CN102124008A - 新颖的Hsp90抑制剂吡咯并吲哚衍生物和含有所述衍生物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式(I)产物，其中Het为含有选自N、O或S的1至4个杂原子的芳香性或部分不饱和的单环或二环杂环，其任选被相同或不同的R1或R’1取代；R为X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-(杂环烷基)、X-(CH2)m-(芳基)和X-(CH2)m-(杂芳基)，其中X为-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-、-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-、-NH-CO-(CH2)2-SO2-和-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B相同或不同且各自为单键、CH2、CH-烷基和CH-芳烷基，n＝1、2且m＝0、1；R1和/或R’1为H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、游离或被烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺基团、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身为任选取代的；所述产物呈所有异构体和盐形式，其作为药物。

Description

新颖的Hsp90抑制剂吡咯并吲哚衍生物和含有所述衍生物的组合物及其用途
本发明涉及新颖的化合物、含有它们的组合物及其作为药物的用途，所述化合物为吡咯并[1，2-a]吲哚杂环衍生物。
更具体地，根据第一个方面，本发明涉及新颖的吡咯并[1，2-a]吲哚杂环衍生物，它们显示出抗癌活性，具体是Hsp90伴侣蛋白(chaperone protein)抑制活性，更具体是通过抑制Hsp90伴侣蛋白的ATP酶型催化活性。
伴侣蛋白：
“热激蛋白”(Heat Shock Protein，HSP)家族的分子伴侣根据其分子量来分类(Hsp27、Hsp70、Hsp90等)，它们是细胞蛋白质合成和降解之间的关键平衡要素，其负责蛋白质的正确折叠。它们应答于细胞应激而发挥重要作用。HSP特别是Hsp90还通过它们与参与细胞增殖或凋亡的各种客户蛋白结合来参与调节细胞的各种非常重要的功能(Jolly C.和Morimoto R.I.，J.N.Cancer Inst.，(2000)，92，1564-72；Smith D.F.等人，PharmacologicalRev.(1998)，50，493-513；Smith D.F.，Molecular Chaperons in the Cell，165-178，Oxford University Press 2001)。
癌症治疗中的Hsp90伴侣和Hsp90抑制剂：
Hsp90伴侣占细胞蛋白质含量的1-2％，近来已证实，其在抗癌治疗中是特别有希望的靶标(参见MoloneyA.和Workman P.，Expert Opin.Biol.Ther.，(2002)，2(1)，3-24；Choisis等人，Drug Discovery Today(2004)，9，881-888)。这特别涉及Hsp90与Hsp90的主要客户蛋白的细胞质相互作用，所述Hsp90的主要客户蛋白参与Hanahan D.和Weinberg R.A.(Cell(2002)，100，57-70)定义的六种肿瘤进程机制即：
-无生长因子时的增殖能力：EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3等，
-避免凋亡的能力：p53、Akt、存活蛋白等的突变形式，
-对增殖停止信号的不敏感性：Cdk4、Plk、Weel等，
-活化血管形成的能力：VEGF-R、FAK、HIF-1、Akt等，
-增殖而无复制限制的能力：hTert等，
-侵入新组织和转移的能力：c-Met。
在Hsp90的其它客户蛋白中，甾类激素受体(诸如雌激素受体或雄激素受体)在抗癌治疗中也具有重要的意义。
近来已证实，α形式的Hsp90也通过其与MMP-2金属蛋白酶的相互作用而具有细胞外功能，所述MMP-2金属蛋白酶本身参与肿瘤侵入(Eustace B.K.等人，Nature Cell Biology(2004)，6，507-514)。
Hsp90由两个被高荷电区域分开的N-末端结构域和C-末端结构域构成。这两个结构域之间的动力学相互作用通过核苷酸和共伴侣的结合来协调，这决定了所述伴侣的构象及其活化状态。与客户蛋白的结合主要取决于Hsp70/Hsp40、Hop60等共伴侣的性质及与Hsp90N-末端结构域结合的ADP或ATP核苷酸的性质。因此，ATP向ADP的水解及ADP/ATP交换因子对全部伴侣“机制”进行控制且已发现，其足以抑制ATP水解为ADP即抑制Hsp90的ATP酶活性，从而在细胞质中释放客户蛋白，然后所述客户蛋白将被蛋白酶体降解(Neckers L和Neckers K，Expert Opin.Emerging Drugs(2002)，7，277-288；Neckers L，Current MedicinalChemistry(2003)，10，733-739；Piper P.W.，Current Opin.Invest.NewDrugs(2001)，2，1606-1610)。
Hsp90及其抑制剂在除癌症外的病理中的作用：
各种人类病理是关键蛋白质不正确折叠的结果，这尤其导致因某些蛋白质积聚而引起的神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病和亨延顿舞蹈病或与朊病毒相关的疾病(Tytell M.和Hooper P.L.，Emerging Ther.Targets(2001)，5，267-287)。在这些病理中，旨在抑制Hsp90而目的在于活化应激途径(例如Hsp70)的方法可能是有益的(Nature Reviews Neuroscience 6：11，2005)。一些实例如下所述：
i)亨延顿舞蹈病：该神经变性疾病是由于CAG三联体在亨廷顿蛋白编码基因的外显子1中的延伸。已证实，格尔德霉素(geldanamycin)抑制该蛋白质因伴侣Hsp70和Hsp40过表达所致的积聚(Human MolecularGenetics，10：1307，2001)。
ii)帕金森病：该疾病是由于多巴胺能神经元的进行性失去且其特征在于α-突触核蛋白(alpha-synuclein protein)的积聚。已证实，格尔德霉素能保护果蝇免遭α-突触核蛋白对多巴胺能神经元的毒性。
iii)病灶性脑缺血(focal cerebral ischaemia)：已在大鼠动物模型中证实，格尔德霉素保护脑部使之不会发生脑缺血，这是因为Hsp90抑制剂刺激热激蛋白编码基因的转录。
iv)阿尔茨海默病和多发性硬化：这些疾病部分是由于脑中促炎细胞因子和NOS(氧化氮合酶)诱导性形式的表达且这种有害的表达被应激反应所抑制。具体地，Hsp90抑制剂能实现上述应激反应且已在体外证实，格尔德霉素和17-AAG在脑神经胶质细胞中显示出抗炎活性(J.NeuroscienceRes.67：461，2002)。
v)肌几萎缩性侧索硬化：该神经变性疾病是由于运动神经元的进行性失去。已证实，arimoclomol(一种热激蛋白诱导剂)在动物模型中延缓所述疾病的进展(Nature Medicine 10：402，2004)。因为Hsp90抑制剂也是热激蛋白诱导剂(Mol.Cell Biol.19：8033，1999；Mol.Cell Biol.18：4949，1998)，所以可能的是，这类抑制剂在该病理中也可发挥有益的作用。
此外，Hsp90蛋白抑制剂在除上述癌症外的多种疾病中可具有潜在的用途，所述疾病为诸如通过直接作用于Hsp90和特异性客户蛋白而引起的寄生虫、病毒或真菌疾病或神经变性疾病。一些实例如下：
vi)疟疾：恶性疟原虫Hsp90蛋白显示出与人Hsp90蛋白的59％相同性和69％相似性，且已证实，格尔德霉素在体外抑制所述寄生虫的生长(Malaria Journal 2：30，2003；J.Biol.Chem.278：18336，2003；J.Biol.Chem.279：46692，2004)。
vii)马来丝虫病和班氏丝虫病：这些淋巴丝虫寄生虫具有可潜在用人Hsp90蛋白抑制剂抑制的Hsp90蛋白。事实上已证实，另一种相似的寄生虫即彭氏丝虫敏感于用格尔德霉素进行的抑制。彭氏丝虫序列和人序列是80％相同和87％相似的(Int.J.for Parasitology 35：627，2005)。
viii)弓形虫病：弓形虫即引起弓形虫病的寄生虫具有Hsp90伴侣蛋白，已在速殖子-缓殖子转化中显示了对所述Hsp90伴侣蛋白的诱导，这相应于从慢性感染到活动性弓形虫病的过程。此外，格尔德霉素在体外阻断上述速殖子-缓殖子转化(J.Mol.Biol.350：723，2005)。
ix)抗治疗性霉菌病：Hsp90蛋白可通过使新的突变得以发展而促进耐药性的演变。因此，单独使用或与其它抗真菌治疗联用的Hsp90抑制剂能被证实可用于治疗某些抗性菌株(Science 309：2185，2005)。另外，Neu TecPharma开发的抗Hsp90抗体在体内显示出对抗白色念珠菌(敏感于氟康唑和抗氟康唑的)、克柔念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、葡萄牙念珠菌和近平滑念珠菌的活性(Current Molecular Medicine 5：403，2005)。
x)乙型肝炎：Hsp90是乙型肝炎病毒复制周期中与乙型肝炎病毒反转录酶相互作用的宿主蛋白之一。已证实，格尔德霉素抑制病毒DNA的复制和病毒RNA的包封(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：1060，1996)。
xi)丙型肝炎：人Hsp90蛋白参与NS2蛋白和NS3蛋白之间的病毒蛋白酶所致的裂解步骤。格尔德霉素和根赤壳菌素(radicicol)能在体外抑制该NS2/3裂解(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98：13931，2001)。
xii)疱疹病毒：格尔德霉素已在体外显示出抑制HSV-1病毒复制的活性，其治疗指数是良好的(AntimicrobialAgents and Chemotherapy 48：867，2004)。作者还已发现，格尔德霉素对其它病毒HSV-2、VSV、Cox B3、HIV-1和SARS冠状病毒具有活性(未给出数据)。
xiii)登革热(或热带流行性感冒)：已证实，人Hsp90蛋白如下参与病毒进入步骤：形成还含有Hsp70的复合物，其作为病毒的受体；抗Hsp90抗体在体外降低病毒的感染能力(J.of Virology 79：4557，2005)。
xiv)脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)：以CAG三联体在雄激素受体基因中的延伸为特征的遗传性神经变性疾病。已证实，17-AAG(一种格尔德霉素衍生物)对用作该疾病实验模型的转基因动物显示出体内活性(NatureMedicine 11：1088，2005)。
Hsp90抑制剂：
第一种已知的Hsp90抑制剂是安沙霉素(amsamycin)类化合物，尤其是格尔德霉素(1)和除莠霉素A(herbimycine A)。X射线研究已证实，格尔德霉素与Hsp90N-末端结构域的ATP位点结合，其中它抑制所述伴侣的ATP酶活性(Prodromou C.等人，Cell(1997)，90，65-75)。
NIH and Kosan BioSciences目前正在进行对17-AAG(2)的临床研究，所述17-AAG(2)是由格尔德霉素(1)衍生的Hsp90抑制剂，其通过与所述N-末端ATP识别位点结合来阻断Hsp90的ATP酶活性。17-AAG(2)I期临床试验的结果现已使II期试验得以开始，另外还引起对溶解性较大的衍生物诸如具有二甲基氨基链而非甲氧基残基的类似物3(17-DMAG，Kosan BioSciences)的研究和对17-AAG的优化制剂(CNF 1010，Conforma Therapeutics)的研究：
Figure BDA0000046954940000051
Infinity Pharmaceuticals公司最近也已对17-AAG的还原类似物(WO2005/063714、US 2006/019941)进行了I期临床研究。最近已披露了新颖的格尔德霉素衍生物或安沙霉素衍生物(WO 2006/016773、US 6855705、US2005/026894、WO 2006/050477、US 2006/205705、WO 2007/001049、WO2007/064926、WO 2007/074347、WO 2007/098229、WO 2007/128827、WO2007/128829)。
根赤壳菌素(4)也是天然来源的Hsp90抑制剂(Roe S.M.等人，J.Med Chem.(1999)，42，260-66)。然而，尽管根赤壳菌素(4)是最好的Hsp90体外抑制剂，但它对含硫亲核试剂的代谢不稳定性使它难以在体内使用。Kyowa Hakko Kogyo公司已开发出具有较好稳定性的肟衍生物，诸如KF 55823(5)或KF 25706(Soga等人，Cancer Research(1999)，59，2931-2938)。
Figure BDA0000046954940000052
最近也已披露了与根赤壳菌素相关的天然来源结构，诸如玉米赤霉烯酮(6)(Conforma Therapeutics公司)(WO 2003/041643)或化合物(7-9)。
Figure BDA0000046954940000061
专利申请US 2006/089495披露了含有醌环(诸如安沙霉素衍生物)和间苯二酚环(诸如根赤壳菌素类似物)的混合化合物，其作为Hsp90抑制剂。
新生霉素(10)(一种天然来源的Hsp90抑制剂)与位于Hsp90蛋白C-末端结构域的不同ATP位点结合(Itoh H.等人，Biochem J.(1999)，343，697-703)。最近已鉴别出新生霉素的简化类似物是比新生霉素本身更强效的Hsp90抑制剂(J.Amer.Chem.Soc.(2005)，127(37)，12778-12779)。
