CN102482285B - 2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮衍生物,其制备和其药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作药物的新颖的式(I)物质，其中R1为任选取代的-L-芳基或-L-杂芳基，其中L为：烷基或CO，或者R1为L’-X，所述L’为烷基且X为O或S；R2为H或烷基；R3为任选被卤素取代的烷基；以及R4为氢或卤素；其中所述物质可以为其任意异构体形式和其盐。

Description

2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮衍生物,其制备和其药物用途
技术领域
本发明涉及新颖的衍生自嘧啶酮的化合物(2,3-二氢-1H-咪唑并{1,2-a}嘧啶-5-酮)，其制备方法、所获得的新颖的中间体、其作为药物的用途、含有它们的药物组合物以及所述衍生物的新用途。
本发明还涉及所述衍生物在制备用于治疗人的药物中的用途。
更特别地，本发明涉及新颖的嘧啶酮衍生物和其药物用途，用于预防和治疗能够通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径而进行调节的病症。AKT为信号传导途径中的关键参与者。高水平的AKT磷酸化为该途径被激活的标志，在多种人类癌症中发现高水平的AKT磷酸化。
因此，本发明的产物可具体用于预防或治疗能够通过抑制AKT磷酸化(P-AKT)而进行调节的病症。对P-AKT的抑制可尤其通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径并且具体是通过抑制属于该途径的激酶(例如受体酪氨酸激酶，诸如EGFR、IGFR、ErbB2,3’-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(PDK1)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT丝氨酸-苏氨酸激酶或mTOR激酶)而获得。
对PI3K/AKT/mTOR途径的抑制和调节具体构成了用于治疗大量癌症疾病(包括实体瘤和液体肿瘤)的新且有效的作用机制。
可由本申请产物治疗的所述病症是人实体瘤或液体肿瘤。
本发明也涉及新颖的嘧啶酮衍生物以及其在预防和治疗受调节自噬影响的病症的药物用途。对自噬的抑制和调节构成用于治疗大量癌症疾病(包括实体瘤和液体肿瘤)的新的作用机制。
本发明也涉及新颖的嘧啶酮衍生物以及其在治疗寄生虫病，诸如疟疾(malaria)、昏睡病(sleeping sickness)、查加斯病(Chagas disease)或利什曼病(leishmaniasis)中的药物用途。
背景技术
PI3K/AKT/mTOR途径的作用
PI3K/AKT/mTOR信号传导途径是调节多种细胞功能(例如生长、存活、增殖和细胞生长(cell growth)，这些是肿瘤再生中的关键过程)的复杂网络。
该信号传导途径是治疗癌症的重要靶标，因为其效应物中的大多数在人类肿瘤中被改变。有助于激活该途径的主要效应物为：i)致癌基因，例如ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA和AKT，通过突变、扩增或过表达激活；ii)肿瘤抑制基因(诸如PTEN、TSC1/2、LKB和PML)缺陷，它们在突变或缺失后失活(Jiang L-Z&Liu L-Z,Biochim Biophys Acta,2008,1784：150；Vivanco I&Sawyers CL,2002,Nat Rev Cancer,2：489；Cully M et al.,Nature Rev.Cancer,2006,6：184)。
在多种人类癌症疾病中发现该信号传导途径致癌基因的激活：
-在15-30％的结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌中存在PIK3CA激活突变(TL Yuan and LC Cantley，Oncogene，2008，27：5497；Y.Samuels et al.Science，2004，304：554；KE.Bachman et al.Cancer Biol Ther，2004，3：772；DA Levine et al.Clin Canc Res.2005，11：2875；C.Hartmann et al.Acta Neuropathol.2005，109：639)；
-在脑癌、乳腺癌和肺癌(NSCLC)中RTK(诸如EGFR和HER2)的扩增、激活突变和过表达；
-在脑癌、肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和胰腺癌中AKT的扩增和激活过表达(Testa JR.and Bellacosa A.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98：10983；Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89：9267；Bellacosa et al.,Int.J.Cancer,1995,64：280；Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA1996,93：3636；Yuan et al.,Oncogene,2000,19：2324)。
还在多种人类癌症疾病中发现该信号传导途径的肿瘤抑制基因缺陷：
○在50％的肺癌(NSCLC)、肝癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中存在PTEN缺失(Maxwell GL et al.Canc.Res.1998,58：2500；Zhou X-P et al.Amer.J.Pathol.,2002,161：439；Endersby R&Baker SJ,Oncogene,2008,27：5416；Li et al.Science,1997,275：1943；Steack PA et al.,Nat.Genet.,1997,15：356)；
○在超过50％的结节性硬化症中存在TSC1/2突变；
○LKB1(或者STK11)突变或缺失，其使得易患胃肠道癌和胰腺癌，并且特别是在10-38％的肺腺癌中发现LKB1(或者STK11)突变或缺失(Shah U.et al. Cancer Res.2008,68：3562)；
○在人类肿瘤中的PML修饰特别通过易位进行的PML修饰(Gurrieri C et al,J.NAtl Cancer Inst.2004,96：269)。
此外，该信号传导途径是抗化学治疗、放射治疗和抗靶向治疗(诸如EGFR和HER2抑制剂)的主要因素，例如(C.Sawyers et al.Nat Rev 2002)。
AKT的作用
AKT(蛋白激酶B；PKB)是丝氨酸-苏氨酸激酶，其在主要细胞信号途径中的一种途径即PI3K/AKT途径中占据重要位置。AKT具体牵涉在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中。AKT激活分两个步骤发生：(1)通过PDK1进行的苏氨酸308磷酸化(P-T308)，以及(2)通过mTORC2(或者mTOR-Rictor复合物)进行的丝氨酸473磷酸化(P-S473)，导致完全激活。AKT进而调节大量蛋白质，包括mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXO或者FKHRL1(Manning BD&Cantley LC,Cell,2007,129：1261)。AKT的激活促进营养物的细胞内化，从而引发支持细胞生长和增殖的合成代谢过程。具体地，AKT通过级联相互作用(所述级联相互作用借助TSC1/2(结节性硬化症复合物(tuberous scleroses complex))、Rheb和TOR发生)控制蛋白质合成的引发，从而导致产生信号传导途径的两个重要标靶(p70S6K和4EBP)。AKT还诱导抑制Forkhead转录因子的磷酸化以及GSK3β的失活，这导致对凋亡的抑制和导致细胞周期增进(Franke TF,Oncogene,2008,27：6473)。因此，AKT是抗癌治疗的靶标，并且通过抑制其磷酸化来抑制AKT激活可诱导恶性细胞凋亡并以相同方式提供对癌症的治疗。
受体酪氨酸激酶诸如IGF1R
异常高水平的蛋白激酶活性已经牵涉在多种由异常细胞功能引起的疾病中。这可直接或间接源于控制激酶活性的机制的功能障碍，其涉及例如不恰当的突变、酶的过表达或者激活，或者由于细胞因子或生长因子的生产过剩或者生产不足，还牵涉在激酶的上游或下游信号的转导中。在所有的这些情形中，选择性抑制激酶作用可能会带来有益效果。
胰岛素样生长因子I型受体(IGF-I-R)是跨膜受体酪氨酸激酶，其首先与IGFI结合，还也以较低亲和力与IGFII以及与胰岛素结合。IGF1与其受体的结合导致受体的低聚、酪氨酸激酶的激活、细胞底物(主要底物：IRS1和 Shc)的分子间自磷酸化和磷酸化。由配体激活的受体在正常细胞中诱导有丝分裂促进活性。然而，IGF-I-R在“异常”生长中发挥重要作用。
若干临床报道强调了IGF-I途径在人类癌症发展中的重要作用：
常常在多种肿瘤(乳腺癌、结肠癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤)中发现IGF-I-R过表达，并且其存在常常与更具攻击性的表型相关。
高浓度的循环IGF1与前列腺癌、肺癌和乳腺癌风险密切相关。
此外，已经广泛证明的是IGF-I-R在体外如在体内那样，是建立和保持体外转化表型所必需的[Baserga R,Exp.Cell.Res.,1999,253,第1-6页]。IGF-I-R的激酶活性是若干致癌基因(EGFR、PDGFR、SV40病毒宽T抗原(SV40virus broad T antigen)、活化的Ras、Raf和v-Src)的转化活性所必需的。IGF-I-R在正常成纤维细胞中的表达诱导肿瘤性表型，该肿瘤性表型随后可在体内导致肿瘤形成。IGF-I-R表达在非底物依赖性生长中发挥重要的作用。IGF-I-R也被证明是化学疗法-和辐射诱导的凋亡以及细胞因子诱导的凋亡中的保护者。此外，显性负调控(dominant negative)对内源性IGF-I-R的抑制、三股螺旋的形成或者反义物的表达导致对体外转化活性的抑制和动物模型中肿瘤生长的减少。
PDK1
3’-肌醇磷脂-依赖性蛋白激酶-1(PDK1)是PI3K-AKT信号传导途径的必要组分中一个组分。它是丝氨酸-苏氨酸(Ser/Thr)激酶，其作用是磷酸化和激活AGC家族的其它Ser/Thr激酶，所述AGC家族牵涉控制细胞生长、增殖和存活以及调节代谢。这些激酶包括蛋白激酶B(PKB或AKT)、SGK(或者血清和糖皮质激素调节的激酶)、RSK(或者p90核糖体S6激酶)、p70S6K(或者p70核糖体S6激酶)，也包括蛋白激酶C(PKC)的各种亚型(Vanhaesebroeck B.&Alessi DR.,Biochem J,2000,346:561)。因此，PDK1的主要作用中的一种作用是激活AKT：在PIP3(其为由PI3K产生的第二信使)存在下，PDK-1经其PH(普列克底物蛋白同源(plekstrin homology))结构域被募集到血浆膜，并在位于活化环中的苏氨酸308上磷酸化AKT，这是进行AKT激活的必要修饰。PDK1遍在地表达，并且是组成性活性激酶。PDK1是PI3K/AKT信号传导途径中的关键要素，用于调节肿瘤发生中的主要过程，诸如细胞增殖和存活。由于该途径在超过50％的人类癌症中被激活，因此PDK1代表抗癌疗法的靶标。抑制PDK1应导致有效抑制癌症细胞的增殖和存活，并因此提 供了针对人类癌症的治疗益处(Bayascas JR,Cell cycle,2008,7:2978；Peifer C.&Alessi DR,ChemMedChem,2008,3:1810)。
肌醇磷脂3-激酶(PI3K)
就肿瘤学而言，PI3K脂质激酶是该信号传导途径中的重要靶标。I类PI3K分成Ia类(PI3Kα、β、δ)和Ib类(PI3Kγ)，所述Ia类由受体酪氨酸激酶(RTKs)、G蛋白偶联受体(GPCRs)、Rho家族的GTP酶和p21-Ras激活，所述Ib类由GPCRs和p21-Ras激活。Ia类PI3Ks是由催化亚基p110α、β或δ以及调节亚基p85或p55组成的异源二聚体。Ib类(p110γ)是单体。I类PI3K是脂质/蛋白激酶，其在膜募集之后由RTKs、GPCRs或Ras激活。这些I类PI3Ks使肌醇3位上的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯(PIP2)磷酸化从而得到磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)，PIP3是该信号传导途径中的主要第二信使。PIP3随即将AKT和PDK1募集至膜，它们在此处经由其普列克底物蛋白同源结构域(PH域)发生结合，导致通过在苏氨酸308上的PDK1磷酸化而激活AKT。AKT使多种底物磷酸化，因此在多种导致细胞转化的过程中发挥关键作用，诸如细胞增殖、生长和存活以及血管发生。
I类PI3K牵涉在人类癌症中：在15-35％的人类肿瘤中发现编码PI3Kα的PIK3CA基因的体细胞突变，特别是具有两种主要的致癌突变体，H1047R(在激酶结构域中)和E545K/E542K(在螺旋结构域中)，参见Y.Samuels et al.Science,2004,304:554；TL Yuan and LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497。预期PI3K抑制剂有效治疗多种表现出遗传改变(genetic alteration)(所述遗传改变导致PI3K/AKT/mTOR途径激活)的人类癌症(Vogt P.et al.,Virology,2006,344:131；Zhao L&Vogt PK,Oncogene,2008,27:5486)。
mTOR
mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)是与PI3K家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR牵涉在各种生物过程中，包括细胞生长、增殖、运动性和存活。mTOR是多功能激酶，其整合来自生长因子的信号和那些来自营养物的信号，目的是调节蛋白质翻译、营养物摄取、自噬和线粒体功能。mTOR以两种不同复合物形式存在：称作mTORC1和mTORC2。mTORC1包含Raptor亚基，而mTORC2包含Rictor亚基。这两种复合物被不同地调节：mTORC1磷酸化S6激酶(S6K)和4EBP1，由此刺激翻译和核糖体生物发生从而促进细胞周期中的细胞生长和进展。S6K还在反馈途径中发挥减少 AKT激活的作用。mTORC1对雷帕霉素敏感，而mTORC2通常对雷帕霉素不敏感。mTORC2似乎通过使丝氨酸残基473上的AKT磷酸化来调节生长因子信号传导。mTOR牵涉在各种病症中，具体包括癌症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经障碍。mTOR通过整合细胞内和细胞外信号(诸如由生长因子、营养物、能量水平和细胞应激传送的信号)来调节多种生物过程，包括翻译、自噬和核糖体生物发生(Guertin D.A.and Sabatini D.,Cancer Cell,2007,12:9；Menon S.and Manning B.D.,Oncogene,2009,27:S43)。
自噬的作用 
自噬是溶酶体依赖性细胞内降解机制(细胞器、长寿蛋白质，等等)。自噬过程涉及形成被称为自噬体的特定的小泡(vesicle)。III类PI3K脂质激酶(Vps34)涉及形成自噬体。此III类PI3K在肌醇的3位上使磷脂酰肌醇(PI)磷酸化从而得到磷脂酰肌醇-3-三磷酸酯(PI3P)。PI3P是在经蛋白质诸如WIPI、DFCP1和Alfy的募集而形成自噬体过程中的主要第二信使。自噬是细胞存活机制，其使得细胞能够在应激情形(例如面对代谢性应激)下存活下来。在癌症情况下中，自噬牵涉在肿瘤细胞的抗性中，所述肿瘤细胞不但面对环境应激例如缺氧、氧化应激、营养物不足，而且面对治疗应激：用抗癌剂治疗、电离辐照。
在抗疟疾化学治疗中的应用
疟疾是世界上引起死亡的主要传染病之一，并且每年感染100～200百万个人。近几年观察到的该病的大量涌现是由于下面若干因素，包括：
-传病媒介即疟蚊，其对常规的廉价杀虫剂产生耐药性，
-在风险区的人口增加，以及主要地，
-多个镰状疟原虫株(Plasmodium falciparum)(其为引起该疾病致命形式的寄生虫)对常规使用的药物例如氯喹啉和甲氟喹的抗药性。
疟原虫株(特别是镰状疟原虫)对大多数抗疟疾药的耐药性的传播表明迫切需要开发具有新的作用模式由此降低交叉耐药性风险的新型化合物。人类激酶是已在治疗多种病理性病症中得以确认的靶标，并且镰状疟原虫的激酶组(kinome)被推荐作为新靶标库用于开发在治疗疟疾中还未探究的新药物。
镰状疟原虫激酶组由64个激酶构成，其中一些是人类激酶的直向同源激酶。已经就激酶信号传导途径抑制剂体外和体内抑制镰状疟原虫和引起疟疾的其它病原体的生长的能力进行测试。
如表2中所示，在使用感染的人红细胞的体外测试中，浓度为1μM和0.1μM的本发明分子抑制镰状疟原虫(高度耐氯喹啉株Fcm29-Cameroon)的生长。
类似的激酶组存在于所有的疟原虫属种诸如镰状疟原虫、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、卵形疟原虫(P.ovale)和诺尔斯氏疟原虫(P.knowlesi)中。因此，本发明化合物可用于治疗上述所有寄生虫引起的疟疾。此外，还在其它寄生虫中发现所述激酶，诸如锥虫属(trypanosoma)(例如布氏锥虫(T.brucei)、克氏锥虫(T.cruzei))和利什曼原虫属(Leishmania)(例如硕大利什曼原虫(L.major)、杜氏利什曼原虫(L.donovani))。因此，本发明化合物可用于治疗昏睡病、查加斯病、各种形式的利什曼病，以及其它寄生虫引起的感染。
抑制激酶的吗啉代-嘧啶酮衍生物是本领域技术人员已知的。
申请WO 2008/148074描述了具有抑制mTOR活性的产物。这些产物是吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
申请WO 2008/064244描述了抑制PI3Kβ的产物TGX-221和TGX-155的应用，其可用于治疗癌症特别是乳腺癌。这些产物是先前申请WO 2004/016607和WO 2001/053266中描述的吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
申请WO 2006/109081、WO 2006/109084和WO 2006/126010描述了抑制DNA-PK的产物，其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
申请WO 2003/024949描述了抑制DNA-PK的产物，其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，它们由于其完全的芳香性及其取代情况而不同于本发明产物。
发明内容
本发明的主题为式(I)产物：
其中：
R1表示-L-芳基或-L-杂芳基基团，其中L表示：
含有1-6个碳原子且任选取代有羟基基团的直链或支链烷基基团，
或CO基团，
或L’-X基团，其中L’表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，且X为氧原子或硫原子；
所述芳基和杂芳基基团任选取代有选自下述的可相同或者不同的一个或多个基团：卤素原子和羟基、CN、硝基-、-COOH、-COO烷基、-NRxRy、-CONRxRy、-NRxCORy、NRxCO2Rz、-CORy、烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基、环烷基和杂环烷基基团；
后面的烷氧基、苯氧基、烷基硫基、烷基和杂环烷基基团本身任选取代有选自下述的可相同或者不同的一个或多个基团：卤素原子和NRvRw；
杂环烷基和杂芳基基团可额外含有氧代基团；
R2表示氢原子或烷基基团；
R3表示任选取代有一个或多个卤素原子的烷基基团；
R4表示氢原子或卤素原子；
NRxRy为：Rx表示氢原子或烷基基团且Ry表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述环烷基基团或烷基基团任选取代有选自下述的可相同或者不同的一个或多个基团：羟基、烷氧基、NRvRw和杂环烷基基团；或Rx和Ry与它们连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有选自O、S、NH和N-烷基中的一个或多个其它杂原子，所述环状基团为任选取代的；
NRvRw为：Rv表示氢原子或烷基基团且Rw表示氢原子或环烷基基团或烷基基团，所述环烷基基团或烷基基团任选取代有选自下述的可相同或者不同的一个或多个基团：羟基、烷氧基和杂环烷基基团；或Rv和Rw与它 们连接的氮原子形成含有3-10个环成员的环状基团，所述环状基团任选含有选自O、S、NH和N-烷基中的一个或多个其它杂原子，所述环状基团为任选取代的；
Rx和Ry或Rv和Rw分别可以与它们连接的氮原子形成的环状基团任选取代有选自下述的可相同或者不同的一个或多个基团：卤素原子和烷基、羟基、氧代、烷氧基、NH2、NH烷基和N(烷基)2基团；
