CN102439003A - 抑制hsp90的吲唑衍生物、含有所述衍生物的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的式(I)产物，其中R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；Het表示任选被一个或多个R1或R’1取代的杂环；R1和R’1基团选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基任选被取代；R选自(A’)、(B)、(C)、(D)和(E)，其中W1、W2和W3独立表示CH或N；X表示O、S、NR2、C(O)、S(O)或S(O)2；V表示H、卤素原子、-O-R2或-NH-R2，其中R2表示H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；所述产物呈所有异构体或盐形式且旨在用作药物。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的组合物及其作为药物的用途，所述化合物为吲唑杂环衍生物。
更具体地，根据第一个方面，本发明涉及新颖的吲唑杂环衍生物，所述衍生物显示出抗癌活性，具体为Hsp90伴侣蛋白(chaperone protein)抑制活性，更具体为通过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATP酶型催化活性。
背景技术
伴侣蛋白：
“热激蛋白”(Heat Shock Protein，HSP)家族的分子伴侣根据其分子量来分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是细胞蛋白质合成和降解之间的关键平衡要素，其负责蛋白质的正确折叠。它们应答于细胞应激而发挥重要的作用。HSP特别是Hsp90还通过它们与参与细胞增殖或凋亡的各种客户蛋白发生结合来参与调节各种非常重要的细胞功能(Jolly C.and Morimoto R.I.，J.N.Cancer Inst.(2000)，92，1564-72；Smith D.F.et al.，Pharmacological Rev.(1998)，50，493-513；Smith D.F.，Molecular Chaperones in the Cell，165-178，OxfordUniversity Press 2001)。
癌症治疗中的Hsp90伴侣和Hsp90抑制剂：
Hsp90伴侣占细胞蛋白质含量的1-2％，近来已证实，其在抗癌治疗中是特别有希望的靶标(参见Moloney A.and Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.(2002)，2(1)，3-24；Chiosis et al，Drug Discovery Today(2004)，9，881-888)。这特别涉及Hsp90和Hsp90的主要客户蛋白之间的细胞质相互作用，所述Hsp90的主要客户蛋白参与Hanahan D.和Weinberg R.A.(Cell(2002)，100，57-70)定义的六种肿瘤进程机制即：
-无生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，
-避免凋亡的能力：p53、Akt、存活蛋白等的突变形式，
-对增殖停止信号的不敏感性：Cdk4、Plk、Wee1等，
-活化血管形成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，
-增殖而无复制限制的能力：hTert等，
-侵入新组织和转移的能力：c-Met。
在Hsp90的其它客户蛋白中，甾类激素受体(诸如雌激素受体或雄激素受体)在抗癌治疗中也具有重要的意义。
近来已证实，α形式的Hsp90也通过其与MMP-2金属蛋白酶的相互作用而具有细胞外功能，所述MMP-2金属蛋白酶本身参与肿瘤侵入(EustaceB.K.et al，Nature Cell Biology(2004)，6，507-514)。
Hsp90由两个被高荷电区域分开的N-末端结构域和C-末端结构域构成。这两个结构域之间的动力学相互作用通过核苷酸的结合和共伴侣的结合来协调，这决定了所述伴侣的构象及其活化状态。与客户蛋白的结合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共伴侣的性质及与Hsp90N-末端结构域结合的ADP或ATP核苷酸的性质。因此，ATP向ADP的水解及ADP/ATP交换因子对全部伴侣“机制”进行控制且已发现，其足以抑制ATP水解为ADP(即Hsp90的ATP酶活性)，从而在细胞质中释放客户蛋白，然后所述客户蛋白将被蛋白酶体降解(Neckers L and Neckers K，Expert Opin.Emerging Drugs(2002)，7，277-288；Neckers L，Current Medicinal Chemistry，(2003)，10，733-739；Piper P.W.，Current Opin.Invest.New Drugs(2001)，2，1606-1610)。
Hsp90及其抑制剂在除癌症外的病理中的作用：
各种人类病理是关键蛋白质不正确折叠的结果，这尤其导致因某些蛋白质积聚而引起的神经变性疾病诸如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和亨延顿舞蹈病(Huntington’s disease)或与朊病毒相关的疾病(prion-relateddisease)(Tytell M.and Hooper P.L.，Emerging Ther.Targets(2001)，5，267-287)。在这些病理中，旨在抑制Hsp90而目的在于活化应激途径(例如Hsp70)的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6：11，2005)。一些实例如下所述：
i)亨延顿舞蹈病：该神经变性疾病是由于CAG三联体在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中的延伸。已证实，格尔德霉素(geldanamycin)抑制该蛋白质因伴侣Hsp70和Hsp40过表达所致的积聚(Human Molecular Genetics 10：1307，2001)。
ii)帕金森病：该疾病是由于多巴胺能神经元的进行性失去且其特征在于α-突触核蛋白(alpha-synuclein protein)的积聚。已证实，格尔德霉素能保护果蝇免遭α-突触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性。
iii)病灶性脑缺血(focal cerebral ischaemia)：已在大鼠动物模型中证实，格尔德霉素保护脑部使之不会发生脑缺血，这是因为Hsp90抑制剂刺激热激蛋白编码基因的转录。
iv)阿尔茨海默病和多发性硬化：这些疾病部分是由于脑中促炎细胞因子和NOS(氧化氮合酶)诱导性形式的表达且这种有害的表达被应激反应所抑制。具体地，Hsp90抑制剂能实现上述应激反应且已在体外证实，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中显示出抗炎活性(J.Neuroscience Res.67：461，2002)。
v)肌萎缩性侧索硬化：该神经变性疾病是由于运动神经元的进行性失去。已证实，arimoclomol(一种热激蛋白诱导剂)在动物模型中延缓所述疾病的进展(Nature Medicine 10：402，2004)。因为Hsp90抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol.Cell Biol.19：8033，1999；Mol.Cell Biol.18：4949，1998)，所以可能的是，这类抑制剂在该病理中也可发挥有益的作用。
另外，Hsp90蛋白抑制剂在除上述癌症外的多种疾病中可具有潜在的用途，所述疾病为诸如通过直接作用于Hsp90和特异性客户蛋白而引起的寄生虫、病毒或真菌疾病或神经变性疾病。一些实例如下：
vi)疟疾：恶性疟原虫Hsp90蛋白显示出与人Hsp90蛋白的59％相同性和69％类似性且已证实，格尔德霉素在体外抑制所述寄生虫的生长(MalariaJournal 2：30，2003；J.Biol.Chem.278：18336，2003；J.Biol.Chem.279：46692，2004)。
vii)马来丝虫病和班氏丝虫病：这些淋巴丝虫寄生虫具有可潜在用人Hsp90蛋白抑制剂抑制的Hsp90蛋白。事实上已证实，另一种类似的寄生虫即彭氏丝虫敏感于用格尔德霉素进行的抑制。彭氏丝虫序列和人序列是80％相同和87％类似的(Int.J.for Parasitology 35：627，2005)。
viii)弓形虫病：弓形虫即引起弓形虫病的寄生虫具有Hsp90伴侣蛋白，已在速殖子-缓殖子转化中显示了对所述Hsp90伴侣蛋白的诱导，这相应于从慢性感染到活动性弓形虫病的过程。另外，格尔德霉素在体外阻断上述速殖子-缓殖子转化(J.Mol.Biol.350：723，2005)。
ix)抗治疗性霉菌病：Hsp90蛋白可通过使新的突变得以发展而促进耐药性的演变。因此，单独使用或与其它抗真菌治疗联用的Hsp90抑制剂能被证实可用于治疗某些抗性菌株(Science 309：2185，2005)。另外，Neu Tec Pharma开发的抗Hsp90抗体在体内显示出对抗白色念珠菌(C.albicans)(敏感于氟康唑和抗氟康唑的)、克柔念珠菌(C.krusei)、热带念珠菌(C.tropicalis)、光滑念珠菌(C.glabrata)、葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)和近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的活性(Current Molecular Medicine 5：403，2005)。
x)乙型肝炎：Hsp90是乙型肝炎病毒复制周期中与乙型肝炎病毒反转录酶相互作用的宿主蛋白之一。已证实，格尔德霉素抑制病毒DNA的复制和病毒RNA的包封(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1060，1996)。
xi)丙型肝炎：人Hsp90蛋白参与NS2蛋白和NS3蛋白之间的由病毒蛋白酶所致的裂解步骤。格尔德霉素和根赤壳菌素(radicicol)能在体外抑制该NS2/3裂解(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：13931，2001)。
xii)疱疹病毒：格尔德霉素已在体外显示出抑制HSV-1病毒复制的活性，其治疗指数是良好的(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 48：867，2004)。作者还已发现，格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-1和SARS冠状病毒具有活性(未给出数据)。
xiii)登革热(或热带流行性感冒)：已证实，人Hsp90蛋白如下参与病毒进入步骤：形成还含有Hsp70的复合物，所述复合物作为病毒的受体；抗Hsp90抗体在体外降低病毒的感染能力(J.of Virology 79：4557，2005)。
xiv)脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)：以CAG三联体在雄激素受体基因中的延伸为特征的遗传性神经变性疾病。已证实，17-AAG(一种格尔德霉素衍生物)对用作该疾病实验模型的转基因动物显示出体内活性(Nature Medicine11：1088，2005)。
Hsp90抑制剂：
第一种已知的Hsp90抑制剂是安沙霉素(amsamycin)类化合物，尤其是格尔德霉素(1)和除莠霉素A(herbimycine A)。X射线研究已证实，格尔德霉素与Hsp90N-末端结构域的ATP位点结合，其中它抑制所述伴侣的ATP酶活性(Prodromou C.et al，Cell(1997)，90，65-75)。
NIH和Kosan BioSciences目前正在对17-AAG(2)进行临床研究，所述17-AAG(2)是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，其通过与N-末端ATP识别位点结合来阻断Hsp90的ATP酶活性。对17-AAG(2)进行的I期临床试验的结果现已使II期试验得以开始，另外还引起对溶解性较大的衍生物诸如具有二甲基氨基链而非甲氧基的类似物3(17-DMAG，KosanBioSciences)的研究和对17-AAG的优化制剂(CNF1010，ConformaTherapeutics)的研究：
Infinity Pharmaceuticals公司最近也已对17-AAG的还原类似物(WO2005/063714和US2006/019941)进行了I期临床研究。最近已披露了新颖的格尔德霉素衍生物或安沙霉素衍生物(WO2006/016773、US6855705、US2005/026894、WO2006/050477、US2006/205705、WO2007/001049、WO2007/064926、WO2007/074347、WO2007/098229、WO2007/128827和WO2007/128829)。
根赤壳菌素(4)也是天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.et al，J.MedChem.(1999)，42，260-66)。然而，尽管根赤壳菌素(4)是迄今最好的Hsp90体外抑制剂，但它对含硫亲核试剂的代谢不稳定性使它难以在体内使用。Kyowa Hakko Kogyo公司已开发出具有较好稳定性的肟衍生物诸如KF55823(5)或KF 25706(Soga et al，Cancer Research(1999)，59，2931-2938)。
最近也已披露了与根赤壳菌素相关的天然来源结构诸如玉米赤霉烯酮(6)(Conforma Therapeutics公司)(WO2003/041643)或化合物(7-9)。
专利申请US2006/089495披露了含有醌环(诸如安沙霉素衍生物)和间苯二酚环(诸如根赤壳菌素类似物)的混合化合物，其作为Hsp90抑制剂。
新生霉素(10)(一种天然来源的Hsp90抑制剂)与位于Hsp90蛋白C-末端结构域中的不同ATP位点结合(Itoh H.et al，Biochem J.(1999)，343，697-703)。最近已鉴别出新生霉素的简化类似物是比新生霉素本身更强效的Hsp90抑制剂(J.Amer.Chem.Soc.(2005)，127(37)，12778-12779)。
专利申请WO2006/050501和US2007/270452要求保护作为Hsp90抑制剂的新生霉素类似物。
专利申请WO2007/117466要求保护作为Hsp90抑制剂的南蛇藤醇(celastrol)衍生物和gedunine衍生物。
还已披露了称为pipalamycin或ICI101的缩肽为Hsp90 ATP位点的非竞争性抑制剂(J.Pharmacol.Exp.Ther.(2004)，310，1288-1295)。
Sherperdine(一种KHSSGCAFL九肽)模拟生存素中的一部分K79-K90序列(KHSSGCAFLSVK)且在体外阻断IAP家族蛋白与Hsp90的相互作用(WO2006/014744)。
最近已披露了含有otoferlin型序列(YSLPGYMVKKLLGA)的小肽，其为Hsp90抑制剂(WO2005/072766)。
还已披露了嘌呤类化合物诸如PU3(11)(Chiosis et al，Chem.Biol.(2001)，8，289-299)和PU24FCl(12)(Chiosis et al，Curr.Canc.Drug Targets(2003)，3，371-376；WO2002/036075)，其为Hsp90抑制剂。
Conforma Therapeutics公司与Sloan Kettering Memorial Institute for CancerResearch最近已一起将嘌呤衍生物CNF2024(13)引入到临床中(WO2006/084030)。
专利申请FR2880540(Aventis)要求保护另一类抑制Hsp90的嘌呤类化合物。
专利申请WO2004/072080(Cellular Genomics)要求保护作为Hsp90活性调节剂的8-(杂芳基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪类化合物。
专利申请WO2004/028434(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的氨基嘌呤类化合物、氨基吡咯并嘧啶类化合物、氨基吡唑并嘧啶类化合物和氨基三唑并嘧啶类化合物。
专利申请WO2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的吡唑类化合物。
专利申请WO2004/056782(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的新颖吡唑类化合物。
专利申请WO2004/07051(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的芳基异噁唑衍生物。
专利申请WO2004/096212(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的另一类吡唑类化合物。
专利申请WO2005/00300(Vernalis)总体要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的取代有芳基的5元杂环类化合物。
专利申请JP2005/225787(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的另一类吡唑类化合物。
专利申请WO2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂且可用于治疗肿瘤的二苯甲酮衍生物。
专利申请WO2005/06322(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的间苯二酚衍生物。
专利申请WO2005/051808(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的间苯二酚基苯甲酸衍生物。
专利申请WO2005/021552、WO2005/0034950、WO2006/08503、WO2006/079789和WO2006/090094(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的嘧啶并噻吩类化合物或吡啶并噻吩类化合物。
专利申请WO2006/018082(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的另一类吡唑类化合物。
专利申请WO2006/010595(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的吲唑类化合物。
专利申请WO2006/010594(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的二氢苯并咪唑酮类化合物。
专利申请WO2006/055760(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的二芳基三唑类化合物。
专利申请WO2006/087077(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的(s-三唑-3-基)苯酚类化合物。
专利申请FR2882361(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的3-(芳基)-1，2-苯并异噁唑类化合物。
专利申请WO2006/091963(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢吲哚酮类化合物和四氢吲唑酮类化合物。
专利申请DE10200509440(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的噻吩并吡啶类化合物。
专利申请WO2006/095783(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的三唑类化合物。
专利申请WO2006/101052(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的乙炔衍生物。
专利申请WO2006/105372(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物。
专利申请FR2884252(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的异吲哚类化合物。
专利申请WO2006/1009075(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO2006/109085(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的羟基苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO2006/113498(Chiron)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基喹唑啉-5-酮类化合物。
专利申请JP200606755(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡唑类化合物。
专利申请WO2006/117669(Pfizer)要求保护作为Hsp90抑制剂的羟基芳基甲酰胺类化合物。
专利申请WO2006/122631和DE102006008890(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的氨基-2-苯基-4-喹唑啉类化合物。
专利申请WO2006/123061(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的氮杂苯并咪唑基芴衍生物或苯并咪唑基芴衍生物。
专利申请WO2006/123065(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的联氮胺(azinamine)类化合物(氨基-2-嘧啶或三嗪类化合物)。
专利申请WO2006/125531(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶类化合物。
专利申请WO2006/125813和WO2006/125815(Altana Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢吡啶并噻吩类化合物。
专利申请WO2007/017069(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的腺嘌呤衍生物。
专利申请WO2007/021877和WO2007/01966(Synta Pharma)分别要求保护作为Hsp90抑制剂的芳基吡唑类化合物和芳基咪唑类化合物。
专利申请WO2007/022042(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO2007/034185(Vernalis)要求保护作为Hsp90抑制剂的杂芳基嘌呤类化合物。
专利申请WO2007/041362(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物。
专利申请WO2007/104944(Vernalis)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶类化合物。
专利申请US2007/105862要求保护作为Hsp90抑制剂的唑(azole)衍生物。
专利申请WO2007/129062(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的二唑类化合物(芳基吡唑类化合物)。
专利申请US2007/129334(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂且具有口服活性的芳基硫代嘌呤类化合物。
专利申请WO2007/155809(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯基三唑类化合物。
专利申请WO2007/092496(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的7，9-二氢嘌呤-8-酮类化合物。
专利申请WO2007/207984(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的环己基氨基苯衍生物。
专利申请DE10206023336和DE10206023337(Merck GmbH)分别要求保护作为Hsp90抑制剂的1，5-二苯基吡唑类化合物和1，5-二苯基三唑类化合物。
专利申请WO2007/134298(Myriad Genetics)要求保护作为Hsp90抑制剂的嘌呤胺类化合物。
专利申请WO2007/138994(Chugai)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基嘧啶类化合物或2-氨基三嗪类化合物。
专利申请WO2007/139951、WO2007/139952、WO2007/139960、WO2007/139967、WO2007/139968、WO2007/139955和WO2007/140002(SyntaPharma)要求保护作为Hsp90抑制剂和非霍奇金淋巴瘤治疗药物的三唑类化合物。
专利申请WO2008/003396(Merck GmbH)要求保护用于治疗由Hsp90诱导的疾病的吲唑类化合物。
专利申请WO2008/021213要求保护作为激酶抑制剂和Hsp90抑制剂的间苯二酚基内酯肟型大环化合物。
专利申请WO2008/020045(Nycomed)要求保护作为抗增殖药物和促凋亡(proapoptotic)药物且抑制Hsp90的四氢苯并噻吩类化合物。
专利申请WO2008/020024(Nycomed)要求保护作为抗癌药物且抑制Hsp90的四氢吡啶并噻吩类化合物。
专利申请WO2008/024961(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的二氢吡嗪类化合物、四氢吡啶类化合物、色满酮类化合物和二氢萘酮类化合物。
专利申请WO2008/024974(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡啶类化合物和吡嗪类化合物。
专利申请WO2008/024981(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的嘌呤基吲唑类化合物。
专利申请WO2008/024977(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的异喹啉类化合物、喹唑啉类化合物和酞嗪类化合物。
专利申请WO2008/024978(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯类化合物、吡啶类化合物和哒嗪类化合物。
专利申请WO2008/024980(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡咯类化合物、噻吩类化合物、呋喃类化合物、咪唑类化合物、噁唑类化合物和噻唑类化合物。
专利申请WO2008/035629(Daiichi Sankyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。
专利申请WO2008/044034(Astex)要求保护作为Hsp90抑制剂的羟基苯甲酰胺衍生物。
专利申请FR2907453(Sanofi-Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的芴的杂环衍生物。
专利申请WO2008/049105(Wyeth)要求保护作为抗癌药物且抑制Hsp90的含有氨磺酰基的杂环类化合物。
专利申请WO2008/051416、WO2008/057246、WO2008/103353、WO2008/112199和WO2008/021364(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的三唑类化合物。
专利申请WO2008/053319(Pfizer)要求保护作为Hsp90抑制剂的间苯二酚的酰胺衍生物。
专利申请WO2008/056120(Chroma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的腺嘌呤的氨基酸衍生物。
专利申请WO2008/059368(Pfizer)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基吡啶衍生物。
专利申请WO2008/073424(Infinity)要求保护作为口服活性Hsp90抑制剂的新颖安沙霉素类似物。
专利申请WO2008/086857和DE102007002715要求保护作为Hsp90调节剂的三唑酮类化合物。
专利申请WO2008/093075(Astra-Zeneca)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢蝶啶衍生物。
专利申请WO2008/097640(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的取代的苯基三唑衍生物。
专利申请WO2008/096218(Pfizer)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶类化合物。
专利申请WO2008/105526(Chugai)要求保护抑制Hsp90的新颖大环化合物。
专利申请WO2008/115262(Curis)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯并二氧杂环戊烯基嘌呤衍生物。
专利申请WO2008/115719(Curis)要求保护作为Hsp90抑制剂的咪唑并[4，5-c]吡啶类化合物。
专利申请WO2008/118391(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯基嘧啶酮类化合物。
专利申请WO2008/130879(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢吲唑类化合物。
专利申请WO2008/142720和GB2449293(Dac)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基-7，8-二氢-6H-喹唑啉-5-酮肟类化合物。
专利申请WO2008/150302(Nexgenix Pharmaceuticals)要求保护作为根赤壳菌素类似物且抑制Hsp90的新颖大环化合物。
专利申请WO2008/155001和DE102007028251(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的吲唑酰胺类化合物。
专利申请WO2009/004146(Sanofi-Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的新颖除莠霉素A衍生物。
专利申请WO2009/007399(Crystax Pharmaceuticals)要求保护作为Hsp90抑制剂的1H-咪唑-4-甲酰胺类化合物。
专利申请WO2009/010139和DE102007032379要求保护作为Hsp90调节剂的喹唑啉酰胺类化合物。
发明内容
本发明涉及吲唑衍生物，其为式(I)产物：
其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子且任选取代有一个或多个基团R1或R’1，所述基团R1或R’1可相同或不同且如下所述，
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基(carboxamide)、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基(sulphonamide)、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1、W2和W3独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
--O-PO3H2；-O-PO3Na2；-O-SO3H2；-O-SO3Na2；-O-CH2-PO3H2；-O-CH2-PO3Na2；-O-CO-丙氨酸；-O-CO-甘氨酸；-O-CO-丝氨酸；-O-CO-赖氨酸；-O-CO-精氨酸；-O-CO-甘氨酸-赖氨酸；-O-CO-丙氨酸-赖氨酸；
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；-CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
本发明涉及吲唑衍生物，其为式(I)产物：
其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、Cl或Br；
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子且任选取代有一个或多个基团R1或R’1，所述基团R1或R’1可相同或不同且如下所述，
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1、W2和W3独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
--O-PO3H2；-O-PO3Na2；-O-SO3H2；-O-SO3Na2；-O-CH2-PO3H2；-O-CH2-PO3Na2；-O-CO-丙氨酸；-O-CO-甘氨酸；-O-CO-丝氨酸；-O-CO-赖氨酸；-O-CO-精氨酸；-O-CO-甘氨酸-赖氨酸；-O-CO-丙氨酸-赖氨酸；
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；-CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
在上述或下述式(I)产物中，R4无差别地表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I，或R4无差别地表示H、CH3、CH2CH3、CF3、Cl或Br。
因此，本发明具体涉及上述或下述式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
其中对于R’3和R3，一个表示氢原子且另一个选自R1和R’1的值；
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R和R4的值选自本申请在上文或下文中定义的值；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述或下述式(I)产物，其中
Het选自：
其中对于R’3和R3，一个表示氢原子且另一个选自以下基团：-NH2、-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3和-CO-NH2；
R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH(烷基)和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R和R4的值选自本申请在上文或下文中定义的值；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述或下述式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
其中对于R’3和R3，一个表示氢原子且另一个选自以下基团：-NH2、-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3和-CO-NH2；