Figure BDA0000046954940000062
专利申请WO 2006/050501和US 2007/270452要求保护作为Hsp90抑制剂的新生霉素类似物。
专利申请WO 2007/117466要求保护作为Hsp90抑制剂的南蛇藤醇和gedunine衍生物。
还已披露了称为pipalamycin或ICIl01的缩肽为Hsp90ATP位点的非竞争性抑制剂(J.Pharmacol.Exp.Ther.(2004)，370，1288-1295)。
sherperdine(一种KHSSGCAFL九肽)模拟生存素中的一部分K79-K90序列(KHSSGCAFLSVK)且在体外阻断IAP家族蛋白与Hsp90的相互作用(WO2006/014744)。
最近已披露了含有otoferlin型序列(YSLPGYMVKKLLGA)的小肽为Hsp90抑制剂(WO 2005/072766)。
还已披露了嘌呤类化合物诸如PU3(11)(Chiosis等人，Chem.Biol.(2001)，8，289-299)和PU24FCl(12)(Chiosis等人，Curr.Cane.DrugTargets(2003)，3，371-376；WO 2002/036075)为Hsp90抑制剂：
Figure BDA0000046954940000071
Conforma Therapeutics公司与Sloan Kettering Memorial Institute forCancer Research最近已一起将嘌呤衍生物CNF2024(13)引入到临床中(WO2006/084030)。
Figure BDA0000046954940000072
专利申请FR 2880540(Aventis)要求保护另一类抑制Hsp90的嘌呤类化合物。
专利申请WO 2004/072080(Cellular Genomics)要求保护作为Hsp90活性调节剂的8-(杂芳基)-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪类化合物。
专利申请WO 2004/028434(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的氨基嘌呤类化合物、氨基吡咯并嘧啶类化合物、氨基吡唑并嘧啶类化合物和氨基三唑并嘧啶类化合物。
专利申请WO 2004/050087(Ribotarget/Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的吡唑类化合物。
专利申请WO 2004/056782(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的新颖吡唑类化合物。
专利申请WO 2004/07051(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的芳基异噁唑衍生物。
专利申请WO 2004/096212(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的吡唑类化合物。
专利申请WO 2005/00300(Vernalis)总体要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的取代有芳基的5元杂环类化合物。
专利申请JP 2005/225787(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡唑类化合物。
专利申请WO 2005/00778(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂且可用于治疗肿瘤的二苯甲酮衍生物。
专利申请WO 2005/06322(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的间苯二酚衍生物。
专利申请WO 2005/051808(Kyowa Hakko Kogyo)要求保护作为Hsp90抑制剂的间苯二酚基苯甲酸衍生物。
专利申请WO 2005/021552、WO 2005/0034950、WO 2006/08503、WO2006/079789和WO 2006/090094(Vernalis)要求保护可用于治疗热激蛋白(诸如Hsp90伴侣)抑制相关病理的嘧啶并噻吩类化合物或吡啶并噻吩类化合物。
专利申请WO 2006/018082(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡唑类化合物。
专利申请WO 2006/010595(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的吲唑类化合物。
专利申请WO 2006/010594(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的二氢苯并咪唑酮类化合物。
专利申请WO 2006/055760(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的二芳基三唑类化合物。
专利申请WO 2006/087077(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的(s-三唑-3-基)苯酚类化合物。
专利申请FR 2882361(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的3-(芳基)-1，2-苯并异噁唑类化合物。
专利申请WO 2006/091963(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢吲哚酮类化合物和四氢吲唑酮类化合物。
专利申请DE 10200509440(Merck)要求保护作为Hsp90抑制剂的噻吩并吡啶类化合物。
专利申请WO 2006/095783(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的三唑类化合物。
专利申请WO 2006/101052(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的乙炔衍生物。
专利申请WO 2006/105372(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物。
专利申请FR 2884252(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的异吲哚类化合物。
专利申请WO 2006/1009075(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO 2006/109085(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的羟基苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO 2006/113498(Chiron)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基喹唑啉-5-酮类化合物。
专利申请JP 200606755(Nippon Kayaku)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡唑类化合物。
专利申请WO 2006/117669(Pfizer)要求保护作为Hsp90抑制剂的羟基芳基甲酰胺类化合物。
专利申请WO 2006/122631和DE 102006008890(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的氨基-2-苯基-4-喹唑啉类化合物。
专利申请WO 2006/123061(Aventis)要求保护作为Hsp90抑制剂的氮杂苯并咪唑基芴衍生物或苯并咪唑基芴衍生物。
专利申请WO 2006/123065(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的联氮胺(azinamine)类化合物(氨基-2-嘧啶或三嗪类化合物)。
专利申请WO 2006/125531(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的噻吩并[2，3-b]吡啶类化合物。
专利申请WO 2006/125813和WO 2006/125815(Altana Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的四氢吡啶并噻吩类化合物。
专利申请WO 2007/017069(Merck GmbH)要求保护作为Hsp90抑制剂的腺嘌呤衍生物。
专利申请WO 2007/021877和WO 2007/01966(Synta Pharma)分别要求保护作为Hsp90抑制剂的芳基吡唑类化合物和芳基咪唑类化合物。
专利申请WO 2007/022042(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的嘧啶基氨基苯甲酰胺类化合物。
专利申请WO 2007/034185(Vernalis)要求保护作为Hsp90抑制剂的杂芳基嘌呤类化合物。
专利申请WO 2007/041362(Novartis)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮类化合物。
专利申请WO 2007/104944(Vernalis)要求保护作为Hsp90抑制剂的吡咯并[2，3-b]吡啶类化合物。
专利申请US 2007/105862要求保护作为Hsp90抑制剂的唑(azole)衍生物。
专利申请WO 2007/129062(Astex Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的二唑类化合物(芳基吡唑类化合物)。
专利申请US 2007/129334(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂且具有口服活性的芳基硫代嘌呤类化合物。
专利申请WO 2007/155809(Synta Pharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的苯基三唑类化合物。
专利申请WO 2007/092496(Conforma Therapeutics)要求保护作为Hsp90抑制剂的7，9-二氢嘌呤-8-酮类化合物。
专利申请WO 2007/207984(Serenex)要求保护作为Hsp90抑制剂的环己基氨基苯衍生物。
专利申请DE 10206023336和DE 10206023337(Merck GmbH)分别要求保护作为Hsp90抑制剂的1，5-二苯基吡唑类化合物和1，5-二苯基三唑类化合物。
专利申请WO 2007/134298(Myriad Genetics)要求保护作为Hsp90抑制剂的嘌呤胺类化合物。
专利申请WO 2007/138994(Chugai)要求保护作为Hsp90抑制剂的2-氨基嘧啶类化合物或2-氨基三嗪类化合物。
专利申请WO 2007/139951、WO 2007/139952、WO 2007/139960、WO2007/139967、WO 2007/139968、WO 2007/139955和WO 2007/140002(SyntaPharma)要求保护作为Hsp90抑制剂的三唑类化合物和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的药物。
本发明涉及吡咯并[1，2-a]吲哚衍生物，其为式(I)产物
Figure BDA0000046954940000101
其中
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有选自N、O或S的1至4个杂原子，任选取代有一个或多个下述基团R1或R’1，所述基团R1或R’1可相同或不同；
R选自X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-(杂环烷基)、X-(CH2)m-(芳基)和X-(CH2)m-(杂芳基)，其中X表示-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-、-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-、-NH-CO-(CH2)2-SO2-、-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B可相同或不同且独立表示单键、CH2、CH-烷基或CH-芳烷基，n＝1或2且m＝0或1；
R1和/或R’1可相同或不同且为H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苯基烷氧基、烷基硫基、呈游离形式或用烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺基团、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团可相同或不同且选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
在式(I)产物中及在下文中，所用术语具有以下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子并优选为氟、氯或溴。
术语“烷基”是指含有至多12个碳原子的直链或支链基团，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基且术语“烷基”也指所述烷基的直链或支链位置异构体。更具体地，可提及具有至多6个碳原子的烷基，特别是以下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、可以是直链或支链的戊基及可以是直链或支链的己基。
术语“烷氧基”是指含有至多12个碳原子并优选为6个碳原子的直链或支链基团，其选自例如以下基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正、仲或叔丁氧基、正、仲或叔戊氧基、正、仲或叔己氧基或正、仲或叔庚氧基且术语“烷氧基”也指所述烷氧基的直链或支链位置异构体。