Rz表示除氢以外的Ry值；
-NRxCORy、-CORy和NRxCO2Rz基团中的Rx、Ry和Rz选自上述针对Rx、Ry和Rz所指明的含义；
所述式(I)产物可以为所有可能的外消旋体形式、对映异构体形式和非对映异构体形式，也可以为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式。
在式(I)产物中：
-术语“烷基(alkyl或alk)基团”表示直链以及在合适的情况下表示支链的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基、己基、异己基以及庚基、辛基、壬基和癸基，以及它们的直链或支链位置异构体：上述列出的含有1-6个碳原子的烷基基团和更具体地含有1-4个碳原子的烷基基团是优选的；
-术语“烷氧基基团”表示直链以及在合适的情况下表示支链的基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、伯丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基、戊氧基或己氧基，以及它们的直链或支链位置异构体：上述列出的含有1-4个碳原子的烷氧基基团是优选的；
-术语“烷基硫基基团”表示直链以及在合适的情况下表示支链的基团：甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、伯丁基硫基、仲丁基硫基或叔丁基硫基、戊基硫基或己基硫基，以及它们的直链或支链位置异构体：上述列出的含有1-4个碳原子的烷基硫基基团是优选的；
-术语“卤素原子”表示氯、溴、碘或氟原子，并优选氯、溴或氟原子；
-术语“环烷基基团”表示含有3-10个碳原子的饱和碳环基团并因此具体表示环丙基，环丁基，环戊基和环己基基团，并且最具体地是环丙基、环戊基和环己基基团；
-在-O-环烷基基团中，环烷基如上面所定义；
-术语“杂环烷基基团”因此表示含有3-10个环成员的单环或二环碳环基团，其被选自氧、氮或硫原子的可相同或者不同的一个或多个杂原子所间断：例如可以提及的为吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、氮丙啶基(aziridyl)、氮杂环丁烷基(azetidyl)、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、氧代二氢哒嗪基或者氧杂环丁烷基基团，所有这些基团是任选取代的；可以具体提及的是吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、哌嗪基、哌啶基、高哌嗪基或者吡咯烷基基团；
-术语“芳基”和“杂芳基”表示含有最多12个环成员的分别为碳环状的和杂环状的、不饱和的或部分不饱和单环或二环基团，其可以任选含有–C(O)环成员，所述杂环基团含有选自O、N或S的可相同或者不同的一个或多个杂原子，其中N在合适的情况下为任选取代的；
-术语“芳基基团”因此表示含有6-12个环成员的单环或二环基团，诸如苯基、萘基、联苯基、茚基、芴基和蒽基基团，更具体地为苯基和萘基基团，并且甚至更具体地为苯基基团。应当注意的是，含有–C(O)环成员的碳环基团为例如，四氢萘酮基团；
-术语“杂芳基基团”因此表示含有5-12个环成员的单环或二环基团：单环杂芳基基团诸如以下基团：噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(诸如呋喃-2-基或呋喃-3-基)、吡喃基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁二唑基、异噁唑基(诸如异噁唑-3-基或异噁唑-4-基)、呋咱基、游离或盐形式的四唑基，所有这些基团是任选取代的，其中更具体地为基团：噻吩基(诸如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(诸如呋喃-2-基)、吡咯基、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基和哒嗪基，这些基团为任选取代的；二环杂芳基基团诸如以下基团：苯并噻吩基(诸如苯并噻吩-3-基)、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、喹诺酮基(quinolone)、四氢萘酮基、金刚烷基(adamentyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并-呋喃基、亚乙二氧基苯基(ethylenedioxyphenyl)、噻蒽基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫茚基(thionaphthyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、嘌呤基、噻吩并吡唑基、四氢吲唑基、四氢环戊并吡唑基、二氢呋喃并吡唑 基、四氢吡咯并吡唑基、氧代四氢吡咯并吡唑基、四氢吡喃并吡唑基、四氢吡啶并吡唑基或氧代二氢吡啶并吡唑基，所有这些基团是任选取代的。
作为杂芳基或二环基团的实例，可以更具体地提及的为嘧啶基、吡啶基、吡咯基、氮杂吲哚基、吲唑基或吡唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基基团，其任选取代有如上面所指明的可相同或者不同的一个或多个取代基。
式(I)产物的羧基基团可以与本领域的技术人员已知的各种基团成盐或成酯，其中可以提及的为，例如：
-在成盐化合物中，无机碱诸如钠、钾、锂、钙、镁或铵的等价物，或有机碱诸如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸和N-甲基葡萄糖胺；
-在成酯化合物中，用于形成烷氧基羰基基团诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄氧基羰基的烷基基团，这些烷基基团可取代有例如选自下述的基团：卤素原子和羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷基硫基、氨基或芳基基团，诸如氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基基团。
式(I)产物与无机或有机酸的加成盐可以为与例如以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、枸橼酸、草酸、乙醛酸、门冬氨酸、抗坏血酸、烷基一磺酸(诸如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸)、烷基二磺酸(诸如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸)、芳基一磺酸(诸如苯磺酸)和芳基二磺酸。
应当强调的是，由于具有相同的结构式，但其各种基团在空间上以不同方式排列的化合物的异构现象，立体异构现象可按其广义含义定义，具体地例如在取代基可以在轴向或赤道位置的单取代的环己烷中，以及乙烷衍生物的各种可能的旋转构象。然而，由于固定取代基不同的空间排列，在双键或环上存在另一种类型的立体异构现象，通常被称作几何异构现象或顺式-反式异构现象。术语“立体异构体”在本申请中按照其最广义上的含义使用并且因此涉及上面指明的所有化合物。
本发明的一个主题为如上面定义的式(I)产物，其中： 
R1表示-L-苯基或-L-杂芳基基团，其中L表示：
含有1-6个碳原子且任选取代有羟基基团的直链或支链烷基基团，
或CO基团，
或L’-X基团，其中L’表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，且X为氧原子或硫原子；
所述苯基和杂芳基基团任选取代有选自卤素原子和-NRxRy、烷氧基和烷基基团的可相同或者不同的一个或多个基团；
后面的烷氧基和烷基基团本身任选取代有选自卤素原子的一个或多个基团；
R2表示烷基基团；
R3表示任选取代有一个或多个卤素原子的烷基基团；
R4表示氢原子或氟原子；
NRxRy为：Rx表示氢原子或烷基基团且Ry表示氢原子或烷基基团；或Rx和Ry与它们连接的氮原子形成吗啉代基团；
所有上述烷基或烷氧基基团为直链或支链的并且含有1-6个碳原子，
所述式(I)产物可以为所有可能的外消旋异构体形式、对映体异构体形式和非对映异构体形式，也可以为所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式。
具体地，当NRxRy或NRvRw形成如上面定义的环时，这样的胺环可以具体选自吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、氮杂基、吗啉基、高吗啉基、哌嗪基或高哌嗪基基团，这些基团本身任选如上面或下面所指明的那样被取代。
所述NRxRy或NRvRw环可以更具体地选自如下基团：吡咯烷基、任选取代有一个或两个烷基基团的吗啉基或任选在第二个氮原子上取代有烷基、苯基或CH2-苯基基团的哌嗪基，这些基团本身任选取代有选自卤素原子和烷基、羟基和烷氧基基团的可相同或者不同的一个或多个基团。
最具体地，本发明的一个主题为对应于下面各式的如上面定义的式(I)产物：
-(2S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-苄基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(3-苯基丙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[2-(苯基硫基)乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2R)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-{2-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题特别是如上面定义的式(I)产物，其对应于下式：
-(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(苯基羰基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-{[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基]甲基}-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮三氟乙酸盐
-(2S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2-氯苯基)羰基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(S)-1-[2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个主题也涉及用于制备如上面定义的式(I)产物的任何方法。
可以使用常规的有机化学方法来制备本发明的产物。
式(I)化合物的制备
下述一般方案1说明了用于制备式(I)产物的方法。在该方面中，就用于制备要求保护的化合物的方法而言，其不能构成对本发明范围的限制。
本发明如上面定义的式(I)产物可因此具体地根据一般方案1中描述的方法来制备。
本发明的一个主题因此也涉及根据在下文中所定义的一般方案1制备式(I)产物的方法。
一般方案1：
在一般方案1中：
二胺A是可商购的或可根据T.Brigaud等人，J.Org.Chem.2006，71(18)，7075-7078描述的方法(当R2＝CF3且R3＝Me时)或在其它情况下用与该相同文献类似的方法以手性或外消旋体形式制备。
可以根据例如T.Gallet等人(EP13407612003)描述的条件通过以下方式获得胍B：在溶剂诸如水或乙腈中和在0℃至溶剂的沸点之间的温度使二胺A和溴化氰反应。
可以根据例如Badawey E.-S.A.M.等人(Eur J Med Chem，1998，33(5)，349-361)的描述通过以下方式获得化合物D：在碱诸如甲醇钠的存在下和在60℃至100℃之间的温度，胍B与二烷基(优选二乙基)丙二酸酯C缩合。
在缺少溶剂的条件下在20℃至120℃之间的温度，或在溶剂诸如二氯乙烷的存在下在20℃至溶剂的沸点之间的温度(例如在Yamashita，A.等人(Syn.Commun.(2004)，34(5)，795-803)描述的条件下)，可以通过用氯化剂诸如三氯氧磷处理从化合物D获得化合物E。
在缺少溶剂的条件下在20℃至120℃之间的温度，或在溶剂诸如乙腈的存在下在20℃至溶剂的回流温度之间的温度，可以通过与吗啉反应由化合物E获得化合物F(例如如Aliabiev S.B.(Lett.Org.Chem.(2007)，4(4)，273-280所描述)。
可通过以下方式经由烷基化或酰化反应获得化合物(I)：在溶剂诸如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中在0℃至80℃之间的温度，将化合物G(R1-X，其中在烷基化的情况下，R1＝L-芳基或杂芳基(如上述所定义)，且X＝Cl、Br、I或OTf，及在酰化的情况下X＝Cl)加至化合物F与过量碱诸如氢化钠或碳酸铯的混合物中(例如在烷基化反应的情况下根据Ting P.C。等人(J.Med.Chem.(1990)，33(10)，2697-2706)的描述)。
根据E.P.Seest等人，Tet.Assymetry 17(2006)2154-2182描述的操作，由相应的氯代酮(chloroketone)衍生物来合成对应于手性1-芳基-2-氯乙醇或1-杂芳基-2-氯乙醇的化合物G，所述氯代酮衍生物本身是在标准条件下氯化商购乙酰基衍生物得到的。
可选择地，在缺少溶剂的条件下在20℃至120℃之间的温度，或在溶剂诸如乙腈的存在下在20℃至溶剂的回流温度之间的温度，可通过化合物J与吗啉反应来获得化合物(I)(例如根据Aliabiev S.B.(Lett.Org.Chem.(2007)，4(4)，273-280的描述)。
可通过以下方式经由烷基化或酰化反应获得化合物J：在溶剂诸如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中在0℃至80℃之间的温度，将化合物G(R1-X，其中，在烷基化的情况下，R1＝L-芳基或杂芳基(如上述所定义)，且X＝Cl、Br、I或OTf，及在酰化的情况下，X＝Cl)加至化合物F和过量碱诸如氢化钠或碳酸铯的混合物中(例如在烷基化反应的情况下根据Ting P.C。等人(J.Med.Chem.(1990)，33(10)，2697-2706)的描述)。
可选择地，在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦(任选负载在树脂上)的存在下在溶剂诸如四氢呋喃中在0℃至65℃之间的温度，可以通过化合物E和醇H之间的Mitsunobu反应来获得化合物J(例如根据Mitsunobu O.等人(Synthesis(1981)，1-28)的描述)。
当R2不同于R3时并且如果合成是非立体选择性的，合成中间体或化合物(I)的对映体或可能的非对映异构体可以通过在手性负载上进行的色谱法分离。
式(I)产物的下述实例说明了本发明，但并不对其构成限制。
在起始物式A、B或C中，一些是已知的并且是可以商购的或可根据本领域的技术人员已知的常规方法获得(例如以可商购的产物作为起始原料)。
应当理解，对于本领域的技术人员而言，为了实施上述的本发明方法，有必要针对氨基、羧基和醇官能团引入保护基从而防止副反应。
可以提及下述非穷举性列出的反应性官能团的保护实例：
-羟基基团可以用例如烷基基团诸如叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、苄基或乙酰基来保护，
-氨基基团可以用例如乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧基羰基、BOC、苄氧基羰基或邻苯二甲酰亚氨基基团或其它肽化学领域已知的基团来保护。
酸官能团可按酯形式来保护，例如形成容易断裂的酯诸如苄基酯或叔丁基酯或肽化学领域已知的酯。
可以使用的各种保护性基团的列举将会在本领域的技术人员已知的手册中以及在例如专利BF 2 499 995中找到。
需要注意的是，如果需要且如果是必需的话，可使通过上面指明的方法而获得的中间产物或式(I)产物经历本领域技术人员已知的一个或多个转化反应，目的是获得其它中间体或其它式(I)产物，所述转化反应为诸如：
a)用于使酸官能团酯化的反应，
b)用于使酯官能团皂化以产生酸官能团的反应，
c)用于使游离或酯化的羧基官能团还原以产生醇官能团的反应，
d)用于将烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应，或者将羟基官能团转化成烷氧基官能团的反应，
e)用于除去反应性官能团可携带的保护性基团的反应，
f)用无机酸或有机酸或用碱进行的皂化反应，从而得到相应的盐，
g)用于拆分外消旋体形式以产生经拆分产物的反应，
由此得到的所述式(I)产物为所有可能的外消旋体形式、对映体异构体形式和非对映异构体形式。
反应a)至g)可以在本领域的技术人员已知的常规条件下进行，诸如下文中所指明的那些条件。
a)如果需要的话，上面所述的产物可在可能的羧基官能团上进行酯化反应，所述酯化反应可以根据本领域的技术人员已知的常规方法来进行。
b)如果需要的话，酯官能团至上述产物的酸官能团的可能转化可以在本领域技术人员已知的常规条件下进行，特别是通过酸或碱水解(例如用氢氧化钠或氢氧化钾/醇介质诸如甲醇水解，或者用盐酸或硫酸水解)来进行。
皂化反应可以根据本领域的技术人员已知的常规方法诸如在溶剂诸如甲醇或乙醇、二噁烷或二甲氧基乙烷中在氢氧化钠或氢氧化钾的存在下进行。
c)如果需要的话，上述产物可能的游离或酯化的羧基官能团可以通过本领域技术人员已知的方法还原以产生醇官能团：如果需要的话，可能的酯化的羧基官能团可以通过本领域的技术人员已知的方法还原以产生醇官能团，并且具体是用氢化锂铝/溶剂诸如四氢呋喃或者二噁烷或乙醚。
如果需要的话，上述产物的可能的游离羧基官能团可以具体用氢化硼还原以产生醇官能团。
d)如果必需的话，上述产物的可能的烷氧基官能团(具体诸如甲氧基官能团)可以在本领域的技术人员已知的通常条件下转化成羟基官能团，例如用三溴化硼/溶剂诸如二氯甲烷、用吡啶氢溴酸盐或吡啶盐酸盐或者用氢溴酸或盐酸于回流的水或三氟乙酸中。
e)保护基(诸如上面指明的那些)的去除可以在本领域的技术人员已知的常规条件下进行，具体是通过酸水解(用酸诸如盐酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸)或者通过催化氢化来进行。
邻苯二甲酰亚氨基基团可以用肼来去除。
f)如果需要的话，上述产物可以为成盐反应的对象，所述成盐反应例如根据本领域的技术人员已知的常规方法用无机酸或有机酸或用无机碱或有机碱来进行：这样的成盐反应可以例如在盐酸或者酒石酸、枸橼酸或甲磺酸的存在下在醇诸如乙醇或甲醇中进行。
g)上述产物的可能的光学活性形式可以根据本领域技术人员已知的常规方法通过拆分外消旋体混合物来制备。
如上面定义的式(I)产物以及其与酸的加成盐具有有益的药理性质(特别是由于其具有如上面指明的激酶抑制性质)。
本发明的产物在肿瘤治疗中是特别有用的。
本发明的产物也可以因此增加通常使用的抗肿瘤药的疗效。
这些性质证实了其在治疗中的用途，并且本发明的一个主题具体为作为 药物的如上面定义的式(I)产物，所述式(I)产物可以为所有可能的外消旋体形式、对映异构体形式和非对映异构体形式，以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐。
最具体地，本发明的一个主题为作为药物的对应于下式的产物：
-(2S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-苄基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(3-苯基丙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[2-(苯基硫基)乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2R)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-{2-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(苯基羰基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-{[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基]甲基}-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮三氟乙酸盐
-(2S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(2-氯苯基)羰基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
-(S)-1-[2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