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-O-CH2-苯基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1和W2独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基、二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
在式(I)产物中及在下文中，所使用的术语具有以下含义：
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子且优选为氟、氯或溴。
术语“烷基”表示含有至多12个碳原子的直连或支链基团，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基及它们的直链或支链位置异构体(positionalisomer)。可更具体提及具有至多6个碳原子的烷基且特别是以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、可为直链或支链的戊基和可为直链或支链的己基。
术语“烷氧基”表示含有至多12个碳原子且优选含有至多6个碳原子的直链或支链基团，其例如选自以下基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基及它们的直链或支链位置异构体。
术语“烷基硫基”或“烷基-S-”表示含有至多12个碳原子的直链或支链基团且具体表示甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和庚基硫基。在含有硫原子的基团中，所述硫原子可被氧化成SO或S(O)2基团。
术语“氨甲酰基”表示CONH2。
术语“氨磺酰基”表示SO2NH2。
术语“酰基或R-CO-基团”表示含有至多12个碳原子的直链或支链基团，其中基团R表示氢原子或烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或芳基，这些基团具有上述值并如所示那样任选被取代。可提及例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨甲酰基。
术语“环烷基”是指含有3至10个环成员的单环或二环碳环基团并具体表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基选自上述值的基团，因此该基团是指例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
术语“酰基氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基具有上述含义。可提及例如乙酰氧基或丙酰基氧基。
术语“酰基氨基”是指酰基-N-基团，其中酰基具有上述含义。
术语“芳基”是指碳环不饱和基团，其为单环或由稠环构成。作为上述芳基的实例，可提及苯基或萘基。
术语“芳基烷基”是指由任选取代的上述烷基和任选取代的上述芳基组合形成的基团。可提及例如苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。
术语“杂环基团”是指饱和(杂环烷基)或部分不饱和或完全不饱和(杂芳基)的碳环基团，其含有4至10个环成员，所述环成员间隔有一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自氧原子、氮原子或硫原子。
作为杂环烷基，可具体提及氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、高哌啶基、高哌嗪基、奎宁环基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、硫杂氧杂环戊烷基、硫杂氧杂环己烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑烷-2，4-二酮基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、色满基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、全氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或硫杂氮杂环戊烷基，所有这些基团如上所述或如下所述任选被取代。
在杂环烷基中，可具体提及7-氧杂二环[2.2.1]庚烷基、任选取代的哌嗪基、任选取代的N-甲基哌嗪基或哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、六氢吡喃基或噻唑烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指其中杂环烷基和烷基具有上述含义的基团。
在具有5个环成员的杂芳基中，可提及呋喃基、吡咯基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基和三唑基。
在具有6个环成员的杂芳基中，可特别提及吡啶基(诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，可提及例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、硫杂萘基、色烯基、吲嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和二氮杂萘基。
术语“烷基氨基”是指其中烷基选自上述烷基的基团。优选的是具有至多4个碳原子的烷基且可提及例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、直链丁基氨基或支链丁基氨基。
术语“二烷基氨基”是指其中烷基可相同或不同且选自上述烷基的基团。如上所述，优选的是具有至多4个碳原子的烷基且可提及例如二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，其可以是直链或支链的。
术语“患者”是指人类，但也包括其它哺乳动物。
术语“前药”是指可在体内通过代谢机制(诸如水解)而转化为式(I)产物的产物。例如，含有羟基的式(I)产物的酯可通过在体内水解而转化为其母体分子。可选择地，含有羧基的式(I)产物的酯可通过在体内水解而转化为其母体分子。
可提及例如含有羟基的式(I)产物的酯诸如乙酸酯、枸橼酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、樟脑磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含有羟基的式(I)产物的特别有用的酯可由酸残基来制备，所述酸残基为诸如Bundgaard et.al.，J.Med.Chem.，1989，32，page 2503-2507中描述的那些酸残基。这些酯具体包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯、二烷基氨基甲基苯甲酸酯[其中两个烷基可连接在一起或可间隔有氧原子或间隔有任选取代的氮原子(即烷基化的氮原子)]或(吗啉代甲基)苯甲酸酯[例如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯]和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯[例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯]。
式(I)产物中的羧基可用本领域技术人员已知的各种基团进行盐化或酯化，其中可提及但不限于以下化合物：
在盐化化合物中，无机碱为例如一当量钠、一当量钾、一当量锂、一当量钙、一当量镁或一当量铵，或有机碱为例如甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或N-甲基葡萄糖胺；
在酯化化合物中，烷基可形成例如以下基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或苄基氧基羰基，这些烷基可取代有例如选自卤素原子和羟基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烷基硫基、氨基或芳基的基团，从而得到例如选自以下的基团：氯甲基、羟基丙基、甲氧基甲基、丙酰基氧基甲基、甲基硫基甲基、二甲基氨基乙基、苄基或苯乙基。
术语“酯化的羧基”是指例如烷基氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、环丁基氧基羰基、环戊基氧基羰基或环己基氧基羰基。
也可提及与可容易断裂的酯残基形成的基团，例如甲氧基甲基或乙氧基甲基；酰基氧基烷基例如特戊酰基氧基甲基、特戊酰基氧基乙基、乙酰氧基甲基或乙酰氧基乙基；烷基氧基羰基氧基烷基例如甲氧基羰基氧基甲基、甲氧基羰基氧基乙基、异丙基氧基羰基氧基甲基或异丙基氧基羰基氧基乙基。
一系列这样的酯基团可参见例如欧洲专利EP0034536。
术语“酰胺化的羧基”是指-CONH2型基团，所述基团中的氢原子任选用一个或两个烷基代替，从而形成烷基氨基或二烷基氨基，所述烷基氨基或二烷基氨基本身如上所述或如下所述任选被取代，这些基团也可与它们所连接的氮原子一起形成如上所述的环状胺。
术语“盐化的羧基”是指例如与一当量钠、一当量钾、一当量锂、一当量钙、一当量镁或一当量铵形成的盐。也可提及与有机碱例如甲基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺或三乙胺形成的盐。优选的是钠盐。
当式(I)产物包含可用酸进行盐化的氨基时，容易理解的是，这些酸加成盐也构成本发明一部分。可提及例如与盐酸或甲磺酸形成的盐。
式(I)产物与无机酸或有机酸的加成盐可为例如与以下酸形成的盐：盐酸；氢溴酸；氢碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；丙酸；乙酸；三氟乙酸；甲酸；苯甲酸；马来酸；富马酸；琥珀酸；酒石酸；枸橼酸；草酸；乙醛酸；天冬氨酸；抗坏血酸；烷基单磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸；烷基二磺酸，例如甲二磺酸或α，β-乙二磺酸；芳基单磺酸，例如苯磺酸；和芳基二磺酸。
应该理解的是，可将立体异构广义地定义为这样的异构，其中异构的化合物具有相同的结构式，但所述结构式中的各种基团在空间中的排列是不同的诸如具体为其中取代基可在直立位置或平伏位置的单取代的环己烷及乙烷衍生物的各种可能的旋转构象。然而，另一类立体异构由于双键或环上所连取代基的不同空间排列而存在，其常被称为几何异构或顺-反异构。术语“立体异构体”在本申请中以其最广含义来使用且因此涉及所有上述化合物。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
其中R1和/或R’1选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(甲基硫基)、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH(烷基)和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R选自本申请在上文或下文中定义的值；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
具体地，R选自：
其中W1、W2、V和R2如本申请在上文或下文中所定义。
因此，本发明具体涉及如本申请在上文或下文中定义的式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
R选自：
R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe；
R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2；
W1和W2可相同或不同且表示CH或N；
V表示氢原子或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
卤素；羟基；氨基；氨甲酰基；和羧基；
7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；哌啶基；和吡啶基，所有这些环状基团本身任选取代有一个或多个选自羟基和烷基的基团；
用烷基酯化的羧基、CO-NH(烷基)、O-CO-烷基、NH-CO-烷基、烷基、烷氧基、甲基硫基、烷基氨基和二烷基氨基，所有上述后面出现的烷基和烷氧基本身任选取代有羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷子基、氧杂环丁烷子基、吡咯烷子基、四氢呋喃基、哌啶子基、四氢吡喃基、哌嗪子基、吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪子基或奎宁环子基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
本发明具体涉及上述式(I)产物，其中R选自：
其中W1、W2、V和X具有上述含义中的任意一种。
应该理解的是，可表示上述(A’)的R可具体表示(A)：
其中W1、W2和R2具有上述含义中的任意一种。
具体地，W1和W2可为W1表示CH及W2表示CH或N。
具体地，在本发明式(I)产物中，(A)可表示以下结构：
其中R2表示四氢吡喃基或取代有Y的环己基、取代有Y的乙基或取代有Y的2，2-二甲基乙基，Y表示OH、O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NH2、O-CO-甘氨酸、O-CO-CH2-N(Me)2、O-CO-CH2-NHMe、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸或O-CO-丙氨酸-赖氨酸，
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及与无机酸和有机酸的加成盐形式或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
对于本申请在上文或下文中定义的-O-CO-甘氨酸、-O-CO-CH2-N(Me)2、-O-CO-CH2-NHMe、-O-CO-丙氨酸、-O-CO-丝氨酸、-O-CO-赖氨酸、-O-CO-精氨酸、-O-CO-甘氨酸-赖氨酸和-O-CO-丙氨酸-赖氨酸，术语甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、赖氨酸和精氨酸表示本领域技术人员已知并描述在本领域常用手册中的氨基酸残基。
本发明主题具体为上述式(I)产物及其前药，其中
R4表示H、CH3、CF3、Cl或Br；
Het选自：
其中R1表示H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2；
R表示
其中W2表示CH或N；
V表示氢原子或-NH-R2基团，其中
R2表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C5-C7杂环烷基，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
卤素；羟基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；和羧基；
杂环烷基，例如四氢呋喃基；哌啶基；7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；吡啶基；-O-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基氨基；和二烷基氨基；在所有这些基团中，所述烷基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；所述哌啶基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式。
在上述式(I)产物中，R4也表示H、CH3、CF3或Cl；取代基Het和R具有上述定义中的任意一种。
在上述式(I)产物中，当R2表示C4-C8杂环烷基时，R2可例如表示哌啶基、吗啉基、7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基或奎宁环基，所有所述基团如上所述或如下所述任选被取代。
本发明主题更具体为上述式(I)产物，其具有以下名称：
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，
2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明式(I)产物可根据本领域技术人员已知的方法特别是下述方法来制备，因此本发明主题还为合成本发明式(I)产物的方法且特别是以下方案中描述的一般合成方法。
合成通式(I)化合物的一般方法：
通式(I)产物可由通式(II)4-羟基-1H-吲唑衍生物如下制备：根据以下一般方案(1)，首先引入杂环Het，从而形成通式(III)化合物，或引入基团R的前体，从而形成通式(IV)产物：
方案(1)
因此，本发明主题具体为以上方案(1)中描述的合成如本申请在上文或下文中定义的式(I)产物的方法。
本发明主题还为作为新颖工业产品的上述式(III)、(IV)、(V)和(VI)合成中间体，其中取代基Het、R、R2、R4、W1和W2具有以上就上述式(I)产物所示的含义及Z具有以上在方案(1)中所示的含义。
本发明主题还为作为新颖工业产品的如本申请在上文或下文中定义的式(IIa)原料：
其中R4表示CF3、CH2-CH3、F、Cl、Br或I。
本发明主题还为作为新颖工业产品的如本申请在上文或下文中定义的式(II)原料或合成中间体：
其中
-z表示OTf及R4表示H、CF3、CH2-CH3、F、Cl、Br或I；
-z表示I及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3、F或Cl；
-z表示Br及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3或F；
-z表示B频哪醇(在B(OR)2范围内)及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3、F、Cl、Br或I；
-z表示CO2Me及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3、F或Cl；
-z表示CO2H及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3、F、Cl或Br；
-z表示CHO及R4表示CH3、CF3、CH2-CH3、F、Cl或Br；
-z表示OH(式(IIa)产物)及R4表示CF3、CH2-CH3、F、Cl、Br或I；
-z表示OCH2苯基及R4表示CF3、CH2-CH3、F、Cl或Br。
更具体地，本发明主题还为作为新颖工业产品的用于合成如本申请在上文或下文中定义的式(I)产物的合成中间体(III)，其中R4表示CF3、F、Cl、Br或I及Het具有本申请上下文所示含义中的任意一种。
更具体地，本发明主题还为作为新颖工业产品的如在以上方案(1)中和本申请在下文中定义的式(IV)、(V)和(VI)合成中间体：
其中取代基Het、z、R、R2、R4、W1和W2具有以上就上述式(I)产物所示的含义及z具有以上在方案(1)中所示的含义。
作为本发明主题的这些合成中间体可在方案(1)的过程中得到，或可选择地，当合适时，在一种或多种下述合成方案(2)至(45)的过程中得到。
因此，本发明主题还为作为新颖工业产品的用于合成本申请上述或下述式(I)产物的合成中间体(IV)：
其中z、R4、R2、W1和W2具有本申请上下文所示含义中的任意一种。
因此，本发明主题还为作为新颖工业产品的用于合成本申请上述或下述式(I)产物的合成中间体(V)：
其中z、R4和R具有本申请上下文所示含义中的任意一种。
因此，本发明主题还为作为新颖工业产品的用于合成本申请上述或下述式(I)产物的合成中间体(VI)：
其中Het、R2、R4、W1和W2具有本申请上下文所示含义中的任意一种。
在产物(I)上引入基团R4＝Cl可在方案(1)的过程中由相应的化合物(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)(其中R4＝H)开始通过常规氯化方法(氯气、N-氯琥珀酰亚胺、NaOCl等)来进行。
在产物(I)上引入基团R4＝Br可在方案(1)的过程中由相应的化合物(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)(其中R4＝H)开始通过常规溴化方法(溴、N-溴琥珀酰亚胺、NaOBr、三溴化吡啶鎓等)来进行。
在产物(I)上引入基团R4＝F可在方案(1)的过程中由相应的化合物(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)(其中R4＝H)开始通过常规氟化方法(Selectfluor等)来进行。
在产物(I)上引入基团R4＝I可在方案(1)的过程中由相应的化合物(I)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)或(VI)(其中R4＝H)开始通过常规碘化方法(碘/碱性介质、N-碘琥珀酰亚胺等)。
通式(IIa)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(IIa)产物的方法，其中R4表示CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I。
通式(IIa)产物(其中R4表示CH3)可根据J.Med.Chem.2000，43(14)，2664或专利WO2004/039796来得到。
通式(IIa)产物(其中R4表示H、CH3、CF3或CH2CH3)可根据以下一般方案(2)分两个阶段来得到：
方案(2)
因此，本发明主题具体为以上方案(2)中描述的方法，所述方法用于合成式(IIa)中间体，所述式(IIa)中间体用于制备上述式(I)产物。
第一阶段为溴化阶段，该阶段优选在有机溶剂例如乙腈中在溴化锂存在下用溴化铜进行。第二阶段为脱溴化氢阶段，该阶段在有机溶剂例如二甲基甲酰胺中在溴化锂存在下用碱优选为碳酸锂进行。
通式(IIa)产物(其中R4表示H)也可根据专利WO2004/039796来得到。
通式(IIa’)产物(其中R4表示H)可根据Synthesis 2002，12，1669来得到。
通式(IIa’)产物(其中R4表示CF3或CH2CH3)可根据以下方案(3)来一步得到：
方案(3)
因此，本发明主题具体为以上方案(3)中描述的方法，所述方法用于合成式(IIa’)中间体，所述式(IIa’)中间体用于制备上述式(I)产物。
环化优选在有机溶剂例如乙醇中用水合肼进行。
通式(IIa”)产物(其中R4表示CF3)可根据J.Fluorine Chem.2006，127，1564来得到。
通式(IIa”)产物(其中R4表示CH2CH3)可根据J.Org.Chem.1999，64(19)，6984来得到。
通式(IIa)产物(其中R4表示Cl)可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(IIa)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(IIa)产物(其中R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(IIa)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(IIa)产物(其中R4表示F)可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(IIa)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(IIa)产物(其中R4表示I)可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(IIa)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(II)产物的方法，其中Z表示三氟甲磺酸酯基团、硼酸基团或硼酸酯基团(所述硼酸基团或硼酸酯基团任选为环状)且不包括其中Z表示三氟甲磺酸酯基团及R4表示CH3的式(II)产物(在专利WO2005/028445中描述)和其中Z表示频哪醇硼酸酯基及R4表示H的式(II)产物(在J.Med.Chem.2008，51(18)，5522和专利WO2007/129161中描述)。
通式(II)产物(其中Z表示苄基氧基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可由相应的化合物(IIa)开始通过用苄基溴进行烷基化来得到，根据Bioorg.Med.Chem.2005，13(13)，4279通过与羟基咔唑类似的措施，或当R4表示H和CH3时，根据专利WO2008/107455。
通式(II)产物(其中Z表示苄基氧基及R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示苄基氧基及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示苄基氧基及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示苄基氧基及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于美国专利2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示苄基氧基及R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示苄基氧基及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示苄基氧基及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝885962-49-2)且也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示苄基氧基及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基(在本发明中也称为“三氟甲磺酸酯基”)及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可如下得到：根据以下方案(4)，在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在有机碱例如三乙胺存在下，用三氟甲磺酰化剂例如N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)进行处理：
方案(4)
因此，本发明主题具体为以上方案(4)中描述的方法，所述方法用于合成式(II)中间体，所述式(II)中间体用于制备上述式(I)产物。
根据方案(4a)，通过增加三氟甲磺酰化剂的量，也可得到二(三氟甲磺酸酯)化合物。然后根据以下方案(8a)可将这些二(三氟甲磺酸酯)直接转化为化合物(III)。
方案(4a)
因此，本发明主题具体为以上方案(4a)中描述的方法。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示CH3)可根据专利WO2005/028445来得到。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示Cl)可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示F)可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl或Br)可如下得到：根据以下方案(5)，在甲醇中，在膦型配体(例如1，3-二苯基膦基丙烷)存在下，通过钯复合物例如二乙酸钯来催化，有利地进行羰基化反应：
方案(5)
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H)也可根据专利WO2005/028445来制备。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝885521-54-0)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酸甲酯基及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示H)也可根据专利WO2005/028445来制备。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝885520-80-9)。
通常，通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可由类似物(其中Z表示甲酸甲酯基)通过在有机介质中且有利地在甲醇中用氢氧化钠水溶液进行皂化来得到。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示羧基及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示羧基及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示羧基及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示羧基及R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示羧基及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示H)可根据专利WO2007/051062来制备。
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝944904-44-3)。
通常，通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可如下得到：根据Journal of the Chemical Society(1957)，2210-5或根据以下方案(6)通过与咔唑类似的措施使用本领域技术人员已知的还原剂和氧化剂来进行处理：
方案(6)
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酰基及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酰基及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酰基及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示甲酰基及R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示甲酰基及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(II)产物(其中Z表示溴原子及R4表示H)可根据J.Med.Chem.(2008)，51(18)，5522通过进行处理来得到。
通式(II)产物(其中Z表示溴原子及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝885521-72-2)。
通式(II)产物(其中Z表示碘原子及R4表示H)可根据Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，17(11)，3177通过进行处理来得到。
通式(II)产物(其中Z表示碘原子及R4表示I)是文献中已知的(登记号＝885518-66-1)。
通式(II)产物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可有利地如下制备：根据方案(7)，在低温在有机溶剂例如四氢呋喃中先后用正丁基锂和硼酸酯(例如硼酸二甲酯、硼酸二正丁酯、硼酸二异丙酯或硼酸频哪醇酯)或联硼酸酯对相应的4-溴-1H-吲唑进行处理，或可选择地，在钯(0)催化剂存在下由相应的4-碘-1H-吲唑衍生物开始或更有利地由相应的4-三氟甲基磺酰基氧基衍生物开始。
方案(7)
通式(II)产物(其中Z表示硼酸频哪醇酯基及R4表示H)也可根据J.Med.Chem.(2008)，51(18)，5522来制备。
通式(II)产物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对通式(II)化合物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示H)进行氯化，所述氯化剂优选为N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(II)产物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示Br)可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对通式(II)化合物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(II)产物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对通式(II)化合物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(II)产物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(II)化合物(其中Z表示硼酸基或硼酸酯基(所述硼酸基或硼酸酯基任选为环状)及R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(III)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(III)产物的方法，其中R1和/或R’1如上定义，R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I且Het选自：
更具体地，当Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环且任选取代有一个或多个上述R1基团时，本发明特别有利地如下制备通式(III)化合物：
在苏楚基反应条件下，在作为催化剂的钯(0)衍生物存在下，
-使相应的4-溴吲唑、4-碘吲唑或4-三氟甲基磺酰基氧基吲唑与杂环硼衍生物(所述杂环硼衍生物可为酸或酯)进行偶联，或
-使相应的吲唑-4-硼酸或其酯(例如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯)与溴代或碘代杂环进行偶联，
所述方法根据方案(8)来进行：
方案(8)
化合物(III)还可根据方案(8a)由根据方案(4a)制备的二(三氟甲磺酸酯)化合物开始来直接得到：
方案(8a)
更具体地，当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑或氮杂苯并咪唑或苯并噁唑或氮杂苯并噁唑或苯并噻唑或氮杂苯并噻唑型时，特别有利的是如下形成所述杂环：使邻苯二胺衍生物或二氨基吡啶衍生物或邻氨基苯酚衍生物或邻氨基苯硫酚衍生物或氨基羟基吡啶衍生物或邻位二取代的氨基巯基吡啶衍生物与在相应吲唑4位的酸、酰氯、甲酯、乙酯或醛偶联，所述吲唑中的N用保护基例如叔丁基氧基羰基(Boc)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)或2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)进行保护，然后在酸介质中进行环化，所述酸介质使与相应吲唑中的氮原子连接的Boc、TBDMS或SEM保护基断裂，所述方法根据方案(9)来进行：
方案(9)