术语“烷基硫基”或“烷基-S-”是指含有至多12个碳原子的直链或支链基团且特别表示甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和庚基硫基。在含有硫原子的基团中，硫原子可被氧化为SO或S(O)2基团。
术语“甲酰胺基团”是指CONH2。
术语“磺酰胺基团”是指SO2NH2。
术语“酰基”或“r-CO-基团”是指含有至多12个碳原子的直链或支链基团，其中基团r表示氢原子、烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基或芳基，这些基团具有上述或下述值并任选如所述那样被取代。可例如提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或氨甲酰基。
术语“环烷基”是指含有3至10个环成员的单环或二环碳环基团，特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烷基烷基”是指其中环烷基和烷基选自上述值的基团，因此该基团是指例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
术语“酰基氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基具有上述含义。可例如提及乙酰氧基或丙酰基氧基。
术语“酰基氨基”是指酰基-N-基团，其中酰基具有上述含义。
术语“芳基”是指碳环不饱和基团，其为单环或由稠环构成。作为上述芳基的实例，可提及苯基或萘基。
术语“芳基烷基”是指由任选取代的上述烷基和任选取代的上述芳基组合形成的基团。可例如提及苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或萘甲基。
术语“杂环基团”是指饱和(杂环烷基)或部分不饱和或完全不饱和(杂芳基)的碳环基团，其含有4至10个环成员，所述环成员间隔有一个或多个杂原子，所述杂原子可相同或不同且选自氧原子、氮原子或硫原子。
作为杂环烷基的实例，可特别提及二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基、氧杂硫杂环己烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、六氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、全氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基或硫杂氮杂环戊烷基，所有这些基团任选被取代。
在杂环烷基中，可特别提及任选取代的哌嗪基、N-甲基哌嗪基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、六氢吡喃基或噻唑烷基。
术语“杂环烷基烷基”是指其中杂环烷基和烷基具有上述含义的基团。
在具有5个环成员的杂芳基中，可提及呋喃基、吡咯基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻吩基和三唑基。
在具有6个环成员的杂芳基中，可特别提及吡啶基(诸如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，可例如提及苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、硫杂萘基、色烯基、吲嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和二氮杂萘基。
术语“烷基氨基”是指其中烷基选自上述烷基的基团。优选的是具有至多4个碳原子的烷基且可例如提及甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或直链或支链丁基氨基。
术语“二烷基氨基”是指其中烷基可相同或不同且选自上述烷基的基团。如上所述，优选的是具有至多4个碳原子的烷基且可例如提及二甲基氨基、二乙基氨基或甲基乙基氨基，其可以是直链或支链的。
术语“患者”是指人类，但也指其它哺乳动物。
术语“前药”是指可在体内通过代谢机制(诸如水解)而转化为式(I)产物的产物。例如，含有羟基的式(I)产物的酯可通过在体内水解而转化为其母体分子。可选择地，含有羧基的式(I)产物的酯可通过在体内水解而转化为其母体分子。
例如，可提及含有羟基的式(I)产物的酯，诸如乙酸酯、枸橼酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二对甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、樟脑磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含有羟基的式(I)产物的特别有用的酯可由酸残基来制备，所述酸残基为诸如Bundgaard等人，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所述的那些酸残基，这些酯具体包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯、二烷基氨基-甲基苯甲酸酯[其中两个烷基可连接在一起或可间隔有氧原子或任选取代的氮原子(即烷基化的氮原子)]或(吗啉代甲基)苯甲酸酯[例如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯]和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯[例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯]。
式(I)产物中的羧基可被盐化或酯化。
应该理解的是，可将立体异构广义地定义为这样的异构，其中异构的化合物具有相同的化学式，但所述化合物中的各种基团在空间上是排列不同的，诸如具体为其中取代基可在直立位置或平伏位置的单取代环己烷及乙烷衍生物的各种可能旋转构象。然而，另一类立体异构由于双键或环上所连取代基的不同空间排列而存在，其常被称为几何异构或顺反异构。术语“立体异构”在本申请中以其最广含义来使用且因此涉及所有上述化合物。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物，其中Het表示上述杂环，所述杂环具体含有至少一个氮原子且任选取代有一个或多个可相同或不同的上述基团R1或R’1；且R具有任意一种上述或下述定义；所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物，其中
Het选自：
Figure BDA0000046954940000141
R1和/或R’1可相同或不同且为H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(甲基硫基)、呈游离形式或用烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺基团、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH(烷基)和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团可相同或不同且选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R选自上述或下述值；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物，其中Het表示上述杂环，其任选取代有一个或多个可相同或不同的上述基团R1或R’1；且R具体表示上述或下述X-(CH2)m-(杂芳基)，其中X具体表示-NH-CO-且m具体表示0；所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物，其中Het表示上述杂环，其任选取代有一个或多个可相同或不同的上述基团R1或R’1；且R选自：
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述或下述式(I)产物，其中
Het选自：
Figure BDA0000046954940000161
R选自：
Figure BDA0000046954940000162
R1选自H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1为H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1为F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
因此，本发明具体涉及上述或下述式(I)产物，其中
Het选自：
Figure BDA0000046954940000163
R选自：
Figure BDA0000046954940000164
R1为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1为H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1为F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明主题特别是上述式(I)产物，其中
Het选自：
Figure BDA0000046954940000171
其中
R1表示H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2；
R’1表示H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1表示F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
且R选自：
Figure BDA0000046954940000172
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐及其前药。
本发明主题更具体为上述式(I)产物，其名称如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
本发明式(I)产物可根据本领域技术人员已知的方法特别是下述方法来制备，因此本发明主题还为合成本发明式(I)产物的方法且特别是以下方案中所述的一般方法。
合成式(I)化合物的一般方法：
式(I)产物可由式(II)衍生物根据以下一般方案(1)通过使用式(III)衍生物(方法A)或通过使用式(IV)衍生物(方法B)来制备：
Figure BDA0000046954940000181
方案(1)
因此，本发明主题具体为制备上述式(I)产物的方法，其特征为上述方案(I)，其中式(I)产物可由式(II)衍生物通过使用式(III)衍生物(方法A)或通过使用式(IV)衍生物(方法B)来制备且其中取代基Het和R具有以上就式(I)产物所述的含义且Z具有以上方案(1)中所述的含义。
本发明主题还为根据以下方案2至12制备式(I)产物的方法及用于得到式(I)产物的中间体。
式(II)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(II)产物的方法，其中Z表示溴、三氟甲磺酸酯基团、任选为环状的硼酸基团、任选为环状的硼酸酯基团、羧基、羧酸甲酯基团(methyl carboxylate radical)、羟基或苄基氧基。
式(II)产物(其中Z表示碘原子)可根据J.Med.Chem.2004，47(6)，1448来得到。
式(II)产物(其中Z表示溴原子)可根据J.Med.Chem.2004，47(6)，1448中所述的上述方法通过用溴原子代替碘原子来得到。
式(II)产物(其中Z表示苄基氧基)可根据本领域技术人员已知的一般方法且特别通过使用J.Org.Chem.1967，32(2)，486中所述的那些方法来得到。
式(II)产物(其中Z表示羟基)可根据本领域技术人员已知的一般方法通过对式(II)产物(其中Z表示苄基氧基)进行脱苄基来得到。
式(II)产物(其中Z表示三氟甲磺酰基氧基(在本发明其余部分也称为“三氟甲磺酸酯基团”))可根据以下方案(2)通过在有机溶剂(诸如二氯甲烷)中在有机碱(诸如三乙胺)存在下三氟甲磺酰化剂(诸如N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺))的作用来得到。
Figure BDA0000046954940000191
方案(2)
式(II)产物(其中Z表示羧酸甲酯基团)可根据以下方案(3)如下得到：
-在甲醇中在膦类配体(诸如1，3-二苯基膦基丙烷)存在下进行由钯复合物(诸如二乙酸钯)催化的羰基化反应；或
-根据Helv.Chim.Acta 1983，66(7)，2135中所述的方法在二氯甲烷中使用2-(吡咯-1-基)间苯二甲酸二甲酯用BBr3进行环化反应。
Figure BDA0000046954940000192
方案(3)
式(II)产物(其中Z表示羧基)可根据本领域技术人员已知的一般方法通过对式(II)化合物(其中Z表示羧酸甲酯基团)进行水解来得到。
式(II)产物(其中Z表示甲酰基)可由式(II)产物(其中Z表示羧酸甲酯基团)通过进行本领域技术人员已知的一般方法来得到。
式(II)产物(其中Z表示氯羰基)可根据本领域技术人员已知的一般方法通过对式(II)化合物(其中Z表示羧基)进行氯化来得到。
式(II)产物(其中Z表示任选为环状的硼酸基团或任选为环状的硼酸酯基团)可根据方案(4)如下容易地制备：在低温在有机溶剂(诸如四氢呋喃)中在钯(0)催化剂存在下5-溴吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮或5-碘吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮或5-三氟甲基磺酰基氧基吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮先后用锂碱和硼酸酯(诸如硼酸三甲酯、硼酸三正丁酯、硼酸三异丙酯或联硼酸频哪醇酯(pinacolyldiboronate))处理。
方案(4)