-(S)-1-[(S)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐。
本发明也涉及药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上面定义 的式(I)产物或该产物的药用盐或该产物的前药，以及在合适的情况下含有药用载体。
本发明因此延沿及药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种如上面定义的药物。
本发明这样的药物组合物也可以在合适的情况下含有其它抗有丝分裂药物活性成分，具体为诸如基于紫杉醇、顺铂、DNA嵌合剂等的那些药物。
这些药物组合物可以经口服给药、非经肠给药或通过局部施用于皮肤或粘膜而局部给药，或经静脉注射或肌内注射给药。
这些组合物可以为固体或液体，并且可以为通常在人类医学中使用的所有药物形式，例如简单的或糖包衣的片剂、丸剂、锭剂、明胶胶囊(gel capsule)、滴剂、颗粒剂、可注射制剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂；它们是根据常规方法来制备的。可向所述活性成分中混合在这些药物组合物通常使用的辅料，诸如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可豆脂、水性或非水性载体、动物源性或植物源性脂质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂或防腐剂。
根据所使用的产物、所治疗的个体和涉及的病症而变化的常规剂量在成人中可以为例如每天0.05至5g，或优选每天0.1至2g。
本发明的一个主题也涉及如上面定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防以蛋白或脂质激酶活性失调为特征的疾病的药物中的用途。
本发明的一个主题特别是如上面定义的式(I)产物在制备用于预防或治疗各种疾病诸如心血管疾病(具体包括血栓形成)的药物中的用途。
这样的药物可以具体预期用于在哺乳动物中治疗或预防疾病。
本发明的一个主题具体是如上面定义的式(I)产物在制备用于预防或治疗与增殖失控有关的疾病的药物中的用途。
本发明的一个主题因此最具体地为如上面定义的式(I)产物在制备用于治疗或预防肿瘤学疾病，并且特别是用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，关注的是对实体瘤或液体肿瘤(liquid tumor)的治疗，和对细胞毒素剂耐药的癌症的治疗。
本发明所举例的产物尤其可以用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤(metastase)，具体为胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌、 黑色素瘤、淋巴瘤或骨髓造血性肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤(hamartomas)。还具体牵涉表现出遗传异常的疾病，所述遗传异常导致PI3K/AKT/mTOR途径活化和/或MAP激酶途径活化。
本发明的一个主题也涉及如上面定义的式(I)产物在制备用于癌症化学治疗的药物中的用途。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于治疗癌症。
本发明的一个主题为如上面定义的式(I)产物，其用于治疗实体瘤或液体肿瘤。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于治疗对细胞毒素剂耐药的癌症。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤，具体为胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌(NSCLC和SCLC)、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤或骨髓造血性肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于癌症的化学治疗。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其单独或联合用于癌症的化学治疗。
用于癌症化学治疗的所述药物可以单独使用或联合使用。
本发明的产物可以具体地单独给药或与化学治疗或放射治疗联合给药或者与其它治疗药物联合给药。
所述治疗药物可以为通常使用的抗肿瘤药物。
通过将本申请的产物与各种靶向治疗联合给药可以特别预期治疗益处。这些靶向治疗具体如下所述：i)抑制MAP激酶信号传导途径的治疗，例如抑制RAS、RAF、MEK或ERK的治疗；ii)抑制PI3K/AKT/mTOR途径的激酶或假激酶(pseudokinase)例如EGFR、HER2、HER3、烷基、MET、PI3K、PDK1、AKT、mTOR和S6K的靶向治疗。
本发明的一个主题具体为如上面定义的式(I)产物在制备用于预防或治疗溶酶体病(lysosomal disease)诸如II型糖原贮积症(glycogenosis type II)或蓬佩病(Pompe disease)的药物中的用途。用于治疗溶酶体病的所述药物可以单 独使用或与例如其它治疗药物联合使用。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于预防或治疗溶酶体病诸如II型糖原贮积症或蓬佩病。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物在制备用于预防或治疗溶酶体病诸如II型糖原贮积症或蓬佩病的药物中的用途。
本发明的一个主题因此为如上面定义的用途，其中所述式(I)产物单独使用或联合使用。
本发明的一个主题也涉及如上面定义的式(I)产物在制备用于治疗寄生虫病诸如疟疾、昏睡病、查加斯病或利什曼病的药物中的用途。用于治疗寄生虫感染的所述药物可以单独使用或与例如其它治疗药物联合使用。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物，其用于治疗寄生虫病诸如疟疾、昏睡病、查加斯病或利什曼病。
本发明的一个主题因此为如上面定义的式(I)产物在制备用于治疗寄生虫病诸如疟疾、昏睡病、查加斯病或利什曼病的药物中的用途。
本发明的一个主题也涉及如上面定义的和下面再一次列出的式D、E、F和J合成中间体，它们为新颖的工业产物：
其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1和2中任一项所指明的定义。
下述实施例为式(I)产物，其用于说明本发明而不对其构成限制。
具体实施方式
本发明的化合物采用ACDLABS软件(10.0版)来进行命名。
所使用的微波炉为Biotage，InitiatorTM 2.0(最大400W，2450MHz)仪器。
1H NMR谱(400MHz)和1H谱(500MHz)测定在Bruker Avance DRX-400或Bruker Avance DPX-500光谱仪上进行，且化学位移为在温度303K和在溶剂二甲亚砜-d6(DMSO-d6)中的化学位移(δ(ppm))，以2.5ppm作为参考。
质谱(MS)通过方法A或方法B或方法E来获得：
方法A：
Waters UPLC-SQD仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：Acquity BEH C18 1.7μm-2.1x 50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸) B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：50℃；流速：1ml/min；梯度(2min)：历时0.8min从5％至50％的B；1.2min：100％的B；1.85min：100％的B；1.95：5％的B；保留时间＝Tr(min)。
方法B：
Waters ZQ仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：XBridge C182.5μm–3x 50mm；溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)B：CH3CN(0.1％甲酸)；柱温：70℃；流速：0.9ml/min；梯度(7min)：历时5.3min从5％至100％的B；5.5min：100％的B；6.3min：5％的B；保留时间＝Tr(min)。
方法E：
Waters UPLC-SQD仪器；离子化：正和/或负模式电喷雾(ES+/-)；色谱条件：柱：Ascentis express C18 2.7μm-2.1×50mm；溶剂：A：H2O(0.02％三氟乙酸)B：CH3CN(0.014％三氟乙酸)；柱温：55℃；流速：1ml/min；梯度：T0min 2％B，T1min 98％B，T1.3min 98％B，T1.33min 2％B，T1.5min其它注射；保留时间＝Tr(min)。
旋光度(OR)采用来自Perkin Elmer的341型旋光计测量。波长：钠的α线(589纳米)。
通过制备性HPLC/MS纯化：
·方法C
SunFire C18反相柱(Waters)30×100，5μ。
乙腈(+0.07％TFA)/水(+0.07％TFA)的梯度
T0：20％乙腈(+0.07％TFA)
T1：20％乙腈(+0.07％TFA)
T11.5：95％乙腈(+0.07％TFA)
T15：95％乙腈(+0.07％TFA)
T15.5：20％乙腈(+0.07％TFA)
流速：30ml/min
质量：130_800AMU＝；ESP+ESP
·方法D
SunFire C18反相柱(Waters)30×100，5μ。
乙腈(+0.07％TFA)/水(+0.07％TFA)的梯度
T0：15％乙腈(+0.07％TFA)
T1：15％乙腈(+0.07％TFA)
T11：90％乙腈(+0.07％TFA)
T11.5：95％乙腈(+0.07％TFA)
T14：95％乙腈(+0.07％TFA)
T15：10％乙腈(+0.07％TFA)
流速：30ml/min
质量：130_800AMU＝；ESP+ESP
实施例1：(S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
阶段k：(S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在环境温度和氩气环境下，将20mg氢化钠加至60mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液中。然后将所得反应混合物加热至60℃。随后加入0.04ml4-(2-溴乙基)苯甲醚。加热一个小时且通过TLC(CH2Cl2/MeOH：95/05)验证以后，反应进行了一部分。然后加入10mg氢化钠和0.04ml 4-(2-溴乙基)苯甲醚并在60℃保持加热。又加热两个小时且通过TLC(CH2Cl2/MeOH：95/05)验证以后，反应完成。
冷却之后，将10ml冷水和20ml乙酸乙酯加至所得混合物中。然后将有机相分离，接着用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：98/02)，从而得到54mg(S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为灰白色泡沫形式，其特征如下：
1H NMR谱
1.52(s，3H)；2.79(m，1H)；2.95(m，1H)；3.30至3.60(m，6H)；3.65(t，J＝4.9Hz，4H)；3.72(s，3H)；3.84(d，J＝12.6Hz，1H)；4.11(d，J＝12.6Hz，1H)；4.88(s，1H)；6.87(d，J＝8.6Hz，2H)；7.14(d，J＝8.6Hz，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.07
[M+H]+：m/z 439
旋光度：OR＝+89；C＝0.710mg/0.5ml DMSO。
阶段j：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将2.2g(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮于60ml吗啉中的混合物加热至120℃。加热一个小时且通过LC/MS验证之后，反应完成。
冷却之后，将反应混合物减压浓缩。将30ml冷水和150ml乙酸乙酯加至所得残余物中。然后将有机相分离，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩得到2.6g(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.53
[M+H]+：m/z 305；[M-H]-：m/z 303
旋光度：OR＝-9.0+/-0.6；C＝1.996710mg/0.5ml DMSO。
阶段i：(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5- 酮
将7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(9.22g)的两个对映异构体通过手性色谱法分离：
固定相：Chiralpak AD；流动相：EtOH(05％)/MeOH(05％)/庚烷(90％)。
浓缩右旋对映异构体得到4.56g(R)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。
浓缩左旋对映异构体得到4.47g(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为白色粉末的形式，其特征如下：
旋光度：OR＝-70.9+/-1.1；C＝2.623mg/0.5ml DMSO。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.51
[M+H]+：m/z 254；[M-H]-：m/z 252。
阶段h：(R,S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在环境温度和氩气环境下，将20ml三氯氧磷加至20g(R,S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮于400ml 1,2-二氯乙烷的混悬液中。然后将反应混合物加热至65℃。搅拌两个小时且经LC/MS验证之后，反应完成。
冷却之后，将形成的淡黄色固体过滤掉从而得到第一批4.05g氯化产物S1。将所得滤液减压蒸发至干并将所得残余物用20ml冷水和200ml乙酸乙酯吸收。将32％氢氧化钠加至所得混合物中，直到pH＝5-6。然后将有机相分离，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩，从而得到黄色泡沫。将后者通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：98/02)，从而得到12.24g固体S2。
将两个批次S1和S2(其通过TLC鉴定为相同的)合并，从而得到 16.29g(R,S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.51
[M+H]+：m/z 254；[M-H]-：m/z 252。
阶段g：(R,S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将31.6g 4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐和13.7g甲醇钠加至20.4g丙二酸二乙酯于320ml甲醇的混合物中。使所得混合物回流18小时。
冷却之后，将反应混合物减压浓缩至干。将100ml冷水加至所得残余物中。将25％盐酸加至所得稠厚混悬液中直到pH＝5。所得混悬液在冰浴中搅拌两个小时，然后用烧结玻璃漏斗过滤。将不溶性物质用水冲洗(2次，每次15ml)然后干燥，从而得到30g(R,S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为白色固体形式，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝1.29
[M+H]+：m/z 236；[M-H]-：m/z 234。
阶段f：(R,S)-4-甲基-4-三氟甲基咪唑啉-2-亚基胺氢溴酸盐
将3.72g溴化氰加至冷却至5℃的5g(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺于30ml水中的溶液中，同时保持5和10℃之间的温度。一旦加入完成，反应混合物置于5℃保持30分钟。然后除去冰浴，并将反应混合物在环境温度搅拌3小时。
然后将反应混合物减压浓缩。将所得残余物用200mlEtOH吸收两次，然后用200ml甲苯吸收两次，每次蒸发至干。将所得固体用乙醚研磨然后过滤，从而得到7g(R,S)-4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐，其为 白色固体形式，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z＝168。
阶段e：(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺
将27g(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺盐酸盐、15ml水和400ml乙醚放置于圆底烧瓶中。在磁力搅拌下，将25ml 32％氢氧化钠滴加至所得混合物中，直到pH＝12。然后通过沉降分离出水相，并且然后用200ml乙醚萃取4次。
合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩(300毫巴/浴温＝25℃)，从而得到21.9g(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺，其为淡黄色油状物形式，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z＝143。
阶段d：(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐，2HCl
将8g 20％氢氧化钯、58g(R,S)-N-苄基-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺于200ml甲醇和183ml 3N盐酸中的溶液置于高压釜中。将所得混合物在5巴的氢气压和在22℃氢化48小时。
然后将所得混合物过滤，然后将滤液减压浓缩。所得残余物用300mlEtOH吸收两次，然后用甲苯吸收两次，每次蒸发至干。由此得到50g(R,S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐，为灰白色泡沫的形式，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z＝143。
阶段c：(R,S)-N-苄基-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺
在氩气下的三颈烧瓶中，将15.5g氢化锂铝按小份加至冷却至4℃的23g(R,S)-N-苄基-氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙腈于1000ml无水乙醚中的溶液中。观察到大量气体的释放，同时温度增加至8℃。
一旦加入完成，使温度升高至环境温度，并将混合物在环境温度搅拌18小时。将所得反应混合物冷却至4℃，然后非常缓慢地滴加20ml水。观察到大量气体的释放，同时温度增加至12℃。
仍在4℃，将20ml 15％氢氧化钾非常缓慢地滴加至所得混合物中，接着仍非常缓慢地滴加40ml水。
将所得白色沉淀物过滤掉，并将滤液用硫酸镁干燥然后减压浓缩，得到22.5g(R,S)-N-苄基-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺，其为无色油状物形式，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z＝233。
阶段b：2-苄基氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙腈
在三颈烧瓶中且在氩气环境下，将59.17g氰化三甲基甲硅烷滴加至80g(R,S)-N-苄基-[2,2,2-三氟-1-甲基亚乙-(E)-基]胺于800ml二氯甲烷中的溶液中，冷却至-70℃，随后滴加84.65g三氟化硼乙醚。温度增加至-63℃，且溶液转变成橙色。加入之后，将反应混合物在-63℃搅拌30分钟。
然后移去干冰浴从而使温度再次升高至环境温度。然后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。