在本发明上下文中有利的是如下对在4位带有酸、酯或醛基团的吲唑衍生物中的氮进行保护：通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用Boc2O、BocCl或BocON进行处理而用叔丁基氧基羰基(Boc)进行保护，或通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)进行处理而用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)进行保护，或通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)进行处理而用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)进行保护。
当使用N经保护的吲唑-4-羧酸衍生物时，特别有利的是使用本领域技术人员已知的偶联剂对该酸进行活化，所述偶联剂为例如在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)。
当使用N经保护的吲唑-4-羧酸甲酯衍生物或N经保护的吲唑-4-羧酸乙酯衍生物时，在本发明上下文中有利的是在卤代有机溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中在三甲基铝存在下进行所述方法。
当使用N经保护的吲唑-4-甲醛衍生物时，在本发明上下文中有利的是如下进行所述方法：
-根据Tetrahedron Lett.1998，39，4481-84，在硅胶存在下进行微波加热；或
-根据Tetrahedron 1995，51，5813-18，在二氯二氰基苯醌(DDQ)存在下进行所述方法；或
-根据EP511187，在亚硫酰氯和吡啶的混合物存在下进行所述方法；或
-根据Eur.J.Med.Chem.2006，31，635-42，在三氯化铁存在下进行所述方法。
在本发明上下文中可使用各种用于对中间体酰胺混合物进行环化的条件，例如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明上下文中还特别有利的是在酸介质中通过在微波反应器中加热来进行该类热环化。
更具体地，当所述杂环为通过其2位与吲唑的4位连接的咪唑、噁唑或噻唑型时，特别有利的是使用N经保护的在4位具有酸、酰氯、酯或醛的吲唑衍生物来形成所述杂环，所述方法根据方案(10)来进行：
方案(10)
在本发明上下文中有利的是如下对在4位带有酸、酯或醛基团的吲唑衍生物中的氮进行保护：通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用Boc2O、BocCl或BocON进行处理而用叔丁基氧基羰基(Boc)进行保护，或通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)进行处理而用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)进行保护，或通过在有机溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中在有机碱或无机碱存在下用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)进行处理而用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)进行保护。
在本发明上下文中特别有利的是如下进行所述方法：
1.当所述杂环为咪唑或咪唑啉时：
-根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙胺，
-根据Bioorg.Med.Chem.Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺，
-根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水；
2.当所述杂环为噁唑或噁唑啉时：
-根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇，
-根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇，
-根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛缩二乙醇；
3.当所述杂环为噻唑或噻唑啉时：
-根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙胺和劳氏试剂(Lawesson’s reagent)，
-根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙硫醇。
通式(III)产物(其中R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对相应的通式(III)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(III)产物(其中R4表示Br)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对相应的通式(III)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(III)产物(其中R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对相应的通式(III)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(III)产物(其中R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对相应的通式(III)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
更通常地，在本发明上下文中有利的是通过本领域技术人员已知的任意一种合成方法(例如Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton etal.(Pergamon Press)或Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic Press)或Heterocyclic Compounds(Wiley Intersciences)中描述的那些方法)使用在吲唑4位的三氟甲磺酸酯、溴化衍生物、碘化衍生物、硼酸、硼酸酯、羧酸、酰氯、羧酸酯或醛来形成通式(III)产物中的杂环。
通式(IV)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(IV)产物的方法，其中Z表示羧酸酯基(特别是甲酯基或乙酯基)或苄基氧基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I。
在本发明上下文中通式(IV)产物(其中Z表示羧酸酯基或苄基氧基)可有利地通过如下使通式(II)产物(其中Z表示羧酸酯基或苄基氧基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)进行反应来制备：
1)进行方案(11)或(11a)中描述的方法：
-通式(II)吲唑衍生物已用强碱例如氢化钠预处理后，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使2-溴-4-氟苯甲腈或4-溴-5-氰基-2-氟吡啶或3-溴-2-氰基-5-氟吡啶进行芳族亲核取代反应，
-然后在溶剂例如甲苯或二噁烷中，在碱例如叔丁醇钾或碳酸铯和钯(0)衍生物存在下，用胺R2-NH2(其中R2如上定义)进行Buchwald-Hartwig氨化，所述钯(0)衍生物由二乙酸钯和配体例如1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁或4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成。
方案(11)
通常，在该Buchwald-Hartwig步骤中也可得到由于溴氢解而形成的化合物，该化合物也可根据方案(11a)直接由化合物(II)(其中Z＝COO烷基或OBn)得到。
方案(11a)
或
2)进行方案(12)或(12a)中描述的方法：
-在溶剂例如二噁烷中，在碱例如碳酸铯和钯(0)衍生物例如“钯-Xanthphos”(由二乙酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)存在下，使4-溴-2-氟苯甲腈或2-溴-5-氰基-4-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶与通式(II)吲唑进行Buchwald-Hartwig反应，
-然后在溶剂例如DMSO中，在碱例如碳酸钾存在下，与胺R2-NH2(其中R2如上定义)进行芳族亲核取代反应。
方案(12)
化合物(IV)(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基或COO烷基及R4表示CH3、CF3或CH2CH3)也可根据方案(12a)直接由化合物(IIa”)如下制备：
与相应的肼(其可根据本领域技术人员已知的所述方法来制备)进行反应以形成腙，优选在羟化溶剂例如乙醇中进行；
然后在酸介质中进行环化，优选通过微波辐射来进行，从而得到相应的化合物(IIb’)；
然后通过类似于方案(2)的方法进行溴化并用碱处理，从而得到产物(IV)(其中Z表示OH)；
然后胺R2-NH2通过Buchwald-Hartwig偶联反应(类似于方案(11))或通过芳族亲核取代反应(类似于方案(12))来引入，从而得到氨化产物(IV)(其中Z表示OH)；
然后通过类似于方案(4)的方法进行三氟甲磺酰化，从而得到产物(IV)(其中Z表示OTf)；
最后进行方案(5)中描述的羰基化，从而得到产物(IV)(其中Z表示COO烷基)。
方案(12a)
通式(IV)产物(其中Z表示羧基或羟基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可分别如下制备：根据本领域技术人员已知的常规方法，对相应的酯进行碱水解或对相应的苄基氧基衍生物进行氢解。
通式(IV)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)可如以上方案(4)中所述那样如下得到：在有机溶剂例如二氯甲烷中，在有机碱例如三乙胺存在下，用N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)对通式(IV)产物(其中Z表示羟基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)进行处理。
通式(IV)产物(其中R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对相应的通式(IV)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(IV)产物(其中R4表示Br)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对相应的通式(IV)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(IV)产物(其中R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对相应的通式(IV)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(IV)产物(其中R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对相应的通式(IV)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(IV)产物(其中Z表示COOMe及R4表示H、CH3、CF3或CH2CH3)也可如下得到：由相应的化合物(IV)(其中Z表示OTf)开始，通过类似于方案(5)的反应，在催化剂例如钯存在下，进行羰基化反应。
通式(V)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(V)产物(其中Z表示羧基、羧酸酯基(特别是甲酯基或乙酯基)、羟基或苄基氧基及R4表示H、CH3、CF3、CH2CH3、F、Cl、Br或I)的方法。
通式(V)化合物(其中R为类型A)可通过对通式(IV)化合物中的氰基进行水解来制备。在本发明上下文中该水解可有利地根据方案(13)通过用过氧化氢水溶液进行处理来进行：
方案(13)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型B及X为NH基团)可有利地根据方案(14)如下制备：进行芳族亲核取代反应，然后在极性溶剂例如正丁醇中，用水合肼对通式(IV)腈(邻位取代有卤素原子且非常优选为氟原子)进行处理，由此实现分子内环化：
方案(14)
通式(V)化合物(其中R为类型B及X为NR2(其中R2如上定义))可根据方案(15)来制备：
-在本发明上下文中有利的是在极性溶剂例如正丁醇中，用单取代有R2基团的肼对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(IV)腈进行处理，或
-对类型B的通式(V)产物(其中X＝NH)进行N-烷基化。该烷基化可根据本领域技术人员已知的方法来进行，特别是通过用碱例如氢化钠进行处理，然后用卤代衍生物R2-Hal进行处理。
当所述方法以该方式进行时，通常得到N1经烷基化/N2经烷基化的区域异构体的混合物，可使用本领域技术人员已知的常规方法来分离这些区域异构体。
方案(15)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型B及X为氧原子)可有利地如下制备：在溶剂例如DMF中，在强碱例如叔丁醇钾存在下，用N经保护的羟胺例如N-叔丁基氧基羰基羟胺对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(IV)腈进行处理，所述方法根据方案(16)来进行：
方案(16)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型B及X为硫原子)可有利地如下制备：在溶剂例如DMSO中，用硫化钠对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(IV)腈进行处理，然后在次氯酸钠存在下用氨水进行处理，所述方法根据方案(17)来进行，特别是在Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，17(6)，4568中描述的条件下：
方案(17)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型C)可有利地如下制备：用羟胺盐酸盐对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(IV)腈进行处理，所述方法根据方案(18)来进行，特别是在Zeitschrift für Chemie(1984)，24(7)，254中描述的条件下：
方案(18)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型D且W3为氮原子)可有利地如下制备：用氨水对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(IV)腈进行处理，然后用原甲酸乙酯和乙酸铵的混合物进行处理，所述方法根据方案(19)来进行，特别是在J.Het.Chem.(2006)，43(4)，913中描述的条件下：
方案(19)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型E)可有利地如下制备：在碱例如三乙胺或正丁胺存在下，在碘化亚铜和四(三苯基膦)钯存在下，用三甲基甲硅烷基乙炔对邻位取代有溴原子的通式(IV)化合物进行处理，从而得到乙炔性中间体，然后所述乙炔性中间体用乙醇钠/乙醇处理，接着用过氧化氢于碱性介质中的溶液处理，最后在对甲苯磺酸存在下进行加热，所述方法根据一般方案(20)来进行，特别是在Chem.Pharm.Bull.(1986)，34，2760中描述的条件下。
方案(20)
在本发明上下文中通式(V)化合物(其中R为类型D及W1、W2和W3＝CH)可有利地如下制备：在碱例如碳酸钾存在下，在接近180℃的温度，先后用磷酰氯和乙酰胺对类型E的通式(V)产物进行处理，所述方法根据方案(21)来进行，特别是在Bioorg.Med.Chem.(2006)，14(20)，6832中描述的条件下。
方案(21)
通式(V)产物(其中R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对相应的通式(V)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(V)产物(其中R4表示Br)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对相应的通式(V)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(V)产物(其中R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对相应的通式(V)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(V)产物(其中R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对相应的通式(V)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
通式(VI)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(VI)产物的方法。
A)由通式(IV)产物开始
更具体地，当Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环并任选取代有一个或多个上述R1基团时，根据本发明特别有利的是通过以下偶联来制备通式(VI)化合物：
-在苏楚基反应条件下，在作为催化剂的钯(0)衍生物存在下，使通式(IV)产物(其中Z表示三氟甲基磺酰基氧基)与杂环硼衍生物(所述杂环硼衍生物可为酸或酯(例如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯))进行偶联，或
-在作为催化剂的钯(0)存在下，使通式(IV)产物(其中Z表示硼衍生物(所述硼衍生物可为酸或酯(例如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯)且其本身通过偶联来制备)与溴化或碘化杂环衍生物进行偶联，
所述方法根据方案(22)来进行：
方案(22)
更具体地，当Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑型杂环或氮杂苯并咪唑型杂环或苯并噁唑型杂环或氮杂苯并噁唑型杂环或苯并噻唑型杂环或氮杂苯并噻唑型杂环时，特别有利的是如下形成所述杂环：使邻苯二胺衍生物或二氨基吡啶衍生物或邻氨基苯酚衍生物或邻氨基苯硫酚衍生物或氨基羟基吡啶衍生物或邻位二取代的氨基巯基吡啶衍生物与通式(IV)衍生物(其中Z表示酸基团或酯基团且特别是甲酯基或乙酯基)偶联，所述方法根据方案(23)来进行：
方案(23)
当使用通式(IV)产物(其中Z为酸基团)时，特别有利的是使用本领域技术人员已知的偶联剂对该酸进行活化，所述偶联剂为例如在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)。
当使用通式(IV)产物(其中Z为甲酯基或乙酯基)时，在本发明上下文中有利的是在卤代有机溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中在三甲基铝存在下进行所述方法。
在本发明上下文中可使用各种用于对中间体酰胺混合物进行环化的条件，例如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明上下文中还特别有利的是在酸介质中通过在微波反应器中加热来进行该类热环化。
更具体地，当所述杂环为通过其2位与吲唑的4位连接的咪唑、噁唑或噻唑型时，特别有利的是使用酸或酯来形成所述杂环，所述方法根据方案(24)来进行：
方案(24)
在本发明上下文中特别有利的是进行以下方法：
1.当所述杂环为咪唑或咪唑啉时：
-根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙胺，
-根据Bioorg.Med.Chem.Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺，
-根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水；
2.当所述杂环为噁唑或噁唑啉时：
-根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇，
-根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇，
-根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛缩二乙醇；
3.当所述杂环为噻唑或噻唑啉时：
-根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙胺和劳氏试剂，
-根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙硫醇。
更通常地，在本发明上下文中有利的是通过本领域技术人员已知的任意一种合成方法(例如Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton etal.(Pergamon Press)或Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic Press)或Heterocyclic Compounds(Wiley Intersciences)中描述的那些方法)使用三氟甲磺酸酯、羧酸或羧酸酯来形成通式(VI)产物中的杂环。
通式(VI)产物(其中R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对相应的通式(VI)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(VI)产物(其中R4表示Br)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对相应的通式(VI)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(VI)产物(其中R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对相应的通式(VI)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(VI)产物(其中R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对通式(VI)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
B)由通式(III)产物开始
更具体地，当Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环并任选取代有一个或多个上述R1基团时，根据本发明特别有利的是通式(VI)化合物由通式(III)产物开始来制备：
1)通过进行方案(25)中描述的方法：
-通式(III)吲唑衍生物已用强碱例如氢化钠预处理后，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，使2-溴-4-氟苯甲腈或4-溴-5-氰基-2-氟吡啶或3-溴-2-氰基-5-氟吡啶进行芳族亲核取代反应
-任选然后在溶剂例如甲苯中，在碱例如叔丁醇钾和钯(0)衍生物例如“钯-dppf”(由二乙酸钯和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁形成)存在下，用胺R2-NH2(其中R2如上定义)进行Buchwald-Hartwig氨化。
方案(25)
通常，在该Buchwald-Hartwig步骤中也得到由于溴氢解而形成的化合物，该化合物也可根据方案(25a)由化合物(III)开始来直接得到。
方案(25a)
或
2)通过进行方案(26)中描述的方法：
-在溶剂例如二噁烷中，在碱例如碳酸铯和钯(0)衍生物例如“钯-Xanthphos”(由二乙酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)存在下，使4-溴-2-氟苯甲腈或2-溴-5-氰基-4-氟吡啶或5-溴-2-氰基-3-氟吡啶与通式(III)吲唑进行Buchwald-Hartwig反应，
-任选然后在溶剂例如DMSO中，在碱例如碳酸钾存在下，与胺R2-NH2(其中R2如上定义)进行芳族亲核取代反应。
方案(26)
或
3)通过进行方案(26a)中描述的方法：
-在溶剂例如DMSO中，在碱例如碳酸钾存在下，用胺R2-NH2(其中R2如上定义)对二卤代吡啶(有利地为二氟吡啶)进行芳族亲核单取代反应并优选进行加热或微波辐射，
-然后通式(III)吲唑衍生物已用强碱例如氢化钠预处理后，在溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，对第二个卤素进行芳族亲核取代反应。
方案(26a)
当Het表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环并任选取代有一个或多个上述R1基团时，根据本发明还有利的是通式(VI)化合物由通式(III)产物开始来制备，所述方法根据上述方案(25)、(26)和(26a)来进行。然而，在这些情况下，合适的是在Buchwald-Hartwig和/或芳族亲核取代反应前，根据先前描述的任意一种方法或本领域技术人员已知的任意一种方法，杂环Het中的NH型氮用保护基例如Boc或TBDMS或SEM基团进行保护。所述保护基在Buchwald-Hartwig和/或芳族亲核取代反应过程中自发断裂，或在这些反应后使用本领域技术人员已知的任意一种方法来断裂。
通式(I)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(I)产物的方法。
A)由通式(III)产物开始
根据本发明特别有利的是通式(I)化合物由通式(III)产物开始如下制备：使通式(III)吲唑杂环衍生物与芳族衍生物R-Br、R-I或R-OTf(其中R如上定义)进行Buchwald-Hartwig反应。然后根据方案(27)，在溶剂例如二噁烷中，在碱例如碳酸铯和钯(0)衍生物例如“钯-Xanthphos”(由二乙酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)存在下，进行所述方法。
方案(27)
化合物(I)可如下直接分离：根据方案(27a)，对卤代腈化合物进行芳族亲核取代反应，所述卤代腈化合物本身通过所述方法或本领域技术人员已知的方法来制备：
方案(27a)
B)由通式(V)产物开始
更具体地，当Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环并任选取代有一个或多个上述R1基团时，根据本发明特别有利的是通式(I)化合物通过以下偶联来制备：
-在苏楚基反应条件下，在作为催化剂的钯(0)衍生物存在下，使通式(V)产物(其中Z表示三氟甲基磺酰基氧基)与杂环硼衍生物(所述杂环硼衍生物可为酸或酯(例如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯))进行偶联，或
-使通式(V)产物(其中Z表示硼基团(所述硼基团可为酸或酯(例如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯)且其本身通过偶联来制备)与溴化或碘化杂环衍生物进行偶联，
所述方法根据方案(28)来进行：
方案(28)
更具体地，当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑型杂环或氮杂苯并咪唑型杂环或苯并噁唑型杂环或氮杂苯并噁唑型杂环或苯并噻唑型杂环或氮杂苯并噻唑型杂环时，特别有利的是如下形成所述杂环：使邻苯二胺衍生物或二氨基吡啶衍生物或邻氨基苯酚衍生物或邻氨基苯硫酚衍生物或氨基羟基吡啶衍生物或邻位二取代的氨基巯基吡啶衍生物与通式(V)衍生物(其中Z表示酸基团或酯基团且特别是甲酯基或乙酯基)偶联，所述方法根据方案(29)来进行：
方案(29)
当使用通式(V)产物(其中Z为酸基团)时，特别有利的是使用本领域技术人员已知的偶联剂对该酸进行活化，所述偶联剂为例如在1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)。
当使用通式(V)产物(其中Z为甲酯基或乙酯基)时，在本发明上下文中有利的是在卤代有机溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中在三甲基铝存在下进行所述方法。
在本发明上下文中可使用各种用于对中间体酰胺混合物进行环化的条件，例如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明上下文中还特别有利的是在酸介质中通过在微波反应器中加热来进行该类热环化。
更具体地，当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的咪唑、噁唑或噻唑型时，特别有利的是使用酸或酯来形成所述杂环，所述方法根据方案(30)来进行：
方案(30)
在本发明上下文中特别有利的是进行以下方法：
1.当所述杂环为咪唑或咪唑啉时：
-根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94，使用2-叠氮基乙胺；
-根据Bioorg.Med.Chem.Lett.12(3)，2002，471-75，使用乙二胺；
-根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27，使用乙二醛和氨水；
2.当所述杂环为噁唑或噁唑啉时：
-根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96，使用2-叠氮基乙醇；
-根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4，使用2-氨基乙醇；
-根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78，使用2-氨基乙醛缩二乙醇；
3.当所述杂环为噻唑或噻唑啉时：
-根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95，使用2-氯乙胺和劳氏试剂；
-根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4，使用2-氨基乙硫醇。
更通常地，在本发明上下文中有利的是通过本领域技术人员已知的任意一种合成方法(例如Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton etal.(Pergamon Press)或Advances in Heterocyclic Chemistry(Academic Press)或Heterocyclic Compounds(Wiley Intersciences)中描述的那些方法)使用三氟甲磺酸酯、羧酸或羧酸酯来形成通式(I)产物中的杂环。
C)由通式(VI)产物开始
通式(I)化合物(其中R为类型A)可通过对通式(VI)化合物中的氰基进行水解来制备。在本发明上下文中该水解可有利地根据方案(31)通过用过氧化氢于碱性介质中的水溶液/DMSO和乙醇的混合物进行处理来进行：
方案(31)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型B及X为NH基团)可有利地根据方案(32)如下制备：进行芳族亲核取代反应，然后在极性溶剂例如正丁醇中，用水合肼对通式(VI)腈(邻位取代有卤素原子且非常优选为氟原子)进行处理，由此实现分子内环化：
方案(32)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型B及X为NR2基团(其中R2如上定义))可有利地根据方案(33)如下制备：在极性溶剂例如正丁醇中，用单取代有R2基团的肼对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(VI)腈进行处理。
方案(33)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型B及X为氧原子)可有利地如下制备：在溶剂例如DMF中，在强碱例如叔丁醇钾存在下，用N经保护的羟胺例如N-叔丁基氧基羰基羟胺对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(VI)腈进行处理，所述方法根据方案(34)来进行：
方案(34)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型B及X为硫原子)可有利地如下制备：在溶剂例如DMSO中，用硫化钠对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(VI)腈进行处理，然后在次氯酸钠存在下用氨水进行处理，所述方法根据方案(35)来进行，特别是在Bioorg.Med.Chem.Lett.(2007)，17(6)，4568中描述的条件下：
方案(35)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型C)可有利地如下制备：用羟胺盐酸盐对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(VI)腈进行处理，所述方法根据方案(36)来进行，特别是在Zeitschrift für Chemie(1984)，24(7)，254中描述的条件下：
方案(36)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型D且W3为氮原子)可有利地如下制备：用氨水对邻位取代有卤素原子(非常优选为氟原子)的通式(VI)腈进行处理，然后用原甲酸乙酯和乙酸铵的混合物进行处理，所述方法根据方案(37)来进行，特别是在J.Het.Chem.(2006)，43(4)，913中描述的条件下：
方案(37)
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型E)可有利地如下制备：在碱例如三乙胺或正丁胺存在下，在碘化亚铜和四(三苯基膦)钯存在下，用三甲基甲硅烷基乙炔对邻位取代有溴原子的通式(VI)化合物进行处理，从而得到乙炔性中间体，然后所述乙炔性中间体用乙醇钠/乙醇处理，接着用过氧化氢于碱性介质中的溶液处理，最后在对甲苯磺酸存在下进行加热，所述方法根据一般方案(38)来进行，特别是在Chem.Pharm.Bull.(1986)，34，2760中描述的条件下。
方案(38)
D)由通式(I)产物开始
通式(I)化合物(其中R为类型B及X为NR2基团(其中R2如上定义)且其中Het不表示咪唑-2-基、三唑-3-基、苯并咪唑-2-基或氮杂苯并咪唑-2-基型杂环)可根据方案(39)通过对类型B的通式(I)产物(其中X＝NH)进行N-烷基化来制备。该烷基化可根据本领域技术人员已知的方法来进行，特别是通过用碱例如氢化钠进行处理，然后用卤代衍生物R2-Hal进行处理。通过以该方式进行所述方法，通常得到N1经烷基化/N2经烷基化的区域异构体的混合物，可使用本领域技术人员已知的常规方法来分离这些区域异构体。
方案(39)
通式(I)化合物(其中R为类型A且其中Y表示O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-烷基(具体包括O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NHMe或O-CO-CH2-N(Me)2)、天然或非天然氨基酸的酯衍生物和二肽或三肽的酯衍生物(更具体为O-CO-甘氨酸、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸和O-CO-丙氨酸-赖氨酸))可由通式(I)化合物(其中R为类型A及Y表示OH)开始来制备，所述方法根据方案(40)来进行。