式(III)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(III)产物的方法，其中R1和/或R’1如上定义；Het为：
Figure BDA0000046954940000202
更具体地，当Het不表示咪唑-2-基类杂环、三唑-3-基类杂环、苯并咪唑-2-基类杂环或氮杂苯并咪唑-2-基类杂环并任选取代有一个或多个上述基团R1时，式(III)化合物可根据本发明在苏楚基(Suzuki)反应条件下在作为催化剂的钯(0)衍生物存在下通过进行方案(5)的方法如下特别容易地制备：
-使式(II)化合物(其中Z表示碘原子、溴原子或三氟甲磺酰基氧基)与杂环硼酸衍生物(其可以是酸或酯)偶联；或
-使式(II)化合物(其中Z表示任选为环状的硼酸或任选为环状的硼酸酯(诸如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯))与溴代杂环或碘代杂环偶联。
方案(5)
更具体地，当杂环Het为通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的苯并咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的氮杂苯并咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的苯并噁唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的氮杂苯并噁唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的苯并噻唑类或通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的氮杂苯并噻唑类时，所述杂环可通过进行方案(6)的方法如下特别容易地形成：使邻亚苯基二胺衍生物或二氨基吡啶衍生物或邻氨基苯酚衍生物或邻氨基苯硫酚衍生物或氨基羟基吡啶衍生物或氨基巯基吡啶衍生物(这些衍生物邻二取代(ortho-disubstitute)有酸基团、酰氯基团、甲酯基团或甲醛基团)偶联于吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位。
Figure BDA0000046954940000212
方案(6)
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-羧酸衍生物时，该酸可如下特别容易地活化：在1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)存在下使用本领域技术人员已知的偶联剂(诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))。
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-羧酸甲酯衍生物时，在本发明中，所述方法可在三甲基铝存在下在卤化有机溶剂(诸如二氯甲烷或二氯乙烷)中容易地进行。
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-甲醛衍生物时，在本发明中，所述方法可如下容易地进行：
-根据Tetrahedron Lett.1998，39，4481-84在硅胶存在下进行微波加热；
-根据Tetrahedron 1995，51，5813-18在二氯二氰基苯并醌(DDQ)存在下；
-根据E.P.511187在亚硫酰氯和吡啶的混合物存在下；或
-根据Eur.J.Med.Chem.2006，31，635-42在氯化铁存在下。
使酰胺中间体的混合物环化的各种条件可用于本发明，诸如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明中，这类热环化也可特别容易地在酸性介质中通过在微波反应器中加热来进行。
更具体地，当所述杂环为通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的噁唑类或通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位连接的噻唑类时，所述杂环可通过进行方案(7)的方法在吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位使用酸、酰氯、酯或醛来特别容易地形成：
Figure BDA0000046954940000221
方案(7)
在本发明中，所述方法可如下特别容易地进行：
1.在所述杂环为咪唑或咪唑啉的情况下：
-根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94使用2-叠氮基乙基胺，
-根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75使用乙二胺，
-根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27使用乙二醛和氨水；
2.在所述杂环为噁唑或噁唑啉的情况下：
-根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96使用2-叠氮基乙醇，
-根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4使用2-氨基乙醇，
-根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78使用2-氨基乙醛缩二乙醇；
3.在所述杂环为噻唑或噻唑啉的情况下：
-根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95使用2-氯乙基胺和劳氏试剂(Lawesson’s reagent)，
-根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4使用2-氨基乙硫醇。
更一般地，在本发明中，杂环式(III)产物可如下容易地形成：通过本领域技术人员已知的任意一种合成方法在吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮的5-位使用三氟甲磺酸酯、溴化衍生物、碘化衍生物、硼酸、硼酸酯、羧酸、羧酸酰氯、羧酸酯或醛，所述方法参见诸如Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton等人(Pergamon Press)或Advances in Heterocycles Chemistry(AcademicPress)或Heterocycles Compounds(Wiley Intersciences)。
式(IV)化合物的制备
因此，本发明主题还为合成式(IV)产物的方法，其中Z表示羧酸酯基团(特别是甲酯基团)、苄基氧基、碘原子、溴原子、三氟甲磺酸酯基团、硼酸基团、硼酸酯基团、羧酸基团、甲醛基团或羟基。
在本发明中，式(IV)产物(其中Z表示羧酸酯基团、苄基氧基、碘原子、溴原子、三氟甲磺酸酯基团、硼酸基团、硼酸酯基团、羧酸基团、甲醛基团或羟基)可如下容易地制备：根据本领域技术人员已知的一般方法特别是Comprehensive Organic Chemistry，by D.Barton等人(Pergamon Press)、Advanced Organic Chemistry，by J.March(Wiley Interscience)或Compendiumof Organic Synthetic Methods(Wiley Interscience)中所述的那些方法使式(II)产物(其中Z表示羧酸酯基团、苄基氧基、碘原子或溴原子)反应。可特别容易地使用方案(8)中所述的方法：
方案(8)
式(I)化合物的制备
使用化合物(III)的方法A：
因此，本发明主题还为由式(III)化合物合成式(I)产物的方法，其可根据本领域技术人员已知的一般方法特别是Comprehensive Organic Chemistry，by D.Barton等人(Pergamon Press)、Advanced Organic Chemistry，by J.March(Wiley Interscience)或Compendium of Organic Synthetic Methods(WileyInterscience)中所述的那些方法来进行。可特别容易地使用方案(9)的方法：
Figure BDA0000046954940000241
方案(9)
使用化合物(IV)的方法B：
因此，本发明主题还为由式(IV)化合物合成式(I)产物的方法，其可根据本领域技术人员已知的一般方法特别是Comprehensive Organic Chemistry，by D.Barton等人(Pergamon Press)、Advanced Organic Chemistry，by J.March(Wiley Interscience)或Compendium of Organic Synthetic Methods(WileyInterscience)中所述的那些方法来进行。
当Het不表示咪唑-2-基类杂环、三唑-3-基类杂环、苯并咪唑-2-基类杂环或氮杂苯并咪唑-2-基类杂环并任选取代有一个或多个上述基团R1时，式(I)化合物可根据本发明在苏楚基反应条件下在作为催化剂的钯(0)衍生物存在下通过进行方案(10)的方法如下特别容易地制备：
-使式(IV)化合物(其中Z表示碘原子、溴原子或三氟甲磺酰基氧基)与杂环硼酸衍生物(其可以是酸或酯)偶联；或
-使式(IV)化合物(其中Z表示任选为环状的硼酸或任选为环状的硼酸酯(诸如甲酯、正丁酯、异丙酯或频哪醇酯))与溴代或碘代杂环偶联。
Figure BDA0000046954940000242
方案(10)
更具体地，当杂环Het为通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的苯并咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的氮杂苯并咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的苯并噁唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的氮杂苯并噁唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的苯并噻唑类或通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的氮杂苯并噻唑类时，所述杂环可通过进行方案(11)的方法如下特别容易地形成：使邻亚苯基二胺衍生物或二氨基吡啶衍生物或邻氨基苯酚衍生物或邻氨基苯硫酚衍生物或氨基羟基吡啶衍生物或氨基巯基吡啶衍生物(这些衍生物邻二取代有酸基团、酰氯基团、甲酯基团或甲醛基团)偶联于吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位。
Figure BDA0000046954940000251
方案(11)
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚的5-羧酸衍生物时，该酸可如下特别容易地活化：在1-羟基苯并三唑(HOBT)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)存在下使用本领域技术人员已知的偶联剂(诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI))。
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚的5-羧酸甲酯衍生物时，在本发明中，所述方法可在三甲基铝存在下在卤化有机溶剂(诸如二氯甲烷或二氯乙烷)中容易地进行。
当使用吡咯并[1，2-a]吲哚的5-甲醛衍生物时，在本发明中，所述方法可如下容易地进行：
-根据Tetrahedron Lett.1998，39，4481-84在硅胶存在下进行微波加热；
-根据Tetrahedron 1995，51，5813-18在二氯二氰基苯并醌(DDQ)存在下；
-根据E.P.511187在亚硫酰氯和吡啶的混合物存在下；或
-根据Eur.J.Med.Chem.2006，31，635-42在氯化铁存在下。
使酰胺中间体的混合物环化的各种条件可用于本发明，诸如乙酸或三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。在本发明中，这类热环化也可特别容易地在酸性介质中通过在微波反应器中加热来进行。
更具体地，当所述杂环为通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的咪唑类、通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的噁唑类或通过其2-位与吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位连接的噻唑类时，所述杂环可通过进行方案(12)的方法在吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位使用酸、酯或醛来特别容易地形成：
Figure BDA0000046954940000261
方案(12)
在本发明中，所述方法可如下特别容易地进行：
4.在所述杂环为咪唑或咪唑啉的情况下：
-根据Tetrahedron，47(38)，1991，8177-94使用2-叠氮基乙基胺，
-根据Biorg.Med.Chem Lett.12(3)，2002，471-75使用乙二胺，
-根据J.Med.Chem.，46(25)，2003，5416-27使用乙二醛和氨水；
5.在所述杂环为噁唑或噁唑啉的情况下：
-根据J.Org.Chem.，61(7)，1996，2487-96使用2-叠氮基乙醇，
-根据J.Med.Chem.47(8)，2004，1969-86或Khim.Geterosikl.Soed.1984(7)，881-4使用2-氨基乙醇，
-根据Heterocycles，39(2)，1994，767-78使用2-氨基乙醛缩二乙醇；
6.在所述杂环为噻唑或噻唑啉的情况下：