然后将碳酸氢钠饱和溶液加至所得混合物中，至pH＝8。然后将有机相分离，接着用硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩。通过用硅胶过滤纯化所得残余物(洗脱剂：二氯甲烷/环己烷：25/75)，从而得到48g(R,S)-2-苄基氨基-3,3,3-三氟-2-甲基丙腈，其为无色油状物的形式，其特征如下：
质谱：
该谱是通过在Waters GCTOF仪器上进行电子轰击而完成的(直接进样而不进行LC)。
EI：[M]+.：m/z 228；m/z 91(基峰)
阶段a：苄基-[2,2,2-三氟-1-甲基亚乙-(E)-基]胺
在冷却至5℃的三颈烧瓶中，将100g苄基胺滴加至157g三氟丙酮于600ml甲苯中的溶液中。使温度升高至25℃。
然后以一次性加入9.4g对甲苯磺酸吡啶鎓。将所得反应混合物在环境温度搅拌30分钟。然后安装顶部装有迪安-斯脱克装置的冷凝器并将反应混合物回流4小时，在此期间回收了25ml水。
冷却之后，将固体形式过滤掉并减压浓缩滤液从而得到150g[2,2,2-三氟-1-甲基亚乙-(E)-基]胺，其为无色液体形式，其特征如下：
质谱：
该质谱是通过在Waters GCTOF仪器上进行电子轰击而完成的(直接进样而不进行LC)。
EI：[M]+.：m/z 201；m/z 91(基峰)。
可替换地，(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮可以采用下述方法来制备：
阶段h’：(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在环境温度和氩气环境下，将11ml三氯氧磷加至5.6g(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮于100ml 1,2-二氯乙烷中的混悬液中。然后将所得混合物加热至70℃。搅拌两个小时且经LC/MS验证之后，反应完成。
冷却之后，将反应混合物减压蒸发至干。将所得残余物用5ml冷水和200ml乙酸乙酯吸收。将32％氢氧化钠加至所得混合物中，直到pH＝6。然后将有机相分离，然后用硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩，从而得到6g(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
质谱：
方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.51
[M+H]+：m/z 254；[M-H]-：m/z 252
旋光度：OR＝-64.8+/-1.1；C＝2.2mg/0.5ml DMSO。
阶段g’：(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将8.4g(S)-4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐和2.16g甲醇钠加至5.4g丙二酸二乙酯于50ml甲醇中的混合物中。
使所得混合物回流18小时。冷却之后，将所得混合物减压浓缩至干。将20ml冷水加至所得残余物中，从而得到稠厚的混悬液，向其中加入25％盐酸，直到pH＝5。
将所得混悬液在冰浴中搅拌两个小时然后用烧结玻璃漏斗过滤。将所得不溶性物质用水冲洗(两次，每次4ml)然后干燥从而得到5.6g(S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为白色固体形式，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.32
[M+H]+：m/z 236；[M-H]-：m/z 234
旋光度：OR＝-5.6+/-0.6；C＝1.789mg/0.5ml MeOH。
阶段f’：(S)-4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐
将1.7g溴化氰分少量加至冷却至5℃的2.3g(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺于10ml水中的溶液中，同时保持在5℃和10℃之间的温度。一旦加入完成，将反应混合物在5℃保持30分钟。然后移去冰浴，并将所得混合物在环境温度搅拌3小时。
然后减压浓缩所得混合物。所得残余物用100ml乙醇吸收两次，然后用100ml甲苯吸收两次，每次蒸发至干。用乙醚研磨所得固体，然后过滤，从而得到4.5g(S)-4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐，其为白色固 体形式，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.14
[M+H]+：m/z 168
旋光度：OR＝-5.2+/-0.3；C＝4.909mg/0.5ml DMSO。
阶段e’：(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺
将4.8g(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺盐酸盐、2.5ml水和100ml乙醚放置于圆底烧瓶中。将4.5ml 32％氢氧化钠滴加至所得混合物中，直到pH＝12。随后通过沉降分离水相，然后用200ml乙醚萃取4次。
合并有机相，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩(300毫巴/浴温＝25℃)，从而得到2.3g 3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺，其为淡黄色油状物的形式，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝0.34
[M+H]+：m/z 143；基峰：m/z 126
旋光度：OR＝-4.3+/-0.6；C＝1.778mg/0.5ml DMSO。
阶段d’：(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐
在高压釜中，将7g(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇于40.5ml甲醇、23.5ml3N盐酸和0.94g Pd(OH)2/C(20％w/w)中的混合物在22℃和5巴氢气压条件下氢化18小时。接着将所得混合物过滤，并将滤液蒸发至干。将所得油状物用3N盐酸溶液(50ml)吸收。所得混合物用乙醚萃取(3x 50ml)。接着将水相蒸发至干，用甲醇吸收，然后再次蒸发至干。将所得淡黄色固体真空干燥，从而得到5.54g(79％)(S)-3,3,3-三氟-2-甲基丙烷-1,2-二胺二盐酸盐，其为灰白色固体形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz，D2O)：1.55(s，3H)，3.40(d，J＝14.6Hz，1H)，3.51(d，J＝14.6Hz，1H)。
19F NMR(400MHz，D2O)：-81.08(未用C6F6校正)
[]D：+4.65(C 2.2，CH3OH)。
阶段c’：(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇
在氩气下的三颈烧瓶中，将1.6g氢化锂铝按小份加至冷却至4℃的2.5g(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈于250ml无水乙醚中的溶液中。观察到大量气体的释放，同时温度增加至8℃。
一旦加入完成，使温度重新升高至环境温度，然后将反应混合物搅拌18小时。将所得混合物冷却至4℃，然后非常缓慢地滴加2ml水。观察到大量气体的释放，同时温度增加至12℃。
将2ml 15％的氢氧化钾非常缓慢地滴加至保持在4℃的所得混合物中，随后，仍非常缓慢地滴加4ml水。
将所形成的白色沉淀物过滤掉，并将所得滤液用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，从而得到2.2g(R)-2-((S)-1-氨基甲基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基氨基)-2-苯基乙醇，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.43
[M+H]+：m/z 263
旋光度：OR＝-51.2+/-1.3；C＝1.576mg/0.5ml DMSO。
阶段b’：(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈
在氩气下的三颈烧瓶中，将3.4g氰化三甲基甲硅烷滴加至冷却至0℃的5.3g(R)-2-甲基-4-苯基-2-三氟甲基噁唑烷于100ml二氯甲烷中的溶液中，随后滴加4.9g三氟化硼乙醚。接着移去冷却浴从而使温度重新升高至环境温度。将所得混合物在环境温度搅拌18小时，然后加入碳酸氢钠饱和溶液直到pH＝8。分离有机相，然后用硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩。
将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/AcOEt：80/20)，从而得到3g(R)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈(其为无 色油状物的形式)和2.5g(S)-3,3,3-三氟-2-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-2-甲基丙腈(其为白色固体形式)，其特征为：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.86
[M+H]+：m/z 259；[M-H+HCO2H]-：m/z 303
旋光度：OR＝-89.0+/-1.4；C＝2.440mg/0.5ml CHCl3，和OR＝-77.6+/-1.4；C＝1.818mg/0.5ml DMSO。
阶段a’：(R,S)-2-甲基-4-(R)-苯基-2-三氟甲基噁唑烷
在顶部装有迪安-斯脱克装置的三颈烧瓶中，先后将4.8g(R)-苯基乙醇胺和0.8g对甲苯磺酸吡啶鎓(一次性)加至5g三氟丙酮于180ml甲苯中的溶液中。接着将所得混合物回流18小时，在此期间回收了0.3ml水。
冷却之后，将反应混合物减压浓缩。通过用硅胶过滤纯化所得残余物(洗脱剂：二氯甲烷)，从而得到5.3g(R,S)-2-甲基-4-(R)-苯基-2-三氟甲基噁唑烷，其为无色液体形式，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.96
[M+H]+：m/z 232
旋光度：OR＝-23.4+/-0.8；C＝1.794mg/0.5ml CH3OH。
实施例2：(R,S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用120mg(R,S)-2-甲基 -7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(根据实施例1j的方案制备，但使用描述于实施例1h中的(R,S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮)和420mg 4-(2-溴乙基)苯甲醚。在通过硅胶色谱法纯化之后(洗脱剂：0％至20％梯度的洗脱剂CH2Cl2/MeOH/28％NH4OH38/17/2于二氯甲烷中的溶液)，得到80mg(R,S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,6-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.52(宽单峰，3H)；2.73至2.84(m，1H)；2.90至3.01(m，1H)；3.36至3.59(m，6H)；3.61至3.68(m，4H)；3.72(s，3H)；3.84(宽二重峰，J＝12.5Hz，1H)；4.11(d，J＝12.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；6.87(d，J＝8.6Hz，2H)；7.14(d，J＝8.6Hz，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.96
[M+H]+：m/z 439
实施例3：(S)-1-苄基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和281mg苄基溴，用碳酸铯代替氢化钠并加入10mg苄基三乙基氯化铵(BTEAC)。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/02)，得到70mg(S)-1-苄基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.60(s，3H)；3.34(被部分掩盖的多重峰，4H)；3.54(m，4H)；3.97(d，J＝12.5Hz，1H)；4.16(d，J＝12.5Hz，1H)；4.57(d，J＝16.4Hz，1H)；4.77(d， J＝16.4Hz，1H)；4.89(s，1H)；7.20至7.45(m，5H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.89
[M+H]+：m/z 395
旋光度：OR＝-20.9+/-0.8；C＝1.829mg/0.5ml DMSO。
实施例4：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-苯乙基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和304mg(2-溴乙基)苯，用碳酸铯代替氢化钠并加入10mg苄基三乙基氯化铵(BTEAC)。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/02)，得到120mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-苯乙基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.52(s，3H)；2.79至2.91(m，1H)；2.97至3.08(m，1H)；3.40至3.51(m，5H)；3.54至3.68(m，1H)；3.64(t，J＝4.8Hz，4H)；3.84(d，J＝12.5Hz，1H)；4.11(d，J＝12.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；7.20至7.26(m，3H)；7.27至7.37(m，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.14
[M+H]+：m/z 409
旋光度：OR＝-34.8+/-0.8；C＝2.558mg/0.5ml DMSO。
实施例5：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和131mg1-溴-3-苯基丙烷，用碳酸铯代替氢化钠。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，得到100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(3-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.61(s，3H)；1.83至2.02(m，2H)；2.62(t，J＝7.3Hz，2H)；3.26至3.42(被部分掩盖的多重峰，6H)；3.56至3.62(m，4H)；3.86(d，J＝12.5Hz，1H)；4.08(d，J＝12.5Hz，1H)；4.82(s，1H)；7.14至7.23(m，3H)；7.24至7.33(m，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.27
[M+H]+：m/z 423
旋光度：OR＝-1.5+/-0.4；C＝2.576mg/0.5ml DMSO。
实施例6：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和143mg(2-溴乙基)苯基醚，用碳酸铯代替氢化钠。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，得到124mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特 征如下：
1H NMR谱：
1.69(s，3H)；3.35至3.44(m，4H)；3.59(t，J＝4.7Hz，4H)；3.63至3.73(m，1H)；3.74至3.86(m，1H)；3.92(d，J＝12.5Hz，1H)；4.10至4.30(m，3H)；4.88(s，1H)；6.83至7.00(m，3H)；7.24至7.32(m，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.95
[M+H]+：m/z 425.
实施例7：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基硫基乙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和143mg 2-溴乙基苯基硫醚，用碳酸铯代替氢化钠。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，得到96mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基硫基乙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.62(s，3H)；3.05至3.17(m，1H)；3.20至3.34(m，5H)；3.40至3.51(m，1H)；3.55至3.64(s，5H)；3.83(d，J＝12.5Hz，1H)；4.10(d，J＝12.5Hz，1H)；4.86(s，1H)；7.26(t，J＝7.5Hz，1H)；7.34(t，J＝7.5Hz，2H)；7.44(d，J＝7.5Hz，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.01
[M+H]+：m/z 441。
实施例8：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((R)-2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和143mg 1-溴-2-苯基丙烷，用碳酸铯代替氢化钠。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，得到100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((R和S)-2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。
通过手性色谱法分离(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮的两个非对映异构体：
固定相：Chiralpak AD，流动相：EtOH(04％)/MeOH(01％)/庚烷(95％)。
浓缩第一非对映异构体得到17mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((R)-2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；1.68(s，3H)；3.32至3.51(m，7H)；3.60至3.67(m，4H)；3.91(d，J＝12.4Hz，1H)；4.12(d，J＝12.4Hz，1H)；4.87(s，1H)；7.20至7.24(m，1H)；7.25至7.36(m，4H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.01
[M+H]+：m/z 423。
实施例9：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((S)-2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
浓缩实施例8中得到的第二非对映异构体得到19mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((S)-2-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.08(s，3H)；1.26(d，J＝6.8Hz，3H)；3.35至3.70(m，12H)；4.05(d，J＝12.7Hz，1H)；4.88(s，1H)；7.18至7.25(m，3H)；7.27至7.34(m，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.01
[M+H]+：m/z 423。