方案(40)
通式(I)化合物(其中R为类型B’且其中Y表示O-PO3H2、O-PO3Na2、O-SO3H2、O-SO3Na2、O-CH2-PO3H2、O-CH2-PO3Na2、O-CO-烷基(具体包括O-CO-CH2-CO2tBu、O-CO-CH2-NHMe或O-CO-CH2-N(Me)2)、天然或非天然氨基酸的酯衍生物和二肽或三肽的酯衍生物(更具体为O-CO-甘氨酸、O-CO-丙氨酸、O-CO-丝氨酸、O-CO-赖氨酸、O-CO-精氨酸、O-CO-甘氨酸-赖氨酸和O-CO-丙氨酸-赖氨酸)且n表示2或3)可由通式(I)化合物(其中R为类型B’及Y表示OH))开始来制备，所述方法根据方案(41)来进行。
方案(41)
更具体地，当Y表示呈酸或盐形式的磷酸根基团时，所述方法通常如下进行：在溶剂例如吡啶中用二-O-苄基磷酰氯或二-O-苯基磷酰氯对类型A或B’的通式(I)衍生物(其中Y为OH)进行处理，然后在钯催化剂(钯/炭或氢氧化钯)存在下进行氢解。当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑、氮杂苯并咪唑或咪唑型时，在本发明上下文中可有利的是将杂环中的NH保护成N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。
更具体地，当Y表示呈酸或盐形式的硫酸根基团时，所述方法通常如下进行：在溶剂例如吡啶中用硫酸酐或三氧化硫或发烟硫酸即硫酸和硫酸酐的混合物对类型A或B’的通式(I)衍生物(其中Y为OH)进行处理。当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑、氮杂苯并咪唑或咪唑型时，在本发明上下文中可有利的是将杂环中的NH保护成N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。
更具体地，当Y表示膦酰基氧基甲基氧基时，所述方法通常如下进行：在溶剂例如DMF中先后用强碱例如氢化钠和磷酸二叔丁基酯或磷酸氯甲基酯对类型A或B’的通式(I)衍生物(其中Y为OH)进行处理，然后在酸性介质例如4N盐酸溶液中进行水解。当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑、氮杂苯并咪唑或咪唑型时，在本发明上下文中可有利的是将杂环中的NH保护成N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。
更具体地，当Y表示羧酸酯基时，所述方法通常如下进行：在溶剂例如二氯甲烷中，在用于对酸官能团进行活化的试剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和碱例如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)存在下，用羧酸进行处理。当所述酯为由氨基酸衍生的酯、由二肽衍生的酯或由三肽衍生的酯时，在本发明上下文中有利的是使用氨基酸、由二肽衍生的酸或由三肽衍生的酸，所述氨基酸、由二肽衍生的酸或由三肽衍生的酸中的氨基和/或羟基被例如保护成NH-Boc、NH-Fmoc或O-Su的形式。
在本发明上下文中通式(I)化合物(其中R为类型D及W1、W2和W3＝CH)可有利地如下制备：在碱例如碳酸钾存在下，在接近180℃的温度，先后用磷酰氯和乙酰胺对类型E的通式(I)产物进行处理，所述方法根据方案(42)来进行，特别是在Bioorg.Med.Chem.(2006)，14(20)，6832中描述的条件下。当杂环Het为通过其2位与吲唑的4位连接的苯并咪唑、氮杂苯并咪唑或咪唑型时，在本发明上下文中可有利的是将杂环中的NH保护成N-Boc、N-TBDMS或N-SEM的形式。
方案(42)
通式(I)产物(其中R4表示Cl)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氯化剂对相应的通式(I)化合物(其中R4表示H)进行氯化，所述氯化剂为例如次氯酸钠/碱性含水介质(类似于Bioorg.Med.Chem.2007，15(6)，2441)、氯气/乙酸性介质(类似于J.Med.Chem.2003，46(26)，5663)或优选的N-氯琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于专利WO1997/12884)。
通式(I)产物(其中R4表示Br)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的溴化剂对相应的通式(I)化合物(其中R4表示H)进行溴化，所述溴化剂为例如次溴酸钠/碱性含水介质(类似于专利WO2006/50006)、溴/乙酸性介质(类似于专利WO2007/126841)、三溴化吡啶鎓/有机溶剂例如甲醇(类似于专利US2005/277638)或优选的N-溴琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺(类似于Bioorg.Med.Chem.2008，16(11)，5962)。
通式(I)产物(其中R4表示F)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的氟化剂对相应的通式(I)化合物(其中R4表示H)进行氟化，所述氟化剂为例如Selectfluor
/有机溶剂例如乙腈(其为与乙酸的混合物)(类似于专利WO2009/147188)。
通式(I)产物(其中R4表示I)也可如下得到：使用本领域技术人员已知的碘化剂对相应的通式(I)化合物(其中R4表示H)进行碘化，所述碘化剂为例如碘/碱性含水介质(类似于专利WO2008/154241或Synlett(20)，3216(2008))或N-碘琥珀酰亚胺/有机溶剂例如二甲基甲酰胺。
更具体地，其中R表示以下基团的通式(IA)化合物：
可有利地通过进行方案(43)或方案(44)中描述的方法由4，6-二氯吡啶-3-甲酰胺开始来制备：
方案(43)
方案(44)
更具体地，其中Het表示以下基团的通式(I)化合物：
可有利地通过进行方案(45)中描述的方法由通式(III)化合物开始来制备，先后进行以下反应：
-在溶剂例如二噁烷中，在碱例如碳酸铯和钯(0)衍生物例如“钯-Xanthphos”(由二乙酸钯和4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨形成)存在下，使通式(III)化合物与4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯进行Buchwald-Hartwig反应，
-然后在溶剂例如DMSO中，在碱例如碳酸钾存在下，与胺R2-NH2(其中R2如上定义)进行芳族亲核取代反应，
-然后如下对酯进行水解以得到酸：在接近100℃的温度，在溶剂例如二噁烷中，与盐酸反应，和
-最后在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如二异丙基乙基胺存在下，使酸与氯化铵偶联，由此形成氨甲酰基，所述酸用(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(BOP)和羟基苯并三唑(HOBT)预活化。
方案(45)
上述反应可根据以下制备实施例中描述的条件及本领域技术人员已知的一般方法来进行，具体参见Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton et al.(Pergamon Press)；和Advanced Organic Chemistry，by J.Marsh(Wiley Interscience)。
因此，本发明主题具体为以上方案1至45中描述的方法，所述方法可用于合成上述式(I)产物。
作为本发明主题的产物具有有利的药理学性质：已发现它们尤其对伴侣蛋白特别是伴侣蛋白的ATP酶活性具有抑制作用。
在这些伴侣蛋白中，特别提及人Hsp90伴侣蛋白。
因此，上述式(I)产物对Hsp90伴侣蛋白具有显著的抑制活性。
在以下实验部分中给出的测试显示了本发明产物对这些伴侣蛋白的抑制活性。
因此，这些性质表明本发明式(I)产物可在治疗恶性肿瘤中用作药物。
式(I)产物还可用于兽医领域。
因此，本发明主题为上述式(I)产物作为药物的用途。
本发明主题具体为上述式(I)产物作为药物的用途，所述式(I)产物为：
其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子且任选取代有一个或多个基团R1或R’1，所述基团R1或R’1可相同或不同且如下所述，
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1、W2和W3独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
--O-PO3H2；-O-PO3Na2；-O-SO3H2；-O-SO3Na2；-O-CH2-PO3H2；-O-CH2-PO3Na2；-O-CO-丙氨酸；-O-CO-甘氨酸；-O-CO-丝氨酸；-O-CO-赖氨酸；-O-CO-精氨酸；-O-CO-甘氨酸-赖氨酸；-O-CO-丙氨酸-赖氨酸；
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；-CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
本发明主题具体为上述式(I)产物作为药物的用途，所述式(I)产物具有以下名称：
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，
2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
所述产物可胃肠外、口服、舌下、直肠或局部给药。
本发明主题还为药物组合物，其特征在于其含有作为活性成分的至少一种式(I)药物。
这些组合物可按注射溶液剂、注射混悬剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂和洗剂的形式来提供。这些药物形式根据常规方法来制备。可将活性成分加到通常用于这些组合物的赋形剂中，所述赋形剂为诸如含水或非水载体、滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、源于动物或植物的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂、乳化剂或防腐剂。
常用剂量可根据所治疗的个体和所涉及的病症而变化且在人类中可为例如每天口服10mg-500mg。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于抑制伴侣蛋白活性特别是Hsp90活性的药物中的用途。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐的用途，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗以Hsp90型伴侣蛋白活性紊乱为特征的疾病且具体用于在哺乳动物中预防或治疗上述疾病。
本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗选自以下的疾病：神经变性疾病(诸如亨廷顿舞蹈病、帕金森病、病灶性脑缺血、阿尔茨海默病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化)、疟疾、马来丝虫病(Brugia filariasis)、班氏丝虫病(Bancroft’s filariasis)、弓形虫病(toxoplasmosis)、抗治疗性霉菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊髓延髓肌肉萎缩症、肾小球膜细胞增殖紊乱、血栓形成、视网膜病变、牛皮癣、肌肉变性、肿瘤学疾病和癌症。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗肿瘤学疾病的药物中的用途。
本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，本发明最具体涉及治疗实体瘤和治疗对细胞毒剂耐受的癌症。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺瘤和肾癌。
因此，在Hsp90抑制剂的主要潜在适应症中，可提及以下非限制性实例：
-“非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，其过表达EGF-R或HER2；
-转移性黑素瘤和甲状腺瘤，其过表达突变形式的B-Raf蛋白；
-乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或卵巢癌，其过表达Akt；
-慢性骨髓性白血病，其过表达Bcr-Abl；
-急性成淋巴细胞性白血病，其过表达Flt-3；
-雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；
-雌激素依赖性和非雌激素依赖性乳腺癌；
-肾癌，其过表达HIF-1a或突变的c-Met蛋白。
本发明更具体涉及治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌。
本发明还涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于癌症化学疗法的药物中的用途。
作为用于癌症化学疗法的本发明药物，本发明式(I)产物可单独使用或与化学疗法或放射疗法联用或与其它治疗剂联用。
因此，本发明具体涉及上述药物组合物，其除本发明活性成分外还含有其它用于抗癌化学疗法的药物。
上述治疗剂可以是常用的抗肿瘤剂。
作为已知的蛋白激酶抑制剂的实例，可特别提及丁内酯、Flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、Olomucine、Glivec及Iressa。
因此，本发明式(I)产物可有利地与抗增殖剂联用，作为所述抗增殖剂的实例但不限于此，可提及芳香酶抑制剂、抗雌激素药物、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、对微管具有活性的药物、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤性抗代谢药、铂化合物、蛋白酶体抑制剂例如Bortezomib、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂例如SAHA(特别是HDAC6抑制剂)、可降低蛋白激酶活性的化合物、抗血管形成性化合物、促性腺激素释放激素激动剂、抗雄激素药物、Bengamides、双膦酸盐类和曲妥珠单抗。
因此，例如可提及抗微管剂，例如紫杉烷类、埃坡霉素类或长春花生物碱类；烷化剂，例如环磷酰胺；DNA嵌入剂，例如顺铂和奥沙利铂；拓扑异构酶交互剂，例如喜树碱及衍生物；蒽环类抗生素，例如阿霉素；抗代谢药，例如5-氟尿嘧啶及衍生物和类似物。
因此，本发明涉及作为Hsp90伴侣蛋白抑制剂的式(I)产物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐及所述式(I)产物的前药。
本发明具体涉及作为Hsp90抑制剂的上述式(I)产物。
本发明式(I)产物可通过使用或调整已知的方法特别是文献中描述的方法例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中描述的那些方法来制备。
在下述反应中，当在最终产物中需要反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基)但不希望它们参与用于合成式(I)产物的反应时，可能需要对所述反应性官能团进行保护。可根据常规标准实践使用常规保护基，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley and Sons，1991中描述的那些保护基。
以下实验部分给出了原料的非限制性实例，其它原料可商购得到或可根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。
说明本发明的实施例：以下实施例说明本发明而非限制本发明。
所有所述实施例通过质子NMR谱和/或质谱来表征，这些实施例中的大部分还通过红外光谱来表征。
除非具体说明不同的条件，在描述以下各个实施例中报道的LC/MS质谱在以下液相色谱条件下进行：
方法A：
柱：ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；
溶剂：A为H2O(0.1％甲酸)；B为CH3CN(0.1％甲酸)；
柱温：70℃；
流速：0.7ml/min；
梯度(11分钟)：历时9分钟5％至100％B；在9.3分钟为5％B。
方法B：
柱：XBridge C18 2.5μm 3×50mm；
溶剂：A为H2O(0.1％甲酸)；B为CH3CN(0.1％甲酸)；
柱温：70℃；
流速：0.9ml/min；
梯度(7分钟)：历时5.3分钟5％至100％B；在5.5分钟为100％B；在6.3分钟为5％B。
方法C：
柱：ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；
溶剂：A为H2O(0.1％甲酸)；B为CH3CN(0.1％甲酸)；
柱温：50℃；
流速：1.0ml/min；
梯度(2分钟)：历时0.8分钟5％至50％B；在1.2分钟为100％B；在1.85分钟为100％B；在1.95分钟为5％B。
实施例1：2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下在环境温度在50ml三颈烧瓶中将1.326g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)加到500mg 3-甲基-1H-吲唑-4-醇[其可根据J.Med.Chem.2000，43(14)，2664来制备]于24ml二氯甲烷中的混悬液中。搅拌5分钟后，先后加入518μl三乙胺和2ml四氢呋喃，将所得混合物搅拌过夜。第二天反应介质用二氯甲烷稀释，有机相用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50v/v)洗脱)。得到487mg呈固体形式的三氟甲磺酸(3-甲基-1H-吲唑-4-基)酯，其表征如下(与WO2005/028445(Merck)说明书第39页相同)：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.60(s，3H)；7.12(d，J＝7.6Hz，1H)；7.44(t，J＝7.9Hz，1H)；7.60(d，J＝8.3Hz，1H)；13.24(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法A)：保留时间Tr(分钟)＝4.18；[M+H]+：m/z＝281；[M-H]-：m/z＝279。
阶段2：在500ml三颈烧瓶中将9.3g先前阶段中得到的三氟甲磺酸(3-甲基-1H-吲唑-4-基)酯、8.6g喹啉-3-硼酸、10.55g碳酸钠和3.84g四(三苯基膦)钯(0)于180ml甲苯、180ml乙醇和2.7ml蒸馏水中的混合物在氩气下在90℃加热一小时。真空蒸干反应介质，将残余物吸收在250ml乙酸乙酯中，先后用100ml蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到含有所需产物的混合物，所述混合物通过硅胶色谱来再次纯化(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50v/v)洗脱)。得到6.43g呈黄色固体形式的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.10(s，3H)；7.11(d，J＝6.8Hz，1H)；7.45(dd，J＝8.4和7.0Hz，1H)；7.58(d，J＝8.3Hz，1H)；7.68(td，J＝7.6和1.0Hz，1H)；7.82(ddd，J＝8.4和7.0和1.2Hz，1H)；8.06至8.16(m，2H)；8.48(d，J＝1.7Hz，1H)；9.03(d，J＝2.2Hz，1H)；12.91(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.21；[M+H]+：m/z＝260；[M-H]-：m/z＝258。
阶段3：在氩气下在环境温度在500ml圆底烧瓶中将695mg 60％氢化钠于油中的分散液分小份加到3.0g先前阶段中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉和2.55g 2-溴-4-氟苯甲腈于100ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。在环境温度搅拌1小时后，反应混合物用500ml乙酸乙酯和30ml蒸馏水稀释。滤出混悬液中的固体，滗出滤液。有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。将残余物与先前滤出的固体合并，用异丙醚研磨，然后过滤。固体用80ml异丙醚洗涤3次，然后真空干燥。得到4.12g呈固体形式的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.15(s，3H)；7.38(d，J＝6.8Hz，1H)；7.58至7.77(m，2H)；7.86(t，J＝7.6Hz，1H)；8.00至8.21(m，5H)；8.28(s，1H)；8.54(s，1H)；9.05(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.18；[M+H]+：m/z＝439。
阶段4：在氩气下将286mg先前阶段中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、300mg反式-4-氨基环己醇、29mg二乙酸钯、125mg叔丁醇钠和72mg 1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁于15ml甲苯中的溶液分别加到7个20ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在搅拌下在115℃加热25分钟。冷却后，将7份反应介质合并，真空蒸干所得混合物。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到两种化合物：
800mg呈固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.15(s，3H)；7.35(d，J＝7.1Hz，1H)；7.56至7.76(m，2H)；7.85(t，J＝7.6Hz，1H)；7.98至8.09(m，5H)；8.13(t，J＝7.9Hz，2H)；8.54(s，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.09；[M+H]+：m/z＝361；和
654mg呈固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.23至1.50(m，4H)；1.86(d，J＝12.0Hz，2H)；1.97(d，J＝9.0Hz，2H)；2.14(s，3H)；3.39至3.57(m，2H)；4.54(d，J＝4.2Hz，1H)；5.86(d，J＝8.1Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.32(d，J＝7.1Hz，1H)；7.61至7.68(m，2H)；7.71(dd，J＝8.1和7.1Hz，1H)；7.85(ddd，J＝8.4和6.9和1.3Hz，1H)；7.95(d，J＝8.1Hz，1H)；8.10至8.15(m，2H)；8.53(d，J＝2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.05；[M+H]+：m/z＝474。
阶段5：在氩气下在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将12.4ml乙醇、2.03ml 1M氢氧化钠和1.88ml 30％过氧化氢水溶液加到480mg先前阶段中得到的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于5.15ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，将反应混合物倒入100ml蒸馏水中。用200ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体用10ml乙醚和10ml异丙醚洗涤，然后真空干燥。得到437mg呈米色固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.18至1.41(m，4H)；1.74至1.88(m，2H)；1.99至2.08(m，2H)；2.15(s，3H)；3.34至3.44(m，1H)；3.45至3.56(m，1H)；4.53(d，J＝4.2Hz，1H)；6.89(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)；6.98(d，J＝1.7Hz，1H)；7.18(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.8Hz，1H)；7.62(dd，J＝8.4和7.2Hz，1H)；7.71(t，J＝7.7Hz，1H)；7.77至7.95(m，4H)；8.13(t，J＝7.2Hz，2H)；8.49(d，J＝7.6Hz，1H)；8.54(d，J＝2.2Hz，1H)；9.07(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.86；[M+H]+：m/z＝492。
实施例2：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
在氩气下在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将18.6ml乙醇、3.05ml 1M氢氧化钠和2.84ml 30％过氧化氢水溶液加到550mg实施例1阶段4中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于7.75ml二甲基亚砜中的溶液中。在环境温度搅拌0.5小时后，将反应介质倒入100ml蒸馏水中。用200ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体用异丙醚洗涤，然后真空干燥。得到493mg呈米色固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.16(s，3H)；7.32(d，J＝7.1Hz，1H)；7.41(宽单峰，1H)；7.64(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.71(t，J＝7.1Hz，1H)；7.81至7.91(m，3H)；8.00(d，J＝8.6Hz，1H)；8.04至8.17(m，5H)；8.55(d，J＝2.2Hz，1H)；9.07(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.65；[M+H]+：m/z＝379；[M-H]-+HCOOH：m/z＝423。
实施例3：2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在250ml圆底烧瓶中将2.0g实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、684mg 3-氨基丙醇、4.45g碳酸铯、316mg4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和102mg二乙酸钯于150ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热3小时。然后真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到1.1g呈米色固体形式的2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.79(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；2.14(s，3H)；3.31至3.39(m，2H)；3.52至3.58(m，2H)；4.65(t，J＝5.0Hz，1H)；6.42(t，J＝5.3Hz，1H)；7.05至7.12(m，2H)；7.32(dd，J＝7.1和0.5Hz，1H)；7.61至7.68(m，2H)；7.68至7.73(m，1H)；7.85(ddd，J＝8.4和7.0和1.5Hz，1H)；8.00(d，J＝8.6Hz，1H)；8.12(t，J＝8.1Hz，2H)；8.53(d，J＝2.0Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.26；[M+H]+：m/z＝434；[M-H]-：m/z＝432。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将14ml乙醇、2.31ml1M氢氧化钠和2.15ml 30％过氧化氢水溶液加到500mg先前阶段中得到的2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于5.85ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应混合物用150ml蒸馏水稀释。用150ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体用异丙醚和乙醚洗涤，然后真空干燥。得到500mg呈米色固体形式的2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.78(五重峰，J＝6.5Hz，2H)；2.14(s，3H)；3.21至3.29(m，2H)；3.50至3.58(m，2H)；4.55(t，J＝5.0Hz，1H)；6.93(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)；6.99(d，J＝2.0Hz，1H)；7.17(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.8Hz，1H)；7.62(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.71(t，J＝7.9Hz，1H)；7.76至8.01(m，4H)；8.13(t，J＝7.3Hz，2H)；8.47(t，J＝5.1Hz，1H)；8.54(d，J＝2.0Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.83；[M+H]+：m/z＝452。
实施例4：2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在100ml三颈烧瓶中将0.80g实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、576mg 4-(2-氨基乙基)-1-甲基哌啶-4-醇、1.78g碳酸铯、126mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和41mg二乙酸钯于60ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热2.5小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空蒸干滤液，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的梯度(10∶90至20∶80v/v)洗脱)。得到817mg呈米色固体形式的2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其不经进一步表征即用于下一阶段。
阶段2：在氩气下在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将19.2ml乙醇、3.16ml 1M氢氧化钠和2.95ml 30％过氧化氢水溶液加到817mg先前阶段中得到的2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于8.0ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应混合物用150ml蒸馏水稀释。用200ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用150ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用7N氨/甲醇和二氯甲烷的混合物(10∶90v/v)洗脱)。得到444mg呈白色固体形式的2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.54(t，J＝5.1Hz，4H)；1.66至1.78(m，2H)；2.14(s，3H)；2.15(s，3H)；2.21至2.32(m，2H)；2.33至2.44(m，2H)；3.22至3.29(m，2H)；4.20(s，1H)；6.92(dd，J＝8.6和2.0Hz，1H)；6.99(d，J＝2.0Hz，1H)；7.17(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.6Hz，1H)；7.61(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.71(t，J＝7.5Hz，1H)；7.78至7.93(m，3H)；7.97(d，J＝8.6Hz，1H)；8.13(t，J＝7.2Hz，2H)；8.40(t，J＝5.0Hz，1H)；8.53(d，J＝2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.65；[M+H]+：m/z＝535；[M-H]-：m/z＝533。
实施例5：2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在100ml圆底烧瓶中将350mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、142mg 1-氨基-2-甲基丙-2-醇、779mg碳酸铯、55mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和18mg二乙酸钯于28ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热3.5小时。反应介质用150ml乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空蒸干滤液，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到300mg呈固体形式的2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.14(s，3H)；3.22(d，J＝5.6Hz，2H)；4.80(s，1H)；5.80(t，J＝5.4Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)；7.24(d，J＝1.7Hz，1H)；7.32(d，J＝6.8Hz，1H)；7.57至7.76(m，3H)；7.85(ddd，J＝8.4和7.0和1.5Hz，1H)；8.01(d，J＝8.6Hz，1H)；8.12(t，J＝7.8Hz，2H)；8.53(d，J＝2.2Hz，1H)；9.05(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.07；[M+H]+：m/z＝448；[M-H]-：m/z＝446。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将7.7ml乙醇、1.26ml 1M氢氧化钠和1.17ml 30％过氧化氢水溶液加到281mg先前阶段中得到的2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于6.0ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应介质用150ml蒸馏水稀释。用200ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用150ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。残余的固体用异丙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。得到285mg呈米色固体形式的2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.14(s，3H)；3.10(d，J＝5.1Hz，2H)；4.58(s，1H)；6.89(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)；6.99(d，J＝2.0Hz，1H)；7.13(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.1Hz，1H)；7.56至7.66(m，1H)；7.71(t，J＝7.5Hz，1H)；7.75至7.92(m，3H)；7.95(d，J＝8.6Hz，1H)；8.13(t，J＝7.3Hz，2H)；8.53(d，J＝2.0Hz，1H)；8.64(t，J＝5.0Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.90；[M+H]+：m/z＝466；[M-H]-：m/z＝464。