-根据Helv.Chim.Acta，88(2)，2005，187-95使用2-氯乙基胺和劳氏试剂，
-根据J.Org.Chem.69(3)，2004，811-4或Tetrahedron Lett.，41(18)，2000，3381-4使用2-氨基乙硫醇。
更一般地，在本发明中，杂环式(IV)产物可如下容易地形成：通过本领域技术人员已知的任意一种合成方法在吡咯并[1，2-a]吲哚的5-位使用三氟甲磺酸酯、溴化衍生物、碘化衍生物、硼酸、硼酸酯、羧酸、羧酸酯或醛，所述方法参见诸如Comprehensive Organic Chemistry，by D.H.R.Barton等人(Pergamon Press)或Advances in Heterocycles Chemistry(Academic Press)或Heterocycles Compounds(Wiley Intersciences)。
因此，本发明主题还为作为新颖工业产物的式(II)、(III)和(IV)的合成中间体：
Figure BDA0000046954940000271
其中式(II)、(III)和(IV)化合物如上定义，取代基Het和R具有以上就式(I)产物所述的含义且Z具有上述含义，但排除其中Z表示碘原子的式(II)化合物。
作为本发明主题的产物具有有利的药理学性质：已发现它们尤其对伴侣蛋白特别是伴侣蛋白的ATP酶活性具有抑制作用。
在这些伴侣蛋白中，特别提及人Hsp90伴侣蛋白。
因此，上述式(I)产物对Hsp90伴侣蛋白具有显著的抑制活性。
在下文实验部分给出的测试显示了本发明产物对这些伴侣蛋白的抑制活性。
因此，这些性质表明本发明式(I)产物可在治疗恶性肿瘤中用作药物。
式(I)产物还可用于兽医领域。
因此，本发明主题为上述式(I)产物作为药物的用途。
本发明主题具体为上述式(I)产物作为药物的用途，所述式(I)产物的名称如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐。
本发明主题具体为上述式(I)产物作为药物的用途，在所述式(I)产物中
Het选自：
Figure BDA0000046954940000281
其中
R1表示H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2；
R’1表示H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1表示F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；且
R选自：
Figure BDA0000046954940000282
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
所述产物可肠胃外、口服、舌下或局部给药。
本发明主题还为药物组合物，其特征在于其含有作为活性成分的至少一种式(I)药物。
这些组合物可按注射溶液剂、注射混悬剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、乳膏剂、软膏剂和洗剂的形式来提供。这些药物形式根据常规方法来制备。可将活性成分加到通常用于这些组合物的赋形剂中，诸如含水或非水载体、滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、源于动物或植物的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂、乳化剂或防腐剂。
常用剂量可因所治疗的个体和所涉及的病症而变化且可例如为每人每天口服10mg-1g。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于抑制伴侣蛋白活性特别是Hsp90活性的药物中的用途。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐的用途，其中所述伴侣蛋白是Hsp90。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗以Hsp90型伴侣蛋白活性紊乱为特征的疾病且具体用于在哺乳动物中预防或治疗上述疾病。
本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗选自以下的疾病：神经变性疾病(诸如亨廷顿舞蹈病、帕金森病、病灶性脑缺血、阿尔茨海默病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化)、疟疾、马来丝虫病、班氏丝虫病、弓形虫病、抗治疗性霉菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊髓延髓肌肉萎缩症、肾小球膜细胞增殖紊乱、血栓形成、视网膜病变、牛皮癣、肌肉变性、肿瘤学疾病和癌症。
因此，本发明涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗肿瘤学疾病的药物中的用途。
本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在这些癌症中，本发明最具体涉及治疗实体瘤和治疗对细胞毒剂耐受的癌症。
因此，本发明具体涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺瘤和肾癌。
因此，在Hsp90抑制剂的主要潜在适应症中，可提及以下非限制性实例：
-“非小细胞”肺癌、乳腺癌、卵巢癌和成胶质细胞瘤，其过表达EGF-R或HER2；
-慢性骨髓性白血病，其过表达Bcr-Abl；
-急性成淋巴细胞性白血病，其过表达Flt-3；
-乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌或卵巢癌，其过表达Akt；
-转移性黑素瘤和甲状腺瘤，其过表达突变形式的B-Raf蛋白；
-雄激素依赖性和非雄激素依赖性前列腺癌；
-雌激素依赖性和非雌激素依赖性乳腺癌；
-肾癌，其过表达HIF-1a或突变的c-Met蛋白。
本发明更具体涉及治疗乳腺癌、结肠癌和肺癌。
本发明还涉及上述式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于癌症化学疗法的药物中的用途。
作为用于癌症化学疗法的本发明药物，本发明式(I)产物可单独使用或与化学疗法或放射疗法联用或与其它治疗剂联用。
因此，本发明具体涉及上述药物组合物，其除本发明活性成分外还含有其它用于抗癌化学疗法的药物。
上述治疗剂可以是常用的抗肿瘤剂。
作为已知蛋白激酶抑制剂的实例，可特别提及丁内酯、Flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、Olomucine、Glivec及Iressa。
因此，本发明式(I)产物可有利地与抗增殖剂联用，作为上述抗增殖剂的实例但不限于此，可提及芳香酶抑制剂、抗雌激素药物、拓扑异构酶抑制剂、对微管具有活性的药物、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤性抗代谢药、铂化合物、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(特别是HDAC6抑制剂)、可降低蛋白激酶活性的化合物、抗血管形成性化合物、促性腺激素释放激素激动剂和抗雄激素药物。
因此，本发明涉及作为Hsp90伴侣蛋白抑制剂的式(I)产物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
本发明具体涉及作为Hsp90抑制剂的上述式(I)产物。
本发明式(I)产物可通过使用或调整已知的方法特别是文献中所述的方法例如R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，1989中所述的那些方法来制备。
在下述反应中，当在最终产物中需要反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基)但不希望它们参与用于合成式(I)产物的反应时，可能需要对所述反应性官能团进行保护。可根据常规标准实践使用常规保护基，例如参见T.W Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry”John Wiley和Sons，1991。
下文实验部分给出了起始产物的非限制性实例，其它起始产物可商购得到或可根据本领域技术人员已知的常规方法来制备。
说明本发明的实施例：下文实施例说明本发明而非限制本发明。
所有所述实施例通过质子NMR谱和质谱来表征，这些实施例中的大部分还通过红外光谱来表征。
除非具体说明不同的条件，在描述下文各个实施例中报道的LC/MS在以下液相色谱条件下进行：
方法A：
谱图在Waters ZQ仪器上得到
电离：正模式和/或负模式电喷雾(ES+/-)
色谱条件：
-柱：XBridge C18 2.5μm 3×50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)；B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：70℃
-流速：0.9ml/分钟
-梯度(7分钟)：5至100％B，历时5.3分钟；5.5分钟：100％B；6.3分钟：5％B
方法B：
谱图在WATERS QUATTRO PREMIER仪器上得到
电离：正模式和/或负模式电喷雾(ES+/-)
色谱条件：
-柱：ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)；B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：70℃
-流速：0.7ml/分钟
-梯度(3.7分钟)：5至100％B，历时3分钟；3.6分钟：5％B
方法C：
谱图在WATERS QUATTRO PREMIER仪器上得到
电离：正模式和/或负模式电喷雾(ES+/-)
色谱条件：
-柱：ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)；B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：70℃
-流速：0.7ml/分钟
-梯度(6分钟)：5至100％B，历时5分钟；5.5分钟：5％B
方法D
谱图在WATERS UPLC-SQD仪器上得到
电离：正模式和/或负模式电喷雾(ES+/-)
色谱条件：
-柱：ACQUITY BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
-溶剂：A：H2O(0.1％甲酸)；B：CH3CN(0.1％甲酸)
-柱温：50℃
-流速：1ml/分钟
-梯度(2分钟)：5至50％B，历时0.8分钟；1.2分钟：100％B；1.85分钟：100％B；1.95分钟：5％B
实施例1：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺的合成
Figure BDA0000046954940000331
步骤1：
方法1：将1.00g 5-碘吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮(其可根据J.Med.Chem.2004，47(6)，1448来制备)、152mg二乙酸钯、280mg 1，3-二苯基膦基丙烷和0.47ml三乙胺在6ml甲醇和15ml二甲基甲酰胺中的混合物在高压灭菌器中在2巴一氧化碳压力下在50℃保持16小时。用氩气冲洗后，过滤反应介质，不溶物用甲醇洗涤，然后将滤液蒸发至干。对橙色-棕色残留物进行硅胶(40-65μm)色谱(用二氯甲烷洗脱)。得到800mg 9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸甲酯，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：3.95(s，3H)；6.43(dd，J＝3.8和2.7Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.8和1.0Hz，1H)；7.33(t，J＝7.5Hz，1H)；7.78(dd，J＝7.5和1.4Hz，1H)；7.97至8.03(m，2H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝3.48；[M+H]+：m/z 228。
方法2：在50ml圆底烧瓶中在环境温度向260mg 2-(吡咯-1-基)间苯二甲酸二甲酯(其可根据Helvetica Chim.Acta 1983，66(7)，2135来制备)在4ml二氯甲烷中的混合物中加入3ml 1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将反应介质在环境温度搅拌2小时，然后加入5ml水。沉降分离后，水相用15ml二氯甲烷反萃取两次。合并的有机相用20ml水洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和环己烷的混合物(50/50v/v)洗脱)。得到122mg 9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸甲酯，其为淡黄色固体且表征与由方法1得到的产物相同。
步骤2：在250ml圆底烧瓶中将800mg由前述步骤得到的9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸甲酯和740mg氢氧化锂一水合物在25ml水和100ml甲醇中的混合物回流3小时。将反应介质真空蒸发至干，将固体在35ml水中吸收并用5M盐酸调节为pH 3。出现沉淀物且介质用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5v/v，35ml)萃取3次。合并的有机萃取物用15ml水洗涤3次，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。得到630mg 9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸，其为米色固体且表征如下：质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝2.69；[M+H]+：m/z 214；[M-H]-：m/z 212。