实施例10：(S)-1-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用200mg(R,S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(根据实施例1j中的方案制备，但使用描述于实施例1h中的(R,S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮)和0.4ml(S)-2-氯-1-苯基乙醇，用碳酸铯代替氢化钠并加入10mg苄基三乙基氯化铵(BTEAC)。在通过制备性LC/MS纯化然后通过流经硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙基胺98/02/0.5)恢复为碱之后，得到100mg(S)-1-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.71(s，3H)；3.17(dd，J＝9.7和14.4Hz，1H)；3.40至3.52(m，4H)；3.56(dd，J＝2.9和14.4Hz，1H)；3.65(t，J＝4.9Hz，4H)；3.85(d，J＝12.5Hz，1H)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H)；4.90(s，1H)；5.06至5.15(m，1H)；5.60(d，J＝4.4Hz，1H)；7.23至7.43(m，5H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.85
[M+H]+：m/z 425；[MHCO2H-H]-：m/z 469
旋光度：OR＝-45.1+/-1.0；C＝2.151mg/0.5ml DMSO。
上述纯化也生成36mg第二非对映异构体，(R)-1-((S)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。
实施例11：(S)-1-((R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用275mg(R,S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(根据实施例1j的方案制备，但使用描述于实施例1h中的(R,S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮)和0.155ml(R)-2-氯-1-苯基乙醇进行制备。在通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，然后通过制备性LC/MS纯化并且通过流经硅胶柱(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/三乙基胺98/02/0.5)恢复为碱之后，得到40mg(S)-1-((R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.10(s，3H)；3.25(dd，J＝6.8和13.5Hz，1H)；3.38至3.49(m，4H)；3.64(m，6H)；4.07(d，J＝12.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；5.05至5.13(m，1H)；5.55(d，＝4.2Hz，1H)；7.20至7.45(m，5H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.48
[M+H]+：m/z 425；[M+HCO2H-H]-：m/z 469
旋光度：OR＝+75.0+/-1.4；C＝1.794mg/0.5ml DMSO。
上述纯化也生成第二非对映异构体，(R)-1-((R)-2-羟基-2-苯基乙基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。
实施例12：(2S)-2-甲基-1-((R)或(S)-1-甲基-2-苯基乙基)-7-(吗啉-4-基)-2- 三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
在环境温度和氩气环境下，先后将800mg氢氧化钠于5ml水中的溶液以及90mg四丁基硫酸氢铵和524mg(R,S)-2-溴-1-苯基丙烷于5ml四氢呋喃中的溶液加至400mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)于5ml甲苯中的溶液中。然后将所得混合物在60℃加热十八个小时。冷却之后，将50ml乙酸乙酯和氯化钠饱和水溶液加至所得混合物中。分离有机相，然后用硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：97/03)，从而得到110mg残余物，将其在手性柱上纯化：
条件：固定相：Chiralpak IA；流动相：EtOH(05％)/庚烷(95％)，以及第二固定相：Hypersil C18Elite，流动相：ACN(40％)/H2O(60％)。
由此得到8.2mg(S)-2-甲基-1-(1-甲基-2-苯基乙基)-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为苯乙基链上的构象未确定的单一非对映异构体形式，且其特征如下：
1H NMR谱：
1.31(d，J＝6.8Hz，3H)；1.66(s，3H)；3.01至3.13(m，1H)；3.35至3.43(m，1H)；3.45至3.49(m，4H)；3.65至3.71(m，4H)；3.74(s，1H)；3.87(d，J＝12.2Hz，1H)；4.06(d，J＝12.2Hz，1H)；4.86至4.92(m，1H)；7.15至7.25(m，3H)；7.28至7.35(m，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.30
[M+H]+：m/z 423。
实施例13：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((R)或(S)-1-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
描述于上述实施例12中的色谱分离也得到11.2mg苄基链上的构象未确定的(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮的第一非对映异构体，且其特征如下：
1H NMR谱：
0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；1.57(s，3H)；2.34至2.47(m，2H)；3.39(m，4H)；3.62(m，4H)；3.86(d，J＝12.7Hz，1H)；4.13(d，J＝12.7Hz，1H)；4.48(t，J＝7.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；7.25(t，J＝7.5Hz，1H)；7.30至7.36(t，J＝7.5Hz，2H)；7.55(d，J＝7.5Hz，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.25
[M+H]+：m/z 423。
实施例14：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((S)或(R)-1-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
描述于上述实施例12中的手性分离也得到40.5mg苄基链上的构象未确定的(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基丙基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮的第二非对映异构体，且其特征如下：
1H NMR谱：
0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；1.71(s，3H)；1.94至2.08(m，1H)；2.52至2.59(m，1H)；3.38(m，4H)；3.61(m，4H)；3.98(d，J＝12.7Hz，1H)；4.12(d，J＝12.7Hz，1H)；4.50(dd，J＝7.1和8.6Hz，1H)；4.92(s，1H)；7.21(t，J＝7.5Hz，1H)；7.29(t，J＝7.5Hz，2H)；7.55(d，J＝7.5Hz，2H)。
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.14
[M+H]+：m/z 423。
实施例15：(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[2-(4-(吗啉-4-基)-苯基)乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将135mg2-(4-吗啉代苯基)乙醇和223mg聚合物负载的三苯基膦(3mmol/g)加至100mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)于5ml四氢呋喃中的溶液中。在环境温度搅拌五分钟之后，加入0.12ml偶氮二甲酸二乙酯。然后将所得反应混合物在环境温度搅拌过夜。过滤之后，将滤液减压蒸发。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，从而得到40mg(S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[2-(4-(吗啉-4-基)-苯基)乙基]-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.53(s，3H)；2.70至2.81(m，1H)；2.86至2.98(m，1H)；3.02至3.08(m，4H)；3.35至3.58(m，6H)；3.62至3.67(m，4H)；3.70至3.75(m，4H)；3.84(d，J＝12.5Hz，1H)；4.11(d，J＝12.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；6.88(d，J＝8.6Hz，2H)；7，08(d，J＝8.6Hz，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.87
[M+H]+：m/z 494；[M+2H]2+：m/z 247.5(基峰)。
实施例16：(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((R)和(S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
将190mg(S)-7-氯-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮和3ml吗啉放置于圆底烧瓶中。将所得混合物在80℃加热30分钟。冷却之后，将反应混合物减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 97.5/2.5)，从而得到28mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体的1/2混合物，其特征如下：
1H NMR谱：
非对映异构体的2/3-1/3混合物，具有：1.74至1.79(m，5H)；1.82(d，J＝7.0Hz，1H)；3.16至3.26(m，4H)；3.41至3.56(m，4H)；3.91至4.02(m，1H)；4.13(d，J＝12.5Hz，0.65H)；4.17(d，J＝12.5Hz，0.35H)；4.79(s，0.65H)；4.85(s，0.35H)；4.86至4.94(m，1H)；7.16至7.26(m，1H)；7.27至7.35(m，2H)；7.42(d，J＝7.8Hz，1.3H)；7.46(d，J＝7.8Hz，0.7H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.93和0.94，其为非对映异构体的2/3-1/3混合物
[M+H]+：m/z 409
阶段a：
将200mg实施例1i所制备的(S)-7-氯-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮/5ml四氢呋喃、192mg(R,S)-苯基乙醇和537mg聚合物负载的三苯基膦(3mmol/g)放置于圆底烧瓶中。在环境温度搅拌5分钟之后，加入275mg(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(DIAD)。接着将反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后过滤。然后减压浓缩滤液并通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2/AcOEt：96/04)，从而得到200mg(S)-7-氯-2-甲基-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体的90/10混合物，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.56和4.47(90％-10％非对映异构体混合物)。
[M+H]+：m/z 358。
实施例17：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
阶段e：1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该产物根据实施例1中所描述的步骤制备，使用100mg2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和0.94ml 4-(2-溴乙基)苯甲醚，用碳酸铯代替氢化钠。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/02)，得到39mg 1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
1H NMR谱：
1.21(s，6H)；2.83(t，J＝7.7Hz，2H)；3.32至3.38(m，2H)；3.40至3.45(m，4H)；3.59(s，2H)；3.61至3.65(m，4H)；3.72(s，3H)；4.78(s，1H)；6.86(d，J＝8.6Hz，2H)；7.14(d，J＝8.6Hz，2H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.84
[M+H]+：m/z 385。
阶段d：2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将1g 7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和10ml吗啉 的混合物在120℃加热1小时。冷却之后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 97/03)，从而得到650mg2,2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z 251。
阶段c：7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
将4.5g 7-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和35ml三氯氧磷放置于圆底烧瓶中。然后将所得混合物在120℃加热3小时。冷却之后，将反应混合物减压浓缩至干。将冰加至所得残余物中，然后加入浓氢氧化钠溶液直到得到5-6范围内的pH值。过滤掉形成的固体从而得到1g 7-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为棕色固体的形式，其特征如下：
质谱：方法B
[M+H]+：m/z 200；[M-H]-：m/z 198。
阶段b：7-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
该方法是根据实施例1的阶段g中描述的步骤进行，使用5g 4,4-二甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐，4ml丙二酸二乙酯和2.8g甲醇钠。由此得到4.5g 7-羟基-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮，其为白色固体形式。
阶段a：4,4-二甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐
该方法根据实施例1的阶段f中描述的步骤进行，使用21g1,2-二氨基-2-甲基丙烷和25.3g溴化氰。由此得到46g4,4-二甲基咪唑烷-2-亚基胺氢溴酸盐，其为白色固体形式，其特征如下：
质谱：方法B
[M+H]+：m/z 114。
实施例18：(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段e：
通过手性色谱法，使用130mg外消旋体混合物分离(2R,2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个对映异构体：
固定相：Chiralcel OJ 20μm；流动相：EtOH(100％)。
由此得到62mg(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(500MHz)：
1.55(s，3H)；2.79(m，1H)；2.93(m，1H)；3.41(m，1H)；3.52(m，1H)；3.59(m，4H)，3.69(m，4H)；3.74(s，3H)；3.94(d，J＝12.3Hz，1H)；4.17(d，J＝12.3Hz，1H)；6.89(d，J＝8.2Hz，2H)；7.15(d，J＝8.2Hz，2H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.01
[M+H]+：m/z 457。
阶段d：(2R,2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将243mg碳酸铯和120mg4-(2-溴乙基)苯甲醚加至120mg(2R,2S)-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮于5ml乙腈中的溶液中。然后将反应混合物在60℃加热7小时。冷却之后，将反应混合物减压浓缩。将5ml冷水和20ml乙酸乙酯加至所得残余物中。将有机相分离，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97.5/2.5)，从而得到130mg(2R,2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.27
[M+H]+：m/z 457。
阶段c：(2R,2S)-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将220mg(2R,2S)-7-氯-6-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮于3ml吗啉中的混合物在60℃加热3小时。冷却之后，将反应混合物减压浓缩。将5ml冷水和20ml乙酸乙酯加至所得残余物中。将有机相分离，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩，从而得到220mg(2R,2S)-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.55
[M+H]+：m/z 323；[M-H]-：m/z 321。
阶段b：(2R,2S)-7-氯-6-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段h中的步骤制备，使用430mg(2R,2S)-6-氟-7-羟基-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(如在下述阶段(a)中分离的)代替(2R,2S)-7-羟基-2-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮和0.800ml三氯氧磷进行制备的。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇97/03)，得到220mg(2R,2S)-7-氯-6-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝2.92
[M+H]+：m/z 272；[M-H]-：m/z 270。
阶段a：(2R,2S)-6-氟-7-羟基-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段g中的操作制备，使用1g 4-甲基-4-三氟甲基咪唑烷-2-亚基胺、605mg氟丙二酸二甲酯代替丙二酸二乙酯和440mg甲醇钠。由此得到490mg含有50％(2R,2S)-6-氟-7-羟基-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的混合物，所述产物原样用于下一阶段。