实施例6：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在100ml圆底烧瓶中将350mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、273mg 4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶、779mg碳酸铯、55mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和18mg二乙酸钯于26ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热5小时。反应介质用150ml乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空蒸干滤液，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用7N氨/甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到368mg呈固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.08(s，6H)；1.15至1.21(m，2H)；1.22(s，6H)；1.91(dd，J＝12.1和3.1Hz，2H)；2.13(s，3H)；3.92至4.06(m，1H)；5.84(d，J＝7.1Hz，1H)；7.12(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.25(d，J＝1.7Hz，1H)；7.32(d，J＝6.6Hz，1H)；7.63(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.67(d，J＝8.3Hz，1H)；7.71(ddd，J＝8.1和7.0和1.0Hz，1H)；7.85(ddd，J＝8.5和6.9和1.5Hz，1H)；8.00(d，J＝8.3Hz，1H)；8.12(t，J＝7.5Hz，2H)；8.54(d，J＝2.0Hz，1H)；9.06(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.84；[M+H]+：m/z＝515。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将10ml乙醇、1.32ml1M氢氧化钠和1.24ml 30％过氧化氢水溶液加到338mg先前阶段中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈于10ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌1.5小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。用200ml乙酸乙酯萃取两次(其中水相用氯化钠饱和)后，合并的有机相用150ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。得到320mg呈白色固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.03(t，J＝12.0Hz，2H)；1.08(s，6H)；1.23(s，6H)；1.98(dd，J＝12.2和2.9Hz，2H)；2.14(s，3H)；3.78至3.88(m，1H)；6.92(dd，J＝8.4和2.1Hz，1H)；7.11(d，J＝1.7Hz，1H)；7.18(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.6Hz，1H)；7.60(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.67至7.74(m，1H)；7.79至7.92(m，3H)；7.97(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(t，J＝7.2Hz，2H)；8.41(d，J＝7.3Hz，1H)；8.54(d，J＝2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.72；[M+H]+：m/z＝533。
实施例7：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在50ml三颈烧瓶中将250mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、115mg 4-氨基四氢吡喃、556mg碳酸铯、40mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和13mg二乙酸钯于20ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热4小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。滤液先后用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(2∶98v/v)洗脱)。得到185mg呈固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲腈，其不经进一步表征即用于下一阶段。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将4.8ml乙醇、0.81ml 1M氢氧化钠和0.74ml 30％过氧化氢水溶液加到185mg先前阶段中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲腈于2ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.5小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。用乙酸乙酯萃取后，合并的有机相先后用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和庚烷的混合物(90∶10v/v)洗脱)。得到150mg呈白色固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.36至1.52(m，2H)；1.92至2.04(m，2H)；2.14(s，3H)；3.41至3.55(m，2H)；3.61至3.77(m，1H)；3.84(dt，J＝11.7和3.9Hz，2H)；6.91(dd，J＝8.4和2.1Hz，1H)；7.04(d，J＝2.0Hz，1H)；7.22(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.71(t，J＝7.9Hz，1H)；7.78至8.01(m，4H)；8.06至8.18(m，2H)；8.53(d，J＝2.2Hz，1H)；8.62(d，J＝7.6Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.94；[M+H]+：m/z＝478。
实施例8：2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在50ml三颈烧瓶中将250mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、113mg 2-氟乙胺盐酸盐、556mg碳酸铯、40mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、160μl三乙胺和13mg二乙酸钯于20ml二噁烷中的混合物在氩气下在100℃加热20小时。将反应介质倒入100ml蒸馏水中，用50ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(40-63μm)色谱(用乙醇和二氯甲烷的混合物(1∶99v/v)洗脱)。得到160mg呈无定形固体形式的2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其不经进一步表征即用于下一阶段。
阶段2：在氩气下在环境温度在25ml三颈烧瓶中先后将4.0ml乙醇、0.72ml 1M氢氧化钠和0.70ml 30％过氧化氢水溶液加到160mg先前阶段中得到的2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于2.5ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.25小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。用50ml乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(40-63μm)色谱(用乙醇和二氯甲烷的混合物(4∶96v/v)洗脱)。得到125mg呈无定形米色固体形式的2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.14(s，3H)；3.56(dt，J＝32.5和4.6Hz，2H)；4.67(dt，J＝47.7和4.6Hz，2H)；6.97(d，J＝7.1Hz，1H)；7.05(s，1H)；7.25(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.8Hz，1H)；7.61(t，J＝7.8Hz，1H)；7.71(t，J＝7.5Hz，1H)；7.76至7.89(m，2H)；7.90至8.04(m，2H)；8.13(t，J＝7.2Hz，2H)；8.53(d，J＝1.2Hz，1H)；8.70(t，J＝5.4Hz，1H)；9.06(d，J＝2.0Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.94；[M+H]+：m/z＝440；[M-H]-：m/z＝438。
实施例9：3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下将600mg 2-氰基-3，5-二氟吡啶、475mg 1-氨基-2-甲基丙-2-醇和1.18g碳酸钾于9ml二甲基亚砜中的溶液分别加到三个20ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在搅拌下在115℃加热1小时。冷却后，将三份反应混合物合并，所得混合物用200ml乙酸乙酯稀释，有机相用100ml蒸馏水洗涤。水相用200ml乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用150ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50∶50v/v)洗脱)。得到768mg呈固体形式的5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.14(s，6H)；3.16(d，J＝5.9Hz，2H)；4.67(s，1H)；6.21(宽单峰，1H)；7.36(dd，J＝12.0和2.4Hz，1H)；7.86(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.58；[M+H]+：m/z＝210；[M-H]-：m/z＝208。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中将58mg 60％氢化钠于油中的分散液分小份加到250mg实施例1阶段2中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉于10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在环境温度搅拌0.5小时后，加入222mg先前阶段中得到的5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲腈，将反应介质在环境温度再保持0.25小时，然后在50℃加热2小时。冷却至环境温度后，反应介质用200ml乙酸乙酯稀释，有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体残余物用异丙醚研磨，过滤，先后用10ml乙醚和20ml异丙醚洗涤，真空干燥。得到360mg呈黄色固体形式的3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.15(s，3H)；3.25至3.29(m，2H)；4.81(s，1H)；6.30(t，J＝5.7Hz，1H)；7.35(d，J＝7.1Hz，1H)；7.61至7.75(m，2H)；7.78(d，J＝2.0Hz，1H)；7.85(td，J＝7.6和1.3Hz，1H)；8.07(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(t，J＝7.5Hz，2H)；8.36(d，J＝2.0Hz，1H)；8.54(d，J＝2.0Hz，1H)；9.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.01；[M+H]+：m/z＝449；[M-H]-：m/z＝447。
阶段3：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将10ml乙醇、1.6ml1M氢氧化钠和1.5ml 30％过氧化氢水溶液加到355mg先前阶段中得到的3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲腈于4.2ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应介质用150ml蒸馏水稀释，用固体氯化钠饱和。用200ml乙酸乙酯萃取两次后，合并的有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体残余物用10ml异丙醚研磨，过滤，用10ml乙醚洗涤，真空干燥。得到300mg呈黄色固体形式的3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.16(s，3H)；3.13至3.21(m，2H)；4.64(s，1H)；7.33(d，J＝6.8Hz，1H)；7.41(宽单峰，1H)；7.51(s，1H)；7.65(t，J＝7.7Hz，1H)；7.71(t，J＝7.6Hz，1H)；7.85(t，J＝7.6Hz，1H)；8.00(d，J＝8.1Hz，2H)；8.13(d，J＝7.6Hz，2H)；8.19(s，1H)；8.54(s，1H)；8.92(t，J＝5.4Hz，1H)；9.06(s，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.02；[M+H]+：m/z＝467。
实施例10：5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下先后将410mg 2-氰基-3，5-二氟吡啶、483mg 4-氨基四氢吡喃盐酸盐、809mg碳酸钾和490μl三乙胺于6.1ml二甲基亚砜中的溶液加到20ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在搅拌下在115℃加热1小时。冷却后，反应介质用乙酸乙酯稀释，有机相先后用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用庚烷和乙酸乙酯的混合物(60∶40v/v)洗脱)。得到160mg呈固体形式的5-氟-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(500MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.55至1.68(m，2H)；1.78(dd，J＝12.5和2.2Hz，2H)；3.40(td，J＝11.7和1.5Hz，2H)；3.56至3.69(m，1H)；3.87(dd，J＝11.5和2.7Hz，2H)；6.48(d，J＝7.8Hz，1H)；7.40(dd，J＝12.0和2.2Hz，1H)；7.89(d，J＝2.4Hz，1H)。
阶段2：在氩气下在环境温度在50ml三颈烧瓶中将43mg 60％氢化钠于油中的分散液加到185mg实施例1阶段2中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉于10ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。在环境温度搅拌0.5小时后，在该温度加入158mg先前阶段中得到的5-氟-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲腈，然后将反应介质在50℃加热过夜。已将反应介质冷却至环境温度后，加入少量乙醇和乙酸乙酯，将全部混合物真空蒸干。得到325mg呈固体形式的5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲腈，其不经进一步纯化和表征即按原样用于下一阶段。
阶段3：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将8.5ml乙醇、1.4ml1M氢氧化钠和1.3ml 30％过氧化氢水溶液加到325mg先前阶段中得到的5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲腈于3.5ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应介质用蒸馏水稀释。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机相先后用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和庚烷的混合物(70∶30v/v)洗脱)。得到217mg呈白色固体形式的5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.39至1.54(m，2H)；1.99(dd，J＝13.4和2.4Hz，2H)；2.16(s，3H)；3.51(dd，J＝12.5和2.2Hz，2H)；3.72至3.82(m，1H)；3.85(dt，J＝11.7和3.8Hz，2H)；7.33(d，J＝7.1Hz，1H)；7.50(宽单峰，1H)；7.53(d，J＝2.2Hz，1H)；7.66(dd，J＝8.6和7.1Hz，1H)；7.71(td，J＝7.5和1.1Hz，1H)；7.86(ddd，J＝8.5和6.9和1.5Hz，1H)；7.95(d，J＝8.6Hz，1H)；8.06(宽单峰，1H)；8.09至8.16(m，2H)；8.22(d，J＝2.0Hz，1H)；8.53(d，J＝1.7Hz，1H)；8.85(d，J＝8.1Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.16；[M+H]+：m/z＝479；[M-H]-+HCOOH：m/z＝523。
实施例11：氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯的合成
阶段1：在500ml三颈烧瓶中将175mg实施例1中得到的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺、125mg叔丁氧基羰基氨基乙酸、87mg 4-二甲基氨基吡啶、124μl N，N-二异丙基乙胺和234mgO-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)于20ml二氯甲烷和2ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌20小时。真空蒸干反应介质。将25ml蒸馏水在剧烈搅拌下滴加到残余物中，然后所得混合物用50ml二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用25ml蒸馏水洗涤三次，用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(40-63μm)色谱(用乙醇和二氯甲烷的梯度(1∶99至2∶98v/v)洗脱)。得到190mg呈无定形橙色固体形式的叔丁氧基羰基氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯，其不经进一步表征即用于下一阶段。
阶段2：在氩气下在0℃在25ml三颈烧瓶中将2.5ml三氟乙酸滴加到190mg先前阶段中得到的叔丁氧基羰基氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯于5ml二氯甲烷中的混合物中。在0℃搅拌30分钟后，使反应介质返回到环境温度，再搅拌1小时。真空蒸干反应介质，在剧烈搅拌下向残余物中滴加10ml蒸馏水。用饱和碳酸氢钠溶液使水相达到pH 7-8，用25ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用10ml蒸馏水洗涤两次，用10ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体残余物用5ml异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤，真空干燥。得到140mg呈米色固体形式的氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.30至1.48(m，2H)；1.47至1.62(m，2H)；1.73(宽单峰，2H)；1.93(d，J＝9.3Hz，2H)；2.07(d，J＝11.7Hz，2H)；2.14(s，3H)；3.24(宽单峰，2H)；3.41至3.57(m，1H)；4.75(t，J＝8.8Hz，1H)；6.90(d，J＝8.3Hz，1H)；7.01(宽单峰，1H)；7.19(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝6.8Hz，1H)；7.62(t，J＝7.7Hz，1H)；7.71(t，J＝7.3Hz，1H)；7.75至8.02(m，4H)；8.13(t，J＝6.8Hz，2H)；8.43至8.62(m，2H)；9.06(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.73；[M+H]+：m/z＝549。
实施例12：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在高压釜中将7.045g实施例1阶段1中得到的三氟甲磺酸(3-甲基-1H-吲唑-4-基)酯、1.129g二乙酸钯、2.074g 1，3-二(二苯基膦基)丙烷和3.51ml三乙胺于34ml甲醇和78ml二甲基甲酰胺中的混合物在压力为2巴的一氧化碳下在50℃保持16小时。用氩气吹洗后，真空蒸干反应介质。将残余物吸收在200ml二氯甲烷中。有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。对所得产物再次进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(40∶60v/v)洗脱)。得到3.33g呈固体形式的3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.59(s，3H)；3.91(s，3H)；7.40(t，J＝7.7Hz，1H)；7.61(d，J＝7.1Hz，1H)；7.73(d，J＝8.3Hz，1H)；13.02(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝2.99；[M+H]+：m/z＝191；[M-H]-：m/z＝189。
阶段2：在氩气下在环境温度在250ml圆底烧瓶中将1.05g 60％氢化钠于油中的分散液分小份加到3.32g先前阶段中得到的3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯和3.84g 2-溴-4-氟苯甲腈于120ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。将反应介质搅拌1.5小时，然后用500ml乙酸乙酯稀释，然后加入20ml蒸馏水。沉降分离后，水相用500ml乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用蒸馏水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。滤出所得固体，用100ml异丙醚洗涤四次，真空干燥。得到4.4g呈固体形式的1-(3-溴-4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.66(s，3H)；3.95(s，3H)；7.65(t，J＝7.8Hz，1H)；7.79(d，J＝7.1Hz，1H)；8.02(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(d，J＝8.3Hz，1H)；8.21(d，J＝8.6Hz，1H)；8.25(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.13；[M+H]+：m/z＝370。
阶段3：在250ml圆底烧瓶中将2.0g先前阶段中得到的1-(3-溴-4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯、1.244g反式-4-氨基环己醇、5.28g碳酸铯、375mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和121mg二乙酸钯于150ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热5小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空蒸干滤液，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到445mg呈树脂形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.16至1.49(m，4H)；1.84(d，J＝13.7Hz，2H)；1.94(d，J＝12.2Hz，2H)；2.66(s，3H)；3.35至3.58(m，2H)；3.95(s，3H)；4.52(d，J＝4.6Hz，1H)；5.85(d，J＝8.1Hz，1H)；7.01(dd，J＝8.3和2.0Hz，1H)；7.10(d，J＝1.7Hz，1H)；7.59(dd，J＝8.4和7.2Hz，1H)；7.64(d，J＝8.3Hz，1H)；7.74(d，J＝6.6Hz，1H)；8.05(d，J＝8.6Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.21；[M+H]+：m/z＝405；[M-H]-：m/z＝403。
阶段4：在50ml圆底烧瓶中将438mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯和3.3ml 1M氢氧化钠于11ml二噁烷、5ml甲醇和3ml蒸馏水的混合物中的溶液在氩气下在环境温度搅拌4小时。真空蒸干反应介质，将残余物吸收在10ml蒸馏水中，用7ml 1N盐酸酸化。溶液用固体氯化钠饱和，用50ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。滤出固体，用异丙醚洗涤，真空干燥。得到380mg呈固体形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.50(m，4H)；1.85(d，J＝11.2Hz，2H)；1.95(d，J＝11.5Hz，2H)；2.68(s，3H)；3.38至3.55(m，2H)；4.53(d，J＝4.2Hz，1H)；5.84(d，J＝8.3Hz，1H)；7.01(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.10(d，J＝1.5Hz，1H)；7.57(dd，J＝8.4和7.2Hz，1H)；7.63(d，J＝8.3Hz，1H)；7.71(d，J＝6.8Hz，1H)；8.01(d，J＝8.3Hz，1H)；13.26(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.59；[M+H]+：m/z＝391；[M-H]-：m/z＝389。
阶段5：在100ml圆底烧瓶中将376mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸、128mg 4-氟-邻苯二胺、347mg O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和185μl二异丙基乙基胺于50ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌过夜。真空蒸干反应介质，残余物用200ml乙酸乙酯吸收。有机相用50ml蒸馏水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(80∶20v/v)洗脱)。得到253mg呈固体形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21至1.48(m，4H)；1.85(d，J＝12.7Hz，2H)；1.96(d，J＝12.2Hz，2H)；2.58(s，3H)；3.37至3.58(m，2H)；4.54(d，J＝4.2Hz，1H)；5.29(宽单峰，2H)；5.87(d，J＝8.3Hz，1H)；6.41(td，J＝8.4和2.9Hz，1H)；6.57(dd，J＝11.2和2.9Hz，1H)；7.05(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.11(d，J＝1.5Hz，1H)；7.33(dd，J＝8.6和6.4Hz，1H)；7.50至7.67(m，3H)；7.96(d，J＝9.0Hz，1H)；9.73(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.88；[M+H]+：m/z＝499；[M-H]-：m/z＝497。
阶段6：在氩气下将120mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺于12ml冰醋酸中的溶液分别加到两个20ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在搅拌下在115℃加热1小时。冷却后，合并两份反应混合物，反应介质用40ml甲醇稀释，加入5ml 1M氢氧化钠。在环境温度搅拌30分钟后，真空蒸干混合物，将残余物吸收在乙酸乙酯中。有机相先后用蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。残余物用异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤，真空干燥。得到214mg呈固体形式的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21至1.50(m，4H)；1.86(d，J＝13.9Hz，2H)；1.96(d，J＝11.0Hz，2H)；2.47(s，3H)；3.37至3.58(m，2H)；4.59(d，J＝4.4Hz，1H)；5.94(d，J＝8.1Hz，1H)；7.01至7.20(m，3H)；7.34至7.83(m，5H)；8.01(d，J＝8.3Hz，1H)；13.09(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.67；[M+H]+：m/z＝481；[M-H]-：m/z＝479。
阶段7：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中先后将7ml乙醇、0.89ml1M氢氧化钠和0.85ml 30％过氧化氢水溶液加到212mg先前阶段中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲腈于3.5ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。水相用固体氯化钠饱和后，所得混合物用200ml乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。残余物用异丙醚研磨，过滤，用10ml异丙醚洗涤。得到210mg呈琥珀色固体形式的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.43(m，4H)；1.78至1.89(m，2H)；2.00至2.07(m，2H)；2.49(被遮蔽的单峰，3H)；3.34至3.45(m，1H)；3.45至3.57(m，1H)；4.53(d，J＝3.9Hz，1H)；6.88(d，J＝8.3Hz，1H)；6.98(s，1H)；7.02至7.30(m，2H)；7.38(宽单峰，1H)；7.56(d，J＝7.3Hz，1H)；7.57至7.61(m，1H)；7.64(t，J＝7.8Hz，1H)；7.82(d，J＝8.3Hz，1H)；7.89(宽单峰，1H)；7.96(d，J＝8.3Hz，1H)；8.49(d，J＝7.3Hz，1H)；13.02(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.67；[M+H]+：m/z＝499；[M-H]-：m/z＝497。