步骤3：在250ml圆底烧瓶中在氩气下将620mg由前述步骤得到的9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸、1.50g O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)和0.44ml二异丙基乙基胺在55ml四氢呋喃中的混合物在环境温度搅拌1小时。然后加入367mg 4-氟-邻亚苯基二胺并继续搅拌3天。将反应介质真空蒸发至干且残留物用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10v/v，15ml)吸收。有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用5ml蒸馏水洗涤3次并用硫酸镁干燥。真空蒸发至干后，将残留物以干燥斑点加载到硅胶柱(40-63μm)上并进行色谱(用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5v/v)洗脱)。得到379mg 9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：5.38(宽单峰，2H)；6.35(dd，J＝3.5和2.5Hz，1H)；6.39(td，J＝8.6和2.9Hz，1H)；6.55(dd，J＝11.2和2.9Hz，1H)；6.92(宽二重峰，J＝3.5Hz，1H)；7.22(dd，J＝8.6和6.4Hz，1H)；7.33(t，J＝7.6Hz，1H)；7.57(宽二重峰，J＝2.5Hz，1H)；7.68(宽二重峰，J＝7.6Hz，1H)；7.94(宽二重峰，J＝7.6Hz，1H)；9.91(s，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝3.10；[M+H]+：m/z 322；[M-H]-：m/z 320。
步骤4：在250ml圆底烧瓶中将375mg由前述步骤得到的9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸(2-氨基-4-氟苯基)酰胺在40ml冰乙酸中的混合物回流3小时。将反应介质真空蒸发至干并对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(0至30％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱)。得到119mg 5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮，其为浅黄色固体且表征如下：1H NMR谱(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.36(dd，J＝3.9和2.9Hz，1H)；6.96(dd，J＝3.9和1.0Hz，1H)；7.16(td，J＝9.5和2.4Hz，1H)；7.42(t，J＝7.6Hz，1H)；7.50(宽二重峰，J＝9.5Hz，1H)；7.69(dd，J＝7.6和1.0Hz，1H)；7.72(部分被掩蔽的多重峰，1H)；7.99(dd，J＝7.6和1.0Hz，1H)；8.45(dd，J＝2.9和1.0Hz，1H)；13.30(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法B)：保留时间(分钟)＝1.83；[M+H]+：m/z 304；[M-H]-：m/z 302。
步骤5：在20ml圆底烧瓶中将60mg由前述步骤得到的5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮和42mg羟胺盐酸盐在5ml吡啶中的混合物回流6小时。将反应介质真空蒸发至干，残留物用25ml饱和碳酸氢钠溶液吸收且用25ml乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相用25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。得到97mg 5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟，其为浅黄色油状物且表征如下：1H NMR谱(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.34(dd，J＝3.4和2.9Hz，1H)；6.78(dd，J＝3.4和1.0Hz，1H)；7.14(td，J＝10.5和3.0Hz，1H)；7.37(t，J＝7.7Hz，1H)；7.48(宽多重峰，1H)；7.68(宽多重峰，1H)；7.82(d，J＝7.7Hz，2H)；8.10(宽二重峰，J＝2.9Hz，1H)；12.14(s，1H)；13.2(宽多重峰，1H)[对于主要的E或Z异构体]。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝3.65；[M+H]+：m/z 319；[M-H]-：m/z 317。
步骤6：在100ml圆底烧瓶中将90mg由前述步骤得到的5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟在2ml乙酸、2ml乙醇和2ml水的混合物中的溶液在环境温度搅拌。加入19mg锌粉并继续搅拌半小时。反应介质用Clarcel过滤，用80ml甲醇洗涤且将滤液真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(5/95v/v)洗脱)。得到42mg5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺乙酸盐，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：1.89(s，3H)；4.93(s，1H)；6.08至6.20(m，2H)；7.12(宽三重峰，J＝9.5Hz，1H)；7.24至7.80(非常宽的多重峰，2H)；7.29(t，J＝7.8Hz，1H)；7.53(宽单峰，1H)；7.64(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)；7.71(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)；13.08(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝2.51；[M+H]+：m/z 305；[M+H-NH3]+：m/z 288(基峰)；[M-H]-：m/z 303。
步骤7：将42mg由前述步骤得到的5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺乙酸盐、19mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(其可根据WO 2003/000688来得到)、39mg O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和16μl二异丙基乙基胺在3mlN-甲基吡咯烷酮中的混合物在100ml圆底烧瓶中搅拌。1小时后，将反应介质蒸发至干，残留物用30ml饱和碳酸氢钠溶液吸收且水相用30ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相用30ml饱和氯化钠溶液洗涤3次，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(2％至5％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱)，然后进行另一次硅胶(15-40μm)柱色谱(用纯乙酸乙酯洗脱)。得到12mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，其为棕色固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.22至6.28(m，2H)；6.40(d，J＝7.8Hz，1H)；6.89(dd，J＝3.4和2.0Hz，1H)；7.13(宽多重峰，1H)；7.33(t，J＝7.6Hz，1H)；7.38(宽多重峰，1H)；7.44(d，J＝4.9Hz，1H)；7.52至7.83(m，5H)；8.28(d，J＝4.9Hz，1H)；9.30(d，J＝7.8Hz，1H)；11.85(宽多重峰，1H)；13.14(s，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝3.53；[M+H]+：m/z 449；[2M+H]+：m/z 897；[M+2H+CH3CN]2 +：m/z 245.5(基峰)。
实施例2：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)酰胺的合成
步骤1：在100ml圆底烧瓶中在氩气下将361mg 5-碘吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮(其可根据J.Med.Chem.2004，47(6)，1448来制备)、214mg喹啉-3-硼酸、603mg碳酸铯和143mg四(三苯基膦)钯(0)在20ml二甲基甲酰胺中的混合物在123℃加热。3小时后，将反应介质真空蒸发至干，将残留物在乙酸乙酯中吸收并过滤。滤液用水洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用乙酸乙酯(20％至30％v/v)/正庚烷梯度洗脱)。得到231mg5-(喹啉-3-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，CDCl3)：6.08(dd，J＝3.8和2.6Hz，1H)；6.33(dd，J＝2.6和0.9Hz，1H)；6.80(dd，J＝3.8和0.9Hz，1H)；7.27(t，J＝7.7Hz，1H)；7.41(dd，J＝7.7和1.3Hz，1H)；7.65至7.72(m，2H)；7.85(m，1H)；7.92(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)；8.24(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)；8.32(d，J＝2.2Hz，1H)；9.07(d，J＝2.2Hz，1H)。
步骤2：在100ml圆底烧瓶中将231mg由前述步骤得到的5-(喹啉-3-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮和164mg羟胺盐酸盐在20ml吡啶中的混合物在氩气下回流。加热1.5小时后，将反应介质真空蒸发至干。将残留物在饱和碳酸氢钠溶液中吸收并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(2％至3％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱)。得到277mg 5-(喹啉-3-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟盐酸盐，其为浅黄色固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.20(dd，J＝3.5和2.9Hz，1H)；6.24(dd，J＝2.9和1.1Hz，1H)；6.72(dd，J＝3.5和1.1Hz，1H)；7.34(t，J＝7.7Hz，1H)；7.47(dd，J＝7.7和1.3Hz，1H)；7.72(m，1H)；7.78(dd，J＝7.7和1.3Hz，1H)；7.88(m，1H)；8.10(宽二重峰，J＝7.9Hz，1H)；8.15(宽二重峰，J＝7.9Hz，1H)；8.62(d，J＝2.2Hz，1H)；9.06(d，J＝2.2Hz，1H)；12.18(宽多重峰，1H)[对于主要的E或Z异构体]。
步骤3：在100ml圆底烧瓶中将277mg由前述步骤得到的5-(喹啉-3-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟盐酸盐在5ml乙酸、5ml乙醇和5ml水中的混合物在环境温度搅拌。加入58mg锌粉并将所得混合物搅拌1.5小时。再加入58mg锌粉并将所得混合物搅拌3.5小时。反应介质用Clarcel过滤且用100ml甲醇洗涤。将滤液真空蒸发至干并进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(2％至7％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱)。得到116mg 5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺乙酸盐，其为棕色固体且表征如下：1H NMR谱：(300MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：1.89(s，3H)；4.96(s，1H)；5.98(宽二重峰，J＝3.1Hz，1H)；6.05(t，J＝3.1Hz，1H)；6.14(dt，J＝3.1和1.2Hz，1H)；7.28(t，J＝7.5Hz，1H)；7.35(dd，J＝7.5和1.2Hz，1H)；7.65至7.74(m，2H)；7.86(m，1H)；8.09(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)；8.14(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)；8.53(d，J＝2.3Hz，1H)；9.00(d，J＝2.3Hz，1H)。
