7Hz，3H)。
化合物210
4，6-二氯-2-(2-乙氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-d}嘧啶
Figure A200780017789D01582
将化合物209(1g，4.5mmol)悬浮在50mL三氯氧磷中并且在氩气下回流过夜。将现在为均相的溶液真空浓缩。加入冰并将混合物通过加入10N氢氧化钠溶液碱化。将有机物提取到乙醚中。将乙醚干燥(硫酸镁)并且浓缩，得到0.982g(84％)白色固体。化合物210：MS(ES+计算值：261.11；实测值：261.57M+)。HPLC(95％纯度，保留时间11.686分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.02(s，1H)，4.65(t，J＝5Hz，2H)，3.90(t，J＝5Hz，2H)，3.43(q，J＝7Hz，2H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)。
实施例211
5-氯-3-[6-氯-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01591
在氩气下在-78℃向含5-氯羟吲哚(168mg，1.0mmol)的5mL无水四氢呋喃滴加二异丙基氨基锂(1.05mL的2.0M THF/己烷溶液，2.1mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时一次性加入化合物210(261mg，1.0mmol)。使溶液回温到室温并且搅拌两小时。然后将溶液浓缩并且经过硅胶上的色谱纯化(梯度洗脱，1到3％ 甲醇:二氯甲烷)。将包含期望产物的级分进一步通过与甲醇研磨进行纯化，在过滤之后得到290mg(74％)黄色固体。实施例211：mp>300℃；MS(ES+计算值：392.25；实测值：392.61 M+)。HPLC(100％纯度，保留时间11.993分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.44(brs，1H)，9.30(br s，1H)，8.07(br s，1H)，7.04(m，1H)，6.80(m，1H)，4.46(m，2H)，3.80(m，2H)，3.47(m，2H)，1.08(t，J＝7Hz，3H)。
实施例212
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01601
将实施例211(30mg，0.076mmol)和3-(2’-氨基乙基)吡啶(93mg，0.76mmol)合并在2mL乙醇中并且使其在微波中在200℃反应10分钟。冷却时，形成棕黄色固体，通过过滤将其分离。将固体真空干燥，得到6mg(17％)。实施例212：mp 224-6℃；MS(ES+计算值：477.96；实测值：478.49 M+H)。HPLC(86％纯度，保留时间7.996分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.82(s，1H)，10.00(br s，1H)，9.47(s，1H)，8.60-8.80(m，3H)，7.74(m，1H)，7.32(m，1H)，6.90-6.60(m，2H)，4.32(m，2H)，3.80(m，2H)，3.44(m，4H)，3.00(m，2H)，1.05(m，3H)。
实施例213
5-氯-3-{2-(2-乙氧基-乙基)-6[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01602
将实施例211(30mg，0.076mmol)和3-氨基甲基吡啶(82mg，0.76mmol)合并在2mL乙醇中并且使其在微波中在130℃反应10分钟。冷却时，形成黄色固体，通过过滤将其分离。将固体真空干燥，得到22mg(62％)。实施例213：mp 294-6℃；MS(ES+计算值：463.93；实测值：464.44 M+H)。HPLC(92％纯度，保留时间8.063分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.87(s，1H)，9.97(s，1H)，9.44(s，1H)，8.65-8.48(m，2H)，7.80-7.35(m，3H)，6.83(m，1H)，6.64(m，1H)，4.85-4.30(m，4H)，3.74(m，2H)，3.44(m，3H)，1.07(m，3H)。
实施例214
5-氯-3-{2-(2-乙氧基-乙基)-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01611
实施例211与4-氨基甲基吡啶反应，得到黄色固体。收率：45％。实施例214：mp 298-9℃；MS(ES+计算值：463.93；实测值：464.46 M+H)。HPLC(81％纯度，保留时间7.855分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.90(s，1H)，10.00(s，1H)，9.45(s，1H)，8.50(m，2H)，8.10(s，1H)，7.38(m，2H)，6.81(m，1H)，6.65(m，1H)，4.80-4.24(m，4H)，3.76(m，2H)，3.48(m，2H)，1.08(m，3H)。
实施例215
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01612
实施例211与N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸-叔丁酯反应。将从乙醇溶液过滤得到的产物聚集在4mL 4N盐酸:二氧杂环己烷中并且室温搅拌1小时。将反应浓缩并将固体与乙醚研磨，在过滤之后得到28mg(77％)黄色固体-作为盐酸盐分离得到。实施例215：mp 275-7℃；MS(ES+计算值：443.94；实测值：444.46 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间7.847分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(br s，1H)，9.40(br s，1H)，9.83(m，2H)，8.34(br s，1H)，7.66(br s，1H)，7.00(m，1H)，6.84(m，1H)，4.45(m，4H)，3.80(m，2H)，3.60-3.45(m，5H)，3.04(m，2H)，2.56(m，2H)，2.02(m，2H)，1.08(m，3H)。
实施例216
5-氯-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01621
实施例211与N，N-二甲基乙二胺反应，得到黄色固体。收率：59％。实施例216：mp 293-5℃；MS(ES+计算值：443.94；实测值：444.49 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间8.086分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.97(s，1H)，9.43(s，1H)，8.34(br s，1H)，6.88(m，2H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.76(m，2H)，3.67(m，2H)，3.40(m，2H)，3.27(m，2H)，2.64(m，2H)，2.30(s，6H)，1.07(m，3H)。
实施例217
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01631
实施例211与N-氨基乙基吗啉反应，得到黄色固体。收率：62％。实施例217：mp 293-4℃；MS(ES+计算值：485.98；实测值：486.45 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间8.513分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.84(s，1H)，10.00(s，1H)，9.47(s，1H)，8.38(br s，1H)，6.88(m，2H)，6.69(m，1H)，4.32(m，2H)，3.78(m，2H)，3.63(m，8H)，3.43(m，2H)，2.63(m，2H)，2.37(m，2H)，1.07(m，3H)。
实施例218
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01632
实施例211与(R)-2-羟基-1-氨基丙烷反应，得到黄色固体。收率：95％。实施例218：mp>300℃；MS(ES+计算值：430.90；实测值：431.46M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间11.949分钟-方法A)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.08(br s，1H)，9.95(s，1H)，9.42(s，1H)，8.32(s，1H)，6.85(m，1H)，6.68(m，1H)，4.96(br s，1H)，4.30(m，2H)，3.78(m，2H)，3.67(br s，1H)，3.49(m，2H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，1.07(m，3H)。
实施例219
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01641
实施例211与(S)-2-羟基-1-氨基丙烷反应，得到黄色固体。收率：89％。实施例219：mp>300℃；MS(ES+计算值：430.90；实测值：431.43M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间11.924分钟-方法A)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.10(br s，1H)，9.95(s，1H)，9.43(s，1H)，8.32(s，1H)，6.82(m，1H)，6.66(m，1H)，4.96(br s，1H)，4.30(m，2H)，3.78(m，2H)，3.67(br s，1H)，3.43(m，2H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，1.07(m，3H)。
反应路线5披露了制备其中R6为烷氧基烷基和R2为溴的本发明化合物的一般方法。
反应路线5
Figure A200780017789D01651
化合物220和221
5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D01652
3-氨基-4-氰基吡唑(1)与溴甲基甲基乙醚反应，得到LA(43％)和LB(49％)，都是白色固体。化合物220：mp 120-122℃；MS(ES+计算值：166.18；实测值：167.26M+H)。HPLC(90％纯度，保留时间4.716分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.52(s，1H)，6.49(br s，2H)，4.04(t，J＝5Hz，2H)，3.59(t，J＝5Hz，2H)，3.29(s，3H)。化合物221：mp105-107℃；MS(ES+计算值：166.18；实测值：168.09 M+H)。HPLC(900％纯度，保留时间3.641分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.04(s，1H)，5.51(s，2H)，4.00(t，J＝5Hz，2H)，3.60(t，J＝5Hz，2H)，33.29(s，3H)。
化合物222
3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D01661
化合物221与硫酸反应，得到LC，为白色固体(100％)。
化合物222：MS(ES+计算值：184.20；实测值：185.64 M+H)。HPLC(92％纯度，保留时间2.138分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.87(s，1H)，7.20(br s，1H)，6.69(br s，1H)，5.33(s，2H)，3.97(t，J＝5Hz，2H)，3.60(t，J＝5Hz，2H)，3.22(s，3H)。
化合物223
2-(2-甲氧基乙基)-2，7-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
Figure A200780017789D01662
化合物222与脲反应，得到白色固体。收率：81％。化合物223：mp 295-302℃；MS(ES+计算值：210.19；实测值：211.20 M+)。HPLC(90％纯度，保留时间2.833分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.06(br s，1H)，10.64(br s，1H)，8.28(s，1H)，4.25(t，J＝5Hz，2H)，3.69(t，J＝5Hz，2H)，3.23(s，3H)。
化合物224
4，6-二氯-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01671
化合物223与三氯氧磷反应，得到白色固体。收率：83％。化合物224：MS(ES+计算值：247.09；实测值：247.97M+)。HPLC(94％纯度，保留时间7.685分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，4.66(t，J＝5Hz，2H)，3.86(t，J＝5Hz，2H)，3.24(s，3H)。
实施例225
5-溴-3-[6-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01672
5-溴羟吲哚与化合物224缩合，得到橙色固体。收率：93％。实施例225：mp>300℃；MS(ES+计算值：422.67；实测值：423.90 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间11.474分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.48(br s，1H)，9.26(br s，1H)，8.26(br s，1H)，7.16(m，1H)，6.72(m，1H)，4.46(m，2H)，3.77(m，2H)，3.27(s，3H)。
实施例226
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01681
实施例225与N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸-叔丁酯反应。将通过从乙醇溶液过滤得到的产物聚集在4mL 4N 盐酸:二氧杂环己烷中并且室温搅拌一小时。将反应浓缩并将固体与乙醚研磨，在过滤之后得到28mg(77％)黄色固体—作为盐酸盐分离得到。实施例226：mp232-6℃；MS(ES+计算值：474.36；实测值：475.88 M+H)。HPLC(85％纯度，保留时间7.465分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.05(br s，1H)，9.42(br s，1H)，9.00(br s，1H)，8.72(br s，2H)，8.06(br s，1H)，7.18(br s，1H)，6.72(br s，1H)，4.37(m，2H)，3.76(m，2H)，3.56(m，2H)，3.26(br s，3H)，2.97(m，2H)，2.52(m，3H)，2.06(m，2H)。
实施例227
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例225与4-氨基乙基-1-N-BOC哌啶反应，在除去BOC基团之后得到黄色固体—为其盐酸盐。收率：74％。实施例227：mp 248-51℃；MS(ES+计算值：514.43；实测值：515.92 M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间7.507分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.53(br s，1H)，10.08(br s，1H)，9.37(br s，1H)，8.70(br s，1H)，8.39(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.07(br s，1H)，6.70(br s，1H)，4.34(m，2H)，3.73(s，3H)，3.50(m，2H)，2.81(m，2H)，1.87(m，2H)，1.70(m，1H)，1.60(m，2H)，1.34(m，2H)。
实施例228
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-哌啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01691
实施例225与3-氨基乙基-1-N-BOC哌啶反应，在除去BOC基团之后得到黄色固体—为其盐酸盐。收率：59％。实施例228：mp 270-3℃；MS(ES+计算值：514.43；实测值：515.92 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间7.674分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.03(br s，1H)，10.08(br s，1H)，9.41(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.20(br s，1H)，7.08(br s，1H)，6.73(br s，1H)，4.80-1.10(m，17H)，3.74(s，3H)。
实施例229
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例225与N，N-二甲基乙二胺反应，得到黄色固体。收率：65％。实施例229：mp 291-2℃；MS(ES+计算值：474.36；实测值：475.84 M+H)。HPLC(95％纯度，保留时间7.827分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.80(br s，1H)，9.95(br s，1H)，9.38(s，1H)，8.47(br s，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.72(m，2H)，3.56(m，2H)，3.26(s，3H)，2.60(m，2H)，2.24(s，6H)。
实施例230
5-溴-3-[6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01701
实施例225与(S)-2-羟基-1-氨基丙烷反应，得到黄色固体。收率：82％。实施例230：mp>300℃；MS(ES+计算值：461.32；实测值：462.79M+H)。HPLC(94％纯度，保留时间8.225分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.16(br s，1H)，10.00(s，1H)，9.39(s，1H)，8.50(s，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.41(m，1H)，4.30(m，2H)，3.90(br s，1H)，3.76(m，1H)，3.68(m，2H)，3.23(s，3H)，1.20(d，J＝8Hz，3H)。
实施例231
5-溴-3-[6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例225与(R)-2-羟基-1-氨基丙烷反应，得到黄色固体。收率：64％。实施例231：mp>300℃；MS(ES+计算值：461.32；实测值：462.79M+H)。HPLC(98％纯度，保留时间8.242分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.10(br s，1H)，9.96(s，1H)，9.40(s，1H)，8.48(s，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，4.97(br s，1H)，4.46(m，1H)，4.31(m，2H)，3.92(br s，1H)，3.77(m，1H)，3.72(m，2H)，3.24(s，3H)，1.19(d，J＝8Hz，3H)。
实施例232
5-溴-3-{2-(2-甲氧基-乙基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01712
实施例225与3-氨基甲基吡啶反应，得到黄色固体。收率：65％。实施例232：mp 300-301℃；MS(ES+计算值：494.35；实测值：495.82M+H)。HPLC(89％纯度，保留时间7.618分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.87(s，1H)，10.01(s，1H)，9.44(s，1H)，8.70-8.40(m，4H)，7.37(m，1H)，6.96(m，1H)，6.60(m，1H)，4.80(m，2H)，4.34(m，2H)，3.77(m，2H)，3.24(s，3H)。
实施例233
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01721
化合物225与N，N-二甲基丙二胺反应，得到黄色固体。收率：58％。实施例233：mp 297-8℃；MS(ES+计算值：488.39；实测值：489.89 M+H)。HPLC(94％纯度，保留时间7.519分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.80(s，1H)，9.90(s，1H)，9.40(s，1H)，8.52(s，1H)，67.0(d，J＝8Hz，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.74(m，2H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，3.21(s，3H)，2.27(s，6H)，1.82(m，2H)。
实施例234
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01722
实施例225与N-氨基乙基吗啉反应，得到黄色固体。收率：55％。实施例234：mp>300℃；MS(ES+计算值：516.40；实测值：517.82 M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间8.150分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.82(s，1H)，10.00(s，1H)，9.42(s，1H)，8.48(br s，1H)，7.02(m，2H)，6.62(m，1H)，4.32(m，2H)，3.72(m，2H)，3.63(m，8H)，3.31(m，5H)，2.70(m，2H)。
实施例235
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01731
实施例225与2-甲氧基乙基胺反应，得到黄色固体。收率：100％。实施例235：mp>300℃；MS(ES+计算值：461.32；实测值：462.77 M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间8.518分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.20(br s，1H)，10.00(s，1H)，9.40(s，1H)，8.46(s，1H)，6.96(d，J＝8Hz，2H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，2H)，3.68(m，2H)，3.50(m，2H)，3.29(s，3H)，3.22(s，3H)。
实施例236
5-溴-3-[6-氯-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01732
在-78℃向在15mL烧瓶中搅拌的5-溴羟吲哚(163mg，0.769mmol)和无水THF(7mL)溶液中加入LDA(0.769mL，1.538mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后将化合物210(200mg，0.769mmol)作为固体加入。在-78℃下经过另外的15分钟之后，使反应回温到室温并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，聚集在MeOH中，浓缩在硅胶上并且减压干燥，然后使其经过硅胶上的快速色谱纯化(梯度洗脱：1-10％ 甲醇:二氯甲烷)，在浓缩并且在乙醚中研磨之后得到228mg(68％)黄色固体。实施例236：mp 260-263℃；MS(ES+计算值：436.70；实测值：437.92M+H)。HPLC(91％)纯度，保留时间4.946分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.50(br s，1H)，9.3(br s，1H)，8.3(br s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.80(m，2H)，3.45(m)，2.62(s，6H)1.08(m，3)。
实施例237
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-乙氧基-乙基)2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01741
使用对于实施例212所述的方法，使实施例236(30mg，0.0687mmol)和N，N-二甲基氨基乙基胺(60.5μL，0.687mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到24mg(71％)黄色固体。实施例237：mp 247-251℃；MS(ES+计算值：488.39；实测值：489.4 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间3.410分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.44(s，1H)，8.63(s，1H)，7.02(d，1H)，6.67(d，1H)，4.31(t，2H)，3.76(m，2H)，3.61(br s，1H)，3.42(m)，2.33(s，2H)2.18(s，1H)，0.86(m，9H)。
实施例238
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于实施例212所述的方法，将实施例236(30mg，0.0687mmol)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(54μL，0.687mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到26mg(80％)黄色固体。实施例238：mp 297-299℃；MS(ES+计算值：475.35；实测值：475.2 M+H)。HPLC(94％)纯度，保留时间2.785分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.44(s，1H)，8.61(s，1H)，7.00(d，1H)，6.67(d，1H)，4.97(br s，1H)，4.31(t，2H)，3.76(m，2H)，3.61(br s，1H)，3.43(m)，1.22(d，3H)，1.07(m)。
实施例239
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于实施例212所述的方法，将实施例236(30mg，0.0687mmol)和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(54μL，0.687mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到28mg(86％)黄色固体。实施例239：mp 298-300℃；MS(ES+计算值：475.35；实测值：475.2M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间2.783分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.44(s，1H)，8.61(s，1H)，7.00(d，1H)，6.67(d，1H)，4.97(br s，1H)，4.31(t，2H)，3.76(m，2H)，3.61(br s，1H)，3.43(m)，1.22(d，3H)，1.07(m)。
实施例240
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01761
使用对于实施例212所述的方法，将实施例236(30mg，0.0737mmol)和N-(2-氨基乙基)吗啉(90μL，0.737mmol)在微波中在1mLEtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到29mg(80％)黄色固体。实施例240：mp 276-278℃；MS(ES+计算值：530.43；实测值：530.61M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间2.757分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，9.45(s，1H)，8.53(s，1H)，7.00(d，1H)，6.87(m，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，4.32(t，J＝7Hz，2H)，3.77(t，1H)，3.64(m，8H)，2.66(m，2H)，1.83(m，4H)，1.07(m，3H)。
表4中的以下实施例241-254根据本文中披露的方法制备，包括使用本领域技术人员通常已知的方法。
表4
Figure A200780017789D01771
 