实施例13：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在250ml圆底烧瓶中将2.0g实施例12阶段2中得到的1-(3-溴-4-氰基苯基)-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯、963mg 1-氨基-2-甲基丙-2-醇、5.28g碳酸铯、375mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和121mg二乙酸钯于150ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热3.5小时。冷却后，反应介质用200ml乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。真空蒸干滤液，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(40∶60v/v)洗脱)。得到1.4g呈固体形式的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20(s，6H)；2.65(s，3H)；3.20(d，J＝5.6Hz，2H)；3.95(s，3H)；4.79(s，1H)；5.80(t，J＝5.6Hz，1H)；7.02(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H)；7.19(d，J＝1.9Hz，1H)；7.58(dd，J＝7.3和8.6Hz，1H)；7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；7.74(dd，J＝0.7和7.3Hz，1H)；8.12(dd，J＝0.7和8.6Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.02；[M+H]+：m/z＝379；[M-H]-：m/z＝377。
阶段2：在250ml圆底烧瓶中将1.39g先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯于30ml二噁烷、18ml甲醇和10.2ml蒸馏水的混合物中的溶液与11.25ml 1M氢氧化钠一起在氩气下在环境温度搅拌4小时。真空蒸干反应介质，残余物用50ml蒸馏水吸收，用20ml 1N盐酸酸化。水相用200ml乙酸乙酯萃取，有机相用50ml蒸馏水洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。得到1.3g呈固体形式的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20(s，6H)；2.68(s，3H)；3.20(d，J＝5.5Hz，2H)；4.79(s，1H)；5.78(t，J＝5.5Hz，1H)；7.03(dd，J＝1.9和8.4Hz，1H)；7.19(d，J＝1.9Hz，1H)；7.56(dd，J＝7.2和8.5Hz，1H)；7.66(d，J＝8.4Hz，1H)；7.71(d，J＝7.2Hz，1H)；8.07(d，J＝8.5Hz，1H)；13.28(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.80；[M+H]+：m/z＝365；[M-H]-：m/z＝363。
阶段3：在250ml圆底烧瓶中将1.3g先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸、472mg 4-氟-邻苯二胺、1.287g O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和685μl二异丙基乙基胺于150ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌过夜。真空蒸干反应介质，残余物用200ml乙酸乙酯吸收。有机相用50ml蒸馏水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(80∶20v/v)洗脱)。得到1.33g呈固体形式的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.58(s，3H)；3.21(d，J＝5.6Hz，2H)；4.80(s，1H)；5.29(宽单峰，2H)；5.79(t，J＝5.6Hz，1H)；6.41(td，J＝2.8和8.5Hz，1H)；6.57(dd，J＝2.8和11.1Hz，1H)；7.06(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)；7.21(d，J＝1.8Hz，1H)；7.33(dd，J＝6.4和8.8Hz，1H)；7.53至7.62(m，2H)；7.66(d，J＝8.4Hz，1H)；8.03(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)；9.73(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.90；[M+H]+：m/z＝473；[M-H]-：m/z＝471。
阶段4：在氩气下将114mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺于13ml冰醋酸中的溶液分别加到十个20ml微波反应器中。在环境温度搅拌30秒后，将反应介质在搅拌下在115℃加热45分钟。冷却后，将十份反应混合物合并，真空蒸干。对残余物进行硅胶色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(70∶30v/v)洗脱)。得到966mg呈固体形式的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.49(s，3H)；3.22(d，J＝5.6Hz，2H)；4.80(s，1H)；5.80(t，J＝5.6Hz，1H)；7.08(dd，J＝1.9和8.5Hz，1H)；7.10至7.16(m，1H)；7.24(d，J＝1.9Hz，1H)；7.41至7.50(m，1H)；7.58(d，J＝7.2Hz，1H)；7.62至7.70(m，3H)；8.06(d，J＝8.4Hz，1H)；13.04(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.86；[M+H]+：m/z＝455；[M-H]-：m/z＝453。
阶段5：在氩气下在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将20ml乙醇、4.2ml1M氢氧化钠和4.0ml 30％过氧化氢水溶液加到955mg先前阶段中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲腈于20ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌0.75小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。水相用固体氯化钠饱和后，所得混合物用250ml乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用100ml蒸馏水洗涤两次，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(10∶90v/v)洗脱)。得到834mg呈固体形式的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；2.50(s，3H)；3.10(d，J＝5.1Hz，2H)；4.57(s，1H)；6.88(dd，J＝2.0和8.5Hz，1H)；6.98(d，J＝2.0Hz，1H)；7.08至7.17(m，1H)；7.46(宽单峰，1H)；7.55(d，J＝7.2Hz，1H)；7.63(dd，J＝7.2和8.4Hz，1H)；7.64(宽单峰，1H)；7.72至7.99(m，2H)；7.81(d，J＝8.5Hz，1H)；8.01(d，J＝8.4Hz，1H)；8.64(t，J＝5.1Hz，1H)；13.03(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.71；[M+H]+：m/z＝473；[M-H]-：m/z＝471。
实施例14：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲酰胺的合成
阶段1：外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸苄酯根据P.Spurr等人的WO2008/0154043中就合成外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸乙酯所述的方法来制备，不同的是在用于最后阶段的Curtius反应中用苄醇代替乙醇。由此得到3.21g呈粘稠深黄色油状物形式的外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸苄酯，其表征如下：
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.42；[M+H]+：m/z＝248。
阶段2：先后将3.81g先前阶段中得到的外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸苄酯、0.82g 10％钯/炭和40ml乙醇加到高压釜中，然后将反应介质在搅拌下在25℃在2巴氢化16小时。然后混合物用硅藻土过滤，固体用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩至干，对所得残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用氯仿、甲醇和28％氨水的混合物(55∶6∶1v/v/v)洗脱)。由此得到647mg呈黄色液体形式的2-外-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基胺，其表征如下：
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.11；[M+H]+：m/z＝114。
阶段3：在氩气下先后将235mg 2-外-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基胺于10ml二噁烷中的溶液、72mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、23mg二乙酸钯(II)和1.02g碳酸铯加到456mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于25ml二噁烷中的溶液中。然后将反应介质在搅拌下在氩气下在90℃加热24小时。冷却后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，然后用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩至干。对所得粗残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙醇和二氯甲烷的混合物(3∶97v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干，残余物用异丙醚研磨。由此得到第一批88mg白色粉末。合并不纯的馏分，然后减压浓缩至干。对残余物再次进行硅胶(15-40μm)色谱纯化(用乙腈和二氯甲烷的混合物(10∶90v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干，残余物用异丙醚研磨。由此得到呈白色粉末形式的第二批产物。将两批合并，由此得到260mg呈白色粉末形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲腈，其表征如下：
熔点(Koffer bench)＝213-15℃。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.13；[M+H]+：m/z＝472。
阶段4：在氩气下先后将2.8ml二甲基亚砜、1.1ml 1N氢氧化钠水溶液和1.0ml 30％过氧化氢水溶液加到260mg先前阶段中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲腈于6.8ml无水乙醇中的混悬液中。然后将反应混合物在25℃搅拌15分钟，然后倒入20ml水中。用25ml乙酸乙酯萃取三次后，合并有机萃取物，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙醇和二氯甲烷的混合物(3∶97v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干。由此得到第一批75mg白色固体。合并不纯的馏分，然后减压浓缩至干。对残余物再次进行硅胶(15-40μm)色谱纯化(用乙醇和二氯甲烷的混合物(3∶97v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干。由此得到呈白色粉末形式的第二批产物。将两批合并，用异丙醚研磨，过滤，用异丙醚洗涤，旋滤干燥。在40℃减压干燥后，得到223mg呈白色粉末形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲酰胺，其表征如下：
熔点(Koffer bench)＝170-2℃
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.36至1.64(m，5H)；2.10(dd，J＝7.5和12.3Hz，1H)；2.15(s，3H)；3.68(td，J＝2.6和6.9Hz，1H)；4.40(d，J＝4.6Hz，1H)；4.61(t，J＝4.4Hz，1H)；6.91至6.97(m，2H)；7.21(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.1Hz，1H)；7.63(t，J＝7.8Hz，1H)；7.71(dd，J＝7.1和8.1Hz，1H)；7.81至7.88(m，2H)；7.90(宽单峰，1H)；7.95(d，J＝8.6Hz，1H)；8.10至8.16(m，2H)；8.47(d，J＝6.8Hz，1H)；8.53(s，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.99；[M+H]+：m/z＝490。
实施例15：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在50ml三颈烧瓶中将250mg实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、170mg 4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶、489mg碳酸铯、35mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和11mg二乙酸钯于16ml二噁烷中的混合物在氩气下在90℃加热2.5小时。将反应介质倒入50ml蒸馏水中，用30ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用7M氨/甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到230mg呈米色泡沫形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈，其不经进一步表征即用于下一阶段。
阶段2：在氩气下在环境温度在100ml单颈烧瓶中先后将5ml乙醇、0.87ml1M氢氧化钠和0.8ml 30％过氧化氢水溶液加到230mg先前阶段中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈于3ml二甲基亚砜中的混合物中。在环境温度搅拌2小时后，反应介质用100ml蒸馏水稀释。用50ml乙酸乙酯萃取三次后，合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用7M氨/甲醇和二氯甲烷的混合物(5∶95v/v)洗脱)。得到47mg呈无定形白色固体形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.10(s，6H)；1.13(s，6H)；1.28(t，J＝12.1Hz，2H)；1.98(dd，J＝2.7和12.2Hz，2H)；2.14(s，3H)；2.20(s，3H)；3.64至3.79(m，1H)；6.93(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)；7.10(d，J＝2.0Hz，1H)；7.18(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.1Hz，1H)；7.60(dd，J＝7.1和8.6Hz，1H)；7.66至7.75(m，1H)；7.80至7.88(m，2H)；7.92(宽单峰，1H)；7.99(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(t，J＝7.1Hz，2H)；8.40(d，J＝7.3Hz，1H)；8.54(d，J＝2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.76；[M+H]+：m/z＝547。
实施例16：3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：将500mg 2-氰基-3，5-二氟吡啶、493mg反式-4-氨基环己醇和987mg碳酸钾于7.5ml二甲基亚砜中的溶液加到20ml微波管反应器中。然后将混合物在115℃微波加热1小时。将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用50ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。进行快速硅胶(40-63μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(50∶50v/v)洗脱)，收集首先洗脱的产物，由此得到309mg呈白色粉末形式的2-氰基-5-氟-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶，其表征如下：
TLC(硅胶)：Rf＝0.20(50/50乙酸乙酯/环己烷)。
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.47(m，4H)；1.75至1.89(m，4H)；3.32至3.45(m，2H)；4.54(d，J＝4.4Hz，1H)；6.23(d，J＝8.1Hz，1H)；7.30(dd，J＝12.1和2.3Hz，1H)；7.85(d，J＝2.4Hz，1H)。
阶段2：在氩气下在50ml三颈烧瓶中将150mg实施例1阶段2中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉溶解在10ml二甲基甲酰胺中。然后加入35mg60％氢化钠于油中的分散液，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。在50℃加入150mg先前阶段中得到的2-氰基-5-氟-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶，将混合物在80℃加热1.5小时。将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。由此得到280mg呈米色粉末形式的混合物，其非常主要地含有3-(反式-4-羟基环己-1-基氨基)-5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]吡啶-2-甲腈，所述混合物按原样用于下一阶段。
阶段3：将280mg先前阶段中得到的3-(反式-4-羟基环己-1-基氨基)-5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]吡啶-2-甲腈溶解在3ml二甲基亚砜和7.5ml乙醇中，然后先后加入1.16ml 1M氢氧化钠水溶液和1.06ml 30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌5分钟后，将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯再次萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。进行快速硅胶(40-63μm)色谱(用二氯甲烷和乙醇的混合物(95∶5v/v)洗脱)。得到156mg呈浅黄色粉末形式的3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.45(m，4H)；1.84(d，J＝10.8Hz，2H)；2.03(d，J＝10.8Hz，2H)；2.16(s，3H)；3.46至3.56(m，2H)；4.55(d，J＝4.2Hz，1H)；7.33(d，J＝6.8Hz，1H)；7.46(d，J＝2.0Hz，2H)；7.61至7.75(m，2H)；7.86(ddd，J＝1.5和6.9和8.5Hz，1H)；7.95(d，J＝8.6Hz，1H)；8.02(宽单峰，1H)；8.08至8.17(m，2H)；8.19(d，J＝2.0Hz，1H)；8.54(d，J＝2.0Hz，1H)；8.72(d，J＝7.8Hz，1H)；9.06(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.93；[M+H]+：m/z＝493；[M-H]-+HCOOH：m/z＝537。
实施例17：5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：将682mg 2-氰基-3，5-二氟吡啶、995mg 4-氨基-1，2，2，6，6-五甲基哌啶和1.346g碳酸钾于10ml二甲基亚砜中的溶液加到20ml微波管反应器中。然后将混合物在115℃微波加热1小时。将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用50ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。进行快速硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷、甲醇和4N氨水的混合物(99∶1∶0.8v/v/v)洗脱)，收集首先洗脱的产物，由此得到290mg呈淡褐色粉末形式的2-氰基-5-氟-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.07(s，6H)；1.08(s，6H)；1.46(t，J＝12.1Hz，2H)；1.73(dd，J＝12.5和3.5Hz，2H)；2.18(s，3H)；3.70至3.82(m，1H)；6.27(d，J＝8.6Hz，1H)；7.18(dd，J＝11.8和2.4Hz，1H)；7.89(d，J＝2.4Hz，1H)。
阶段2：在氩气下在50ml三颈烧瓶中将136mg实施例1阶段2中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉溶解在2.5ml二甲基甲酰胺中。加入32mg 60％氢化钠于油中的分散液和1ml二甲基甲酰胺，将混合物在环境温度搅拌30分钟。然后加入168mg先前阶段中得到的2-氰基-5-氟-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶，将混合物在50-55℃加热2小时。将反应介质倒入50ml饱和氯化钠水溶液和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相用5ml水洗涤四次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。由此得到335mg呈黄色粉末形式的混合物，其非常主要地含有5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲腈，所述混合物按原样用于下一阶段。
阶段3：将307mg先前阶段中得到的5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲腈溶解在3ml二甲基亚砜和3ml乙醇中，然后先后加入0.89ml 1M氢氧化钠水溶液和0.87ml 30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌6小时后，所形成的不溶物用烧结玻璃过滤干燥，然后用5ml水洗涤四次。进行快速硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和7M氨/甲醇的混合物(95∶5v/v)洗脱)，得到141mg呈浅黄色粉末形式的5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.11(s，6H)；1.13(s，6H)；1.30(t，J＝11.9Hz，2H)；1.98(dd，J＝2.1和11.9Hz，2H)；2.15(s，3H)；2.21(s，3H)；3.75至3.88(m，1H)；7.33(d，J＝7.1Hz，1H)；7.47(宽单峰，1H)；7.56(d，J＝2.0Hz，1H)；7.63(dd，J＝7.2和8.4Hz，1H)；7.68至7.74(m，1H)；7.85(ddd，J＝1.3和7.0和8.5Hz，1H)；7.98至8.05(m，2H)；8.13(t，J＝7.0Hz，2H)；8.24(d，J＝2.0Hz，1H)；8.54(d，J＝2.0Hz，1H)；8.60(d，J＝7.3Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.26；[M+H]+：m/z＝548。
实施例18：5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：将841mg 2-氰基-3，5-二氟吡啶、880mg 2-(2-氨基乙基)吡啶和1.658g碳酸钾于12.5ml二甲基亚砜中的溶液加到20ml微波管反应器中。然后将混合物在115℃微波加热1.5小时。将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用50ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。进行快速硅胶(40-63μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(40∶60v/v)洗脱)，收集首先洗脱的产物，由此得到549mg呈米色粉末形式的2-氰基-5-氟-3-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)吡啶，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：3.02(t，J＝7.1Hz，2H)；3.57(q，J＝6.8Hz，2H)；6.94(宽单峰，1H)；7.15至7.27(m，2H)；7.33(d，J＝7.8Hz，1H)；7.71(td，J＝7.6和1.8Hz，1H)；7.86(d，J＝2.4Hz，1H)；8.51(d，J＝4.9Hz，1H)。
阶段2：在氩气下在50ml三颈烧瓶中将143mg实施例1阶段2中得到的3-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉溶解在14ml二甲基甲酰胺中。加入33mg 60％氢化钠于油中的分散液，将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。然后在50℃加入147mg先前阶段中得到的2-氰基-5-氟-3-(2-(吡啶-2-基)乙基氨基)吡啶，将混合物在80℃加热1.5小时。将反应介质倒入50ml水和50ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯再次萃取两次。合并的有机相先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。得到300mg呈米色粉末形式的混合物，其非常主要地含有5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲腈，所述混合物按原样用于下一阶段。
阶段3：将300mg先前阶段中得到的5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲腈溶解在3.2ml二甲基亚砜和8.1ml乙醇中，然后先后加入1.25ml 1M氢氧化钠水溶液和1.15ml 30％过氧化氢水溶液。在环境温度搅拌15分钟后，将反应介质倒入100ml水和100ml乙酸乙酯中。水相用25ml乙酸乙酯再次萃取三次。合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。进行快速硅胶(40-63μm)色谱(用二氯甲烷和乙醇的混合物(96∶4v/v)洗脱)，由此得到128mg呈灰白色粉末形式的5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.16(s，3H)；3.11(t，J＝6.4Hz，2H)；3.68(q，J＝6.5Hz，2H)；7.09至7.28(m，1H)；7.35(t，J＝7.3Hz，2H)；7.42(宽单峰，1H)；7.52(宽单峰，1H)；7.59至7.77(m，3H)；7.86(t，J＝7.3Hz，1H)；7.93至8.08(m，2H)；8.13(t，J＝7.0Hz，2H)；8.24(宽单峰，1H)；8.51(d，J＝4.2Hz，1H)；8.55(宽单峰，1H)；8.79(宽单峰，1H)；9.07(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.76；[M+H]+：m/z＝500。
实施例19：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下先后将2.84g氢化锂铝和26ml无水乙醚加到250ml三颈烧瓶中。然后在搅拌下滴加2.30g 7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲腈(根据P.Spurr等人的WO2008/0154043来得到)于84ml无水乙醚中的溶液。将所得灰色混悬液在氩气下在25℃搅拌16小时，然后在冰浴中冷却，先后用5ml水、11ml 30％氢氧化钠水溶液和13ml水处理。搅拌30分钟后，反应混合物用烧结玻璃过滤，固体用乙醚洗涤两次。将滤液减压浓缩至干，对所得残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10v/v)洗脱)。得到0.92g呈黄色油状物形式的(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：0.86(dd，J＝5.1和11.7Hz，0.5H)；1.03至1.11(m，0.5H)；1.27至1.79(m，5.5H)；1.93至2.04(m，0.5H)；2.23(dd，J＝6.1和12.2Hz，0.5H)；2.35(dd，J＝8.8和12.2Hz，0.5H)；2.45至2.50(m，0.5H)；2.63(dd，J＝7.1和12.2Hz，0.5H)；4.31至4.44(m，2H)[非对映异构体的50/50混合物]。
阶段2：在氩气下先后将392mg先前阶段中得到的(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基胺于10ml二噁烷中的溶液、109mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨、35mg二乙酸钯和1.51g碳酸铯加到0.68g实施例1阶段3中得到的2-溴-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于40ml二噁烷中的溶液中。将反应介质在搅拌下在90℃加热3小时。冷却后，反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，然后用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩至干。对所得残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和甲醇的混合物(98∶2v/v)洗脱)，然后再次进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。得到97mg呈白色漆状物形式的非对映异构体A和236mg呈白色漆状物形式的非对映异构体B。合并混合物馏分，再次进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。由此得到44mg呈白色固体形式的非对映异构体A和156mg呈白色固体形式的非对映异构体B。总共得到141mg呈白色粉末形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲腈(非对映异构体A)，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.26至1.35(m，1H)；1.41至1.73(m，5H)；2.14(s，3H)；2.15至2.21(m，1H)；2.96至3.05(m，1H)；3.11至3.20(m，1H)；4.40(d，J＝4.9Hz，1H)；4.53(t，J＝4.9Hz，1H)；6.56(t，J＝5.0Hz，1H)；7.06至7.11(m，2H)；7.32(d，J＝7.1Hz，1H)；7.61至7.73(m，3H)；7.85(ddd，J＝1.6和6.9和8.4Hz，1H)；7.98(d，J＝8.1Hz，1H)；8.09至8.16(m，2H)；8.53(d，J＝2.1Hz，1H)；9.05(d，J＝2.1Hz，1H)；和
392mg呈白色泡沫形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲腈(非对映异构体B)，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.11(dd，J＝5.3和11.6Hz，1H)；1.40至1.72(m，3H)；1.82至1.91(m，2H)；2.14(s，3H)；2.40至2.48(m，1H)；3.24至3.39(m，2H)；4.44至4.50(m，2H)；6.32(t，J＝5.0Hz，1H)；7.11(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)；7.14(d，J＝1.8Hz，1H)；7.32(d，J＝7.1Hz，1H)；7.62至7.74(m，3H)；7.85(ddd，J＝1.3和6.9和8.4Hz，1H)；7.97(d，J＝8.6Hz，1H)；8.10至8.16(m，2H)；8.53(d，J＝2.2Hz，1H)；9.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
阶段3：先后将3.6ml无水乙醇、0.53ml 30％过氧化氢水溶液和0.58ml 1N氢氧化钠水溶液加到141mg 4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲腈于1.5ml二甲基亚砜中的混悬液中。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后倒入10ml水中。用13ml乙酸乙酯萃取3次后，合并有机萃取物，用10ml饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和甲醇的梯度(先后为100∶0、99∶1和98∶2v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干。残余物用乙醚研磨，然后在40℃减压干燥。得到94mg呈白色粉末形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.24至1.32(m，1H)；1.42至1.70(m，5H)；2.04至2.11(m，1H)；2.14(s，3H)；2.87至2.95(m，1H)；3.04至3.13(m，1H)；4.33(d，J＝5.1Hz，1H)；4.53(t，J＝4.9Hz，1H)；6.93(dd，J＝2.0和8.2Hz，1H)；6.97(d，J＝2.0Hz，1H)；7.19(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.0Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.0和8.6Hz，1H)；7.71(t，J＝8.1Hz，1H)；7.81至7.88(m，2H)；7.91(宽单峰，1H)；7.95(d，J＝8.2Hz，1H)；8.10至8.16(m，2H)；8.53(d，J＝2.1Hz，1H)；8.59(t，J＝5.0Hz，1H)；9.06(d，J＝2.1Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.02；[M+H]+：m/z＝504。