步骤4：在100ml圆底烧瓶中在氩气下将116mg由前述步骤得到的5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺乙酸盐、63mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(其可根据WO 2003/000688来得到)、82mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和58mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)在7.5ml二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌18小时。将反应介质真空蒸发至干，将50ml水加到残留物中并将混悬液搅拌1小时。将固体过滤，用水洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并再次用水洗涤。将所得产物旋转-过滤-干燥过夜，然后将固体在甲醇和二氯甲烷的混合物(10/90v/v)中吸收并将溶剂真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇和二氯甲烷的混合物(3/97v/v)洗脱)。得到53mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)酰胺，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱：(300MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.09(宽二重峰，J＝3.2Hz，1H)；6.13(t，J＝3.2Hz，1H)；6.24(dm，J＝3.2Hz，1H)；6.44(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)；6.90(宽二重峰，J＝3.3Hz，1H)；7.32(t，J＝7.7Hz，1H)；7.41至7.47(m，2H)；7.60至7.67(m，2H)；7.73(m，1H)；7.88(m，1H)；8.10至8.18(m，2H)；8.29(d，J＝5.0Hz，1H)；8.57(宽多重峰，1H)；9.04(宽多重峰，1H)；9.33(d，J＝8.3Hz，1H)；11.89(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法C)：保留时间(分钟)＝2.36；[M+H]+：m/z 442；[M-H]-：m/z 440。
实施例3：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺的合成
Figure BDA0000046954940000381
步骤1：在500ml圆底烧瓶中将730mg由实施例1步骤2得到的9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸、373mg 3，4-二氨基吡啶、721mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和508mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)在60ml二甲基甲酰胺中的混合物在环境温度搅拌19小时。将反应介质真空蒸发至干并将固体残留物在50ml水中吸收。将沉淀物滤出且固体先后用80ml水洗涤3次、用80ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次和再次用80ml水洗涤3次。将固体在甲醇中溶解并将溶剂真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(5％至10％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱、然后用二氯甲烷和(5N氨/甲醇)的混合物(90/10v/v)洗脱)。得到220mg 9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸(4-氨基吡啶-3-基)酰胺，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.02(宽单峰，2H)；6.35(dd，J＝3.7和2.7Hz，1H)；6.66(d，J＝5.6Hz，1H)；6.92(dd，J＝3.7和1.1Hz，1H)；7.33(t，J＝7.7Hz，1H)；7.58(dd，J＝2.7和1.1Hz，1H)；7.68(dd，J＝7.7和1.3Hz，1H)；7.95(d，J＝5.6Hz，1H)；8.00(dd，J＝7.7和1.3Hz，1H)；8.15(s，1H)；10.00(宽单峰，1H)。
步骤2：在20ml微波反应器中将256mg由前述步骤得到的9-氧代-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-羧酸(4-氨基吡啶-3-基)酰胺在20ml冰乙酸中的混合物在200℃加热30分钟。反应介质用Clarcel过滤且用冰乙酸洗涤。将滤液真空蒸发至干，残留物用甲苯吸收且再次真空蒸发至干，如此进行两次。固体用异丙醚研磨，过滤并在40℃真空干燥过夜。得到111mg 5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.38(dd，J＝3.9和2.6Hz，1H)；6.98(dd，J＝3.9和1.1Hz，1H)；7.43(t，J＝7.6Hz，1H)；7.72(dd，J＝7.6和1.4Hz，1H)；7.76(宽二重峰，J＝5.6Hz，1H)；8.11(宽二重峰，J＝7.6Hz，1H)；8.38(d，J＝5.6Hz，1H)；8.50(宽多重峰，1H)；9.11(宽单峰，1H)；13.8(非常宽的多重峰，1H)。
步骤3：在250ml圆底烧瓶中在氩气下将444ma由前述步骤得到的5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮和323mg羟胺盐酸盐在60ml吡啶中的混合物回流3小时。将反应介质真空蒸发至干，将残留物在饱和碳酸氢钠溶液中吸收，将沉淀物滤出并用水洗涤。将固体在甲醇中溶解并将溶剂真空蒸发至干。将残留物在甲苯中吸收，然后再次真空蒸发至干。得到380mg 5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.25(dd，J＝3.5和2.9Hz，1H)；6.72(dd，J＝3.5和1.3Hz，1H)；7.18(t，J＝7.7Hz，1H)；7.34(dd，J＝5.5和1.2Hz，1H)；7.59(dd，J＝7.7和1.4Hz，1H)；7.86(d，J＝5.5Hz，1H)；8.29(dd，J＝7.7和1.4Hz，1H)；8.69(d，J＝1.2Hz，1H)；9.23(dd，J＝2.9和1.3Hz，1H)[对于主要的E或Z异构体]。
步骤4：在100ml圆底烧瓶中将200mg由前述步骤得到的5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)吡咯并[1，2-a]吲哚-9-酮肟在5ml冰乙酸、5ml乙醇和5ml水中的混合物在环境温度搅拌。加入43mg锌粉并继续在环境温度搅拌2小时。反应介质用Clarcel过滤且用甲醇洗涤。将滤液真空蒸发至干并对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和(5N氨/甲醇)的混合物(95/5v/v)洗脱)。得到51mg 5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：4.94(s，1H)；6.14至6.20(m，2H)；7.31(t，J＝7.6Hz，1H)；7.54(宽单峰，1H)；7.64(d，J＝5.6Hz，1H)；7.70(d，J＝7.6Hz，1H)；7.74(d，J＝7.6Hz，1H)；8.36(d，J＝5.6Hz，1H)；9.01(s，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝0.32；[M+H]+：m/z 288；[M+H-NH3]+：m/z 271；[M-H]-：m/z 286。
步骤5：在100ml圆底烧瓶中将51mg由前述步骤得到的5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺、28mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(其可根据WO 2003/000688来得到)、37mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和26mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌4小时。将反应介质真空蒸发至干。残留物用20ml水研磨，然后过滤。固体用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在二氯甲烷和甲醇的混合物中吸收并将溶液真空蒸发至干。对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2v/v)洗脱)。得到47mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.22至6.28(m，2H)；6.40(d，J＝8.2Hz，1H)；6.89(dd，J＝3.4和2.0Hz，1H)；7.33(t，J＝7.7Hz，1H)；7.44(d，J＝5.1Hz，1H)；7.61(dd，J＝3.4和2.5Hz，1H)；7.64(d，J＝6.2Hz，1H)；7.67(宽二重峰，J＝7.7Hz，1H)；7.84(d，J＝7.7Hz，1H)；7.85(宽多重峰，1H)；8.28(d，J＝5.1Hz，1H)；8.33(d，J＝6.2Hz，1H)；9.01(s，1H)；9.29(d，J＝8.2Hz，1H)；11.84(宽多重峰，1H)；13.47(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝2.39；[M+H]+：m/z 432；[M-H]-：m/z 430。
实施例4：6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺的合成
Figure BDA0000046954940000401
步骤1：在100ml三颈烧瓶中在氩气下在-5℃历时5分钟将1.55g 3-氯过氧苯甲酸在5ml乙酸乙酯中的溶液加到881mg 1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(其可根据WO 2003/000688来得到)在10ml乙酸乙酯中的混合物中。在-5℃搅拌1小时后，使混合物回到环境温度。将棕色固体滤出，用3ml乙酸乙酯洗涤3次并干燥。得到844mg 7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯，其为棕色固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：3.93(s，3H)；6.93(d，J＝2.9Hz，1H)；7.63(d，J＝2.9Hz，1H)；7.64(d，J＝6.8Hz，1H)；8.23(d，J＝6.8Hz，1H)；12.79(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝1.97；[M+H]+：m/z 193；[M-H]-：m/z 191。
步骤2：在100ml三颈烧瓶中将2.17ml甲磺酰氯逐滴加到4.49g由前述步骤得到的7-氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯在30ml二甲基甲酰胺中的混悬液中同时保持温度低于25℃。然后将反应介质在80℃加热1小时。冷却后，再加入2.17ml甲磺酰氯同时保持温度低于35℃。将反应介质再次在80℃加热1小时。冷却后，加入50ml水同时保持温度低于30℃。将非常粘稠的反应介质冷却至5℃并将沉淀物滤出。米色固体用15ml水洗涤5次并干燥。得到3.53g 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：3.96(s，3H)；6.88(dd，J＝3.4和2.0Hz，1H)；7.57(s，1H)；7.75(dd，J＝3.4和2.5Hz，1H)；12.27(宽多重峰，1H)。
步骤3：在100ml圆底烧瓶中在环境温度将7.5ml 1M氢氧化锂水溶液加到527mg由前述步骤得到的6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸甲酯在15ml甲醇中的混悬液中。在环境温度搅拌2.5小时后，逐滴加入7.5ml 1N盐酸。搅拌半小时后，将固体滤出，用25ml水洗涤并干燥。得到475mg 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸，其为米色固体且表征如下：1H NMR谱：(400MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.87(dd，J＝3.4和2.0Hz，1H)；7.53(s，1H)；7.70(dd，J＝3.4和2.5Hz，1H)；12.19(宽多重峰，1H)；13.66(非常宽的多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法A)：保留时间(分钟)＝2.35；[M+H]+：m/z 197；[M-H]-：m/z 195。