实施例 R2 X
241 H -NH-CH2-4-吡啶基
242 H -NH-(CH2)2-2-吡啶基
243 H -NH-CH2-CH＝CH2
244 H -NH-CH2-CH(CH3)2
245 H -NH-CH(CH3)2
246 CF3 -NH-CH2-4-吡啶基
247 CF3 -NH-(CH2)2-2-吡啶基
248 CF3 -NH-CH2-CH＝CH2
249 CF3 -NH-CH2-CH(CH3)2
250 CF3 -NH-CH(CH3)2
251 CF3 -NH-(CH2)2-N(CH3)2
252 CF3 -NH-(CH2)2-NH2 *HCl
253 CF3 -NH-(CH2)3-NHCH3 *HCl
254 CF3 -NH-(CH2)3-NH2 *HCl
实施例241
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将实施例152(40mg，0.11mmol)、4-氨基甲基吡啶(119mg，1.1mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)的混合物加热到130℃，维持5小时。将反应浓缩。将实施例通过快速硅胶柱纯化，用5％到10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将大部分纯的级分浓缩，用乙醚处理并且过滤，得到23mg(50％)实施例241。实施例241：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0178182525QIETU
 13.9(s，1H)，10.7(s，1H)，8.6(m，2H)，8.4(m，1H)，7.8(m，1H)，7.3(m，2H)，7.0(m，2H)，6.9(m，1H)，5.0(m，1H)，4.8(m，1H)，4.6(d，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)426(M+1)；HPLC(95％)纯度，保留时间3.472分钟-方法C；mp198-200℃。
实施例242
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例242以与本文中披露的实施例241相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例242：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0178182544QIETU
 13.7(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，8.6(m，1H)，7.8(m，3H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.8(s，2H)，5.0(m，1H)，3.7(m，2H)，3.1(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)440(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.397分钟-方法C；mp 246-248℃。
实施例243
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例243以与本文中披露的实施例241相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例243：1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 13.8(s，1H)，10.7(s，1H)，8.8(s，1H)，7.9(m，1H)，7.7(m，1H)，6.7-7.0(m，4H)，5.9-6.1(m，1H)，5.0-5.3(m，2H)，3.8(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)375(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.082分钟-方法C；mp>300℃。
实施例244
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例244以与本文中披露的实施例241相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例244：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0178182617QIETU
 13.7(s，1H)，10.7(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(m，2H)，6.7-7.1(m，4H)，5.0(m，1H)，3.1(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)，1.0(m，6H)；MS(m/e)391(M+1)；HPLC(95％)纯度，保留时间4.469分钟-方法C；mp 280-282℃。
实施例245
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例245以与本文中披露的实施例241相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例245：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0179182500QIETU
 13.6(s，1H)，10.7(s，1H)，8.7(s，1H)，7.7(d，1H)，7.5(d，1H)，6.7-7.1(m，3H)，5.0(m，1H)，4.1(m，1H)，1.6-2.2(m，8H)，1.2(m，6H)；MS(m/e)377(M+1)；HPLC(92％)纯度，保留时间4.124分钟-方法C；mp303-305℃。
实施例246
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将实施例153(40mg，0.095mmol)、4-氨基甲基吡啶(103mg，0.95mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)中的混合物加热到130℃，维持5小时。将反应浓缩。将实施例通过快速硅胶柱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将大部分纯的级分浓缩，用乙醚处理并且过滤，得到6mg(13％)实施例246。实施例246：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0179182418QIETU
11.7(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.5(m，3H)，7.5(m，1H)，7.3(m，2H)，7.1(m，1H)，6.8(d，1H)，4.8(m，3H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)494(M+1)；HPLC(94％)纯度，保留时间3.979分钟-方法C；mp>300℃。
实施例247
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例247以与本文中披露的实施例246相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例247：1HNMR(400MHz，DMSO-d6) 11.4(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，8.5(d，1H)，7.7(m，1H)，7.2-7.4(m，3H)，6.8-7.0(m，2H)，4.8(m，1H)，3.9(m，2H)，3.2(t，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)508(M+1)；HPLC(97％)纯度，保留时间4.140分钟-方法C；mp>300℃。
实施例248
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例248以与本文中披露的实施例246相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例248：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.6(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，1H)，6.9(m，1H)，6.0(m，1H)，5.3(d，1H)，5.1(d，1H)，4.8(m，1H)，4.2(s，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)443(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间4.965分钟-方法C；mp>300℃。
实施例249
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例249以与本文中披露的实施例246相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例249：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.2(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，6.8(m，1H)，4.8(m，1H)，3.4(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)，0.9(d，6H)；MS(m/e)459(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间5.305分钟-方法C；mp282-285℃。
实施例250
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例250以与本文中披露的实施例246相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例250：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.1(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，6.7(m，1H)，4.8(m，1H)，4.4(m，1H)，1.6-2.2(m，8H)，1.3(d，6H)；MS(m/e)445(M+1)；HPLC(97％)纯度，保留时间4.973分钟-方法C；mp 299-301℃。
实施例251
3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例251以与本文中披露的实施例246相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例251：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.7(s，1H)，7.2(d，1H)，6.9(d，1H)，4.8(m，1H)，3.4(m，2H)，2.9(t，2H)，2.4(t，2H)，2.2(s，6H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)474(M+1)；HPLC(91％)纯度，保留时间4.076分钟-方法C；mp211-213℃。
实施例252
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐
将实施例153(63mg，0.15mmol)、N-BOC-乙二胺(0.24gm，1.5mmol)和乙醇(1mL)的混合物在微波中在130℃加热10分钟。将反应冷却到室温，形成沉淀。将固体过滤，用乙醇和乙醚洗涤，得到56mg(68％)中间体。然后将这个物质在含4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(2mL)中搅拌。在1小时之后，将反应浓缩。固体用乙醚处理并且过滤，得到35mg(70％)实施例252。实施例252：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0181082519QIETU
 12.0(s，1H)，10.3(s，1H)，9.5(s，1H)，8.6(s，1H)，8.0(m，2H)，7.4(m，2H)，6.9(m，1H)，4.8(m，1H)，3.7(m，2H)，3.2(m，2H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)446(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.917分钟-方法C；mp 290-293℃。
实施例253
3-[2-环戊基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
实施例253以与本文中披露的实施例252相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例253：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0181082509QIETU
 11.8(bs，1H)，10.3(bs，1H)，9.5(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.7(m，1H)，7.4(m，1H)，7.2(m，1H)，6.9(m，1H)，4.8(m，1H)，3.6(m，2H)，3.0(m，4H)，1.6-2.2(m，11H)；MS(m/e)475(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.977分钟-方法C；mp260-262℃。
实施例254
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
实施例254以与本文中披露的实施例252相似的方式合成，使用适合的起始原料。实施例254：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0182082539QIETU
 11.9(bs，1H)，10.3(bs，1H)，9.5(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.1(m，2H)，7.7(m，1H)，7.3(m，1H)，6.9(m，1H)，4.8(m，1H)，3.6(m，2H)，3.0(m，4H)，1.6-2.2(m，8H)；MS(m/e)460(M+1)；HPLC(97％)纯度，保留时间3.850分钟-方法C；mp 304-306℃。
化合物255和256
5-氨基-1-异丁基-1H-吡唑-4-甲腈
3-氨基-1-异丁基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D01821
将3-氨基-4-吡唑甲腈1(Aldrich，24.0g，0.222mole)，1-溴-2-甲基-丙烷(Lancaster，36.48g，0.266mole)和无水碳酸钾(Acros，36.8g，0.266mole)悬浮在240mL试剂级乙腈中并且在氮气下在80℃加热22小时。LC/MS显示1有剩余。然后，加入另外的3mL(0.027mole)1-溴-2-甲基丙烷和4.25g(0.031mole)K2CO3。在24小时之后，级反应过滤并将滤液真空浓缩。在室温下将固体在250mL水中搅拌3.5小时。将固体过滤，用50mL乙醚洗涤，并且干燥，得到16.28g(45％)棕褐色粉末，通过1H NMR可见其包含约2:1比例的255和256的混合物。这个混合物不经进一步纯化使用。255和256的混合物：mp 91.3-106；MS(ES+计算值：164.21；实测值：165.28 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间s6.920和7.086分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.05和7.51(s，1H)，6.50和5.49(s，2H)，3.68(t，2H)，2.05(m，1H)，0.82和0.81(d，6H)。
化合物257和258
5-氨基-1-异丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺
3-氨基-1-异丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D01831
在0℃向浓硫酸(Fisher，48mL)以小份加入229和230(5.89g，36.0mmol)。使反应回温到室温并且搅拌4.25小时。将粘性的反应在25分钟内缓慢加入(剧烈)到240mL浓氢氧化铵溶液(Fisher)中。向混合物加入300mL水并且用EtOAc提取，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到5.48g(84％)灰白色固体，通过1H NMR可见其包含约2:1比例的257和258的混合物。257和258的混合物：mp 154-157.8℃；MS(ES+计算值：182.23；实测值：183.23 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间6.498分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.84和7.61(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.70(br s，1H)，6.14和5.31(s，1H)，3.64(m，2H)，2.05(m，1H)，0.83(d，6H)。
化合物259
2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二醇
Figure A200780017789D01841
将257和258的混合物1.575g(8.64mmol)和4.725g(78.7mmol)脲在密封管中在200℃加热3.5小时。将混合物冷却到100℃，并且加入34mL水。使混合物在100℃回流20小时。将反应冷却到室温，加入另外的水，并且使用乙酸乙酯提取产物。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到989mg(55％)白色固体通过1H NMR可见其只包含259：mp 327.5-330℃；MS(ES+计算值：208.22；实测值：209.25 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间5.631分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.32(s，1H)，10.64(s，1H)，8.32(s，1H)，3.90(d，2H)，2.12(m，1H)，0.84(d，6H)。
化合物260
4，6-二氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01842
将化合物259(500mg，2.4mmol)溶解于三氯氧磷(Acros，8mL)并将混合物在氩气下在110℃回流29.5小时。真空除去过量的三氯氧磷，向暗橙色浆状物中加入冰，然后加入水。之后加入10N NaOH，直到pH达到14。然后用二氯甲烷提取产物，用MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到白色固体，将其通过硅胶上的快速色谱纯化，用500:11二氯甲烷:甲醇洗脱，得到388mg(25％)白色固体。化合物260：MS(ES+计算值：245.11；实测值：245.40M)。HPLC(99％)纯度，保留时间10.794分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.05(s，1H)，4.34(d，2H)，2.33(m，1H)，0.90(d，6H)。
实施例261
5-氯-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01851
在氩气下在-78℃向含5-氯羟吲哚(Combiblocks，238mg，1.42mmol)的7.0mL无水THF加入二异丙基氨基锂(Acros，1.42mL的2.0MTHF/庚烷溶液，2.84mmol)。将溶液搅拌15分钟，这时加入化合物260(348mg，1.42mmol)。将反应搅拌15分钟，除去外部冷却，并且使反应回温到室温。在2.75小时之后，将溶液用水猝灭。将反应真空浓缩并将残余物通过硅胶上的快速色谱纯化，用99:1二氯甲烷:甲醇洗脱，得到125mg实施例261，为橙色固体：mp284℃(分解)；MS(ES+计算值：376.25；实测值：376.62M)。HPLC(95％)纯度，保留时间13.170分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.53(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.09(s，1H)，7.06(d，1H)，6.84(d，1H)，4.15(d，2H)，3.33(br s，1H)，2.21(m，1H)，0.90(d，6H)。
实施例262
5-溴-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01852
在氩气下在-78℃在4分钟内向含5-溴羟吲哚(Combiblocks，216mg，1.02mmol)的7.0mL无水THF加入二异丙基氨基锂(Acros，1.02mL的2.0M THF/庚烷溶液，2.04mmol)。将溶液搅拌30分钟，这时在3分钟内加入化合物260(250mg，1.02mmol)在3.13mL无水THF中的溶液。将反应搅拌23分钟，除去外部冷却，并且使反应回温到室温。在3小时之后，溶液用水猝灭。将反应真空浓缩并将残余物通过硅胶上的快速色谱纯化，用98:2的、然后用95:5的二氯甲烷:甲醇洗脱，得到实施例262桔黄色固体，两个单独的批料总共为183mg(43％)：m.p.295℃(分解)；MS(ES+计算值：420.70；实测值：421.94 M+H)。HPLC(89％纯度，保留时间13.399分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.49(br s，1H)，9.29(br s，1H)，8.26(br s，1H)，7.18(d，1H)，6.79(d，1H)，4.14(d，2H)，3.49(br s，1H)，2.20(m，1H)，0.89(d，6H)。
实施例263
5-溴-3-[2-异丁基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.294-296.8℃；MS(ES+计算值：459.35；实测值：459.67 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间10.803分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.23(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.40(s，1H)，8.49(s，1H)，7.01(d，1H)，6.68(d，1H)，3.99(d，2H)，3.66(m，4H)，3.48(m，1H)，3.38(s，3H)，2.17(m，1H)，0.88(d，6H)。
实施例264
5-溴-3-[2-异丁基-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01871
m.p.282-287℃；MS(ES+计算值：514.43；实测值：514.63 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.976分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.62(br s，1H)，9.98(s，1H)，9.40(s，1H)，8.53(s，1H)，7.00(d，1H)，6.67(d，1H)，3.99(d，2H)，3.64(m，6H)，3.29(m，1H)，2.66(t，2H)，2.45(m，4H)，2.16(m，1H)，0.88(d，6H)。
实施例265
5-溴-3-[2-异丁基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.271-274℃；MS(ES+计算值：528.46；实测值：528.58 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.547分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.40(br s，1H)，9.97(s，1H)，9.40(s，1H)，8.55(s，1H)，7.00(d，1H)，6.67(d，1H)，3.99(d，2H)，3.57(m，6H)，3.29(s，1H)，2.38(s，6H)，2.16(m，1H)，1.84(m，2H)，0.88(d，
6H)。
实施例267
5-溴-3-[2-异丁基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01881
m.p.240-259℃；MS(ES+，计算值(游离碱)-472.39；实测值：472.60M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.265分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：
δ10.11(br s，1H)，9.32(br s，1H)，8.83(br s，2H)，8.48(br s，1H)，7.50(br s，1H)，7.09(br s，1H)，6.77(br s，1H)，4.04(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.02(br s，1H)，2.55(t，3H)，2.19(m，1H)，2.03(br s，2H)，0.89(d，6H)。
实施例268
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01882
m.p.261-264.5℃；MS(ES+计算值：472.39；实测值：472.64 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.577分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
9.97(s，1H)，9.40(s，1H)，8.51(s，1H)，6.99(d，1H)，6.83(br s1H)，6.67(d，1H)，3.97(d，2H)，3.59(s，2H)，3.28(m，2H)，2.61(s，1H)，2.27(s，6H)，2.15(s，1H)，0.89(d，6H)。
实施例269
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.250.5-254℃；MS(ES+计算值：486.42；实测值：486.62 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.427分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
9.92(s，1H)，9.40(s，1H)，8.54(s，1H)，7.16(m，1H)，6.98(d，1H)，6.66(d，1H)，3.99(d，2H)，3.50(br s，2H)，3.31(br s，2H)，2.24(s，6H)，2.20(m，2H)，1.82(m，2H)，0.88(d，6H)。
实施例270
5-氯-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01892
m.p.264-265.5℃；MS(ES+计算值：427.94；实测值：428.45 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间9.183分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
9.89(s，1H)，9.40(s，1H)，8.38(s，1H)，6.83(d，1H)，6.76(m，1H)，6.70(d，1H)，3.98(d，2H)，3.57(br s，2H)，3.27(m，2H)，2.59(s，1H)，2.26(s，6H)，2.20(s，1H)，0.88(d，6H)。
实施例271
5-氯-3-[2-异丁基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01901
m.p.263-265.5℃；MS(ES+计算值：484.01实测值：484.44 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.391分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.35(br s，1H)，9.95(s，1H)，9.41(s，1H)，8.40(s，1H)，6.88(dd，1H)，6.71(d，1H)，3.99(d，2H)，3.60(s，4H)，3.32(m，1H)，2.50(m，6H)，2.45(t，2H)，2.17(s，1H)，1.83(m，2H)，0.88(d，6H)。
实施例272
5-氯-3-[2-异丁基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01902
m.p.286-289℃；MS(ES+计算值：414.90；实测值：415.48 M+H)。
HPLC(99％纯度，保留时间10.583分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.22(br s，1H)，9.98(s，1H)，9.41(s，1H)，8.34(s，1H)，6.91(d，1H)，6.71(d，1H)，3.99(d，2H)，3.67(s，2H)，3.64(d，2H)，3.48(m，1H)，3.33(s，3H)，2.17(m，1H)，0.88(d，6H)。
实施例273
5-氯-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.284(分解)℃；MS(ES+计算值：376.25；实测值：376.62 M+H)。HPLC(95％纯度，保留时间13.170分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
10.53(br s，1H)，9.28(br s，1H)，8.09(br s，1H)，4.15(d，2H)，3.33(br s，1H)，2.21(m，1H)，0.89(d，6H)。
实施例275
3-{6-[(1-丁基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.83-201℃；MS(ES+计算值：522.10；实测值：522.47M+H)。HPLC(95％纯度，保留时间10.638分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
9.93(br s，1H)，9.49(br s，1H)，8.37(br s，1H)，6.90(m，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.78(s，1H)，3.49-3.17(m，3H)，2.96-2.71(m，3H)，2.25(s，2H)，2.12(s，2H)，1.96(s，2H)，1.85-1.57(m，7H)，1.38-1.10(m，6H)。
实施例276
N-{2-[4(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-乙基}-乙酰胺
Figure A200780017789D01921
m.p.209-226℃；MS(ES+计算值：453.94；实测值：454.52M+H)。HPLC(93.5％纯度，保留时间10.332分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.46(br s)，10.81(s)，9.96(s)，9.49(s)，8.67(s)，8.35(s)，8.01-7.83(m，5H)，7.04-6.72(m，2H)，5.01(m)，4.80(m)，3.55(s，1H)，3.37(m，1H)，3.07(m，4H)，2.13(s，1H)，1.95(s，1H)，1.82(s，7H)。
实施例277
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
m.p.249-259℃；MS(ES+计算值：426.91；实测值：427.46M+H)。HPLC(98.5％纯度，保留时间11.161分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.37(br s，1H)，9.97(s，1H)，9.49(s，IH)，6.88(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.00和4.80(m，1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，3.32(s，3H)，2.97(t，1H)，2.13(m，2H)，1.96(m，2H)，1.82(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例278
5-氯-3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01931
m.p.250-254.5℃；MS(ES+计算值：496.02；实测值：496.44 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.988分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
9.93(s，1H)，9.48(s，1H)，8.39(s，1H)，6.98(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.70(d，1H)，4.80(m，1H)，3.61(m，4H)，3.50(m，1H)，3.29(m，2H)，2.45(t，1H)，2.37(m，5H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.83(m，4H)，1.71(m，2H)。
实施例279
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01932
m.p.277-281℃；MS(ES+计算值：473.97；实测值：474.37 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间9.571分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.39(br s，1H)，9.98(s，1H)，9.50(s，1H)，8.51(m，1H)，8.42(m，2H)，7.72(m，1H)，7.33(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.80(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.78(m，2H)，3.57(m，0.5H)，3.30(m，2H)，3.02(m，0.5H)，2.13(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)。