实施例20：4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺的合成
先后将10ml无水乙醇、1.48ml 30％过氧化氢水溶液和1.61ml 1N氢氧化钠水溶液加到392mg实施例19阶段2中得到的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲腈于4.2ml二甲基亚砜中的混悬液中。将反应混合物在25℃搅拌2小时，然后倒入30ml水中。用37ml乙酸乙酯萃取3次后，合并有机萃取物，用25ml饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和甲醇的梯度(先后为100∶0和98∶2v/v)洗脱)。合并纯的馏分，然后减压浓缩至干。将残余物吸收在10ml水中，然后用12ml乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩至干。残余物用异丙醚研磨，然后在40℃减压干燥。得到163mg呈白色粉末形式的4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.10(dd，J＝5.1和11.7Hz，1H)；1.43至1.64(m，3H)；1.74至1.82(m，1H)；1.84至1.95(m，1H)；2.15(s，3H)；2.30至2.38(m，1H)；3.10至3.39(m，2H)；4.45至4.51(m，2H)；6.95(dd，J＝2.0和8.6Hz，1H)；7.00(d，J＝2.0Hz，1H)；7.20(宽单峰，1H)；7.29(d，J＝7.2Hz，1H)；7.62(dd，J＝7.2和8.5Hz，1H)；7.71(t，J＝7.8Hz，1H)；7.82至7.88(m，2H)；7.91(宽单峰，1H)；7.96(d，J＝8.5Hz，1H)；8.10至8.16(m，2H)；8.52至8.56(m，2H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.00；[M+H]+：m/z＝504。
实施例21：2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下在250ml圆底烧瓶中将4.65g 2-(2，2，2-三氟乙酰基)环己烷-1，3-二酮[其可根据J.Fluorine Chem.127(2006)，1564来制备]和1.15ml水合肼于150ml无水乙醇中的混合物回流。2.5小时后，使反应介质返回到环境温度，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(先后为3∶97v/v和6∶94v/v)洗脱)。得到3.43g呈浅黄色固体形式的3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.08(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；2.45(m，2H)；2.90(t，J＝6.2Hz，2H)；13.77(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.49；[M+H]+：m/z 205；[M-H]-：m/z 203。
阶段2：在250ml圆底烧瓶中将2.41g先前阶段中得到的3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、5.27g溴化铜和1.02g溴化锂于120ml乙腈中的混合物回流。5小时后，真空蒸干反应介质。残余物用100ml饱和氯化钠溶液吸收，水相用100ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余的棕色油状物进行硅胶(40-63μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。得到2.36g呈浅黄色固体形式的5-溴-3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.35至2.45(m，1H)；2.55至2.66(m，1H)；2.94至3.02(m，2H)；4.85(dd，J＝3.4和5.1Hz，1H)；14.11(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.68；[M+H]+：m/z 283；[M-H]-：m/z 281。
阶段3：在250ml圆底烧瓶中将2.35g先前阶段中得到的5-溴-3-三氟甲基-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1.23g碳酸锂和721mg溴化锂于120ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在150℃加热。1小时后，使反应介质返回到环境温度，真空蒸干。黑色残余物用100ml乙酸乙酯和100ml蒸馏水吸收。沉降分离后，水相用100ml乙酸乙酯再次萃取3次，其中水相用氯化钠饱和。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对油性黑色残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到413mg呈浅黄色固体形式的4-羟基-3-三氟甲基-1H-吲唑，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.57(d，J＝7.6Hz，1H)；7.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.25(t，J＝8.6Hz，1H)；10.32(宽单峰，1H)；13.62(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.55；[M+H]+：m/z 203；[M-H]-：m/z 201。
阶段4：在氩气下在100ml圆底烧瓶中将1.7ml二异丙基乙基胺加到987mg先前阶段中得到的4-羟基-3-三氟甲基-1H-吲唑和3.48g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)于30ml二氯甲烷中的混合物中，然后将混合物在环境温度搅拌。搅拌7小时后，向反应介质中再加入3.48g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和1.7ml二异丙基乙基胺，将所得混合物搅拌24小时。将反应介质倒入饱和氯化钠溶液中，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和正庚烷的混合物(10∶90v/v)洗脱)。得到1.58g呈无色固体形式的三氟甲磺酸(1-三氟甲磺酰基-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.89(d，J＝8.5Hz，1H)；8.10(t，J＝8.5Hz，1H)；8.21(d，J＝8.5Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.21；[M-H]-：m/z 465。
阶段5：在100ml圆底烧瓶中将510mg先前阶段中得到的三氟甲磺酸(1-三氟甲磺酰基-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)酯、284mg喹啉-3-硼酸、348mg碳酸钠和190mg四(三苯基膦)钯(0)于20.5ml甲苯、20.5ml乙醇和320μl水的混合物中的混合物在氩气下在90℃加热过夜。第二天真空蒸干反应介质。残余物用乙酸乙酯吸收，有机相先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空蒸干后，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(35∶65v/v)洗脱)。得到76.5mg呈白色固体形式的3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.30(d，J＝6.8Hz，1H)；7.57至7.72(m，2H)；7.78至7.87(m，2H)；8.04(d，J＝8.6Hz，1H)；8.11(d，J＝8.3Hz，1H)；8.40(s，1H)；8.91(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.84；[M+H]+：m/z 314；[M-H]-：m/z 312。
阶段6：在氩气下在环境温度在20ml圆底烧瓶中将26mg 60％氢化钠于油中的分散液加到147mg先前阶段中得到的3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉和96mg 2-溴-4-氟苯甲腈于4ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。然后将反应介质在氩气下在50℃加热1小时，接着倒入饱和氯化钠溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷洗脱)。得到128mg呈米色固体形式的2-溴-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.54(d，J＝6.8Hz，1H)；7.71(t，J＝8.2Hz，1H)；7.80至7.89(m，2H)；8.07(d，J＝8.1Hz，1H)；8.10至8.19(m，3H)；8.25(d，J＝8.6Hz，1H)；8.39(d，J＝2.2Hz，1H)；8.45(s，1H)；8.94(s，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝5.11；[M+H]+：m/z 493；[M-H]-+[HCOOH]：m/z 537。
阶段7：在氩气下在25ml圆底烧瓶中将120mg先前阶段中得到的2-溴-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈、56mg反式-4-氨基环己醇、238mg碳酸铯、17mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和5mg二乙酸钯于9ml二噁烷中的混合物在95℃加热。5小时后，真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度(先后为20∶80、30∶70、40∶60和50∶50v/v)洗脱)。得到14mg呈白色固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.25至1.51(m，4H)；1.84(d，J＝13.9Hz，2H)；1.96(d，J＝12.7Hz，2H)；3.39至3.59(m，2H)；4.52(d，J＝4.4Hz，1H)；6.05(d，J＝7.8Hz，1H)；7.06(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.23(d，J＝2.0Hz，1H)；7.49(d，J＝6.8Hz，1H)；7.67至7.82(m，3H)；7.86(ddd，J＝1.5和6.9和8.5Hz，1H)；8.01(d，J＝8.6Hz，1H)；8.07(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(d，J＝8.3Hz，1H)；8.45(d，J＝1.7Hz，1H)；8.95(d，J＝1.7Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.10；[M+H]+：m/z 528；[M-H]-：m/z 526。
阶段8：在氩气下在环境温度在5ml圆底烧瓶中先后将50μl 1M氢氧化钠和50μl 30％过氧化氢溶液加到14mg先前阶段中得到的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈于0.3ml二甲基亚砜和0.1ml乙醇中的混合物中。搅拌30分钟后，加入水，然后所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸干。残余的固体用异丙醚研磨，过滤，先后用乙醚和戊烷洗涤，真空干燥。得到6.7mg呈白色固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.14至1.43(m，4H)；1.75至1.89(m，J＝12.7Hz，2H)；1.95至2.10(m，2H)；3.37至3.55(m，2H)；4.51(d，J＝4.4Hz，1H)；6.88(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.05(d，J＝1.5Hz，1H)；7.29(宽单峰，1H)；7.47(d，J＝7.1Hz，1H)；7.71(t，J＝8.3Hz，1H)；7.78(dd，J＝7.1和8.8Hz，1H)；7.82至7.90(m，2H)；7.93至8.02(m，J＝8.6Hz，2H)；8.07(d，J＝8.6Hz，1H)；8.13(d，J＝8.8Hz，1H)；8.45(s，1H)；8.49(d，J＝7.6Hz，1H)；8.96(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.95；[M+H]+：m/z 546；[M-H]-：m/z 544。
实施例22：4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在500ml圆底烧瓶中将6.1g 2-(2，2，2-三氟乙酰基)环己烷-1，3-二酮(其可根据J.Flrorine Chem.2007，127，1564来制备)和6.2g 2-溴-4-肼基苯甲腈(其可根据WO2007/101156来制备)于180ml乙醇中的混合物在氩气下在50-60℃加热。15分钟后，使反应介质返回到环境温度，真空蒸干。所得灰白色固体用异丙醚研磨，过滤，用戊烷洗涤两次。真空干燥后，得到8.38g呈粉红色固体形式的2-溴-4-{N’-[2，2，2-三氟-1-(2-羟基-6-氧代环己-1-烯基)亚乙基]肼基}苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.85至2.09(m，2H)；2.38至2.47(m，4H)；7.26(dd，J＝2.1和8.7Hz，1H)；7.51(d，J＝2.1Hz，1H)；7.76(d，J＝8.6Hz，1H)；9.93(s，1H)；11.95(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.89；[M+H]+：m/z 402；[M-H]-：m/z 400。
阶段2：在八个20ml反应器中将1g先前阶段中得到的2-溴-4-{N’-[2，2，2-三氟-1-(2-羟基-6-氧代环己-1-烯基)亚乙基]肼基}苯甲腈和1.7ml乙酸于13ml乙醇中的混合物各自用微波在150℃辐射15分钟。将合并的八份反应混合物真空蒸干。将残余物吸收在乙酸乙酯中，先后用水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸干。固体残余物用异丙醚研磨，过滤，用戊烷洗涤。真空干燥后，得到7.25g呈粉红色固体形式的2-溴-4-(4-氧代-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：2.11(五重峰，J＝6.4Hz，2H)；2.51至2.56(m，2H)；3.10(t，J＝6.1Hz，2H)；7.91(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；8.17至8.23(m，2H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.02；[M+H]+：m/z 384；[M-H]-：m/z 382。
阶段3：在氩气下在500ml圆底烧瓶中将7.25g先前阶段中得到的2-溴-4-(4-氧代-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)苯甲腈、8.4g溴化铜和1.6g溴化锂于300ml乙腈中的混合物回流1.5小时。冷却至环境温度后。真空蒸干反应介质。向残余物中加入蒸馏水、乙酸乙酯和硅藻土，过滤混合物，固体用乙酸乙酯洗涤。对滤液进行沉降分离，有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。得到8.36g呈棕色固体形式的2-溴-4-(5-溴-4-氧代-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)苯甲腈，其不经表征即按原样用于下一阶段。
阶段4：在1L圆底烧瓶中将8.36g 2-溴-4-(5-溴-4-氧代-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-1-基)苯甲腈、2.67g碳酸锂和1.57g溴化锂于400ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在140℃加热1小时。冷却后，将反应介质小心倒入1N盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度[20∶80(15分钟)；30∶70(10分钟)；40∶60(15分钟)v/v]洗脱)。得到4.2g呈米色固体形式的2-溴-4-(4-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.79(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.48(t，J＝8.6Hz，1H)；8.05(dd，J＝2.2和8.6Hz，1H)；8.17(d，J＝8.6Hz，1H)；8.28(d，J＝2.2Hz，1H)；10.89(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.08；[M-H]-：m/z 380。
阶段5：在500ml圆底烧瓶中将氩气鼓泡到2.0g先前阶段中得到的2-溴-4-(4-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈于200ml二噁烷中的混合物中。先后加入1.2g反式-4-氨基环己醇、6.8g碳酸铯、360mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和117mg二乙酸钯。将混合物在氩气下在95℃加热24小时。冷却后，将反应介质小心倒入400ml 1N盐酸溶液中。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度[50∶50(20分钟)；60∶40(20分钟)v/v]洗脱)。得到340mg呈米色固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.22至1.33(m，2H)；1.35至1.49(m，2H)；1.80至1.88(m，2H)；1.90至1.97(m，2H)；3.37至3.57(m，2H)；4.52(d，J＝4.4Hz，1H)；5.98(d，J＝8.3Hz，1H)；6.75(d，J＝7.6Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.2和8.3Hz，1H)；7.14(d，J＝2.2Hz，1H)；7.26(d，J＝8.6Hz，1H)；7.43(t，J＝7.5Hz，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，1H)；10.76(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.96；[M-H]-：m/z 415。
阶段6：在30ml圆底烧瓶中将340mg先前阶段中得到的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-羟基-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲腈和584mg N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)于5ml二氯甲烷、2ml四氢呋喃和285μl二异丙基乙基胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌。7小时后，再加入500mg N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和500μl二异丙基乙基胺，在氩气下在环境温度继续搅拌24小时。将反应介质倒入饱和氯化钠溶液中，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度[30∶70(5分钟)；50∶50(20分钟)v/v]洗脱)。得到335mg呈琥珀色固体形式的三氟甲磺酸(1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.33(m，2H)；1.35至1.49(m，2H)；1.82(d，J＝12.0Hz，2H)；1.93(d，J＝12.7Hz，2H)；3.36至3.59(m，2H)；4.51(宽单峰，1H)；6.03(d，J＝8.1Hz，1H)；7.01(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.23(d，J＝2.2Hz，1H)；7.62(d，J＝7.8Hz，1H)；7.73(d，J＝8.3Hz，1H)；7.80(t，J＝8.3Hz，1H)；7.99(d，J＝8.8Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.17；[M-H]-：m/z 547。
阶段7：在高压釜中将390mg先前阶段中得到的三氟甲磺酸(1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)酯、32mg二乙酸钯、57mg 1，3-二(二苯基膦基)丙烷和0.1ml三乙胺于2ml甲醇和5ml二甲基甲酰胺中的混合物在50℃在压力为2巴的一氧化碳下保持16小时。用氩气吹洗后，将反应介质吸收在蒸馏水和乙酸乙酯中。沉降分离后，水相用乙酸乙酯再次萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(50∶50v/v)洗脱)。得到260mg呈米色固体形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.16至1.49(m，4H)；1.78至1.86(m，2H)；1.88至1.99(m，2H)；3.34至3.57(m，2H)；3.92(s，3H)；4.51(d，J＝4.4Hz，1H)；6.03(d，J＝8.3Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.20(d，J＝2.4Hz，1H)；7.67至7.80(m，2H)；7.86(d，J＝6.8Hz，1H)；8.09(d，J＝8.8Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.47；[M+H]+：m/z 459；[M-H]-：m/z 457。
阶段8：在50ml圆底烧瓶中将260mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸甲酯和2.3ml 1M氢氧化钠于7ml二噁烷、1ml甲醇和2ml蒸馏水中的混合物在环境温度搅拌5小时。然后小心加入15ml 1N盐酸溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。残余物用异丙醚研磨，将所有物质再次真空蒸干。得到244mg呈米色固体形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.16至1.51(m，4H)；1.83(d，J＝15.4Hz，2H)；1.93(d，J＝11.0Hz，2H)；3.36至3.55(m，2H)；4.51(d，J＝4.4Hz，1H)；6.01(d，J＝8.1Hz，1H)；7.00(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.19(d，J＝2.2Hz，1H)；7.72(d，J＝8.3Hz，2H)；7.80(d，J＝7.3Hz，1H)；8.01(d，J＝9.0Hz，1H)；13.48(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.88；[M+H]+：m/z 445；[M-H]-：m/z 443。
阶段9：在氩气下在环境温度在50ml圆底烧瓶中将244mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸、73mg 1，2-二氨基-4-氟苯、198mg O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和105μl二异丙基乙基胺于10ml无水二甲基甲酰胺中的混合物搅拌4小时。将反应介质倒入饱和氯化钠溶液中。加入少量蒸馏水，所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。得到360mg呈棕色固体形式的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，其不经进一步表征即按原样用于下一阶段。
阶段10：在20ml反应器中将303mg先前阶段中得到的1-[4-氰基-3-(反式-4-羟基环己基氨基)苯基]-3-三氟甲基-1H-吲唑-4-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺于15ml乙酸中的混合物用微波在115℃辐射60分钟。真空蒸干反应介质，残余物在剧烈搅拌下用30ml甲醇和3ml 1N氢氧化钠吸收。将所得产物倒入蒸馏水中，用1N盐酸溶液酸化至pH＝1。加入少量饱和氯化钠溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的梯度[60∶40(10分钟)；70∶30(10分钟)；80∶20(10分钟)]洗脱)。得到88mg米色固体，其主要含有4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20至1.50(m，4H)；1.84(d，J＝9.3Hz，2H)；1.95(d，J＝12.2Hz，2H)；3.38至3.58(m，2H)；4.52(d，J＝4.6Hz，1H)；6.06(d，J＝8.3Hz，1H)；7.05(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.11(t，J＝7.0Hz，1H)；7.22(s，1H)；7.42(宽单峰，1H)；7.62(宽单峰，1H)；7.68至7.76(m，2H)；7.80(t，J＝7.0Hz，1H)；8.06(d，J＝8.6Hz，1H)；12.97(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.94；[M+H]+：m/z 535；[M-H]-：m/z 533。
阶段11：在氩气下在环境温度在10ml圆底烧瓶中先后将300μl 1M氢氧化钠和300μl 30％过氧化氢溶液加到85mg先前阶段中得到的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲腈于1.8ml二甲基亚砜和0.6ml乙醇中的混合物中。搅拌40分钟后，加入饱和氯化钠溶液，然后所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空蒸干。固体残余物用异丙醚研磨，过滤，先后用异丙醚和戊烷洗涤，在40℃真空干燥。得到77mg呈米色固体形式的4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.16至1.41(m，4H)；1.82(d，J＝12.2Hz，2H)；2.02(d，J＝13.0Hz，2H)；3.36至3.54(m，2H)；4.51(d，J＝4.2Hz，1H)；6.41(宽单峰，1H)；6.88(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.04(d，J＝1.7Hz，1H)；7.11(宽单峰，1H)；7.21至7.62(宽多重峰，3H)；7.69(d，J＝7.1Hz，1H)；7.78(dd，J＝7.1和8.8Hz，1H)；7.87(d，J＝8.3Hz，1H)；8.02(d，J＝8.3Hz，1H)；8.49(d，J＝7.6Hz，1H)；12.96(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝3.42；[M+H]+：m/z 553；[M-H]-：m/z 551。
实施例23：3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺的合成
在氩气下在50℃在50ml三颈烧瓶中将15mg 60％氢化钠于油中的分散液一次性加到76mg实施例21阶段5中得到的3-(3-三氟甲基-1H-吲唑-4-基)喹啉于5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。将混合物在50℃保持20分钟，然后加入63mg实施例16阶段1中得到的2-氰基-5-氟-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶于2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。将反应介质在氩气下在80℃加热8小时，然后返回到35℃。再加入15mg 60％氢化钠于油中的分散液，将所得混合物在50℃加热1小时，然后在80℃加热过夜。第二天将反应介质冷却至环境温度，加入几滴乙醇，真空蒸干所得混合物。残余物用乙酸乙酯吸收，有机相用蒸馏水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。合并所需馏分，真空蒸干，将所得固体吸收在甲醇和二氯甲烷的混合物(10∶90v/v)中，真空蒸干。得到9mg呈浅黄色固体形式的3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.18至1.42(m，4H)；1.78至1.86(m，2H)；1.97至2.06(m，2H)；3.44至3.54(m，2H)；4.54(d，J＝4.4Hz，1H)；7.50(d，J＝6.8Hz，1H)；7.58(宽单峰，1H)；7.63(d，J＝2.4Hz，1H)；7.71(t，J＝8.1Hz1H)；7.80(t，J＝7.3Hz，1H)；7.86(t，J＝8.1Hz，1H)；7.99(d，J＝8.8Hz，1H)；8.08(d，J＝8.3Hz，1H)；8.11至8.16(m，3H)；8.45(s，1H)；8.78(d，J＝7.8Hz，1H)；8.95(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1；[M+H]+：m/z 547。
实施例24：2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
阶段1：在氩气下在500ml圆底烧瓶中将2.5g 1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(其可根据Synthesis 2002，12，1669来制备)、8.2g溴化铜和1.59g溴化锂于400ml乙腈中的混合物回流3小时。将反应介质冷却，蒸发至约50ml。加入200ml蒸馏水和200ml乙酸乙酯。沉降分离后，水相用200ml乙酸乙酯再次萃取，然后合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，然后用100ml蒸馏水洗涤一次。用硫酸镁干燥后，真空蒸干所得产物。得到3.5g呈浅绿色固体形式的5-溴-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)[互变异构体混合物]：2.26至2.43(m，1H)；2.51至2.59(m，1H)；2.74至3.01(m，2H)；4.78(m，1H)；7,89(s，0.6H)；8.39(宽单峰，0.4H)；13.38(宽单峰，0.6H)；13.49(宽单峰，0.4H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.40；[M+H]+：m/z 215；[M-H]-：m/z 213。
阶段2：在500ml圆底烧瓶中将2.5g先前阶段中得到的5-溴-1，5，6，7-四氢吲唑-4-酮、1.72g碳酸锂和1.0g溴化锂于125ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在150℃加热1小时。使反应介质返回到环境温度，然后真空蒸干。黑色残余物用100ml乙酸乙酯和100ml饱和氯化钠溶液吸收，用60ml 1N盐酸小心酸化。沉降分离后，水相用100ml乙酸乙酯再次萃取3次。合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。得到455mg呈灰白色固体形式的1H-吲唑-4-醇，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：6.38(d，J＝7.3Hz，1H)；6.91(d，J＝8.3Hz，1H)；7.10(t，J＝7.9Hz，1H)；8.02(s，1H)；9.99(宽单峰，1H)；12.83(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝1.06；[M+H]+：m/z 135；[M-H]-：m/z 133。
阶段3：在氩气下在环境温度在250ml圆底烧瓶中对645mg先前阶段中得到的1H-吲唑-4-醇、1.08g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和1.24ml二异丙基乙基胺于40ml四氢呋喃中的混合物进行搅拌。3小时后，加入0.9g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和0.6ml二异丙基乙基胺，继续搅拌过夜。第二天真空蒸干反应介质。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到863mg呈白色固体形式的三氟甲磺酸(1H-吲唑-4-基)酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.24(d，J＝7.6Hz，1H)；7.49(t，J＝7.9Hz，1H)；7.70(d，J＝8.3Hz，1H)；8.17(s，1H)；13.68(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.90；[M+H]+：m/z 267；[M-H]-：m/z 265。
阶段4：在250ml圆底烧瓶中将预先用氩气脱气的255mg先前阶段中得到的三氟甲磺酸(1H-吲唑-4-基)酯、249mg喹啉-3-硼酸、305mg碳酸钠和166mg四(三苯基膦)钯(0)于10ml乙醇、10ml甲苯和1.3ml蒸馏水的混合物中的混合物在氩气下在95℃加热1.25小时。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质。残余物用50ml饱和氯化钠溶液吸收，用50ml乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。得到137mg呈白色固体形式的3-(1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.46(d，J＝6.8Hz，1H)；7.53(t，J＝7.6Hz，1H)；7.61至7.72(m，2H)；7.82(ddd，J＝1.5和6.9和8.5Hz，1H)；8.10(d，J＝7.8Hz，1H)；8.15(d，J＝8.1Hz，1H)；8.34(s，1H)；8.74(dd，J＝0.5和2.0Hz，1H)；9.29(d，J＝2.4Hz，1H)；13.33(宽单峰，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.64；[M+H]+：m/z 246；[M-H]-：m/z 244。