实施例19：(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
通过手性色谱法，使用75mg外消旋体混合物分离(R,S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个对映异构体：
固定相：Whelk 01RR
流动相：80％庚烷+20％EtOH。
由此得到35mg(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.63(s，3H)；3.45(m，4H)；3.53(m，4H)；4.06(d，J＝12.2Hz，1H)；4.21(d，J＝12.2Hz，1H)；4.55(d，J＝16.5Hz，1H)；4.61(d，J＝16.5Hz，1H)；7.22至7.28(m，1H)；7.29至7.38(m，4H)。
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.95
[M+H]+：m/z 413。
阶段a：(R,S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将121mg碳酸铯和0.074ml苄基溴加至100mg(R,S)-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(根据实施例18c的方案制备的)于5ml乙腈中的溶液中。然后将反应混合物在环境温度搅拌1小时。将所得反应混合物减压浓缩。将5ml冷水和20ml乙酸乙酯加至所得残余物中。将有机相分离，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：97.5/2.5)，从而得 到75mg(R,S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.10
[M+H]+：m/z 413。
实施例20：(2S)-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的步骤制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)和103mg 3-(溴甲基)-5-氯-1-苯并噻吩，用碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS(方法C)纯化之后，得到49mg(2S)-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为棕色固体的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.65(s，3H)；3.31至3.36(m，4H)；3.53(m，4H)；3.98(d，J＝12.5Hz，1H)；4.17(d，J＝12.5Hz，1H)；4.82(d，J＝16.5Hz，1H)；4.90至4.98(m，2H)；7.41(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.79(s，1H)；8.03(d，J＝8.6Hz，1H)；8.16(d，J＝2.0Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.06
[M+H]+：m/z 485。
实施例21：(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(苯基羰基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将14.2mg氢化钠加至150mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1j)于3ml四氢呋喃中的溶液中。在20℃的温度搅拌25分钟之后，加入0.092ml苯甲酰氯。将反应介质在环境温度搅拌1小时，然后加入1.5ml碳酸氢钠饱和溶液和乙酸乙酯。接着分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤然后减压浓缩。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/02)，得到49mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(苯基羰基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为棕色固体的形式，其特征如下：
1H NMR谱：
1.96(s，3H)；2.72至2.92(m，4H)；3.24至3.36(m，部分掩蔽的，4H)；4.12(d，J＝12.5Hz，1H)；4.34(d，J＝12.5Hz，1H)；5.01(s，1H)；7.45(t，J＝7.6Hz，2H)；7.53(t，J＝7.6Hz，1H)；7.63(d，J＝7.6Hz，2H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.76
[M+H]+：m/z 409。
实施例22：(2S)-1-[(1R或1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
通过手性色谱法，使用66mg两个非对映异构体的65/35混合物分离(2S)-1-[1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体：
固定相：Chiralpak AD 20μm 8×35cm；
流动相：85％庚烷+15％EtOH。
由此得到21mg(2S)-1-[(1R或1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(500MHz)：
1.76(s，3H)；1.80(d，J＝6.8Hz，3H)；3.16至3.28(m，4H)；3.41至3.55(m，4H)；4.03(d，J＝12.7Hz，1H)；4.17(d，J＝12.7Hz，1H)；4.82(s，1H)；4.90(q，J＝6.8Hz，1H)；7.07(dt，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.27至7.40(m，3H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.07
[M+H]+：m/z 427
阶段a：(2S)-1-[(1R和1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物可以根据描述于实施例18阶段中的操作制备，但使用300mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、643mg碳酸铯和234mg 1-(1-氯乙基)-3-氟苯于13ml乙腈中的溶液。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97/03)，得到66mg(2S)-1-[(1R和1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体的65/35混合物，其为淡黄色粘稠残余物的形式，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.59和0.67；非对映异构体混合物
[M+H]+：m/z 427；[M-H]-：m/z 425。
实施例23：(2S)-1-{[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基]甲基}-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮三氟乙酸盐
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用95mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和101mg 6-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)喹啉，用203g碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到40mg三氟乙酸盐形式的(2S)-1-{[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基]甲基}-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为浅褐色粉末的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.74(s，3H)；3.26至3.31(m，4H)；3.45至3.50(m，4H)；4.03(d，J＝12.7Hz，1H)；4.21(d，J＝12.7Hz，1H)；4.90(s，1H)；4.93(s，2H)；8.03(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)；8.25(d，J＝8.8Hz，1H)；8.28(s，1H)；8.36(d，J＝2.0Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.08
[M+H]+：m/z 548。
实施例24：(2S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和106mg2-溴-4-(溴甲基)-1-氟苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到50mg灰白色半固体形式的(2S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.66(s，3H)；3.29至3.41(m，4H)；3.49至3.60(m，4H)；3.98(d，J＝12.7Hz，1H)；4.16(d，J＝12.7Hz，1H)；4.60(s，2H)；4.89(s，1H)；7.33(t，J＝8.8Hz，1H)；7.38至7.46(m，1H)；7.76(dd，J＝2.0和6.8Hz，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.00
[M+H]+：m/z 491。
实施例25：(2S)-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和82mg 1-(溴甲基)-2,3-二氟苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到90mg白色半固体形式的(2S)-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.67(s，3H)；3.26至3.35(m，4H)；3.49至3.58(m，4H)；3.99(d，J＝12.7Hz，1H)；4.18(d，J＝12.7Hz，1H)；4.69(s，2H)；4.89(s，1H)；7.18(m，1H)；7.25(m，1H)；7.34(m，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.94
[M+H]+：m/z 431。
实施例26：(2S)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和85mg1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到65mg(2S)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为油状物的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.55(s，3H)；2.82(m，1H)；2.98(m，1H)；3.39至3.52(m，5H)；3.54至3.67(m，5H)；3.73(s，3H)；3.84(d，J＝12.7Hz，1H)；4.12(d，J＝12.7Hz，1H)；4.88(s，1H)；6.79(m，3H)；7.22(m，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.96
[M+H]+：m/z 439。
实施例27：(2S)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和87mg 1-(2-溴乙基)-2-氯苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到40mg(2S)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为灰白色固体形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.56(s，3H)；3.02(m，1H)；3.16(m，1H)；3.31至3.53(m，部分掩蔽的，5H)；3.57至3.67(m，5H)；3.86(d，J＝12.5Hz，1H)；4.12(d，J＝12.5Hz，1H)；4.87(s，1H)；7.24至7.36(m，3H)；7.41至7.47(m，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.04
[M+H]+：m/z 443。
实施例28：(2S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和87mg1-(2-溴乙基)-4-氯苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到65mg(2S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为白色粉末的形式，其特征如下：
1H NMR谱：
1.53(s，3H)；2.81至2.91(m，1H)；2.95至3.06(m，1H)；3.32至3.51(部分掩蔽的多重峰，5H)；3.55至3.67(m，5H)；3.85(d，J＝12.5Hz，1H)；4.11(d，J＝12.5Hz，1H)；4.87(s，1H)；7.26(d，J＝8.3Hz，2H)；7.36(d，J＝8.3Hz，2H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.05
[M+H]+：m/z 443。
实施例29：(2S)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的步骤制备，使用100mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮(实施例1j)和87mg1-(2-溴乙基)-3-氯苯，用214mg碳酸铯代替氢化钠。在通过制备性HPLC/MS纯化之后(方法C)，得到38mg(2S)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为油状物的形式，其特征如下：
1H NMR谱：
1.56(s，3H)；2.83至2.93(m，1H)；2.96至3.05(m，1H)；3.31至3.55(部分掩蔽的多重峰，5H)；3.58至3.68(m，5H)；3.85(d，J＝12.5Hz，1H)；4.12(d，J＝12.5Hz，1H)；4.88(s，1H)；7.19(宽二重峰，J＝7.5Hz，1H)；7.26至7.39(m，3H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝1.04
[M+H]+：m/z 443。
实施例30：(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
将210mg(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-7-氯-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮/2ml吗啉放置于微波炉中。在85℃的温度微波辐射18分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得混合物先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩至干。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：0至50％梯度的MeOH)，得到112mg(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4- 基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为黄色泡沫的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.76(s，3H)；3.17至3.24(m，4H)；3.32至3.41(m，4H)；4.02(d，J＝12.5Hz，1H)；4.24(d，J＝12.5Hz，1H)；4.85(s，1H)；4.95(s，2H)；7.32至7.42(m，2H)；7.66至7.75(m，2H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.81
[M+H]+：m/z 436；[M-H]-：m/z 434。
阶段a：(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-氯-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物是根据描述于实施例1的阶段k中的操作制备，使用160mg(2S)-7-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮(实施例1，阶段h')和106mg2-(氯甲基)-1,3-苯并噁唑，用360mg碳酸铯代替氢化钠。在20℃范围内的温度反应15小时并按实施例1k中的描述进行处理之后，得到211mg(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-7-氯-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为棕色泡沫的形式，其特征如下：
质谱：方法A
[M+H]+：m/z 385
保留时间Tr(分钟)＝1.30分钟。
实施例31：(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
通过手性色谱法，使用60mg两个非对映异构体的65/35混合物分离(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R和1S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体：
固定相：Chiralpak AD 20μm 8×35cm
流动相：庚烷(90％)+EtOH(5％MeOH)(5％)。
由此得到16.4mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.76(s，3H)；1.82(d，J＝6.8Hz，3H)；3.12至3.25(m，4H)；3.37至3.55(m，4H)；3.99(d，J＝12.5Hz，1H)；4.17(d，J＝12.5Hz，1H)；4.79(s，1H)；4.87(q，J＝6.8Hz，1H)；7.17至7.27(t，J＝7.5Hz，1H)；7.32(t，J＝7.5Hz，2H)；7.46(d，J＝7.5Hz，2H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.04
[M+H]+：m/z 409
旋光度：OR＝+16.6+/-0.7；c＝2.08mg/0.5ml DMSO。
阶段a：(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((1R和1S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物可以按实施例18的阶段d的描述制备，但使用500mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、1g碳酸铯和346mg(1-氯乙基)苯于25ml乙腈中的溶液。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：97/03)，得到60mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-((1R和1S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶 -5(1H)-酮的两个非对映异构体的65/35混合物，其为橙色粉末的形式，其特征如下：
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.00和4.04；异构体的2/3-1/3混合物
[M+H]+：m/z 409.