实施例280
5-氯-3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01941
m.p.282-286℃；MS(ES+计算值：424.94；实测值：425.45 M+H)。HPLC(99％纯度，保留时间12.303分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
11.20(br s，1H)，9.96(s，1H)，9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，3.35(m，1H)，2.13(m，2H)，2.02(m，4H)，1.82(m，2H)，1.68(m，2H)。
化合物281和282
3-氨基-1-戊基-1H-吡唑-4-甲腈
5-氨基-1-戊基-1H-吡唑-4-甲腈
Figure A200780017789D01942
将3-氨基-4-吡唑甲腈1(Acros，15g，0.138mol)、碘戊烷(Acros，24.45ml，0.187mol)和无水碳酸钾(Fisher，25.88g，0.187mol)悬浮在100mL无水DMF中并且在氮气下在80℃加热过夜。HPLC分析(方法D)显示仍存在起始原料。向反应中加入另外的9ml(69mmol)碘戊烷和9.5g(69mmol)K2CO3并且继续加热另外的5小时。使反应冷却并且在旋转蒸发器上除去DMF。加入水(100mL)并将有机物用二氯甲烷提取(3 X 100mL)。合并的二氯甲烷级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤并且干燥(硫酸镁)。将有机物浓度，得到橙色固体，NMR分析显示，其包含戊基异构体和残余的DMF。(27.65g，大于理论收率)。使用这个粗品继续。HPLC(1峰，63％)在9.5分钟洗脱(方法D)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，6.15(s，1H)，5.33(s，2H)，3.80(t，J＝7，2H)，1.68(m，2H)，1.25(m，4H)0.75(t，J＝7，3H)。
化合物283和284
3-氨基-1-戊基-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
5-氨基-1-戊基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure A200780017789D01951
在0℃向4ml浓H2SO4加入1.6g(8.9mmol)得自上述烷基化反应的粗混合物(实施例254和化合物255)。搅拌反应并且使其回温到室温。在搅拌4小时之后，所有固体溶解。将这个浓稠的酸性溶液滴加到搅拌的冰冷却的NH4OH(aq)中。通过真空过滤收集得到白色沉淀(1.23g，70％)，为两种异构体的混合物，用水洗涤并且真空干燥。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15(br s，2H)，6.65(br s，2H)，5.32(s，1H)，3.80(t，J＝7Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.25(m，4H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)。
化合物285
2-戊基-2H-吡唑[3，4-d]嘧啶-4，6-二醇
在密封管中，将539mg(2.75mmol)得自上述反应的异构体(化合物283和化合物284)的混合物和1.65g(27.5mmol)脲合并并且加热到180℃。固体变为灰白色液体，然后在加热约3之后变回固体。将反应冷却到130℃并且加入10ml水。使水溶液回流过夜，在早晨冷却到室温，并且过滤。只有期望的异构体作为白色固体(177mg，29％)收集得到。HPLC(87％)，在7.88分钟洗脱(方法B)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.35(s，1H)，11.65(s，1H)，8.35(s，1H)，4.10(t，J＝7Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.25(m，4H)，0.75(t，J＝7Hz，3H)。
化合物286
4，6-二氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D01962
向30ml POCl3加入1.12g如上所述制备的化合物285。使溶液回流5小时，并且通过取出小的等份进行监控，将它们猝灭在饱和NaHCO3中并且用乙醚提取。通过旋转蒸发并且随后高真空处理约1小时首先除去POCl3。得到的深色浆状物在搅拌的冰水中猝灭并且用5％ NaOH将水溶液碱化。将溶液转移到分液漏斗中并且用3 x 50ml部分的乙醚提取。合并的乙醚用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到白色到灰白色固体(900mg，69％)。HPLC(99％)在11.78分钟洗脱(方法B)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.05(s，1H)，4.55(t，J＝7Hz，2H)，1.90(m，2H)，1.28(m，4H)，0.9(t，J＝7Hz，3H)。
实施例287
3-(6-氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01971
向在50mL烧瓶中在-78℃搅拌的5-三氟甲基羟吲哚(300mg，1.49mmol)和THF(5mL)溶液中加入LDA(1.86mL，3.73mmol)。在将反应搅拌45分钟之后，加入如上制备的化合物286(402mg，1.55mmol)在THF(3mL x 2)中的溶液并在-78℃继续搅拌1小时。使反应回温到室温并且搅拌另外的2小时。将其用饱和NH4Cl(10mL)猝灭。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并且在室真空下在50℃干燥过夜，得到587mg(93％)期望的产物，为浅黄色固体：mp＝267℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.45(br s，1H)，9.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.35(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.30(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 424(M+1)，HPLC(99％纯度，保留时间13.71分钟，方法B)
使用微波进行胺化的一般方法—
向装备有搅动棒的CEM10ml一次性微波管中加入75mg(0.18mmol)上述制备的羟吲哚吡唑并嘧啶和2ml EtOH。向管中加入10当量的相应的胺并将管在微波反应器中加热到130℃，维持10分钟。将得到的固体过滤并用乙醚洗涤，真空干燥。如果没有固体形成，将EtOH蒸发并将得到的固体与乙醚研磨，过滤并且真空干燥。
实施例288
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
黄色固体(37mg，46％)：mp＝192℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.08(br s，1H)，9.40(s，1H)，7.10(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，4.15(t，J＝7Hz，2H)，3.7-3.0(br m，4H)，1.82(m，2H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 448(M+1)，HPLC(80％纯度，保留时间9.66分钟，方法B)。
实施例289
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01991
黄色固体(15mg，16％)：mp＝235℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.97(br s，1H)，9.40(s，1H)，8.70(s，1H)，7.10(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.50(m，2H)，2.80(m，4H)，1.82(m，4H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 462(M+1)，HPLC(80％纯度，保留时间9.48分钟，方法B)。
实施例290
3-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D01992
黄棕色固体(81mg，85％)：mp＝230℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，9.40(s，1H)，8.70(s，1H)，7.10(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，4.15(m，2H)，3.30(m，2H)，2.80(m，4H)，1.82(m，4H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 532(M+1)，HPLC(93％纯度，保留时间10.10分钟，方法B)。
实施例291
3-(6-氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D02001
向在50mL烧瓶中在-78℃搅拌的5-氰基羟吲哚(166mg，1.05mmol)和THF(2mL)溶液中加入LDA(1.31mL，2.62mmol)。在将反应搅拌45分钟之后，加入上述制备的化合物286(290mg，1.11mmol)在THF(1mL x 2)中的溶液并继续在-78℃搅拌1小时。使反应回温到室温并且搅拌另外的2小时。将其用饱和NH4Cl(10mL)猝灭。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并且在室真空下在50℃干燥过夜，得到115mg(29％)期望的产物，为浅黄色固体：mp＝254℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.28(br s，1H)，9.45(s，1H)，8.55(s，1H)，7.25(d，J＝7Hz，1H)，6.85(d，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 381(M+1)，HPLC(97％纯度，保留时间11.71分钟，方法B)
用于在Radley’s管中胺化的一般方法—
向装备有搅动棒的Radley管中加入50mg(0.18mmol)上述制备的5-氰基羟吲哚吡唑并嘧啶和2ml 2-甲氧基乙醇。向管中加入10当量的相应的胺并将管加热到130℃，反应后进行LC/MS。在反应完成后，通过Speedi-Vac过夜除去溶剂。将得到的固体悬浮在MeOH中，过滤，用洗涤乙醚并且真空干燥。
实施例292
2-氧代-3-{2-戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D02011
黄色固体(39mg，65％)：mp＝288-290℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.85(br，s，1H)，10.40(s，1H)，9.40(s，1H)，8.50(d，J＝8Hz，2H)，8.50(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝5Hz，1H)，6.80(d，J＝5Hz，1H)，4.80(m，2H)，2.80(m，4H)，1.82(m，4H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 453(M+1)，HPLC(98％纯度，保留时间7.91分钟，方法B)。
实施例293
3-(6-烯丙基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
黄色固体(18mg，65％)：mp＝265℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.55(br s，1H)，10.40(s，1H)，9.40(s，1H)，8.50(br s，2H)，8.50(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝10Hz，1H)，6.80(d，J＝10Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.30(d，J＝7Hz，1H)，5.15(d，J＝7Hz，1H)，4.80(m，2H)，2.80(m，4H)，1.82(m，4H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e402(M+1)，HPLC(99％纯度，保留时间9.93分钟，方法B)。
实施例294
3-(6-甲基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D02021
黄色固体(32mg，65％)：mp＝>310℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.75(s，1H)，10.40(s，1H)，9.40(s，1H)，8.75(s，1H)，7.30(d，J＝10Hz，1H)，6.80(d，J＝10Hz，1H)，4.80(m，2H)，3.0(s，3H)，1.82(m，4H)，1.25(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 376(M+1)，HPLC(95％纯度，保留时间8.81分钟，方法B)。
实施例295
3-(6-异丙基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D02022
黄色固体(11mg，20％)：mp＝199℃分解，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，9.40(s，1H)，8.75(s，1H)，7.30(d，J＝10Hz，1H)，6.80(d，＝10Hz，1H)，4.80(m，5H)，1.82(m，4H)，1.25(m，7H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；MS m/e 404(M+1)，HPLC(95％纯度，保留时间9.97分钟，方法B)。
反应路线6
Figure A200780017789D02031
化合物296
3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A200780017789D02032
使甲基肼(5.90g，128mmol)和对甲氧基苯甲醛(17.43g，128mmol)在100mL无水苯中回流，采用Dean-Start分水器除去水。在24小时之后，将有机物浓缩并通过加入50mL无水苯将反应重构。滴加含乙氧基亚甲基氰基乙酸乙酯(21.65g，128mmol)的50mL无水苯并将混合物回流1小时。将反应浓缩并将得到有机物与乙醇研磨，在过滤之后得到固体。向这个固体加入约100mL乙醇和17mL浓盐酸。将混合物在80℃搅拌1/2小时，这时反应变为均相。将反应浓缩并将得到的产物与约500mL煮沸的乙醚研磨一小时，以除去对甲氧基苯甲醛。将悬浮的固体滤出并且溶解于氯仿(约250mL)。将氯仿溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并且浓缩，得到19.66g(91％)粉红色固体化合物296，不经纯化将其用于随后步骤。
化合物297
2-甲基-2，7-二氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
Figure A200780017789D02041
将化合物296(2g，11.8mmol)与6g脲(大过量)在200℃熔融两小时。将反应冷却到40℃并且加入20mL水。然后将混合物沸腾1小时并且室温搅拌过夜。过滤并且真空干燥，得到1.86g(95％)白色固体。化合物297：mp>300℃；MS(ES+计算值：166.14；实测值：167.24M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间2.103分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.34(br s，1H)，10.66(br s，1H)，8.27(s，1H)，3.82(s，3H)。
化合物298
2-甲基-6-硫代-2，5，6，7-四氢吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮
Figure A200780017789D02042
将化合物296(2g，11.8mmol)与6g脲(大过量)在200℃熔融两小时。将反应冷却到40℃并且加入50mL水。然后将混合物沸腾过夜。过滤并且真空干燥，得到1.06g(49％)白色固体。化合物298：mp>300℃；MS(ES+计算值：182.20；实测值：183.18 M+H)。HPLC(100％纯度，保留时间5.328分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.05(br s，1H)，12.86(br s，1H)，8.70(s，1H)，3.88(s，3H)。
化合物299
4，6-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶
Figure A200780017789D02051
在氩气下使化合物297(1.04g，5.7mmol)与50mL三氯氧磷回流24小时。在引入分析用移液管之后，悬浮液在约1小时之后变为均质。在均质之后，将反应回流另外的1小时。然后小心翼翼地真空(高真空)除去过量的三氯氧磷。加入冰并通过加入10N氢氧化钠溶液将混合物中和到碱性。通过过滤除去黄色固体并且真空干燥，得到0.76g(66％)。化合物299：MS(ES+计算值：203.03；实测值：203.19M+H)。HPLC(67％纯度-在hplc柱上即时(pdt)分解，保留时间6.895分钟-方法A)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.02(s，1H)，4.23(s，3H)。
实施例300
5-溴-3-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在-78℃在氩气下向含5-溴羟吲哚(212mg，1.0mmol)的5mL无水四氢呋喃滴加二异丙基氨基锂(1.05mL的2.0M THF/己烷溶液，2.1mmol)。将溶液搅拌10分钟并且一次性加入化合物299(202mg，1.0mmol)。使反应回温到室温，这时加入2mL N-甲基吡咯烷酮以促进均质性。发生溶解并且将反应搅拌90分钟。将反应浓缩并且通过冷冻干燥除去剩余溶剂。将得到的有机物施加在硅胶上并且洗脱(从1到10％甲醇:二氯甲烷梯度洗脱)，得到275mg(73％)橙色固体。实施例300：mp>300℃；MS(ES+计算值：378.62；实测值：380.02M+H)。HPLC(78％纯度，保留时间11.002分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.47(br s，1H)，9.26(br s，1H)，8.25(br s，1H)，7.14(m，1H)，6.77(m，1H)，4.04(s，3H)，3.40(m，1H)。
实施例301
3-(6-烯丙基氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02061
将实施例300(30mg，0.08mmol)，烯丙基胺(46mg，0.90mmol)和甲氧基乙醇(2mL)合并并且在密封管中在130℃加热过夜。将反应浓缩，得到固体，将其与1mL甲醇研磨。过滤并且干燥，得到19mg(60％)黄色固体。实施例301：mp 336-340℃；MS(ES+计算值：399.25；实测值：400.77 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间9.036分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.35(s，1H)，9.99(s，1H)，9.38(s，1H)，8.52(s，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，6.05n(m，1H)，5.31(d，J＝17Hz，1H)，5.16(d，J＝10Hz，1H)，4.15(m，2H)，4.01(m，1H)，3.92(s，3H)。
实施例302
5-溴-3-{2-甲基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例302从实施例300和4-氨基甲基吡啶的反应制备，为胶状物。收率：12mg(33％)。实施例302：MS(ES+计算值：450.30；实测值：451.79M+H)。HPLC(93％纯度，保留时间7.220分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 11.50(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.39(s，1H)，8.50(s，1H)，67.60-7.17(m，4H)，6.90(m，1H)，6.62(m，1H)，64.10-3.90(m，3H)，3.92(s，3H)。
实施例303
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02072
实施例303通过使实施例300与乙二胺反应制备。收率：19mg(59％)。实施例303：mp 260-2℃；MS(ES+计算值：402.26；实测值：403.79 M+H)。HPLC(86％纯度，保留时间7.036分钟-方法B)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.56(br s，1H)，9.37(br s，1H)，8.55(br s，1H)，6.79(m，1H)，6.57(m，1H)，6.43(br s，1H)，3.88(s，3H)，3.60-3.20(m，7H)。
实施例304
5-溴-3-[6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02081
实施例304通过实施例300与(S)-2-羟基-1-氨基丙烷的反应制备。收率：16mg(48％)。实施例304：mp 338-40℃；MS(ES+计算值：417.27；实测值：418.72 M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间7.743分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 10.00(s，1H)，9.37(s，1H)，8.50(s，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.70-3.20(m，4H)，1.22(m，3H)。
实施例305
5-溴-3-[2-甲基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02082
使在2mL乙醇中的实施例300(30mg，0.08mmol)和3-(2’氨基乙基)吡啶(98mg，0.80mmol)在微波中在130℃反应10分钟。在冷却时，得到芥棕色固体，将其通过过滤收集。用乙醇洗涤并且真空干燥，得到24mg(65％)。实施例305：mp 314-7℃；MS(ES+计算值：464.33；实测值：465.78 M+H)。HPLC(96％纯度，保留时间7.201分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.89(s，1H)，9.36(s，1H)，8.60-8.40(m，3H)，7.72(m，1H)，7.32(m，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.80(br s，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85-2.80(m，5H)。
实施例306
5-溴-3-[2-甲基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
以与实施例305相似的方式，通过实施例300与N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基甲酸-叔丁酯的反应制备BOC保护的实施例306。将通过从乙醇溶液过滤得到的产物聚集在4mL 4N盐酸:二氧杂环己烷中并且室温搅拌一小时。将反应浓缩并将固体与乙醚研磨，在过滤之后得到17mg(46％)黄色固体—作为盐酸盐分离得到。mp 271-273℃；MS(ES+计算值：430.31；实测值：431.91 M+H)。HPLC(92％纯度，保留时间8.228分钟-方法D)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(br s，1H)，9.34(br s，1H)，8.64(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.04(m，1H)，6.72(m，1H)，3.95(s，3H)，3.38(d，J＝7Hz，3H)，3.78-1.80(m，9H)。
实施例307
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02092
以与制备实施例305相似的方式，实施例307通过300和N，N-二甲基丙二胺在乙醇中的反应制备，得到10mg(28％)黄色固体。实施例307：mp310-12℃(分解)；MS(ES+计算值：444.34；实测值：445.88M+H)。HPLC(97％纯度，保留时间7.155分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 9.93(s，1H)，9.37(s，1H)，8.54(s，1H)，7.00(br s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.50(m，2H)，2.47(m，2H)，2.23(s，6H)，1.81(m，2H)。
实施例308
3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮
将5-甲基羟吲哚(147mg，1.0mmol)和化合物105(231mg，1.0mmol)在2mL无水THF和2mL无水DMF的溶液冷却到0℃，并且加入含60％NaH的矿物油悬浮液(80mg，2.0mmol)。在氢气放出停止之后，使反应混合物回温到室温。将反应混合物在N2下搅拌2天。暗黄色均相反应用饱和NH4Cl猝灭，形成黄色沉淀。沉淀用水洗涤，使产物空气干燥。将粗产物悬浮于乙醚中，并且通过过滤除去黄色固体，得到g(80％)产物：mp 275-80℃。1H NMR(400MHz，TFA-d)：δ 9.68(s，1H)，8.41(br.s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，8.02(d，J＝7.8Hz，1H)，5.33(q，J＝6.3Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.97(dq，J＝6.3，7.1Hz)，1.93(t，J＝7.1Hz)。
实施例309
3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02111
微波使用前述的微波方法，将均相反应混合物与己烷研磨，使产物从溶液沉淀。过滤并且用乙醚洗涤，得到产物(15mg，33％收率)，为黄色固体；mp 255-7℃。1H NMR(400MHz，TFA-d)：δ 8.83(s，1H)，7.66(s，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，4.48(m，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94(m，2H)，3.30(s，6H)，2.55(s，3H)，2.19(dt，J＝7.1，7.1Hz，2H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
实施例310
3-[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用对于实施例309所述的微波方法，通过过滤回收黄色沉淀并将固体用水洗涤，得到产物(25mg，54％)；mp286-8℃。1H NMR(400MHz，TFA-d)：δ 8.75(s，1H)，7.59(br.s，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，4.41(t，J＝7.1Hz，2H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(m，2H)，3.65(s，3H)，2.48(s，3H)，2.33(m，2H)，2.11(dt，J＝6.8，7.4Hz，2H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)。
反应路线7
Figure A200780017789D02121
化合物312
6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-2，4-二醇
向100mL烧瓶加入2-氧代环戊烷甲酸乙酯311(10mL，67.2mmol)、脲(6.07g，101mmol)、乙醇(20mL)和浓HCl(1mL)。在将混合物加热回流2小时之后，将其冷却到室温。将乙醇倾析掉并将剩余的白色晶体在5％NaOH溶液(25mL)中加热回流30分钟。将反应冷却到室温并通过过滤收集沉淀。将其用水洗涤并且干燥，得到6.77g(66％)标题化合物312。化合物312：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.03(s，1H)，10.72(s，1H)，2.63(m，2H)，2.44(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)；MS(m/e)153(M+1)。
化合物313
2，4-二氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶
向100mL烧瓶加入化合物312(3.00g，19.7mmol)和POCl3(15mL)。将反应混合物加热回流5小时。在冷却到室温之后，将反应真空浓缩。胶状残余物用冰-水猝灭并且通过过滤收集得到的沉淀。将其用水洗涤并且干燥，得到3.10g(83％)标题化合物313。化合物313：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.03(m，2H)，2.93(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)；MS(m/e)190(M+1)。
实施例314
5-溴-3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02131
向在0℃搅拌的NaH(480mg，12.0mmol)在THF(20mL)中的混合物分批加入5-溴羟吲哚(1.00g，4.72mmol)。使用另外的THF(5mL x 3)确保所有的羟吲哚都被加入到反应烧瓶中。在搅拌50分钟之后，加入化合物313(892mg，4.72mmol)的THF(5mL x 3)溶液。将反应继续在0℃搅拌1小时和在室温搅拌2.5小时。将饱和的NH4Cl溶液(50mL)加入到反应中并将混合物用EtOAc提取(50mL x 3)。合并的有机物提取液用盐水洗涤并且浓缩。将残余物与MeOH研磨并且干燥，得到1.27g(74％)标题实施例314。实施例314：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.43(m，1H)，7.27(s，1H)，6.87(m，1H)，5.11(s，1H)，3.02-2.76(m，4H)，2.13-2.03(m，2H)；MS(m/e)365(M+1)，366(M+2)。
实施例315
3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.74(s，1H)，7.11-6.89(m，3H)，5.09(s，1H)，3.00-2.73(m，4H)，2.12-2.03(m，2H)；MS(m/e)304(M+1)。
实施例316
5-氯-3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-1，3-二氢-inodol-2-酮
Figure A200780017789D02142
实验数据：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.82(s，1H)，7.30(m，1H)，7.16(m，1H)，6.92(m，1H)，5.10(s，1H)，3.02-2.76(m，4H)，2.10(m，2H)；MS(m/e)320(M+1)。
实施例317
3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
Figure A200780017789D02151
向5-氰基羟吲哚(1.00g，6.32mmol)和NaH(650mg，16.3mmol)的混合物中加入THF(20mL)。将反应混合物在室温搅拌45分钟之后，加入313(1.20g，6.32mmol)的THF(10mL)溶液。将反应加热回流2小时，并且冷却到室温。将水(30mL)缓慢加入到反应中，并且用浓HCl酸化到pH～3。得到沉淀通过过滤收集。将其用水、MeOH洗涤，并且干燥，得到1.31g(67％)期望的实施例317。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，7.73(m，1H)，7.57(s.1H)，7.06(m，1H)，5.17(s，1H)，3.01(m，2H)，2.83(m，2H)，2.10(m，2H)；MS(m/e)311(M+1)。
表5中的以下实施例318-354根据本文中披露的方法制备，包括使用本领域技术人员通常已知的方法。
表5
Figure A200780017789D02152
Figure A200780017789D02161
实施例318
5-氟-3-[2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.41(s，1H)，10.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.38(m，1H)，6.80(m，1H)，6.65(m，1H)，3.58(m，4H)，3.43(m，2H)，3.21(m，2H)，2.69(m，2H)，2.50(m，2H)，2.42(m，4H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)398(M+1)。
实施例319
3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.41(s，1H)，10.53(s，1H)，8.16(s，1H)，7.38(m，1H)，6.79(m，1H)，6.66(m，1H)，3.53(m，1H)，3.47(m，4H)，3.21(m，2H)，2.69(m，2H)，2.02(m，2H)，1.11(m，3H)；MS(m/e)357(M+1)。