步骤4：在100ml圆底烧瓶中将69mg由实施例3步骤4得到的5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基胺、48mg由前述步骤得到的6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸、51mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和36mg 1-羟基苯并三唑(HOBt)在5ml二甲基甲酰胺中的混合物在氩气下在环境温度搅拌3小时。将反应介质真空蒸发至干并对残留物进行硅胶(15-40μm)色谱(用甲醇(4％至6％v/v)/二氯甲烷梯度洗脱)。将所需馏分合并，真空蒸发至干，残留物用碳酸氢钠溶液研磨，过滤且固体用水洗涤。将沉淀物在甲醇中溶解并将溶剂真空蒸发至干。得到11mg 6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，其为固体且表征如下：1H NMR谱：(300MHz，δ以ppm表示，DMSO-d6)：6.21至6.28(m，2H)；6.36(宽二重峰，J＝8.3Hz，1H)；6.91(d，J＝3.7Hz，1H)；7.31(t，J＝7.8Hz，1H)；7.54(s，1H)；7.56至7.68(m，3H)；7.90(宽二重峰，J＝7.8Hz，1H)；8.04(宽多重峰，1H)；8.26(d，J＝6.0Hz，1H)；8.96(s，1H)；9.43(d，J＝8.3Hz，1H)；12.08(宽多重峰，1H)。质谱(LC/MS方法D)：保留时间(分钟)＝0.59；[M+H]+：m/z 466；[M-H]-：m/z 464。
实施例5：药物组合物
制备具有以下配方的片剂：
实施例1产物             0.2g
赋形剂使片剂最终重量为  1g
(赋形剂为乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。
本发明还包括用任意本发明式(I)产物制备的所有药物组合物。
对本发明产物进行生物学表征的生物学试验：
Hsp82ATP酶活性所致ATP水解过程中释放的无机磷酸盐通过孔雀绿法(malachite green methid)来定量。在该试剂存在下形成无机磷酸盐-钼酸盐-孔雀绿复合物，其在620nm波长具有吸光度。
将待评价的产物在30μl反应体积中在1μM Hsp82和250μM底物(ATP)存在下在由50mM Hepes-NaOH(pH 7.5)、1mM DTT、5mM MgCl2和50mMKCl构成的缓冲液中在37℃孵育60分钟。平行地，在相同的缓冲液中含有范围为1-40μM的无机磷酸盐。然后ATP酶活性通过加入60μl Biomol Green试剂(Tebu)来显示。在环境温度孵育20分钟后，各孔的吸光度使用读板器在620nm来测量。然后每个样品中的无机磷酸盐浓度通过标准曲线来计算。
将Hsp82的ATP酶活性表达成历时60分钟产生的无机磷酸盐浓度。将各个测试产物的作用表达成对ATP酶活性的抑制百分数。
Hsp82ATP酶活性所致的ADP形成用于开发另一种通过使用涉及丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的酶偶联系统来对Hsp82酶活性进行评价的方法。在该动态型分光光度法中，PK催化由磷酸烯醇丙酮酸(PEP)形成ATP和丙酮酸且ADP通过Hsp82来产生。然后所形成的丙酮酸作为LDH的底物在NADH存在下转化成乳酸。在该情况下，NADH浓度的降低(通过340nm波长吸光度的降低来测量)与Hsp82所致的ADP浓度成比例。
将测试产物在反应体积为100μl的缓冲液中孵育，所述缓冲液由100mM Hepes-NaOH(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM DTT、150mM KCl、0.3mM NADH、2.5mM PEP和250μM ATP构成。将该混合物在37℃预孵育30分钟，然后加入3.77单位LDH和3.77单位PK。加入不同浓度的待评价产物和浓度为1μM的Hsp82，由此引发反应。然后在微量板读取器中在37℃在340nm波长连续测量Hsp82的酶活性。反应的起始速率通过测量所绘曲线的起点切线斜率来得到。将酶活性表达成每分钟形成的ADP(μM)。将各种测试产物的作用表达成抑制ATP酶活性的能力，其中代码如下：A：IC50＜1μM；B：1μM＜IC50＜10μM；C：10μM＜IC50＜100μM。
结果
Figure BDA0000046954940000431

Claims (27)

1.式(I)产物
Figure FDA0000046954930000011
其中
Het表示芳香性或部分不饱和即二氢或四氢型的单环或二环杂环基团，其具有5至11个环成员，含有选自N、O或S的1至4个杂原子，任选取代有一个或多个下述基团R1或R’1，所述基团R1或R’1可相同或不同；
R选自X-(A-B)n-CONH2、X-(A-B)n-O-CONH2、X-(A-B)n-NH-CONH2、X-(CH2)m-(杂环烷基)、X-(CH2)m-(芳基)和X-(CH2)m-(杂芳基)，其中X表示-O-C(O)、-NH-C(O)、NH-CS、-NH-CO-CH2-O-、-NH-CO-CH2-S-CH2-CO-NH-、-NH-CO-(CH2)2-SO2-、-NH-CO-CH2-N(CH3)-CO-；A和B可相同或不同且独立表示单键、CH2、CH-烷基或CH-芳烷基，n＝1或2且m＝0或1；
R1和/或R’1可相同或不同且为H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基、呈游离形式或用烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺基团、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团可相同或不同且选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
2.权利要求1的式(I)产物，其中
Het选自：
Figure FDA0000046954930000021
R1和/或R’1可相同或不同且为H、卤素、CF3、硝基、氰基、烷基、羟基、巯基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基硫基(甲基硫基)、呈游离形式或用烷基酯化的羧基、甲酰胺基团、CO-NH(烷基)、CON(烷基)2、NH-CO-烷基、磺酰胺基团、NH-SO2-烷基、S(O)2-NH烷基和S(O)2-N(烷基)2，所有所述烷基、烷氧基和烷基硫基本身任选取代有一个或多个基团，所述基团可相同或不同且选自卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；
所述式(I)产物中的取代基R选自其它权利要求中任一项定义的值，
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
3.其它权利要求中任一项的式(I)产物，其中
Het表示权利要求1或2定义的杂环，其任选取代有一个或多个基团R1或R’1或R”1，所述基团可相同或不同且如其它权利要求中任一项所定义；且
R选自：
Figure FDA0000046954930000031
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
4.其它权利要求中任一项的式(I)产物，其中
Het选自：
Figure FDA0000046954930000032
R选自：
Figure FDA0000046954930000033
R1为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1为H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1为F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式及式(I)产物的前药形式。
5.其它权利要求中任一项的式(I)产物，其中
Het选自：
Figure FDA0000046954930000041
R选自：
R1为H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2和SO2N(Me)2；
R’1为H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1为F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐形式。
6.其它权利要求中任一项的式(I)产物，其中
Het选自：
Figure FDA0000046954930000043
其中
R1表示H、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、CH3、OH、OCH3、OCF3、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONH-(CH2)3-OMe、CONH-(CH2)3-N(Me)2、NHC(O)Me、SO2NH2或SO2N(Me)2；
R’1表示H、CONH2、CONHMe或OMe；
R”1表示F、Cl、OH、OMe、CN、O-(CH2)3-OMe或O-(CH2)3-N(Me)2；
且R选自：
Figure FDA0000046954930000051
所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：互变异构形式、外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐及其前药。
7.其它权利要求中任一项的式(I)产物，其名称如下：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸(5-(喹啉-3-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)酰胺，
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[5-(3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-9H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基]酰胺，
及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。
8.制备前述权利要求所定义的式(I)产物的方法，其特征为以下方案(1)：
其中式(I)产物可由式(II)衍生物根据以下一般方案(1)通过使用式(III)衍生物(方法A)或通过使用式(IV)衍生物(方法B)来制备：
方案(1)
其中取代基Het和R具有就前述权利要求的式(I)产物所述的含义且Z具有以上方案(1)中所述的含义。
9.作为新颖工业产物的式(II)、(III)和(IV)合成中间体：
在所述式(II)、(III)和(IV)化合物中，取代基Het和R具有就其它权利要求中任一项的式(I)产物所述的含义且Z具有上述含义，但排除其中Z表示碘原子的式(II)化合物。
10.权利要求1至7的式(I)产物，其作为药物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
11.权利要求6的式(I)产物，其作为药物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
12.权利要求7的式(I)产物，其作为药物，所述式(I)产物呈所有可能的异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
13.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求10至12的药物。
14.前述权利要求的药物组合物，其还含有用于抗癌化学疗法的其它药物作为活性成分。
15.前述权利要求中任一项的药物组合物，其特征在于其用作药物，尤其是用于癌症化学疗法。
16.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于抑制伴侣蛋白活性特别是Hsp90活性的药物中的用途。
17.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗以Hsp90型伴侣蛋白活性紊乱为特征的疾病。
18.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于预防或治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病为神经变性疾病诸如亨延顿舞蹈病、帕金森病、病灶性脑缺血、阿尔茨海默病、多发性硬化和肌萎缩性侧索硬化、疟疾、马来丝虫病、班氏丝虫病、弓形虫病、抗治疗性霉菌病、乙型肝炎、丙型肝炎、疱疹病毒、登革热(或热带流行性感冒)、脊髓延髓肌肉萎缩症、肾小球膜细胞增殖紊乱、血栓形成、视网膜病变、牛皮癣、肌肉变性、肿瘤学疾病和癌症。
19.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
20.前述权利要求的式(I)产物的用途，其中待治疗的所述疾病为实体瘤癌症或流体瘤癌症。
21.前述权利要求的式(I)产物的用途，其中待治疗的所述疾病为对细胞毒剂耐受的癌症。
22.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗癌症，所述癌症为肺癌、乳腺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、慢性骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、转移性黑素瘤、甲状腺瘤和肾癌。
23.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于癌症化学疗法。
24.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物在癌症化学疗法中单独使用或联用。
25.前述权利要求中任一项的式(I)产物或所述式(I)产物的药用盐在制备药物中的用途，其中所述药物旨在单独使用或与化学疗法或放射疗法联用或与其它治疗剂联用。
26.前述权利要求的式(I)产物的用途，其中所述治疗剂可以是常用的抗肿瘤剂。
27.前述权利要求中任一项的式(I)产物，其作为Hsp90抑制剂，所述式(I)产物呈所有可能的互变异构形式和/或异构形式：外消旋形式、对映异构形式和非对映异构形式及所述式(I)产物与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的药用加成盐及其前药。
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