实施例32：(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
在上述实施例31阶段b中的手性分离也得到27.9mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R和1S)-1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的第二非对映异构体，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.76(d，J＝7.0Hz，3H)；1.77(s，3H)；3.17至3.25(m，4H)；3.49(m，4H)；3.96(d，J＝12.7Hz，1H)；4.13(d，J＝12.7Hz，1H)；4.85(s，1H)；4.90(q，J＝7.0Hz，1H)；7.20(t，J＝7.6Hz，1H)；7.30(t，J＝7.6Hz，2H)；7.42(t，J＝7.6Hz，2H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝4.00
[M+H]+：m/z 409
旋光度：OR＝-95.7+/-1.6；c＝951mg/0.5ml DMSO。
实施例33：(2S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段c：
将1ml三氟乙酸加至200mg 3-{[(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯于3ml二氯甲烷中的溶液中。在20℃范围内的温度过夜之后，将反应混合物减压浓缩至干。在通过制备性LC MS纯化之后(方法D)，将乙腈浓缩，然后用乙酸乙酯萃取水相。接着将有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。用无水硫酸镁干燥所得有机相、过滤然后减压浓缩至干。将残余物用水吸收，然后冻干。由此得到75mg(2S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为粉红色冻干粉末的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
1.54(s，3H)；3.41至3.48(m，4H)；3.57至3.64(m，4H)；3.87(d，J＝12.5Hz，1H)；4.11(d，J＝12.5Hz，1H)；4.65(d，J＝16.1Hz，1H)；4.90(s，1H)；4.96(d，J＝16.1Hz，1H)；6.97(dt，J＝1.0和8.1Hz，1H)；7.08(dt，J＝1.0和8.1Hz，1H)；7.32至7.39(m，2H)；7.65(宽二重峰，J＝8.1Hz，1H)；10.97(宽单峰，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.91
[M+H]+：m/z 434；
阶段b：3-{[(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯
该产物是根据描述于实施例30的阶段b中的操作进行制备的，但使用371mg 3-{[7-氯-(2S)-2-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基]1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯/5ml吗啉。在90℃的温度微波辐射20分钟并通过硅胶柱色谱法纯化反应混合物之后(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH：100/0至90/10的梯度)，得到200mg 3-{[(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯，所述产物原样用于下一阶段。
阶段a：3-{[7-氯-(2S)-2-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯
该产物可以按实施例30的阶段a的描述制备，但使用204mg 7-氯-(2S)-2-甲基-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、250mg 3-(溴甲基)-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯和525mg碳酸铯，用二甲基甲酰胺代替乙腈。在20℃范围内的温度搅拌4天之后，得到370mg含有3-{[7-氯 -(2S)-2-甲基-5-氧代-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-1(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸(2-甲基丙-2-基)酯的混合物，将所述原样用于下一阶段。
实施例34：(2S)-1-[(2-氯苯基)羰基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的合成
该产物可以按实施例21的描述制备，但使用200mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、31mg 60％氢化钠/油和115mg 2-氯苯甲酰氯/4ml四氢呋喃。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：100/0至97/03的梯度)，得到74mg(2S)-1-[(2-氯苯基)羰基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为乳白色泡沫的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
2.03(s，3H)；2.70至2.93(m，4H)；3.33至3.41(m，4H)；4.07(宽峰m，1H)；4.35(d，J＝12.7Hz，1H)；5.04(s，1H)；7.40至7.58(m，4H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.89
[M+H]+：m/z 443。
实施例35：(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物可以按实施例21的描述制备，但使用200mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、31mg 60％氢化钠/油和101mg 2-甲基苯甲酰氯/4ml四氢呋喃。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH；从100/0至97/03的梯度)，得到44mg(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为乳白色泡沫的形式，其特征如下：
1H NMR谱(400MHz)：
2.03(s，3H)；2.24(s，3H)；2.70至2.90(m，4H)；3.23至3.41(被部分掩盖的多重峰，4H)；4.04(d，J＝12.5Hz，1H)；4.32(d，J＝12.5Hz，1H)；5.00(s，1H)；7.16至7.42(m，4H)
质谱：方法B
保留时间Tr(分钟)＝3.92
[M+H]+：m/z 423。
实施例36：(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
阶段b：
通过手性色谱法，使用89mg的两个非对映异构体的混合物分离(2S)-1-[(1R和1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体：
固定相：Chiralpak AD 20μm 8×35cm
流动相：庚烷(85％)EtOH(15％)。
由此得到51.2mg(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮，其为白色泡沫的形式，其特征如下：
1H NMR谱(500MHz)：
1.73(s，3H)；1.81(d，J＝7.1Hz，3H)；3.33至3.37(m，4H)；3.58(t，J＝4.9Hz，4H)；3.96(d，J＝12.7Hz，1H)；4.13(d，J＝12.7Hz，1H)；4.95(s，1H)；5.03(q，J＝7.1Hz，1H)；7.11至7.19(m，2H)；7.23至7.34(m，1H)；7.67至7.76(m，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.96
[M+H]+：m/z 427。
阶段a：(2S)-1-[(1R和1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
该产物可以按实施例18阶段d的描述制备，但使用300mg(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮、643mg碳酸铯和234mg 1-(1-氯乙基)-2-氟苯于13ml乙腈中的溶液。在通过硅胶柱色谱法纯化之后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：97/03)，得到89mg(2S)-1-[(1R和1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的两个非对映异构体的35/65混合物，其为淡黄-白色粉末的形式，其特征如下：
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.98和0.96：两个非对映异构体的35/65混合物
[M+H]+：m/z 427。
实施例37：(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮
在上述实施例36阶段b中的手性分离也得到26.8mg(2S)-1-[(1R和1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)-酮的第二非对映异构体，其特征如下：
1H NMR谱(500MHz)：
1.64(s，3H)；1.84(d，J＝7.0Hz，3H)；3.25至3.38(m被部分掩盖，4H)；3.50至3.63(m，4H)；3.91(d，J＝12.7Hz，1H)；4.16(d，J＝12.7Hz，1H)；4.86(s，1H)；5.06(q，J＝7.0Hz，1H)；7.14至7.22(m，2H)；7.30至7.38(m，1H)；7.71(m，1H)
质谱：方法A
保留时间Tr(分钟)＝0.98
[M+H]+：m/z 427。
实施例38：药物组合物
制备了对应于下述配方的片剂：
实施例1的产物..............................................0.2g 
片剂赋形剂(最终重量)................................1g
(赋形剂具体为：乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
将实施例1作为药物制剂的实例。如果需要的话，该制剂也可以用本发明的其它式(I)产物，并且具体为本申请的实施例即实施例2-37和39-43中给出的产物来实施。
下表的产物(其为如上面定义的式(I)产物)构成了本发明的实施例39-43。实施例39-43的这些产物按照上面的实验部分中的指示来制备，并且由该表中给出的物理化学结果来表征。
药理学部分：
实验方案
体外实验方法
通过蛋白质印迹法(Western Blotting)使用下述技术或者通过也在下面描述的来自Meso Scale Discovery的MSD重斑生物标记检测技术(MSD multi-spot Biomarker detection techinique)测量分子对AKT磷酸化的抑制活性。经证明，两种技术针对一组分子显示出一致的结果。
pAKT在PC3人前列腺癌细胞中的表达的研究，通过蛋白质印迹法(测试A)测量：
该测试是基于对在丝氨酸473上磷酸化的AKT蛋白的表达的测量。AKT(pAKT)磷酸化是通过在PC3人前列腺癌细胞系(ATCC CRL-1435)中进行蛋白质印迹法而测量的，该方法使用特异性识别pAKT-S473的抗体。
在第1天，将PC3细胞以0.8x106细胞/孔的浓度(配制于1800μl DMEM培养基(DMEM Gibco#11960-044)中，所述培养基含有10％胎牛血清(SVF Gibco，#10500-056)和1％谷氨酰胺(L-Glu Gibco#25030-024))接种于6-孔板 (TPP，#92006)中，并在37℃、5％CO2孵育过夜。
在第2天，在37℃和在5％CO2的存在下，将细胞在存在或不存在测试产物的条件下孵育1-2小时。加入稀释于二甲亚砜(DMSO Sigma#D2650)中的分子，从10倍浓缩的原液至DMSO的最终百分比为0.1％。以小于或等于10μM的单一浓度测试分子或在从小于1nM至10μM范围内以递增的浓度测试分子。
在该孵育之后，将细胞溶解从而制备蛋白。在已经脱除了培养基之后，用1ml PBS(DPBS Gibco，#14190-094)冲洗细胞，通过在200μl完全HNTG缓冲液中刮除(scraping)而回收细胞并转移至96孔板(Greiner#651201)中，在冰上溶解1小时。所述HNTG缓冲液由下述混合物构成：50mMhepes、150mM NaCl、1％triton、10％甘油，且每10ml缓冲液中临时加入一小片蛋白酶抑制剂鸡尾酒片(Roche 1836153)和一片磷酸酶抑制剂鸡尾酒片(Roche104906837001)。
将溶胞产物以6000rpm离心10分钟。回收155μl上清液。为使其变性，在4倍稀释的4X NuPAGE LDS样品缓冲液(InVitrogen ref NP0007)和10倍稀释的10X NuPAGE样品还原剂(InVitrogen ref NP0009)的存在下将所述150μl上清液在95℃孵育5分钟。然后将这些样品-20℃冷冻。根据MicroBCA蛋白测定试剂盒(Pierce#23235)的技术通报，通过microBCA技术测定了5μl。
为了进行蛋白分离，将20μg蛋白装载于NU-PAGE 4-12％Bis Tris凝胶12孔(InVitrogen ref NP0322BOX)上，并在20倍稀释的20X NU-PAGE MOPS SDS运行缓冲液(InVitrogen ref NP0001)中以150伏特进行迁移1小时30。
然后将凝胶转移至在转移之前和之后在乙醇(Ethanol Fischer Scientific#E/0600DF/15)中渗透几秒的Invitrolon PVDF膜(Invitrogen#LC2007)上。
迁移在20倍稀释的20X NUPAGE迁移缓冲液(InVitrogen ref NP0006)的存在下在Biorad槽中以30伏特进行过夜或在60伏特进行3小时。
然后在过夜迁移之后将膜在由TBS(10倍稀释的10x Tris缓冲盐水，Sigma#T5912)、0.1％吐温20(Sigma#P5927)和3％BSA(牛血清白蛋白流分V，Sigma#A4503)构成的饱和溶液中饱和6小时，或者在3小时迁移期之后饱和1小时。
对于抗磷酸化AKT-Ser473抗体(193H2，兔单克隆抗体，来自Cell Signaling Technology Abcam目录号4058)，将第一抗体在由PBS、0.1％吐温 20和3％BSA构成的饱和溶液中按1/1000比例稀释，然后在4℃振摇过夜。
在第二抗体杂交之前，在由TBS和0.1％吐温20构成的洗涤溶液中进行两次冲洗(5分钟)。
在饱和溶液中将第二抗体按1/10000比例稀释兔抗小鼠IgG HRP抗体(W402Promega)并按1/10000比例稀释山羊抗兔IgG HRP抗体(W401Promega)，然后在环境温度振摇1小时。
在洗涤溶液中进行两次冲洗(30分钟)，然后在H2O中进行一次冲洗(5分钟)从而除去剩余的吐温20。
显示液以体积/体积的方式根据Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus技术通报(Western Lightning Chemiluminescence Reagent Plus，Perkin Elmer#NEL104)来制备。
将膜置于显示液中1分钟，将显示液排干，嵌入至两个透明板之间，然后放置于测量装置上来读取发光和对信号进行定量。发光采用FujiFilm装置(射线测试(ray test))来读取。
所述FUJI装置测量针对每个所选波段所获得的总的发光信号(AU)。然后减去与所选波段的大小(面积)成比例的背景噪声(BG)，为了要获得每个波段的特定信号(AU-BG)，从特定的背景噪声波段来计算所述背景噪声。在缺少产物和在0.1％DMSO存在下得到的波段被认为是100％信号。用软件计算针对所选择的每个波段所获得的比活度％(比例)(作为该100％信号的函数)。对于每个浓度，根据公式(100％-比例)计算抑制百分数。
对于仅测试了一个浓度的产物，两个单独的实验可计算在给定浓度获得的抑制百分数的均值。
在合适的情况下，产物的活性被转换成近似IC50值，其是从各种测试浓度的剂量响应曲线中获得的并代表产生50％特异性抑制的剂量(绝对IC50值)。两个单独的实验可计算IC50的均值。
对pAKT在PC3人前列腺癌细胞中的表达的研究，通过来自Meso Scale  Discovery的MSD重斑生物标记检测技术(测试B)测量：
该测试是基于在PC3人前列腺癌细胞系中测量丝氨酸473磷酸化的AKT蛋白(P-AKT-S473)的表达，通过基于夹心免疫测定法的技术，所述测定法使用：来自Meso Scale Discovery的MSD重斑生物标记检测试剂盒：磷酸化-Akt(Ser473)全细胞溶解产物试剂盒(#K151CAD)或磷酸化-Akt(Ser473)/总 Akt全细胞溶解产物试剂盒(#K151OOD)而进行的。将对P-AKT-S473特异性的第一抗体(试剂盒#K151CAD)涂覆于MSD试剂盒的96-孔板的每个孔中的电极上：在向每孔中加入蛋白溶胞产物之后，通过加入用电化学发光的化合物标记的第二检测抗体使信号可视化。随后的操作按试剂盒中的描述进行。