实施例320
5-氟-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.63(s，1H)，10.59(s，1H)，8.70(s，1H)，8.51(m，2H)，7.39(m，1H)，7.33(m，2H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，4.57(m，2H)，3.22(m，2H)，2.67(m，2H)，2.01(m，2H)；MS(m/e)376(M+1)。
实施例321
5-氟-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.60(s，1H)，10.56(s，1H)，8.66(m，1H)，8.59(s，1H)，8.47(m，1H)，7.76(m，1H)，7.38(m，2H)，6.79(m，1H)，6.66(m，1H)，4.56(d，2H)，3.22(m，2H)，2.70(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)376(M+1)。
实施例322
5-氟-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.58(s，1H)，10.55(s，1H)，8.67(s，1H)，8.52(m，1H)，7.76(m，1H)，7.37(m，2H)，7.27(m，1H)，6.80(m，1H)，6.66(m，1H)，4.65(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，2H)，2.01(m，2H)；MS(m/e/)376(M+1)。
实施例323
5-氯-3-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.60(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(m，1H)，6.84(m，2H)，3.41(m，2H)，3.18(m，2H)，2.69(m，2H)，2.45(m，2H)，2.20(s，6H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)372(M+1)。
实施例324
5-氯-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.33(s，1H)，10.65(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，6.85(m，2H)，3.57(m，4H)，3.43(m，2H)，3.19(m，2H)，2.69(m，2H)，2.50(m，2H)，2.43(m，4H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)414(M+1)。
实施例325
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.29(s，1H)，10.63(s，1H)，8.19(s，1H)，7.59(s，1H)，6.85(m，2H)，3.53(m，2H)，3.46(m，4H)，3.19(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)，1.11(m，3H)；MS(m/e)373(M+1)。
实施例326
5-氯-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.54(s，1H)，10.70(s，1H)，8.73(s，1H)，8.51(m，2H)，7.61(s，1H)，7.34(m，2H)，6.85(m，2H)，4.57(m，2H)，3.20(m，2H)，2.68(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)392(M+1)。
实施例327
5-氯-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.49(s，1H)，10.69(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(m，1H)，8.47(m，1H)，7.76(m，1H)，7.60(s，1H)，7.37(m，1H)，6.85(m，2H)，4.56(m，2H)，3.20(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)392(M+1)。
实施例328
5-氯-3-{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.52(s，1H)，10.71(s，1H)，8.68(m，1H)，8.42(m，1H)，7.84(m，1H)，7.60(s，1H)，7.49(m，1H)，6.85(m，2H)，4.55(m，2H)，3.20(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)426(M+1)。
实施例329
5-氯-3-{2-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.57(s，1H)，10.72(s，1H)，8.78(s，2H)，8.04(m，1H)，7.88(m，1H)，7.61(m，1H)，6.86(m，2H)，6.67(m，2H)，3.20(m，2H)，2.70(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)460(M+1)。
实施例330
5-氯-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.46(s，1H)，10.66(s，1H)，8.70(s，1H)，8.52(m，1H)，7.76(m，1H)，7.59(s，1H)，7.36(m，1H)，7.26(m，1H)，6.85(m，2H)，4.64(m，2H)，3.19(m，2H)，2.67(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)392(M+1)。
实施例331
5-溴-3-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.35(s，1H)，10.65(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74(s，1H)，6.98(m，1H)，6.79(m，1H)，3.56(m，4H)，3.35(m，2H)，3.18(m，2H)，2.69(m，2H)，2.36(m，6H)，2.03(m，2H)，1.72(m，2H)；MS(m/e)472(M)。
实施例332
5-溴-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.30(s，1H)，10.66(s，1H)，8.02(s，1H)，7.73(s，1H)，6.98(m，1H)，6.81(m，1H)，3.57(m，4H)，3.43(m，2H)，3.17(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50(m，2H)，2.43(m，4H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)458(M)。
实施例333
5-溴-3-[2-(2-丙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.26(s，1H)，10.64(s，1H)，8.18(s，1H)，7.72(s，1H)，6.98(m，1H)，6.80(m，1H)，3.52(m，2H)，3.48(m，2H)，3.37(m，2H)，3.17(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)，1.50(m，2H)，0.85(m，3H)；MS(m/e)431(M)。
实施例334
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.24(s，1H)，10.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.72(s，1H)，6.98(m，1H)，6.80(m，1H)，3.52(m，2H)，3.46(m，4H)，3.17(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)，1.11(m，3H)；MS(m/e)417(M)。
实施例335
5-溴-3-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.23(s，1H)，10.60(s，1H)，8.06(s，1H)，7.75(s，1H)，6.96(m，1H)，6.78(m，1H)，3.32(m，2H)，3.17(m，2H)，2.69(m，2H)，2.30(m，2H)，2.14(s，6H)，2.02(m，2H)，1.70(m，2H)；MS(m/e)430(M)。
实施例336
5-溴-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.55(s，1H)，10.72(s，1H)，8.74(m，1H)，8.51(m，2H)，7.74(s，1H)，7.34(m，2H)，7.00(m，1H)，6.80(m，1H)，4.57(m，2H)，3.18(m，2H)，2.68(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)436(M)。
实施例337
5-溴-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.44(s，1H)，10.67(s，1H)，8.70(s，1H)，8.52(m，1H)，7.76(m，1H)，7.73(s，1H)，7.36(m，1H)，7.27(m，1H)，6.99(m，1H)，6.80(m，1H)，4.64(m，2H)，3.18(m，2H)，2.67(m，2H)，2.02(m，2H)；MS(m/e)436(M)。
实施例338
5-溴-3-{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.49(s，1H)，10.71(s，1H)，8.68(m，1H)，8.41(m，1H)，7.84(m，1H)，7.74(s，1H)，7.49(m，1H)，6.99(m，1H)，6.80(m，1H)，4.55(m，2H)，3.18(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)470(M)。
实施例339
5-溴-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.46(s，1H)，10.68(s，1H)，8.70(s，1H)，8.59(m，1H)，8.46(m，1H)，7.76(m，2H)，7.36(m，1H)，6.98(m，1H)，6.79(m，1H)，4.56(m，2H)，3.18(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)436(M)。
实施例340
3-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.13(s，1H)，11.02(s，1H)，8.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.25(m，1H)，6.97(m，1H)，3.57(m，4H)，3.35(m，2H)，3.22(m，2H)，2.71(m，2H)，2.36(m，6H)，2.04(m，2H)，1.73(m，2H)；MS(m/e)419(M+1)。
实施例341
3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.04(s，1H)，11.03(s，1H)，8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.25(m，1H)，6.97(m，1H)，3.57(m，4H)，3.45(m，2H)，3.21(m，2H)，2.72(m，2H)，2.51(m，2H)，2.43(m，4H)，2.04(m，2H)；MS(m/e)405(M+1)。
实施例342
3-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.90(s，1H)，10.89(s，1H)，7.92(s，1H)，7.22(m，1H)，6.95(m，1H)，3.34(m，2H)，3.20(m，3H)，2.71(m，2H)，2.35(m，2H)，2.18(s，6H)，2.02(m，2H)，1.72(m，2H)；MS(m/e)377(M+1)。
实施例343
2-氧代-3-[2-(2-丙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.02(s，1H)，11.01(s，1H)，8.28(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26(m，1H)，6.98(m，1H)，3.53(m，2H)，3.49(m，2H)，3.37(m，2H)，3.22(m，2H)，2.72(m，2H)，2.04(m，2H)，1.50(m，2H)，0.85(m，3H)；MS(m/e)378(M+1)。
实施例344
3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 14.99(s，1H)，11.01(s，1H)，8.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.26(m，1H)，6.98(m，1H)，3.53(m，2H)，3.47(m，4H)，3.22(m，2H)，2.72(m，2H)，2.05(m，2H)，1.12(m，3H)；MS(m/e)364(M+1)。
实施例345
2-氧代-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，8.48(m，2H)，8.33(s，1H)，7.89(s，1H)，7.32(m，2H)，7.26(m，1H)，6.98(m，1H)，3.60(m，2H)，3.23(m，2H)，2.92(m，2H)，2.72(m，2H)，2.04(m，2H)；MS(m/e)397(M+1)。
实施例346
2-氧代-3-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.05(s，1H)，8.50(m，1H)，8.31(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(m，1H)，7.33(m，1H)，7.24(m，2H)，6.99(m，1H)，3.70(m，2H)，3.23(m，2H)，3.05(m，2H)，2.72(m，2H)，2.05(m，2H)；MS(m/e)397(M+1)。
实施例347
2-氧代-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.30(s，1H)，11.09(s，1H)，8.83(s，1H)，8.51(m，2H)，7.89(s，1H)，7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，6.99(m，1H)，4.59(m，2H)，3.23(m，2H)，2.70(m，2H)，2.04(m，2H)；MS(m/e)383(M+1)。
实施例348
2-氧代-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.26(s，1H)，11.06(s，1H)，8.79(s，1H)，8.59(m，1H)，8.47(m，1H)，7.90(s，1H)，7.77(m，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.97(m，1H)，4.58(m，2H)，3.22(m，2H)，2.72(m，2H)，2.04(m，2H)；MS(m/e)383(M+1)。
实施例349
2-氧代-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.17(s，1H)，11.05(s，1H)，8.80(s，1H)，8.52(m，1H)，7.88(s，1H)，7.76(m，1H)，7.37(m，1H)，7.28(m，2H)，6.98(m，1H)，4.65(m，2H)，3.22(m，2H)，2.70(m，2H)，2.03(m，2H)；MS(m/e)383(M+1)。
实施例350
2-氧代-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.46(s，1H)，9.27(s，1H)，9.09(s，1H)，8.12(s，1H)，7.86(m，2H)，7.15(m，1H)，6.99(m，1H)，6.86(m，2H)，3.20(m，2H)，2.93(m，2H)，2.07(m，2H)；MS(m/e)369(M+1)。
实施例351
3-[2-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.40(s，1H)，11.10(s，1H)，9.68(s，1H)，8.39(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(m，1H)，7.57(s，1H)，7.06(m，2H)，2.89(m，2H)，2.80(m，2H)，2.07(m，2H)；MS(m/e)387(M+1)。
实施例352
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 15.39(s，1H)，11.12(s，1H)，10.15(s，1H)，8.33(m，1H)，7.93(s，1H)，7.88(m，1H)，7.56(s，1H)，7.28(m，1H)，6.85(m，1H)，3.86(s，3H)，3.26(m，2H)，2.76(m，2H)，2.08(m，2H)；MS(m/e)399(M+1)。
实施例353
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.26(s，1H)，7.01(s，1H)，3.71(s，3H)，3.29(m，4H)，2.74(m，2H)，2.50(m，2H)，2.26(m，4H)，2.05(m，2H)；MS(m/e)375(M+1)。
实施例354
2-氧代-3-(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.22(s，1H)，7.98(s，1H)，7.03(m，1H)，6.83(m，1H)，3.80(m，4H)，3.14(m，2H)，3.01(m，4H)，2.67(m，2H)，1.94(m，2H)；MS(m/e)361(M+1)。
反应路线8
Figure A200780017789D02271
化合物355
吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二醇
将在100mL烧瓶中的2-氨基烟酸(5.00g，36.2mmol)和脲(10.9g，181mmol)的混合物加入到195℃，维持1.5小时。在将反应冷却到室温之后，加入NaOH(1.45g，36.2mmol)和水(50mL)。将混合物加热回流1小时并且冷却到室温。将反应溶液酸化到pH4，通过过滤收集得到的沉淀。将其用水洗涤并且干燥，得到4.49g(76％)标题化合物355。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.66(s，1H)，11.45(s，1H)，8.60(m，1H)，8.26(m，1H)，7.24(m，1H)。
化合物356
2，4-二氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶
向100mL烧瓶加入化合物355(500mg，3.06mmol)、N，N-二乙基苯胺(1mL)和POCl3(10mL)。将反应混合物加热回流5.5小时。在冷却到室温之后，将反应真空浓缩。将残余物用冰-水(50mL)猝灭并且立即用CHCl3提取(50mL x 3)。合并的有机物提取液用水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到粗的标题化合物356。所得物质不经进一步纯化用于下一步。
实施例357
5-溴-3-(2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
向在0℃搅拌的NaH(260mg，6.50mmol)在THF(20mL)中的混合物分部分加入5-溴羟吲哚(551g，2.60mmol)。使用另外的THF(5mL x 2)以确保所有的羟吲哚都被加入到反应烧瓶中。在搅拌1小时之后，加入粗的化合物356的THF溶液(5mL x 3)。将反应继续在0℃搅拌和在室温搅拌24小时。将饱和的NH4Cl溶液(30mL)加入到反应中并且通过过滤收集得到的红色沉淀。将其干燥，得到361mg(37％)标题实施例357。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.41(s，1H)，10.11(s，1H)，8.61(m，1H)，8.50(s，1H)，7.47(m，1H)，7.18(m，1H)，6.73(m，1H)；MS(m/e)376(M+1)。
实施例358
5-溴-3-[6-(2-羟基-丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02291
将实施例300(30mg，0.079mmol)和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(62μL，0.79mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到22mg(67％)亮黄色固体。mp 298-301℃；MS(ES+计算值：417.27；实测值：417.61，418.73 M+H)。HPLC(91％)纯度，保留时间2.484分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，TFA)δ 8.75(s，1H)，8.4(s，1H)，7.55(br d，1H)，7.1(br s，1H)，4.5(m，1H)，4.2(s，2H)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，1.6(d，2H)。
实施例359
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02292
将实施例300(30mg，0.079mmol)和N，N-二甲基氨基乙基胺(69mg，0.79mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到14mg(41％)的棕色固体。mp 279-289℃；MS(ES+计算值：430.31；实测值：430.67，431.82 M+H)。HPLC(88％)纯度，保留时间2.375分钟-方法C)；1HNMR(400MHz，TFA)δ 8.81(s，1H)，7.96(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)7.24(d，J＝8Hz，1H)，4.37(m，2H)，4.31(s，3H)，3.94(m，3H)，3.30(s，6H)，3.26(s，1H)。
实施例360
5-溴-3-[2-甲基-6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮 盐酸盐
Figure A200780017789D02301
将实施例300(40mg，0.106mmol)和N-(3-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(184mg，1.06mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，然后在室温在5mL4N HCl/二氧杂环己烷中搅拌1小时。将反应混合物减压干燥，在乙醚中研磨并且过滤，得到19mg(40％)黄色固体。mp 269-272℃；MS(ES+计算值：416.28；实测值：416.58，417.79M+H)。HPLC(88％)纯度，保留时间2.357分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.89(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.32(m，1H)，4.25(s，4H)，4.07(m，1H)，3.85(m，3H)，3.11(br s，2H)，3.07(s，1H)。
实施例361
5-溴-3-{2-丙基-6-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将实施例188(30mg，0.0737mmol)和(S)-(+)-2-(氨基甲基)吡咯烷(79μL，0.737mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到15mg(43％)黄色固体。mp 286-293℃；MS(ES+计算值：470.38；实测值：470.65，471.81M+H)。HPLC(97％)纯度，保留时间3.66分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.57(s，1H)，9.39(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(br s，4H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.09(t，J＝7Hz，2H)，3.86(m，1H)，3.74(m，1H)，3.07(d，J＝12Hz，1H)，2.94(m，1H)，2.14(m，1H)，2.01(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，3H)，0.85(t，J＝8Hz，3H)。
实施例362
5-溴-3-[2-丙基-6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02311
将实施例188(40mg，0.0983mmol)和(S)-(-)-3-氨基吡咯烷(87μL，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到44mg(98％)黄色固体。mp 315-320℃；MS(ES+计算值：456.35；实测值：456.63，457.79M+H)。HPLC(99％)纯度，保留时间3.40分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.70(s，1H)，9.40(s，1H)，8.55(s，1H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，5.9(br s，2H)，4.11(t，J＝7Hz，2H)，3.77(br s，2H)，3.70(br s，2H)，3.43(m，2H)，2.18(m，1H)，1.86(m，4H)，1.07(m，2H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
实施例363
5-溴-3-[2-丙基-6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02321
将实施例188(45mg，0.11mmol)和(R)-(+)-3-氨基吡咯烷(96μL，1.1mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到46mg(92％)黄色固体。mp 314-320℃；MS(ES+计算值：456.35；实测值：456.63，457.78M+H)。HPLC(96％)纯度，保留时间3.389分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.71(s，1H)，9.40(s，1H)，8.55(s，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，4.11(t，J＝7Hz，2H)，3.77(br s，2H)，3.70(br s，2H)，3.43(m，2H)，2.18(m，1H)，1.86(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)。
实施例364
5-溴-3-[6-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02322
将实施例188(40mg，0.0983mmol)和(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙烷二醇(89mg，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到28mg(62％)黄色固体。mp 295-297℃；MS(ES+计算值：461.32；实测值：461.64，462.71M+H)。HPLC(93％)纯度，保留时间3.517分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.44(m，2H)，4.18(m，2H)，3.99(m，2H)，2.12(q，J＝7Hz，2H)，1.36(m，1H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)。
实施例365
5-溴-3-[6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
Figure A200780017789D02331
将实施例188(50mg，0.123mmol)和N-(3-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(214mg，1.23mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，然后在5mL4N HCl/二氧杂环己烷中室温搅拌1小时。将反应混合物减压干燥，在乙醚中研磨并且过滤，得到38mg(65％)黄色固体。mp 269-271℃；MS(ES+计算值：444.34；实测值：444.63，445.75M+H)。HPLC(95％)纯度，保留时间3.937分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.73(s，1H)，7.89(s，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.4(m，2H)，4.31(br s，2H)，4.07(m，1H)，3.85(m，3H)，3.10(br s，2H)，2.12(m，2H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。
实施例366
5-溴-3-(2-丙基-6-{[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基}-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02332
将实施例188(40mg，0.0983mmol)和(R)-(-)-四氢呋喃基甲胺(101μL，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到26mg(56％)黄色固体。mp 309-312℃；MS(ES+计算值：471.36；实测值：471.66，472.78 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间11.134分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(d，J＝8，1H)，7.19(br d，1H)，4.62(br s，1H)，4.44(t，J＝7，2H)，4.19(t，J＝7，2H)，3.91(brd，1H)，3.77(m，1H)，2.44(m，1H)，2.4-1.9(m，5H)，1.13(t，J＝7，3H)。
实施例367
5-溴-3-(2-丙基-6-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]-氨基}-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02341
将实施例188(40mg，0.0983mmol)和(S)-(+)-四氢呋喃基甲胺(101μL，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到32mg(69％)黄色固体。mp 309-312℃；MS(ES+计算值：471.36；实测值：471.63，472.78 M+H)。HPLC(98％)纯度，保留时间4.738分钟-方法C)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(d，J＝8，1H)，7.19(br d，1H)，4.62(br s，1H)，4.44(t，J＝7，2H)，4.19(t，J＝7，2H)，3.91(brd，1H)，3.77(m，1H)，2.44(m，1H)，2.4-1.9(m，5H)，1.13(t，J＝7，3H)。
实施例368
5-溴-3-[6-((R)-2，3-二羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02351
将实施例188(40mg，0.0983mmol)和(R)-(+)-3-氨基-1，2-丙烷二醇(89mg，0.983mmol)在微波中在1mL EtOH中在130℃加热10分钟。在冷却时，产物在反应管中沉淀。将得到的固体过滤并减压干燥，得到32mg(71％)黄色固体。mp 293-296℃；MS(ES+计算值：461.32；实测值：461.60，462.75M+H)。HPLC(93％)纯度，保留时间9.155分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.44(m，2H)，4.18(m，2H)，3.99(m，2H)，2.12(q，J＝7Hz，2H)，1.36(m，1H)，1.12(t，J＝7Hz，3H)。
实施例369
3-[6-(2-氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A200780017789D02352
将(R)-(+)-1，2-二氨基丙烷二盐酸盐(144mg，0.983mmol)与三乙胺在2mL EtOH中搅拌。在均质之后，加入实施例188(40mg，0.0983mmol)并将反应在微波中在130℃加热10分钟。将得到的反应混合物浓缩在硅胶上并且快速色谱法纯化(含10％ MeOH/1％ NH4OH的CH2Cl2)。将得到的级分浓缩，得到13mg(30％)黄色固体。mp 247-250℃；MS(ES+计算值：444.34；实测值：444.65，445.76M+H)。HPLC(100％)纯度，保留时间11.643分钟-方法B)；1H NMR(400MHz，TFA)δ 8.74(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，4.44(m，2H)，4.23(br s，1H)，4.12(br s，2H)，2.12(m，2H)，1.72(m，3H)，1.13(t，J＝7Hz，3H)。
表6中的以下实施例270-379根据本文中披露的方法制备，包括使用本领域技术人员通常已知的方法。
表6
Figure A200780017789D02361
 