阶段5：在氩气下在环境温度在100ml圆底烧瓶中将10.4mg 60％氢化钠于油中的分散液加到58mg先前阶段中得到的3-(1H-吲唑-4-基)喹啉和47.3mg2-溴-4-氟苯甲腈于5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中，然后将所得混合物在环境温度搅拌2.5小时。真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30∶70v/v)洗脱)。得到24mg呈灰白色固体形式的2-溴-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.64至7.80(m，3H)；7.85(ddd，J＝1.6和6.9和8.4Hz，1H)；8.03至8.22(m，5H)；8.35(d，J＝2.0Hz，1H)；8.70至8.83(m，2H)；9.29(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.14；[M+H]+：m/z 425。
还得到10mg呈灰白色固体形式的2-溴-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-2-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.49至7.59(m，2H)；7.71(ddd，J＝1.3和6.8和8.2Hz，1H)；7.75至7.91(m，2H)；8.10至8.20(m，3H)；8.47(dd，J＝2.2和8.6Hz，1H)；8.78(d，J＝2.0Hz，1H)；8.80(d，J＝1.8Hz，1H)；9.34(d，J＝2.2Hz，1H)；9.62(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.14；[M+H]+：m/z 425；[M-H]-+HCOOH：m/z 469。
阶段6：在100ml圆底烧瓶中将预先用氩气脱气的223mg先前阶段中得到的2-溴-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈、121mg反式-4-氨基环己醇、512mg碳酸铯、34mg 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨和12mg二乙酸钯于18ml二噁烷中的混合物在氩气下在95℃加热4小时。真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和环己烷的混合物(先后为30∶70、50∶50和70∶30v/v)洗脱)。得到61mg呈白色固体形式的4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.65至7.78(m，3H)；7.85(ddd，J＝1.6和6.8和8.4Hz，1H)；8.03至8.20(m，7H)；8.73(s，1H)；8.79(d，J＝2.2Hz，1H)；9.30(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.42；[M+H]+：m/z 347。
还得到57mg呈浅黄色泡沫形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.22至1.50(m，4H)；1.86(d，J＝12.7Hz，2H)；1.94至2.00(m，2H)；3.38至3.58(m，2H)；4.55(d，J＝4.6Hz，1H)；5.90(d，J＝7.8Hz，1H)；7.13(dd，J＝2.0和8.3Hz，1H)；7.20(d，J＝2.2Hz，1H)；7.63(d，J＝6.8Hz，1H)；7.67至7.76(m，3H)；7.85(ddd，J＝1.5和6.9和8.5Hz，1H)；7.98(d，J＝8.6Hz，1H)；8.12(d，J＝8.0Hz，1H)；8.16(d，J＝8.0Hz，1H)；8.67(s，1H)；8.78(d，J＝2.2Hz，1H)；9.30(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法B)：保留时间Tr(分钟)＝4.31；[M+H]+：m/z 460。
阶段7：在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将236μl 1M氢氧化钠和230μl 30％过氧化氢溶液加到57mg先前阶段中得到的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于2.0ml二甲基亚砜和5.0ml乙醇中的混合物中。搅拌30分钟后，加入40ml蒸馏水，然后用氯化钠饱和的混合物用40ml乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用40ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，然后真空蒸干。固体残余物用10ml异丙醚研磨，过滤，先后用异丙醚和戊烷洗涤，在40℃真空干燥。得到41mg呈浅黄色固体形式的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21至1.41(m，4H)；1.84(d，J＝11.7Hz，2H)；2.04(d，J＝12.7Hz，2H)；3.36至3.55(m，2H)；4.53(d，J＝4.4Hz，1H)；6.93(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)；7.03(d，J＝2.2Hz，1H)；7.20(宽单峰，1H)；7.61(d，J＝6.8Hz，1H)；7.65至7.75(m，2H)；7.79至7.97(m，4H)；8.09至8.19(m，2H)；8.49(d，J＝7.6Hz，1H)；8.62(s，1H)；8.78(d，J＝2.4Hz，1H)；9.31(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.83；[M+H]+：m/z 478。
实施例25：4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺的合成
在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将335μl 1M氢氧化钠和330μl 30％过氧化氢溶液加到61mg实施例24阶段6中得到的4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲腈于3.0ml二甲基亚砜和10ml乙醇中的混合物中。搅拌30分钟后，加入50ml蒸馏水和50ml乙酸乙酯。沉降分离后，水相用50ml乙酸乙酯再次萃取三次。合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸干。得到25mg呈灰白色固体形式的4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.44(宽单峰，1H)；7.64(d，J＝6.6Hz，1H)；7.71(t，J＝7.8Hz，2H)；7.85(ddd，J＝1.6和6.8和8.4Hz，1H)；7.94(d，J＝8.8Hz，2H)；8.04(d，J＝8.6Hz，1H)；8.07至8.21(m，5H)；8.67(s，1H)；8.79(d，J＝2.2Hz，1H)；9.31(d，J＝2.4Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.79；[M+H]+：m/z 365。
实施例26：5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：在10ml圆底烧瓶中将88mg实施例24阶段3中得到的三氟甲磺酸(1H-吲唑-4-基)酯和46mg N-氯琥珀酰亚胺于3ml二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在150℃加热15分钟。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到67mg呈白色固体形式的三氟甲磺酸(3-氯-1H-吲唑-4-基)酯，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.28(d，J＝7.3Hz，1H)；7.55(t，J＝8.3Hz，1H)；7.72(d，J＝8.8Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.08；[M+H]+：m/z 301；[M-H]-：m/z 299。
阶段2：
方法A：在250ml圆底烧瓶中历时15分钟将氩气鼓泡到67mg先前阶段中得到的三氟甲磺酸(3-氯-1H-吲唑-4-基)酯、58mg喹啉-3-硼酸和71mg碳酸钠于2.5ml乙醇、2.5ml甲苯和0.5ml蒸馏水的混合物中的混合物中。然后加入39mg四(三苯基膦)钯(0)，将混合物在氩气下在95℃加热4.5小时，然后加入10mg四(三苯基膦)钯(0)和10mg喹啉-3-硼酸，接着继续加热8.5小时。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质。残余物用25ml饱和氯化钠溶液吸收，用20ml乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到18mg呈米色固体形式的3-(3-氯-1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.27(d，J＝6.8Hz，1H)；7.57(dd，J＝7.1和8.6Hz，1H)；7.64至7.71(m，2H)；7.83(ddd，J＝1.6和6.8和8.4Hz，1H)；8.09(t，J＝8.2Hz，2H)；8.49(d，1H)；9.03(d，J＝2.2Hz，1H)；13.53(1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.87；[M+H]+：m/z 280；[M-H]-：m/z 278。
方法B：在20ml圆底烧瓶中将160mg实施例24阶段4中得到的3-(1H-吲唑-4-基)喹啉和92mg N-氯琥珀酰亚胺于5ml无水二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在150℃加热45分钟。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到62mg呈米色固体形式的3-(3-氯-1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征与以上就方法A所述的那些表征相同。
阶段3：在氩气下在100ml圆底烧瓶中将18mg 60％氢化钠于油中的分散液加到80mg先前阶段中得到的3-(3-氯-1H-吲唑-4-基)喹啉于5ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。将该混合物在50℃加热10分钟，然后在该温度加入74mg实施例16阶段1中得到的2-氰基-5-氟-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶，然后将温度升至80℃，将该温度保持4小时。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(先后为30∶70和50∶50v/v)洗脱)。得到50mg呈米色泡沫形式的5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.31(m，J＝12.7Hz，2H)；1.46(q，J＝13.4Hz，2H)；1.86(d，J＝11.5Hz，2H)；1.94(d，J＝12.2Hz，2H)；3.43(m，1H)；3.58(m，1H)；4.55(d，J＝4.4Hz，1H)；6.36(d，J＝8.3Hz，1H)；7.49(d，J＝7.1Hz，1H)；7.66(d，J＝2.2Hz，1H)；7.71(ddd，J＝1.2和6.8和8.1Hz，1H)；7.78(dd，J＝7.1和8.8Hz，1H)；7.86(ddd，J＝1.6和6.8和8.4Hz，1H)；8.05(d，J＝8.6Hz，1H)；8.12(t，J＝7.8Hz，1H)；8.35(d，J＝2.2Hz，1H)；8.55(d，J＝2.4Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，2H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.02；[M+H]+：m/z 495；[M-H]-：m/z 493。
阶段4：在环境温度在100ml圆底烧瓶中先后将202μl 1M氢氧化钠和187μl 30％过氧化氢溶液加到50mg先前阶段中得到的5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲腈于1.0ml二甲基亚砜和3.0ml乙醇中的混合物中。搅拌20分钟后，加入20ml蒸馏水。用氯化钠饱和的水相用20ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸干。得到45mg呈浅黄色泡沫形式的5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.13(m，4H)；1.83(d，J＝12.7Hz，2H)；2.03(d，J＝13.0Hz，2H)；3.50(m，2H)；4.55(d，J＝4.2Hz，1H)；7.47(d，J＝6.8Hz，1H)；7.50至7.53(m，2H)；7.73(m，2H)；7.86(ddd，J＝1.7和7.0和8.4Hz，1H)；7.99(d，J＝8.6Hz，1H)；8.07(宽单峰，1H)；8.12(t，J＝7.6Hz，2H)；8.16(d，J＝2.2Hz，1H)；8.55(d，J＝2.4Hz，1H)；8.75(d，J＝8.1Hz，1H)；9.07(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.96；[M+H]+：m/z 513。
实施例27：5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺的合成
阶段1：在100ml圆底烧瓶中历时10分钟将氩气鼓泡到323mg 3-溴-4-碘-1H-吲唑、260mg喹啉-3-硼酸和318mg碳酸钠于10ml乙醇、10ml甲苯和1.5ml蒸馏水的混合物中的混合物中。在氩气下加入173mg四(三苯基膦)钯(0)，将反应介质在95℃加热4小时。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质，残余物用50ml饱和氯化钠溶液吸收，水相用50ml乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸干。对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(20∶80v/v)洗脱)。得到175mg呈浅黄色固体形式的3-(3-溴-1H-吲唑-4-基)喹啉，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：7.24(dd，J＝0.7和7.1Hz，1H)；7.57(dd，J＝7.0和8.4Hz，1H)；7.69(m，2H)；7.82(ddd，J＝1.6和6.8和8.4Hz，1H)；8.10(t，J＝8.4Hz，2H)；8.47(d，J＝2.0Hz，1H)；9.01(d，J＝2.2Hz，1H)；13.69(s，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝0.79；[M+H]+：m/z 324；[M-H]-：m/z 322。
阶段2：在氩气下在环境温度在20ml圆底烧瓶中将15mg 60％氢化钠于油中的分散液加到81mg先前阶段中得到的3-(3-溴-1H-吲唑-4-基)喹啉于3ml无水二甲基甲酰胺中的混合物中。将反应介质在50℃加热，在该温度即50℃加入58mg实施例9阶段1中得到的5-氟-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲腈于2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后将反应介质在氩气下加热至80℃且保持4小时。冷却至环境温度后，真空蒸干反应介质，对残余物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯和正庚烷的混合物(先后为20∶80和50∶50v/v)洗脱)。得到27mg呈浅黄色固体形式的5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲腈，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.20(s，6H)；3.25(被遮蔽的多重峰，2H)；4.80(s，1H)；6.42(t，J＝6.0Hz，1H)；7.45(d，J＝7.1Hz，1H)；7.73(m，2H)；7.85(m，2H)；8.11(m，3H)；8.32(d，J＝2.0Hz，1H)；8.52(d，J＝1.5Hz，1H)；9.04(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.11；[M+H]+：m/z 513；[M-H]-：m/z 511。
阶段3：在环境温度在25ml圆底烧瓶中先后将100μl 1M氢氧化钠和100μl 30％过氧化氢溶液加到27mg先前阶段中得到的5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲腈于1.0ml二甲基亚砜和3.0ml乙醇中的混合物中。搅拌15分钟后，加入20ml蒸馏水。用氯化钠饱和的水相用20ml乙酸乙酯萃取四次。合并的有机相用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空蒸干。得到25mg呈浅黄色固体形式的5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺，其表征如下：
1H NMR谱(400MHz，δ(ppm)，DMSO-d6)：1.21(s，6H)；3.19(d，J＝5.6Hz，2H)；4.64(s，1H)；7.43(d，J＝6.8Hz，1H)；7.47(宽单峰，1H)；7.55(d，J＝2.4Hz，1H)；7.72(m，2H)；7.85(ddd，J＝1.7和7.0和8.4Hz，1H)；8.05(m，2H)；8.12(t，J＝7.8Hz，2H)；8.15(d，J＝2.2Hz，1H)；8.53(d，J＝2.4Hz，1H)；8.96(t，J＝5.6Hz，1H)；9.05(d，J＝2.2Hz，1H)。
质谱(LC/MS方法C)：保留时间Tr(分钟)＝1.06；[M+H]+：m/z 531；[M-H]-：m/z 529。
实施例28：药物组合物
制备具有以下配方的片剂：
实施例9的产物 0.2g
赋形剂使片剂最终重量为 1g
(赋形剂为乳糖、滑石、淀粉和硬脂酸镁)。
实施例29：药物组合物
制备具有以下配方的片剂：
实施例21的产物 0.2g
赋形剂使片剂最终重量为 1g
(赋形剂为乳糖、滑石、淀粉和硬脂酸镁)。
本发明还包括用任意本发明式(I)产物制备的所有药物组合物。
对本发明产物进行生物学表征的生物学试验：
1)生物化学活性
化合物的生物化学活性可具体通过下述“Hsp82/ATP酶”试验来评价：
在由于Hsp82的ATP酶活性而引起的ATP水解过程中释放的无机磷酸盐通过孔雀绿法来定量。在该试剂存在下形成无机磷酸盐-钼酸盐孔雀绿复合物，其在620nm波长具有吸光度。
将待评价的产物在30μl反应体积中在1μM Hsp82和250μM底物(ATP)存在下在由50mM Hepes-NaOH(pH 7.5)、1mM DTT、5mM MgCl2和50mM KCl构成的缓冲液中在37℃孵育60分钟。平行地，在相同的缓冲液中含有范围为1-40μM的无机磷酸盐。然后ATP酶活性通过加入60μl Biomol Green试剂(Tebu)来显示。在环境温度孵育20分钟后，各孔的吸光度使用微量板读取器来测量(620nm)。然后每个样品中的无机磷酸盐浓度通过标准曲线来计算。将Hsp82的ATP酶活性表达成历时60分钟产生的无机磷酸盐浓度。将各个测试产物的作用表达成对ATP酶活性的抑制百分比。
Hsp82的ATP酶活性所致的ADP形成用于开发另一种通过使用涉及丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的酶偶联系统来对Hsp82的酶活性进行评价的方法。在该动态型分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇丙酮酸(PEP)形成ATP和丙酮酸且ADP通过Hsp82来产生。然后所形成的丙酮酸作为LDH的底物在NADH存在下转化为乳酸。在该情况下，NADH浓度的降低(通过340nm波长吸光度的降低来测量)与由于Hsp82而产生的ADP浓度成比例。
将测试产物在反应体积为100μl的缓冲液中孵育，所述缓冲液由100mMHepes-NaOH(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mM KCl、0.3mM NADH、2.5mM PEP和250μM ATP构成。将该混合物在37℃预孵育30分钟，然后加入3.77单位LDH和3.77单位PK。加入不同浓度的待评价的产物和浓度为1μM的Hsp82，由此引发反应。然后在微量板读取器中在37℃在340nm波长连续测量Hsp82的酶活性。反应的起始速率通过测量所绘曲线的起点切线斜率来得到。将酶活性表达成每分钟形成的ADP(μM)。将各个测试产物的作用表达成就ATP酶活性而言的50％抑制浓度(IC50)，其中代码如下：
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜100μM
n.d.：未确定
2)细胞活性
化合物的细胞活性可具体通过下述表型“SKBr3/HER2”细胞试验来评价：
将过表达Her2酪氨酸激酶受体的SKBr3哺乳动物腺癌细胞[得自ATCC(HTB-30)]在补充有10％FBS和1％L-谷氨酰胺的McCoy’s 5A培养基中培养。
在12孔板中以125000个细胞/孔的比例将细胞接种在1ml完全培养基中。第二天加入不同浓度的产物。孵育24小时后，细胞用胰蛋白酶处理，用PBS洗涤，与100ng偶联有PE(藻红蛋白)(BD 340552)的抗Her2抗体一起在4℃避光孵育30分钟。然后使用FACS Calibur流式细胞仪(Becton-Dickinson)来读取由于Her2受体在细胞表面的表达而产生的荧光。对Her2表达的抑制百分比作为测试产物浓度的函数通过非线性回归技术(XLfit，方程205)来拟合，从而测量每种产物的IC50。
产物活性的代码如下：
A：IC50＜1μM
B：1μM＜IC50＜10μM
C：10μM＜IC50＜100μM
n.d.：未确定
下表总结了本发明代表性化合物的生物化学活性和细胞活性。
Claims (14)
1.式(I)产物：
其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有1至4个选自N、O或S的杂原子且任选取代有一个或多个基团R1或R’1，所述基团R1和R’1可相同或不同且如下所述，
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1、W2和W3独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
--O-PO3H2；-O-PO3Na2；-O-SO3H2；-O-SO3Na2；-O-CH2-PO3H2；-O-CH2-PO3Na2；-O-CO-丙氨酸；-O-CO-甘氨酸；-O-CO-丝氨酸；-O-CO-赖氨酸；-O-CO-精氨酸；-O-CO-甘氨酸-赖氨酸；-O-CO-丙氨酸-赖氨酸；
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；-CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
2.权利要求1的式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
其中对于R’3和R3，一个表示氢原子且另一个选自R1和R’1的值；
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R和R4的值选自在任意一项权利要求中定义的值，
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
3.权利要求1和2中任一项的式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
其中对于R’3和R3，一个表示氢原子且另一个选自以下基团：-NH2、-CN、-CH2-OH、-CF3、-OH、-O-CH2-苯基、-O-CH3和-CO-NH2；
R选自：
R1和/或R’1可相同或不同且选自H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、-O-CH2-苯基、烷基硫基、呈游离形式的羧基或用烷基酯化的羧基、氨甲酰基、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、氨磺酰基、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
W1和W2独立表示CH或N；
X表示氧原子或硫原子或NR2、C(O)、S(O)或S(O)2基团；
V表示氢原子或卤素原子或-O-R2基团或NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基，所述C3-C8环烷基或C3-C10杂环烷基为单环或二环；这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
-卤素；羟基；巯基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基；环烷基；杂芳基；用烷基酯化的羧基；CO-NH(烷基)；-O-CO-烷基；-NH-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基硫基；烷基氨基、二烷基氨基；在所有上述后面出现的基团中，所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基、NHCO2烷基和杂环烷基；在所有这些基团中，所述环烷基、杂环烷基和杂芳基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、CO2烷基或NHCO2烷基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
4.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其中
R4表示H、CH3、CH2CH3、CF3、F、Cl、Br或I；
Het选自：
R选自：
R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1选自H、CONH2、CONHMe和OMe；
R”1选自F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe和O-(CH2)3-N(Me)2；
W1和W2可相同或不同并表示CH或N；
V表示氢原子或-NH-R2基团，其中
R2表示氢原子或C1-C6烷基、C3-C8环烷基或C4-C8杂环烷基，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
-卤素；羟基；氨基；氨甲酰基；和羧基；
-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基；氮杂环丁烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吡咯烷基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；哌啶基；和吡啶基，所有这些环状基团本身任选取代有一个或多个选自羟基和烷基的基团；
-用烷基酯化的羧基、CO-NH(烷基)、O-CO-烷基、NH-CO-烷基、烷基、烷氧基、甲基硫基、烷基氨基和二烷基氨基，所有上述后面出现的烷基和烷氧基本身任选取代有羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氮杂环丁烷子基、氧杂环丁烷子基、吡咯烷子基、四氢呋喃基、哌啶子基、四氢吡喃基、哌嗪子基、吗啉代、高哌啶子基、高哌嗪子基或奎宁环子基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
5.前述权利要求中任一项的式(I)产物及其前药，其中
R4表示H、CH3、CF3、Cl或Br；
Het选自：
其中R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2；
R表示
其中W2表示CH或N；
V表示氢原子或-NH-R2基团，其中
R2表示C1-C4烷基、C3-C6环烷基或C5-C7杂环烷基，所有这些烷基、环烷基和杂环烷基任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：
-卤素；羟基；氨基；氨甲酰基(CONH2)；羧基；
-杂环烷基，例如四氢呋喃基；哌啶基；7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基；四氢吡喃基；哌嗪基；烷基哌嗪基；吗啉基；高哌啶基；高哌嗪基；奎宁环基；吡啶基；-O-CO-烷基；烷基；烷氧基；烷基氨基；二烷基氨基；在所有这些基团中，所述烷基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；所述哌啶基本身任选取代有一个或多个可相同或不同且选自以下的基团：羟基、烷基、烷氧基、CH2OH、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐形式或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐形式。
6.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其具有以下名称：
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(3-羟基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-[2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙基氨基]-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(四氢吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺，
2-(2-氟乙基氨基)-4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(四氢吡喃-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
氨基乙酸(反式-4-[2-氨甲酰基-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯基氨基]环己基)酯，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基吲唑-1-基]-2-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-[外-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)氨基]苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-[3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基]-3-[2-(吡啶-2-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[外-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
4-(3-甲基-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-2-{[内-1-(7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-基)甲基]氨基}苯甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-[4-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基]-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，
3-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(4-(喹啉-3-基)-3-三氟甲基吲唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
4-(4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)苯甲酰胺，
5-(3-氯-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(反式-4-羟基环己基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
5-(3-溴-4-(喹啉-3-基)吲唑-1-基)-3-(2-羟基-2-甲基丙基氨基)吡啶-2-甲酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的加成盐。
7.制备前述权利要求的式(I)产物的方法，其特征在于以下方案(1)：
方案(1)
其中取代基Het、R、R2、R4、W1和W2具有在前述权利要求中就式(I)产物所定义的含义及z具有以上在方案(1)中所示的含义。
8.权利要求1至6的式(I)产物及其前药，其作为药物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐。
9.权利要求6的式(I)产物及其前药，其作为药物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐。
10.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求8或9的药物。
11.前述权利要求的药物组合物，其特征在于其用作药物，尤其是用于癌症化学疗法的药物。
12.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
13.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其作为Hsp90抑制剂，所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和/或异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸的药用加成盐或所述式(I)产物与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
14.作为新颖工业产品的式(IV)、(V)和(VI)合成中间体，其如在权利要求7的方案(1)中定义和如下定义：
其中取代基Het、R、R2、R4、W1和W2具有在权利要求1至6中任一项中就式(I)产物所定义的含义及z具有以上在方案(1)中所示的含义。
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