在第1天，将PC3细胞以35000细胞/孔的浓度(配制于200μl含有10％胎牛血清(FCS Gibco，#10500-056)和1％谷氨酰胺(L-Glu Gibco#25030-024)的DMEM培养基(DMEM Gibco#11960-044)中)接种于96-孔板(TPP，#92096)中，并在37℃、5％CO2孵育过夜。
在第2天，在37℃和在5％CO2的存在下，将细胞在存在或不存在测试产物的条件下孵育1-2小时。加入稀释于二甲亚砜(DMSO Sigma#D2650)中的分子，从20倍浓缩的原液至DMSO的最终百分比为0.1％。以小于或等于10μM的单一浓度测试分子或可在小于1nM至10μM范围内以递增浓度测试分子。
在该孵育之后，将细胞溶解从而制备蛋白。对于此种情况，在已经脱除了培养基之后，将含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂溶液的MSD试剂盒的50μl完全Tris溶解缓冲液加至孔中，并在4℃在振摇条件下使细胞溶解1小时。在该阶段，含有溶胞产物的板可以在-20℃或在-80℃储存。
在环境温度，将MSD试剂盒的96-孔板的孔用MSD试剂盒的阻断溶液饱和1小时。用150μl MSD试剂盒的Tris洗涤缓冲液进行了四次洗涤。将此前制备的溶胞产物转移至MSD试剂盒的96孔重斑板中并在环境温度孵育1小时，同时振摇。用150μl MSD试剂盒的Tris洗涤缓冲液进行了四次洗涤。将25μl MSD磺基标记物检测抗体溶液(sufo-tag detection antibody solution)加至孔中，并在环境温度孵育1小时，同时振摇。用150μl MSD试剂盒的Tris洗涤缓冲液进行了四次洗涤。将150μl MSD试剂盒的读数缓冲液加至孔中，并将板在来自Meso Scale Discovery的S12400仪器上立即读取。
该仪器测量来自每个孔的信号。不含细胞和含有溶解缓冲液的孔用于确定背景噪声，其将会被从所有的测量(最小)中减去。在缺少产物和在0.1％DMSO的存在下的含有细胞的孔被认为是100％信号(最大)。根据下面公式计算了每个浓度的测试产物的抑制百分数：(1-((测试-最小)/(最大-最小)))x100。
该产物的活性被转换成IC50值，其是从各种测试浓度的剂量响应曲线获得的并且代表产生50％特异性抑制的剂量(绝对IC50值)。两个单独的实验可计算IC50值的均值。
通过LC3蛋白从细胞质向自噬体的易位来测量分子对自噬的抑制活性。对于此种情况，用编码嵌合体蛋白GFP-LC3的载体转染Hela细胞。选择稳定表达GFP-LC3蛋白的Hela克隆。通过测量代谢性应激之后表现出LC3肉芽形成的细胞的数目使用iCyte自动图像分析细胞计数器(Compucyte)来确定LC3蛋白的易位。
对LC3蛋白在人Hela细胞中的易位的研究，通过图像分析细胞计量术(测试C)测量：
在第1天，将Hela GFP-LC3细胞以15000细胞/孔的浓度(配制于200μl含有10％胎牛血清(FCS Gibco，#10500-056)和1％谷氨酰胺(L-Glu Gibco#25030-024)的DMEM培养基(DMEM Gibco#11960-044)中)接种于用聚-D-赖氨酸(Greiner，#655946)涂覆的96-孔板中，并在37℃、5％CO2孵育过夜。
在第2天，将细胞用EBSS(Sigma#E3024)洗涤两次。然后在37℃在5％CO2的存在下，将细胞在EBSS、10μM羟氯喹和测试产物中孵育2小时。将分子稀释于二甲亚砜(DMSO Sigma#D2650)中，最终DMSO百分数为0.1％。可在10nM至1μM范围内以递增浓度测试分子。
在该孵育之后，将细胞用4％多聚甲醛(Sigma#HT5011284L)固定10分钟。然后用PBS洗涤细胞两次并且，接着用2μg/ml Hoechst 33342(Invitrogen#H3570)将细胞核染色。然后用iCyte图像分析细胞计数器(Compucyte)读取96-孔板。该分析器定量了显示LC3肉芽形成的细胞的数目。当其显示至少4个LC3肉芽形成时，所述细胞被认为是阳性的。显示多于4个肉芽形成的细胞的百分数是相对于总的细胞数目来计算的。
该产物的活性被转换成IC50值，其是从各种测试浓度的剂量响应曲线中获得的并代表产生50％特异性抑制的剂量(绝对IC50值)。两个单独的实验可计算IC50值的均值。
下面的药理学结果表中给出了针对实验部分举例给出的产物所获得的结果：
药理学结果表1：
实施例 测试A* 测试B* 测试C*
实施例1 100 3 44
实施例2 324   145
实施例3 634   493
实施例4 25   107
实施例5 30   73
实施例6 1644   81
实施例7     71
实施例8 15   13
实施例9     191
实施例10 16   31
实施例11     235
实施例12 77   194
实施例13     822
实施例14 174   10000
实施例15 121   72
实施例16 79    
实施例17     345
实施例18     39
实施例19   26 425
实施例20   18 703
实施例21   7 >1000
实施例22   59 872
实施例23     2116
实施例24   13 314
实施例25   28 621
实施例26   16  
实施例27   24 51
实施例28   10 198
 
实施例29   6 261
实施例30   89 >1000
实施例31   60 334
实施例32   22 >1000
实施例33   42 461
实施例34   159 1000
实施例35   32 >1000
实施例36   4 995
实施例37   19 737
*测试A、B和C：IC50(nM)
抗疟活性测试
根据Desjardins(R.E.Desjardins，C.J.Canfield，J.D.Haynes，J.D.Chulay，Antimicrob.Agents Chemother.，1979，16，710-718)的放射性微量法进行抗疟活性测试。该测定是在96孔微量培养板(测试板参考号92696，Techno Plastic Products Ag，Zollstrasse 155，CH-8219Trasadingen)中进行的。将镰状疟原虫(P.falciparum)株在补充有5％人血清(红细胞压积为2％，且血内寄生物浓度为1.5％)的RPMI 1640溶液中培养。对于每个测定，将寄生虫与所选浓度的药物在37℃潮湿气氛和在5％CO2中孵育48小时。青蒿素、青蒿琥酯以及氯喹啉二磷酸盐被用作对照分子。在二甲亚砜中以1mg/ml制备第一次稀释的药物。也在二甲亚砜中制备连续次级溶液的一系列稀释液。接着将每个次级稀释液按1/50比例稀释于补充有5％人血清的RPMI 1640中，所有的稀释在37℃进行。然后将这些稀释液加至微量培养板上的培养基中的寄生虫上。加入药物之后，将寄生虫在含有5％人血清和1％二甲亚砜的RPMI1640中培养。通过以下方式测量寄生虫的生长：将该情况下氚代次黄嘌呤(在暴露于药物开始后的24小时时加入)的结合与缺少药物的情况下氚代次黄嘌呤的结合相比。
该产物的活性被转换在使用感染的人红细胞的体外测试中以1μM和0.1μM的浓度对成镰状疟原虫(高度耐氯喹啉株Fcm29-Cameroon)生长的抑制％。
下面的药理学结果表2中给出了针对实验部分举例给出的产物所获得的结果：
药理学结果表2：

Claims (19)

1.式(I)产物或式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式：
其中：
R1表示-L-芳基或-L-杂芳基基团，其中L表示：
含有1-6个碳原子且任选取代有羟基基团的直链或支链烷基基团，
或CO基团，
或L’-X基团，其中L’表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，且X为氧原子或硫原子；
L-芳基为L-苯基，且L-杂芳基为L-苯并噻吩基、L-喹啉基、L-苯并噁唑基或L-吲哚基；
所述芳基和杂芳基基团任选取代有选自下述的可以是相同或者不同的一个或多个基团：卤素原子、-NRxRy、烷氧基和烷基基团；后面的烷基基团本身任选取代有选自下述的一个或多个卤素原子；
R2表示氢原子或烷基基团；
R3表示任选取代有一个或多个卤素原子的烷基基团；
R4表示氢原子或卤素原子；
NRxRy为：Rx和Ry与和其相连接的氮原子形成含有3-10个环成员和任选一个氧原子的环状基团；
所有上述的烷基或烷氧基为直链或支链的并且含有1-6个碳原子。
2.权利要求1所述的式(I)产物或式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式，其中：
R1表示-L-苯基或-L-杂芳基基团，其中L表示：
含有1-6个碳原子且任选取代有羟基基团的直链或支链烷基基团，
或CO基团，
或L’-X基团，其中L’表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基基团，且X为氧原子或硫原子；
所述苯基和杂芳基基团任选取代有选自卤素原子、-NRxRy、烷氧基和烷基基团的可以是相同或者不同的一个或多个基团；后面的烷基基团本身任选取代有选自卤素原子的一个或多个基团；
R2表示烷基基团；
R3表示任选取代有一个或多个卤素原子的烷基基团；
R4表示氢原子或氟原子；
NRxRy为：Rx和Ry与和其相连接的氮原子形成吗啉代基团；
所有上述的烷基或烷氧基基团为直链或支链的并且含有1-6个碳原子。
3.权利要求1所述的式(I)产物或式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式，其相应于下式：
(2S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2R,S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-苄基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(3-苯基丙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(2-苯氧基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[2-(苯基硫基)乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2R)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-2-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(2R)-2-羟基-2-苯基乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-1-((R)或(S)-1-甲基-2-苯基乙基)-7-(吗啉-4-基)-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(2S)-1-苯基丙-2-基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1S)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R)-1-苯基丙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-{2-[4-(吗啉-4-基)苯基]乙基}-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(1-苯基乙基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2，2-二甲基-7-(吗啉-4-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-6-氟-1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-苄基-6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-(苯基羰基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(1R或1S)-1-(3-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-{[4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基]甲基}-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮三氟乙酸盐
(2S)-1-(3-溴-4-氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-(2,3-二氟苄基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[2-(2-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[2-(4-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-(1,3-苯并噁唑-2-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1-[(1R或1S)-1-苯基乙基]-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(2-氯苯基)羰基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基苯基)羰基]-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(2S)-1-[(1R或1S)-1-(2-氟苯基)乙基]-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-2-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-a]嘧啶-5(1H)酮
(S)-1-[2-(2-氟-4,5-二甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-吗啉-4-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
(S)-1-[(S)-2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2-甲基-7-吗啉-4-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
(S)-1-[(S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-吗啉-4-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
(S)-1-[(S)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-吗啉-4-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮
(S)-1-[(S)-2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-羟基乙基]-2-甲基-7-吗啉-4-基-2-三氟甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]嘧啶-5-酮。
4.用于制备权利要求1-3中任一项所述的式(I)产物的方法，所述方法根据下述定义的方案1；
方案1：
其中取代基R1、R2、R3和R4具有权利要求1所指明的含义，且其中R表示烷基，X表示氯、溴或碘原子或磺酰基氧基基团。
5.权利要求4的方法，其中所述磺酰基氧基基团为三氟甲基磺酰基氧基。
6.作为药物的权利要求1-3中任一项所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药学上可接受的加成盐。
7.作为药物的权利要求3所定义的式(I)产物，以及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药学上可接受的加成盐。
8.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求1-3中任一项所定义的式(I)产物或所述产物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-3中任一项所定义的式(I)产物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述药物用于治疗实体或液体肿瘤。
11.权利要求9或10的用途，其中所述药物用于治疗对细胞毒素剂耐药的癌症。
12.权利要求9或10所定义的用途，其中所述药物用于治疗原发性肿瘤和/或转移瘤。
13.权利要求12的用途，其中所述药物用于治疗胃癌、肝癌、肾癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和肺癌、恶性胶质瘤、甲状腺癌、膀胱癌和乳腺癌、黑色素瘤、淋巴或骨髓造血肿瘤、肉瘤、脑癌、喉癌和淋巴系统癌症、骨癌和胰腺癌以及错构瘤。
14.权利要求1-3中任一项所定义的式(I)产物在制备用于癌症的化学治疗的药物中用途。
15.权利要求1-3中任一项所定义的式(I)产物在制备用于癌症的单独或联合化学治疗的药物中的用途。
16.权利要求1或2中所定义的式(I)产物在制备用于抑制AKT磷酸化的药物中的用途。
17.作为合成中间体的式F和J化合物：
其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1和2中任一项所指明的定义。
18.权利要求1所定义的式(I)产物在制备用于治疗寄生虫病的药物中的用途。
19.权利要求18的用途，用于制备治疗疟疾、昏睡病、查加斯病或利什曼病的药物。
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