实施例编号 R2 X
370 Br -NH-(CH2)2-N(CH3)2
371 Br -NH-(CH2)3-N(CH3)2
372 Br -(S)-NH-CH2-CH(OH)CH3
373 Br -(R)-NH-CH2-CH(OH)CH3
374 Cl -(S)-NH-CH2-CH(OH)CH3
375 Cl -(R)-NH-CH2-CH(OH)CH3
376 Cl -NH-(CH2)2-N(CH3)2
377 Cl -NH-(CH2)3-N(CH3)2
378 Br -NH-(CH2)2-NHCH3 *HCl
379 Br -NH-(CH2)3-NHCH3 *HCl
实施例370
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将5-溴-3-(6-氯-2-环戊基-2-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.07mmol)(实施例182)，N，N-二甲基乙二胺(61mg，0.7mmol)和乙醇(2mL)的混合物在微波中加热到130℃，维持10分钟。将反应浓缩，用乙醚处理并且过滤，得到15mg(44％)实施例370。实施例370：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0237180206QIETU
 8.8(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，1H)，7.3(d，1H)，5.1(m，1H)，4.4(m，2H)，4.0(m，3H)，3.3-3.4(m，6H)，2.0-2.7(m，8H)；MS(m/e)484(M+1)；HPLC(87％)纯度，保留时间3.052分钟-方法C；mp 190-192℃。
实施例371
5-溴-3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例371以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例371：1HNMR(400MHz，TFA-d)δ 8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，5.2(m，1H)，4.1(m，2H)，3.7-3.8(m，5H)，3.3(m，6H)，2.1-2.8(m，8H)；MS(m/e)498(M+1)；HPLC(90％)纯度，保留时间3.042分钟-方法C；mp 198-200℃。
实施例372
5-溴-3-[2-环戊基-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例372以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例372：1HNMR(400MHz，TFA-d) 8.8(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，1H)，5.1(m，1H)，4.4(m，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，1H)，2.0-2.7(m，8H)，1.6(d，3H)；MS(m/e)471(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.237分钟-方法C；mp>300℃。
实施例373
5-溴-3-[2-环戊基-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例373以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例373：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0238180051QIETU
 8.8(s，1H)，8.0(s，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，1H)，5.1(m，1H)，4.4(m，1H)，3.9(m，1H)，3.8(m，1H)，2.0-2.7(m，8H)，1.6(d，3H)；MS(m/e)471(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.238分钟-方法C；mp>300℃。
实施例374
5-氯-3-[2-环戊基-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例374以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例374：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0238180112QIETU
 8.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，5.0(m，1H)，4.3(m，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，2.0-2.7(m，8H)，1.6(d，3H)；MS(m/e)427(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.169分钟-方法C；mp>300℃。
实施例375
5-氯-3-[2-环戊基-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例375以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例375：1H NMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0238180130QIETU
 8.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，5.0(m，1H)，4.3(m，1H)，3.8(m，1H)，3.7(m，1H)，2.0-2.7(m，8H)，1.6(d，3H)；MS(m/e)427(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.167分钟-方法C；mp>300℃。
实施例376
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例376以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例376：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0238180149QIETU
 8.8(s，1H)，7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，7.3(d，1H)，5.1(m，1H)，4.4(m，2H)，4.0(m，3H)，3.3-3.4(m，6H)，2.0-2.7(m，8H)；MS(m/e)440(M+1)；HPLC(95％)纯度，保留时间2.994分钟-方法C；mp 145-148℃。
实施例377
5-氯-3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
实施例377以与实施例370类似方式合成，使用适合的起始原料。实施例377：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0239175958QIETU
 8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，5.2(m，1H)，4.1(m，2H)，3.8(m，3H)，3.3(m，8H)，2.1-2.8(m，8H)；MS(m/e)454(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间2.986分钟-方法C；mp 176-179℃。
实施例378
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
将5-溴-3-(6-氯-2-环戊基-2-H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.115mmol)(实施例182)，N’-BOC-N’-甲基乙二胺(200mg，1.15mmol)和乙醇(2mL)的混合物在微波中加热到130℃，维持10分钟。将反应浓缩，用乙醚处理并且过滤，得到36mg(55％)产物。将产物溶解于含4N HCl的二氧杂环己烷(3mL)并且室温搅拌1小时。将反应浓缩，用丙酮处理并且过滤。固体用丙酮、乙醚洗涤并且减压干燥，得到9mg(28％)实施例378。实施例378：1H NMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0239180028QIETU
 8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，5.1(m，1H)，4.3(m，2H)，4.0(m，4H)，3.1(m，3H)，2.1-2.8(m，8H)；MS(m/e)470(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.040分钟-方法C；mp 201-204℃。
实施例379
5-溴-3-[2-环戊基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸盐
实施例379以与实施例378类似方式合成，使用适合的起始原料。
实施例379：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0240175909QIETU
 8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.7(d，1H)，7.4(d，1H)，5.1(m，1H)，4.3(m，2H)，3.5(m，8H)，2.1-2.8(m，8H)；MS(m/e)484(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.003分钟-方法C；mp208-211℃。
反应路线9披露了制备其中R6为烷基的本发明化合物的一般方法。
反应路线9
Figure A200780017789D02411
实施例380
5-溴-3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用反应路线9的一般方法和适合的起始原料合成实施例380，其中R2＝Br。实施例380：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0241175835QIETU
 9.1(s，1H)，8.8(s，1H)，7.9(s，1H)，7.6(d，1H)，7.2(d，1H)，5.0(m，1H)，1.8(m，6H)；MS(m/e)373(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.298分钟-方法C；mp>300℃。
实施例381
5-氯-3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
使用反应路线9的一般方法和适合的起始原料合成实施例381其中R2＝Cl。实施例381：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0241175854QIETU
 9.1(s，1H)，8.9(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)，5.0(m，1H)，1.8(m，6H)；MS(m/e)328(M+1)；HPLC(99％)纯度，保留时间3.189分钟-方法C；mp>300℃。
实施例382
3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈
使用反应路线9的一般方法和适合的起始原料合成实施例382，其中R2＝CN。实施例382：1HNMR(400MHz，TFA-d)
Figure A200780017789D0242175808QIETU
 10.3(s，1H)，9.0(s，1H)，8.3(s，1H)，7.9(d，1H)，7.5(d，1H)，5.0(m，1H)，1.8(m，6H)；MS(m/e)319(M+1)；HPLC(99％)纯度保留时间3.189分钟-方法C；mp>300℃。
实施例383
5-溴-3-氟-3-(2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
在-40℃向实施例97(85mg，0.23mmol)在THF/二氧杂环己烷混合物(1:1.12.8mL)中的溶液加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(0.23ml)，随后加入1-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐(67mg，0.23mmol)。使反应回温到室温，将其搅拌过夜。将反应加热到～50℃，维持4小时，然后用氯化铵猝灭。将反应真空浓缩并且在具有HigginsAnalytical Clipeus10μm C18 column(250 x 20mm)的Rainin Dynamax系统上经制备性HPLC纯化。实施例383：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A200780017789D0242175736QIETU
0.91(s，3H)，2.02(m，2H)，4.54(m，2H)，6.98(d，1H)，7.53(s，1H)，7.61(d，1H)，8.85(s，1H)，9.03(s，1H)，11.2(s，1H)；MS(m/e)391(M+1)；HPLC(91％)纯度，保留时间3.87分钟-方法F；mp 184-186℃。
HPLC方法：
监控的波长包括254，290和/或215nm
方法A：流速：1.6mL/min；梯度变化：在15分钟内从10-50％[乙腈(含0.1％ TFA):水(含0.1％ TFA)]渐变为从15到20分钟的50％-100％乙腈:水；柱：5微米Zorbax RX-C8(4.6 X 150mm)。
方法B：流速：1.6mL/min；梯度变化：在20分钟内从10到100％[乙腈(含0.1％ TFA):水(含0.1％ TFA)]；柱：5微米Zorbax RX-C8(4.6 X150mm)。
方法C：流速：2.4mL/min；梯度变化：在8分钟内在30℃从10到100％[乙腈(含0.1％ TFA):水(含0.1％ TFA)]；柱：3.5微米ZorbaxSB-C18(4.6 X 75mm)。
方法D：流速：1.6mL/min；100％水(含0.1％ TFA)，1分钟，在15分钟内从0梯度变化到100％[乙腈(含0.1％ TFA):水]，100％乙腈，4分钟；柱：5微米Zorbax RX-C8(4.6 X 150mm)。
方法E：流速：1.6mL/min；10-100％乙腈/水(都含0.1％ TFA)在7分钟内。
方法F：流速：1.6mL/min；10-100％乙腈/水(都含0.1％ TFA)在8分钟内。
指出的是，由于可能受限的旋光异构以及可能的互变异构形式，一些含羟吲哚的产物(特别是在N-2系列化合物中)的NMR非常复杂，使得对于N-2系列，由于不能指定质子，只给出了信号位置而没有给出积分。
应用
本发明涉及新的取代的杂双环嘧啶化合物，特别是取代的吡唑并嘧啶羟吲哚类化合物，其作为糖原合酶激酶3和/或细胞周期蛋白依赖性激酶5的抑制剂起作用，以及涉及它们在治疗慢性神经变性疾病、神经损伤性疾病、抑郁症和/或糖尿病中的应用。本发明的化合物非常适合作为GSK-3β活性和/或CDK5活性的抑制剂。代表性的本发明化合物表现出对GSK-3β激酶和/或CDK5激酶的好的体外效力。以下表7提供了涉及本发明几个实施例的化合物关于例如抑制GSK-3β活性和/或CDK5活性的能力的数据。因此，预计本发明的化合物可用于预防和/或治疗由GSK-3β活性和/或CDK5活性介导的病况。
CDK5/GST-p25的克隆、表达和纯化
建立两个重组杆状病毒构建体，一个编码人CDK5，另一个编码具有氨基末端谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签的人p25。利用人脑cDNA作为模板和Pfu Turbo聚合酶(Strategene)进行全长CDK5的PCR扩增。将得自这个反应的PCR产物亚克隆到杆状病毒表达载体pFASTBAC1(Gibco/BRL)中。编码全长人CDK5(GenBank Accession#NM_004935的25-903碱基对)的最终构建体是292氨基酸长度，预计MW为33.3kDa。
使用Advantage 2 PCR体系(Clontech)从人胎儿脑cDNA(ClontechQUICK-Clone cDNA)PCR扩增对于p25(p35的活性截短形式，氨基酸108-307)。将PCR产物亚克隆到杆状病毒转移载体pFBGSTP(杆状病毒转移载体pFASTBAC1的生物工程衍生物)中。最终的杆状病毒构建体编码GenBank Accession#NM_003885的碱基对419-1021，具有氨基末端的GST标签。表达的GST-p25为444个氨基酸长度，预计MW为50.3kDa。
通过共表达产生CDK5/GST-p25复合体。将Sf21细胞以1.5 x 106细胞/mL的密度在TNM-FHS培养基中培养，并且用MOI值为5(用于CDK5)和10(用于GST-p25)的每种重组病毒感染。在感染之后40小时收获细胞。对于纯化，使用100,000xg上层清液溶液。通过在SDS-PAGE运行样品、随后利用CDK5的抗体(抗-CDK5(268-283)；Calbiochem#219449)和p35的抗体(Santa Cruz #sc820)进行免疫印迹分析证明表达。CDK5/GST-p25复合体通过谷胱甘肽亲和色谱法纯化。
CDK5/GST-p25激酶活性的抑制
使用具有时间分辨荧光(TRF)读数的酶联免疫吸附测定(ELISA)对化合物进行试验，检验它们抑制重组杆状病毒CDK5/GST-p25激酶活性的能力。简而言之，将每个384孔氟Nunc Maxisorp板(Cat#460372)以50ml/孔涂布在Tris-缓冲盐水(TBS)中的50mg/ml底物溶液(重组的GST-Rb(773-928))。然后向试验板加入由20mM HEPES(pH7.2)、10μM ATP、10mM MgCl2、5mM EGTA、25mM β-磷酸甘油、0.05％BSA、2.5％DMSO和不同浓度的试验化合物组成的CDK5/GST-p25试验混合物(总体积＝50ml/孔)。加入酶(2ng/ml CDK5/GST-p25)并使反应在37℃进行20分钟。通过加入50ml/孔的在抗体稀释缓冲液(含0.1％BSA的TBST)中以1:10,000稀释的phospho-Rb(Ser-780)抗体(Cell Signaling#9307)进行磷酸化产物的检测。在37℃保温1小时之后，加入50ml/孔的Eu-N1标记的抗兔抗体(Wallac # AD0105；1:50,000，在抗体稀释缓冲液中)。然后在37℃保温1小时，随后加入50μl的增强溶液(Wallac#1244-105)。将板温和地搅动并且在几分钟之后使用MultilabelReader(Victor2 Model # 1420-018或Envision Model # 2100)测量所得溶液的荧光。使用ActivityBase分析抑制数据，并且使用XLFit 3.0.5产生IC50曲线。
His6-GSK-3β的克隆、表达和纯化
从得自Research Genetics(Invitrogen，Clone ID# CS0DB003YJ02)的序列验证的I.M.A.G.E.EST扩增全长的GSK-3β。最终的序列验证的cDNA包含氨基末端标签的编码区，其编码在开始GSK3β之前的6个组氨酸和然后的八个载体编码的氨基酸，所述cDNA包含编码氨基酸#2-419的Genbank Accession # NM002093的bp # 43-1342带标签的、435氨基酸的全长蛋白质的预计分子量为48.5kDa。这种蛋白质的主要结构要素是激酶结构域，为氨基酸#56-340。通过在大肠杆菌(BAC-TO-BAC系统：Invitrogen)和在Sf21昆虫细胞中产生和扩增的病毒中易位制备重组的杆状病毒DNA。将Sf21细胞的悬浮培养物以0.7的MOI和在Excell 420无血清培养液(JRH BioScience)中以1.5 x 106细胞/mL感染，并且在感染之后65小时收获。将100,000xg上层清液溶液用于纯化。通过在SDS-PAGE上运行样品、随后利用Penta-HIS抗体(Qiagen # 34660)和GSK-3α/GSK-3β抗体(Calbiochem # 368662，数据未表示)二者进行免疫印迹分析证实表达。通过Ni-NTA亲和色谱法在一个步骤中纯化His6标记的蛋白质。
His6-GSK-3β激酶活性的抑制
使用基于ELISA的格式在具有时间分辨荧光读数的384孔氟NuncMaxisorp板(Cat # 460372)中评价化合物对杆状病毒GSK-3β激酶活性的抑制作用。简而言之，为每个板涂布50ml/孔的在Tris-缓冲盐水(TBS)中的20mg/ml底物溶液(重组的GST-Rb)。然后向试验板加入由50mMHEPES(pH7.2)、20μM ATP、10mM MgCl2、5mM EGTA、25mMβ-磷酸甘油、0.05％ BSA、2.5％ DMSO和不同浓度的试验化合物组成的GSK-3β试验混合物(总体积＝50ml/孔)。然后加入酶(200ng/mlHis6-GSK-3β)并使反应在37℃进行30分钟。通过加入50ml/孔的在抗体稀释缓冲液(含0.1％ BSA的TBST)中以1:10,000稀释的phospho-Rb(Ser-780)抗体(Cell Signaling #9307)进行磷酸化产物的检测。在37℃保温1小时之后，加入50ml/孔的Eu-N1标记的抗兔抗体(Wallac # AD0105；1:50,000，在抗体稀释缓冲液中)。然后在37℃保温1小时，随后加入50μl的增强溶液(Wallac # 1244-105)。将板温和地搅动并且在几分钟之后使用Multilabel Reader(Victor2 Model # 1420-018或Envision Model 2100)测量所得溶液的荧光。使用ActivityBase分析抑制数据，并且使用XLFit 3.0.5产生IC50曲线。
化合物活性
使用本文中披露的试验方法，以下表3证明了本发明化合物用于τ激酶抑制的实用性。如果本发明的化合物的IC50值小于50uM，则认为它们是有活性的。在下表中，对于CDK5的抑制，“+”表示本发明的化合物抑制CDK5的IC50低于10000nM；“++”表示本发明的化合物抑制CDK5的IC50低于3000nM；“+++”表示本发明的化合物抑制CDK5的IC50低于300nM。在下表中，对于GSK3β的抑制，“+”表示本发明的化合物抑制GSK3β的IC50低于10000nM；“++”表示本发明的化合物抑制GSK3β的IC50低于3000nM；“+++”表示本发明的化合物抑制GSK3β的IC50低于300nM。其中“>+”表示活性大于试验的极限。没有提供IC50值的情况表示数据还有待决定。
表7
 
实施例 CDK5IC50(nM) GSK3β IC50(nM)
30 +++ +++
31 +++ +++
32 ++ >3000
33 +++ +++
34 +++ +++
35 >3000 ++
36 +++ +++
37 ++ ++
38 >+ >+
39 +++ ++
40 +++ ++
41 ++ ++
42 ++ ++
43 ++ ++
44 >+ >+
45 +++ +++
 
46 +++ +++
47 ++ ++
48 ++ +++
49 +++ +++
50 ++ ++
51 >3000
52 ++ ++
53 >+ ++
54 >3000 >+
55 >+ ++
56 >+ >+
57 >+ ++
58 >+ >3000
59 >+ ++
60 >+ >+
61 >+ >+
62 >+ >3000
63 >+ ++
64 >+ >+
65 >+ >+
66 >+ >3000
67 >+ >+
68 >+ >+
69 >3000 >+
70 >+ >+
71 >+ >+
72 >+ >+
73 >+ >+
74 >+ >+
 
75 >+ >+
76 +++ ++
82 +++ ++
83 +++ ++
84 +++ ++
85 +++ >3000
86 +++ >+
89 +++ +++
90 +++ ++
93 >+ >+
94 >+ >+
95 >3000 >+
96 +++ +++
97 +++ +++
98 +++ +++
99 +++ 62％@10μM
100 +++ ++
108 +++ >+
109 +++ +++
111 +++ +++
113 >+ +++
114 +++ +++
115 +++ +++
116 +++
117 + +++
118 ++ +++
119 ++ +++
120 >+ +++
121 >+ +++
 
122 >+ +++
123 +++ +++
124 ++ +++
125 >+ +++
126 +++ +++
127 >+ +++
128 >+ +++
129 >+ +++
130 >+ +++
131 >+ +++
132 >+ +++
133 +++ +++
134 >3000 +++
135 >+ +++
136 >3000 +++
137 >+ +++
138 ++ +++
139 +++ +++
140 >+ +++
141 >+ +++
142
143 >+ +++
144 >+ +++
148 >+ >+
149 +++ +++
150 76％@10μM +++
151 +++ +++
152 >+ >+
153 >+ >3000
 
154 68％@10μM ++
155 >1000 ++
156 +++ +++
157 >3000 ++
158 >3000 ++
159 >+ >+
160 >+ +++
161 68％@10μM +++
162 >1000 +++
163 ++ +++
164 >+ +++
165 +++ +++
166 41％@10μM +++
167 >3000 +++
168 +++ +++
169 >+ +++
170 ++ +++
171 +++ +++
172 >+ +++
173 +++ +++
174 +++ +++
175 +++ +++
176 +++ +++
177 +++ +++
178 ++ +++
179 ++ +++
180 +++ +++
181 70％@10μM +++
182 >+ >3000
 
183
184 +++ +++
185 +++ +++
186 +++ +++
187 +++ +++
188 >+ >3000
189 +++ +++
190 +++ +++
191 +++ +++
192 +++ +++
193 +++ +++
194 +++ +++
195 +++ +++
196 +++ +++
197 +++ +++
198 +++ +++
199 +++ +++
200 +++ +++
201 +++ +++
202 +++ +++
203 +++ +++
204 ++ >3000
205 >3000 >+
211 >+ >+
212 +++ +++
213 +++ +++
214 +++ +++
215 ++ ++
216 ++ ++
 
217 +++ +++
218 +++ +++
219 +++ +++
225 >+ +++
226 +++ +++
227 +++ +++
228 +++ +++
229 ++ ++
230 +++ +++
231 +++ +++
232 +++ +++
233 +++ +++
234 +++ +++
235 +++ +++
236 >+ >+
237 +++ +++
238 +++ +++
239 +++ +++
240 +++ +++
241 ++ +++
242 43％@10μM ++
243 63％@10μM >1000
244 >+ >1000
245 >+ >3000
246 >3000 +++
247 >+ +++
248 >+ +++
249 >+ 52％@10μM
250 >+ +++
 
251 >3000 +++
252 ++ +++
253 ++ +++
254 ++ +++
261 >+ >3000
262 >+ >3000
263 +++ +++
264 +++ +++
265 +++ +++
267 +++ +++
268 +++ +++
269 +++ +++
270 ++ +++
271 +++ +++
272 +++ +++
273 >+ >3000
275 >+ +++
276 ++ +++
277 +++ +++
278 ++ +++
279 ++ +++
280 >+ +++
287
288 ++ +++
289 +++ +++
290 73％@10μM +++
291 >3000 ++
292 +++ +++
293 +++ +++
 
294 73％@10μM 70％@10μM
295 +++ +++
300
301 +++ +++
302 +++ +++
303 +++ ++
304 +++ +++
305 +++ +++
306 +++ ++
307 ++ ++
309 ++ ++
310 ++ ++
314 >+ >+
315 >+ >+
316 >+ >+
317 >+ >+
318 >+ >+
319 >+ >+
320 >3000 >3000
321 >3000 >3000
322 >3000 >+
323 >+ >+
324 >3000 >3000
325 >+ >+
326 >+ ++
327 >3000 ++
328 >+ >+
329 >+ >+
330 >+ >+
 
331 >+ ++
332 >3000 ++
333 >+ >+
334 >+ >+
335 >3000 >3000
336 >+ >3000
337 ++ ++
338 >3000 >+
339 >+ >+
340 ++ ++
341 ++ ++
342 ++ ++
343 >+ >+
344 ++ 69％@10μM
345 >+ 67％@10μM
346 ++ ++
347 ++ ++
348 +++ ++
349 +++ ++
350 >3000 ++
351 >+ >+
352 >+ >+
353 >+ ++
354 +++ ++
357
358 +++ +++
359 ++ ++
360 ++ ++
361 >3000 +++
 
362 >3000 ++
363 ++ ++
364 +++ +++
365 ++ +++
366 +++ +++
367 +++ +++
368 +++ +++
369 ++ +++
370 >3000 +++
371 >3000 +++
372 77％@10μM +++
373 67％@10μM +++
374 56％@10μM +++
375 62％@10μM +++
376 >+ ++
377 >+ ++
378 >3000 ++
379 >3000 +++
380
381 +++ ++
382 +++ ++
因此，这些结果证明，本发明的化合物对GSK3β激酶和/或CDK5激酶表现出抑制活性。
References：
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药物制剂和剂型
在用作药物时，式(I)的化合物可以以药物组合物的形式给予。这些组合物可以通过各种途径给予，包括经口、经直肠、透皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内给予，并且可以以制药领域公知的方式制备。
本发明还包括含与一个或多个可药用载体组合的作为活性成分的一种或多种上述式(I)的化合物的药物组合物。在生产本发明的组合物时，典型地以例如胶囊、药袋、纸、或其它容器形式将活性成分与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包封在这种载体中。在赋形剂起稀释剂作用时，其可以是固体、半固体、或液体材料，作为活性成分的媒介物、载体或介质起作用。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、包含例如最多10重量％活性化合物的膏剂、软和硬胶囊、栓剂、无菌的可注射溶液和无菌包装的粉末。
在制备制剂时，可以在与其它成分合并之前将活性化合物磨碎，以提供适当的粒径。如果活性化合物实质上不能溶解，可以将其磨碎到小于200目的粒度。如果活性化合物实质上是水溶性的，可以通过研磨调节粒度，以提供在制剂中实质上均匀的分布，例如约40目。
适当的赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸的甲基酯和丙基酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以通过本领域中已知的方法配制为在给予患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可以配制为单元剂型，每个剂量包含约5到约100mg、更通常约10到约30mg的活性成分。术语“单元剂型”是指适合作为用于人类主体和其它哺乳动物的单一剂量的物理上离散的单元，每个单元包含计算用于产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及适合的药物赋形剂。
活性化合物可以在宽的剂量范围有效，并且通常以药学有效量给予。然而，应该理解，实际上给予的化合物的量通常由医生根据相关的情况决定，所述相关的情况包括治疗的病况、选择的给药途径、给予的实际的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。
对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本发明的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。在描述这些预制剂组合物为均质时，活性成分典型地均匀地分散在组合物中，使得组合物可以容易地再分成同样效力的单元剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体预制剂再分成包含例如0.1到约500mg本发明的活性成分的上述类型的单元剂型。
本发明的片剂或丸剂可以包衣或者以其它方式混合，以提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，或者是前者外面的外壳形式。两种组分可以通过足以抵抗胃中崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠或延迟释放的肠溶层分开。可以将多种材料用于这种肠溶层或包衣，这种材料包括多种聚合的酸和聚合的酸与材料如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
其中可以将本发明的化合物和组合物以口服或注射给予的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆、水或油悬浮液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰油、或花生油、以及酏剂和类似药用敷料调味的乳剂。
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的含水或有机溶剂、或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以包含如上所述的适合的可药用赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过口腔或鼻的呼吸路径给予，以便获得局部或全身作用。在小罐中的组合物可以通过利用惰性气体雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者可以将雾化装置连接于面具罩，或者连接于间歇性加压呼吸机。溶液、悬浮液、或粉末组合物可以从以适当的方式递送制剂的装置经口或经鼻给予。
给予患者的化合物或组合物的量取决于所给予的具体物质、给予的目的例如预防或治疗、患者的状态、给予的方式等而不同。在治疗应用中，可以将组合物以足以治疗或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量给予已经患有所述疾病的患者。足以实现这个目的的量称为“治疗有效量”。有效剂量取决于被治疗的疾病状态，以及由主治医生取决于例如疾病的严重程度、患者的年龄、体重和一般状况等因素进行判断。
给予患者的组合物可以为上述的药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术杀菌，或者可以经过无菌过滤。水溶液可以经包装以便直接应用，或者经过冻干，在给予之前将冻干的制备物与无菌的含水载体合并。化合物制备物的pH典型地为3到11，更优选为5到9，最优选为7到8。应该理解，使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂会导致形成药用盐。
本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗的具体应用、化合物的给予方式、患者的健康和状态、以及处方医生的判断而变化。在药物组合物中的本发明化合物的比例或浓度可以取决于许多因素改变，包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如，本发明的化合物可以在包含约0.1到约10％w/v的化合物的生理学含水缓冲溶液中提供，用于非肠道给予。一些典型的剂量范围为每天约1μg/kg体重到约1g/kg体重。在一些中，剂量范围为每天约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。所述剂量可能取决于以下变量，疾病或病症的类型和进展的程度、具体患者的总的健康状态、所选择的化合物的相对的生物学效力、赋形剂的组成、及其给药途径。有效剂量可以从得自体外或动物模型试验系统的剂量反应曲线外推得到。
本发明还包括用于例如治疗或预防炎症性疾病的药盒，其包含一个或多个包含药物组合物的容器，所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物。如本领域技术人员显而易见的，如果需要，这种药盒可以进一步包括一种或多种常规的药盒组分，诸如例如，具有一种或多种可药用载体的容器、另外的容器、等等。还可以在药盒中包括作为插页或作为标签的说明书，用于指示要给予的组分的量、给予指导和/或用于混合组分的操作说明。
除了本文中描述的那些之外的本发明的各种改进对于了解上述内容的本领域技术人员来说是显而易见的。意在这种改进也落入随后的权利要求范围内。在本申请中引用的每个参考文献，包括专利、公布的专利申请和期刊文章，都被全文并入本文作为参考。
本领域技术人员应该理解，可对本发明的实施方案进行许多的改变和改进而不脱离本发明的精神实质。意在所有这种变体都落入本发明范围内。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(I)的化合物：
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
W为CH或N；
环A为
Figure A200780017789D02622
或
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-NR13R14、-NHOR13a、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-C(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝O)R15、-NR13aCO2R15、-OC(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝S)R15、-SR15、-S(＝O)R15、-S(＝O)2R15、-S(＝O)2NR13R14和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-3个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X选自H、-NR9R10、卤代、OR12、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-CH2NR9R10、-CH2OR12、-NHOR16、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)NR9R10、-NR16C(＝O)R18、-NR16CO2R18、-OC(＝O)NR9R10、-NR16C(＝S)R18、-SR18、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-S(＝O)2NR9R10和-NR16S(＝O)2R18；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R13和R14在每种情况中独立地选自H、被0-3个R30取代的C1-C4烷基；和被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
R13a在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C6-C10芳基；
R15在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R16在每种情况中独立地选自H和C1-C4烷基；
R17为H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25、或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R18在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O和S的第二原子；其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
条件是在环A为
Figure A200780017789D02661
时，则X为-NR9R10。
2.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789D02662
或
Figure A200780017789D02663
3.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789D02664
4.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789D02665
或
Figure A200780017789D02666
5.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、卤代、-OR11、-NO2、-CN和-CF3。
6.权利要求1的化合物，其中R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
7.权利要求1的化合物，其中X为H、-NR9R10、卤代、C1-C4烷基或OR12。
8.权利要求1的化合物，其中X为-NR9R10。
9.式(II)所示的权利要求1的化合物：
Figure A200780017789D02671
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789D02672
或
Figure A200780017789D02673
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O和S的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中环A为
Figure A200780017789D02691
11.权利要求9的化合物，其中环A为
Figure A200780017789D02692
12.权利要求9的化合物，其中R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
13.权利要求9的化合物，其中R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
14.权利要求9的化合物，其中X为-NR9R10。
15.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基。
16.式(III)所示的权利要求1的化合物：
Figure A200780017789D02701
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789D02702
或
Figure A200780017789D02703
R2选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；甲基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NHS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NHS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
17.权利要求9的化合物，其中R6为环丁基、环戊基或环己基。
18.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基。
19.权利要求9的化合物，其中X为-NR9R10。
20.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基和X为-NR9R10。
21.式(II)所示的权利要求1的化合物
Figure A200780017789D02721
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789D02731
或
Figure A200780017789D02732
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3；
R5为H；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、环戊基、环己基、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2N3和-CH2CH2CH2NHCH3；
R7为H或-NO2；
X选自H、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基，
-OH；-OCH2CH2N(CH3)2；-OCH2CH2(吡啶-3-基)；
-NHCH3；-NCH2CH3；-NHCH(CH3)2；-NHCH2CH2CH2CH3；-NHCH2CH(CH3)2；
-NHCH2CH2CF3；-NHCH＝CH2；-NHCH2CH＝CH2；
-NHCH2CH2N(CH3)2；-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；-NHCH2CH2CH2N(CH3)2；
-NHCH2CH2CH2NH(CH3)；
-NHCH2CH2NH2；-NHCH2CH2CH2NH2；-N(H)CH2CH(NH2)CH3；
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH3)2；-NHNH2；-NHCH2CH2NHC(＝O)CH3；
-N(CH2CH2OCH3)2；-N(H)CH2CH2OCH3；-N(H)CH2CH2CH2OCH3；
-N(H)CH2CH2OCH2CH3；-N(H)CH2CH2OCH2CH2CH3；
-N(CH2CH2OH)2；-N(H)CH2CH(OH)CH3；-N(H)CH2CH(OH)CH2CH3；
-N(H)CH2CH(OH)CH2OH；
-NH(吡啶-3-基)；-NH(4-F-吡啶-3-基)；-NH(4-MeO-吡啶-3-基)；哌嗪-1-基；
Figure A200780017789D02741
Figure A200780017789D02742
和
Figure A200780017789D02743
22.选自以下实施例之一的化合物：
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4，5-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环己基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二硝基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5，7-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-4，5-二氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-7-甲腈；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(1-环己基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-烯丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-(3-叠氮基-丙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-(3-甲基氨基-丙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-戊基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-丁基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-吗啉-4-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-羟基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-2-基-甲基)氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-肼基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[4-(2-噻吩-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-哌啶-1-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-吡咯烷-1-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-2-苯乙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-氯-3-{2-环戊基-6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(甲基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-环戊基-6-吗啉-4-基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-环戊基-6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-甲基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基1-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(2-环戊基-6-乙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{6-[二-(2-甲氧基乙基)氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{6-[二(2-羟基乙基)氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(吡啶-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{6-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(3-甲氧基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-环戊基-6-(2-硫代吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-{2-环戊基-6-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(6-氯-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-丙基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-丙基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-丙基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[354-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-丙基-6-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-烯丙基氨基-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-丙基-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-氯-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺；
3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺；
5-氯-3-[6-氯-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-(2-乙氧基-乙基)-6[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-(2-乙氧基-乙基)-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-氯-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-哌啶-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-哌啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-(2-甲氧基-乙基)-6-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-甲氧基-乙基)-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-氯-2-(2-乙氧基-乙基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-(2-乙氧基-乙基)2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基)-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3(4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{2-环戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-烯丙基氨基-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-环戊基-6-异丙基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮；
3-[2-环戊基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-异丁基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-异丁基-6-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-异丁基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-异丁基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-异丁基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-异丁基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(6-氯-2-异丁基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-{6-[(1-丁基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
N-{2-[4(5-氯-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基氨基]-乙基}-乙酰胺；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-甲氧基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-环戊基-6-异丁基氨基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(3-氨基-丙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-氯-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-戊基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-烯丙基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-甲基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-(6-异丙基氨基-2-戊基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(6-烯丙基氨基-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-甲基-6-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-氨基-乙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-羟基丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-甲基-6-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-甲基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(3-甲氧基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-5-氟-1J3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-(2-氯-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-氟-3-[2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-丙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-(2-丙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(6-氟-吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
2-氧代-3-(2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊烷并嘧啶-4-基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
5-溴-3-[6-(2-羟基-丙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2-甲基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-甲基-6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-{2-丙基-6-[((S)-1-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-丙基-6-((S)-吡咯烷-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-丙基-6-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((S)-2，3-二羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(2-丙基-6-{[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(2-丙基-6-{[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-氨基}-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[6-((R)-2，3-二羟基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
3-[6-(2-氨基-丙基氨基)-2-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-((S)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-((R)-2-羟基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-[2-环戊基-6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-(2-甲基氨基-乙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-[2-环戊基-6-(3-甲基氨基-丙基氨基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-溴-3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；和
3-(2-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-甲腈；
及其可药用盐形式。
23.药物组合物，包括权利要求1到22中之一的化合物和一种或多种可药用赋形剂。
24.治疗慢性神经变性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物，其中所述慢性神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆、关岛帕金森痴呆综合征、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
25.治疗神经损伤性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物，其中所述神经损伤性疾病选自急性卒中、情感障碍例如精神分裂症和双相性精神障碍、促进卒中后的机能恢复、脑出血(孤立性脑淀粉样血管病)、毛发损失、肥胖症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、局部缺血、外伤性脑损伤、癌症、白细胞减少症、唐氏综合征、卢伊体病、炎症和免疫缺陷。
26.治疗抑郁症的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物。
27.治疗糖尿病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物。

Claims (28)

1.式(I)的化合物：
Figure A200780017789C00021
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
W为CH或N；
环A为
Figure A200780017789C00022
Figure A200780017789C00023
或
Figure A200780017789C00024
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-NR13R14、-NHOR13a、-C(＝O)R15、-C(＝O)OR15、-OC(＝O)R15、-C(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝O)R15、-NR13aCO2R15、-OC(＝O)NR13R14、-NR13aC(＝S)R15、-SR15、-S(＝O)R15、-S(＝O)2R15、-S(＝O)2NR13R14和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-3个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X选自H、-NR9R10、卤代、OR12、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、-CH2NR9R10、-CH2OR12、-NHOR16、-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-OC(＝O)R18、-C(＝O)NR9R10、-NR16C(＝O)R18、-NR16CO2R18、-OC(＝O)NR9R10、-NR16C(＝S)R18、-SR18、-S(＝O)R18、-S(＝O)2R18、-S(＝O)2NR9R10和-NR16S(＝O)2R18；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R1在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R13和R14在每种情况中独立地选自H、被0-3个R30取代的C1-C4烷基；和被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
R13a在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C6-C10芳基；
R15在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R16在每种情况中独立地选自H和C1-C4烷基；
R17为H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25、或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R18在每种情况中独立地选自H；
被0-1个R30取代的C1-C6烷基；
被0-1个R30取代的C2-C6烯基；
被0-1个R30取代的C2-C6炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O和S的第二原子；其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
条件是在环A为
Figure A200780017789C00061
时，则X为-NR9R10。
2.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789C00062
或
Figure A200780017789C00063
3.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789C00064
4.权利要求1的化合物，其中环A为
Figure A200780017789C00065
或
Figure A200780017789C00066
5.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、卤代、-OR11、-NO2、-CN和-CF3。
6.权利要求1的化合物，其中R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
7.权利要求1的化合物，其中X为H、-NR9R10、卤代、C1-C4烷基或OR12。
8.权利要求1的化合物，其中X为-NR9R10。
9.式(II)所示的权利要求1的化合物：
Figure A200780017789C00071
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789C00072
或
Figure A200780017789C00073
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自：
H、卤代、-OR1、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；C1-C6烷基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
R7为H、-NO2、卤代、C1-C4烷基或-NR23R24；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NR23aS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、-CH2OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NR23aC(＝O)R25、NR23aCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NR23aC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NR23aS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；
或者，R23和R24和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O和S的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个C1-C4烷基取代；
R23a在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C6烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
10.权利要求9的化合物，其中环A为
Figure A200780017789C00091
11.权利要求9的化合物，其中环A为
Figure A200780017789C00092
12.权利要求9的化合物，其中R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
13.权利要求9的化合物，其中R1、R3和R4各自为H和R2选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3。
14.权利要求9的化合物，其中X为-NR9R10。
15.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基。
16.式(III)所示的权利要求1的化合物：
Figure A200780017789C00101
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式、前体药物或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789C00102
或
Figure A200780017789C00103
R2选自：
H、卤代、-OR11、-NO2、-CN、-CF3、-CHF2、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷基；
R5为H；甲基；或氨基的前体药物；
R6选自H；
被0-2个R22取代的C1-C6烷基；
被0-2个R22取代的C2-C6烯基；
被0-2个R22取代的C2-C6炔基；和
被0-2个R22取代的C3-C7环烷基；
X为H、-NR9R10、卤代、OR12、C1-C4烷基或C2-C4烯基；
R9和R10在每种情况中各自独立地选自H、-NH2；
被0-1个R19取代的C1-C6烷基；
被0-1个R19取代的C2-C6烯基；
被0-1个R19取代的C2-C6炔基；
被0-5个R19取代的C6-C10芳基；
被0-5个R19取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R19取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R19取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
或者，R9和R10和它们与之连接的氮原子一起形成3-7元杂环，其中所述3-7元杂环包含一个氮原子和任选的选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的第二原子，其中所述3-7元杂环被0-1个R17取代；
R11在每种情况中独立地选自H、C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
R12在每种情况中独立地选自H、C1-C4卤代烷基和被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R17为H或被0-1个R19取代的C1-C4烷基；
R19在每种情况中独立地选自H、-NR23R24、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4卤代烷基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、-NHS(＝O)2R25，
被0-1个R30取代的C1-C4烷基；
被0-1个R30取代的C2-C4烯基；
被0-1个R30取代的C2-C4炔基；
被0-5个R30取代的C6-C10芳基；
被0-5个R30取代的C3-C7碳环基；和
被0-5个R30取代的5-14元杂环基团，其中所述杂环基团包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
被0-5个R30取代的5-14元杂芳基，其中所述杂芳基包括一个、两个或三个选自N、O和S的杂原子；
R22为H、-NR23R24、-N3、卤代、-NO2、-CN、-CF3、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-C7碳环基、苯基、-NHOH、OR25、C(＝O)R25、C(＝O)OR25、OC(＝O)R25、C(＝O)NR23R24、NHC(＝O)R25、NHCO2R25、OC(＝O)NR23R24、NHC(＝S)R25、SR25、S(＝O)R25、S(＝O)2R25；S(＝O)2NR23R24、或-NHS(＝O)2R25；
R23和R24在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；
R25在每种情况中各自独立地选自H或C1-C4烷基；和
R30为H、F、Cl、Br、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
17.权利要求9的化合物，其中R6为环丁基、环戊基或环己基。
18.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基。
19.权利要求9的化合物，其中X为-NR9R10。
20.权利要求9的化合物，其中R6为环戊基和X为-NR9R10。
21.式(II)所示的权利要求1的化合物
Figure A200780017789C00121
及其立体异构形式、立体异构形式的混合物、互变异构形式或可药用盐形式，其中：
环A为
Figure A200780017789C00131
或
Figure A200780017789C00132
R1、R2、R3和R4在每种情况中独立地选自H、F、Cl、Br、-OCH3、-NO2、-CN和-CF3；
R5为H；
R6选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、环戊基、环己基、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2N3和-CH2CH2CH2NHCH3；
R7为H或-NO2；
X选自H、Cl、甲基、乙基、丙基、丁基，
-OH；-OCH2CH2N(CH3)2；-OCH2CH2(吡啶-3-基)；
-NHCH3；-NCH2CH3；-NHCH(CH3)2；-NHCH2CH2CH2CH3；-NHCH2CH(CH3)2；
-NHCH2CH2CF3；-NHCH＝CH2；-NHCH2CH＝CH2；
-NHCH2CH2N(CH3)2；-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2；-NHCH2CH2CH2N(CH3)2；
-NHCH2CH2CH2NH(CH3)；
-NHCH2CH2NH2；-NHCH2CH2CH2NH2；-N(H)CH2CH(NH2)CH3；
-N(CH3)CH2CH2N(CH2CH3)2；-NHNH2；-NHCH2CH2NHC(＝O)CH3；
-N(CH2CH2OCH3)2；-N(H)CH2CH2OCH3；-N(H)CH2CH2CH2OCH3；
-N(H)CH2CH2OCH2CH3；-N(H)CH2CH2OCH2CH2CH3；
-N(CH2CH2OH)2；-N(H)CH2CH(OH)CH3；
-N(H)CH2CH(OH)CH2CH3；
-N(H)CH2CH(OH)CH2OH；
-NH(吡啶-3-基)；-NH(4-F-吡啶-3-基)；-NH(4-MeO-吡啶-3-基)；
哌嗪-1-基；
Figure A200780017789C00141
和
Figure A200780017789C00143
22.选自以下实施例之一的化合物：
实施例30；
实施例31； 实施例32；实施例33；实施例34；
实施例35； 实施例36；实施例37；实施例38；
实施例39； 实施例40；实施例41；实施例42；
实施例43； 实施例45；实施例46；实施例47；
实施例48； 实施例49；实施例50；实施例51；
实施例52； 实施例53；实施例54；实施例55；
实施例56； 实施例57；实施例58；实施例59；
实施例60； 实施例61；实施例62；实施例63；
实施例64； 实施例65；实施例66；实施例67；
实施例68； 实施例69；实施例70；实施例71；
实施例72； 实施例73；实施例74；实施例75；
实施例76； 实施例82；实施例83；实施例84；
实施例85； 实施例86；实施例89；实施例90；
实施例93； 实施例94；实施例95；实施例96；
实施例97； 实施例98；实施例99；实施例100；
实施例108；实施例109；实施例111；实施例113；
实施例114；实施例115；实施例116；实施例117；
实施例118；实施例119；实施例120；实施例121；
实施例122；实施例123；实施例124；实施例125；
实施例126；实施例127；实施例128；实施例129；
实施例130；实施例131；实施例132；实施例133；
实施例134；实施例135；实施例136；实施例137；
实施例138；实施例139；实施例140；实施例141；
实施例142；实施例143；实施例144；实施例148；
实施例149；实施例150；实施例151；实施例152；
实施例153；实施例154；实施例155；实施例156；
实施例157；实施例158；实施例159；实施例160；
实施例161；实施例162；实施例163；实施例164；
实施例165；实施例166；实施例167；实施例168；
实施例169；实施例170；实施例171；实施例172；
实施例173；实施例174；实施例175；实施例176；
实施例177；实施例178；实施例179；实施例180；
实施例181；实施例182；实施例183；实施例184；
实施例185；实施例186；实施例187；实施例188；
实施例189；实施例190；实施例191；实施例192；
实施例193；实施例194；实施例195；实施例196；
实施例197；实施例198；实施例199；实施例200；
实施例201；实施例202；实施例203；实施例204；
实施例205；实施例211；实施例212；实施例213；
实施例214；实施例215；实施例216；实施例217；
实施例218；实施例219；实施例225；实施例226；
实施例227；实施例228；实施例229；实施例230；
实施例231；实施例232；实施例233；实施例234；
实施例235；实施例236；实施例237；实施例238；
实施例239；实施例240；实施例241；实施例242；
实施例243；实施例244；实施例245；实施例246；
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实施例273；实施例275；实施例276；实施例277；
实施例278；实施例279；实施例280；实施例287；
实施例288；实施例289；实施例290；实施例291；
实施例292；实施例293；实施例294；实施例295；
实施例300；实施例301；实施例302；实施例303；
实施例304；实施例304；实施例305；实施例306；
实施例307；实施例309；实施例310；实施例314；
实施例315；实施例316；实施例317；实施例318；
实施例319；实施例320；实施例321；实施例322；
实施例323；实施例324；实施例325；实施例326；
实施例327；实施例328；实施例329；实施例330；
实施例331；实施例332；实施例333；实施例334；
实施例335；实施例336；实施例337；实施例338；
实施例339；实施例340；实施例341；实施例342；
实施例343；实施例344；实施例345；实施例346；
实施例347；实施例348；实施例349；实施例350；
实施例351；实施例352；实施例353；实施例354；
实施例358；实施例359；实施例360；实施例361；
实施例362；实施例363；实施例364；实施例365；
实施例366；实施例367；实施例368；实施例369；
实施例370；实施例371；实施例372；实施例373；
实施例374；实施例375；实施例376；实施例377；
实施例378；实施例379；实施例380；实施例381；
和         实施例382；
及其可药用盐形式。
23.药物组合物，包括权利要求1到22中之一的化合物和一种或多种可药用赋形剂。
24.治疗慢性神经变性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物，其中所述慢性神经变性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、进行性核上性麻痹、亚急性全脑炎帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、拳击员痴呆、关岛帕金森痴呆综合征、皮克病、皮质基底节变性、伴有震颤麻痹的额颞性痴呆、亨廷顿舞蹈病、AIDS相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。
25.治疗神经损伤性疾病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物，其中所述神经损伤性疾病选自急性卒中、情感障碍例如精神分裂症和双相性精神障碍、促进卒中后的机能恢复、脑出血(孤立性脑淀粉样血管病)、毛发损失、肥胖症、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合症、X综合症、局部缺血、外伤性脑损伤、癌症、白细胞减少症、唐氏综合征、卢伊体病、炎症和免疫缺陷。
26.治疗抑郁症的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物。
27.治疗糖尿病的方法，包括对哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22之一的化合物。
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