CN107110869B - Hsp90-靶向炎症和感染成像及治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于使炎症和感染成像的新方法及其相关医学应用。在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断炎症和/或感染的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防炎症和/或感染的方法。在一些实施例中，本发明提供了用于监测炎症和/或感染治疗的效果的方法，和/或用于监测炎症和/或感染治疗方案的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种用于选择炎症和/或感染治疗的受试者的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种用于确定治疗炎症和/或感染的药物的剂量的方法。

Description

HSP90-靶向炎症和感染成像及治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年9月17日提交的美国临时申请62/051,590的优先权，将该申请以其全文通过引用结合在此。
背景技术
炎症是血管组织对有害刺激如病原体、受损细胞或刺激物的复杂生物反应的一部分。急性炎症的典型体征是疼痛、发热、发红、肿胀和功能丧失。炎症是生物体去除有害刺激并启动愈合过程的保护性尝试。在炎症反应中，从各种细胞类型释放细胞因子和趋化因子，其增加血管渗透性，上调内皮受体，并增加先天和适应性免疫系统的各种细胞进入周围组织的出口。在自身免疫性疾病中，当没有有害刺激时，免疫系统引发炎症反应，从而对正常组织造成损害。
炎症可以是由于损伤导致的活组织的局部反应，其可以由各种内源和外源因素引起。外源因素包括物理、化学和生物因素。内源因素包括炎症介质、抗原和抗体。内源因素通常在外部损害的影响下发展。炎症反应之后通常是改变的细胞膜的结构和渗透性。内源因素，即介质、抗原和自体定义炎症反应的性质和类型，特别是其在损伤区的过程。在组织损伤局限于产生介质的情况下，发展急性形式的炎症。如果免疫反应也参与该过程，通过抗原、抗体和自身抗原的相互作用，将发展出长期炎症过程。各种外源性试剂，例如感染、损伤、辐射，还通过破坏引发生化反应的细胞膜在分子水平上促进炎症过程的过程。
感染是宿主生物体的体组织被致病剂的侵入、它们的繁殖、以及宿主组织对这些生物体和它们产生的毒素的反应。致病剂可以是感染剂诸如病毒、类病毒和朊病毒，微生物诸如细菌，线虫诸如蛔虫和蛲虫，节肢动物诸如蜱、螨、蚤和虱子，真菌诸如癣，或者大寄生虫诸如绦虫。感染的症状可以是影响全身的症状，例如疲劳、食欲不振、体重减轻、发热、盗汗、寒冷、疼痛、或个体身体部位特有的体征，例如皮疹、咳嗽或流鼻涕。宿主可以使用他们的免疫系统对抗感染。哺乳动物宿主对具有先天反应的感染起反应，通常涉及炎症，接着是适应性反应。感染可导致宿主组织损伤。在某些情况下，宿主的保护性免疫机制受损，并且生物体对宿主造成损害。在一些情况下，微生物通过释放多种毒素或破坏性酶而引起组织损伤。
靶向治疗的靶向成像-使用PET成像的放射性标记形式的靶向治疗剂-被国家癌症研究所和其他单位极大倡导为医学成像和药物开发的未来。(国家癌症研究所，美国国家健康研究所。关于需要什么体内分子成像探针支持癌症治疗中的未来转化研究的研讨会。论文发表于：“成像优先目标战略”，2002年；法兰克福，德国；Weber WA等人自然临床实践肿瘤学(Nat Clin Pract Oncol.)2008；5(1):44-54；Workman P等人美国国立癌症研究所杂志(J Natl Cancer Inst.)2006；98(9):580-598；Workman P等人纽约科学院年报(Ann N YAcad Sci.)2007；1113:202-216)。PET微剂量研究在药物作为治疗和/或诊断成像剂的开发中的独特潜力由US FDA和其他认可。Wagner等人提供了公开的PET微剂量研究的综述(Wagner CC等人药物发现与发展当前观点(Curr Opin Drug Discov Devel.)2008年1月；11(1):104-10)。
用于感染和/或炎症成像的各种试剂目前正在临床使用(Petruzzi等人核医学研讨会(Semin.Nucl.Med.)2009；39(2):115-123)。然而，更多的成像剂将为感染和/或炎症的成像、诊断和治疗提供额外的选择。
发明内容
本发明除其他之外包括认识到Hsp90在介导炎症和/或感染中起作用(参见例如，“受到分子伴侣hsp90的受损调节的适配器Act1的牛皮癣相关D10N变体(The psoriasis-associated D10N variant of the adaptor Act1 with impaired regulation by themolecular chaperone hsp90)”2013；自然免疫学(Nat.Immunol.)14(1):72-81)，并且认识到进一步理解Hsp90在炎症和感染中的作用在炎症和/或感染的诊断和治疗中可以是有价值的。在一些实施例中，本发明解决了与受炎症和/或感染影响的组织的常规成像相关的某些问题。在一些实施例中，本发明提供了用于炎症和/或感染的非侵入性成像的方法。在某些实施例中，本发明提供了用于监测、诊断和治疗炎症和/或感染的新方法。在一些实施例中，所提供的方法包括使用结合到Hsp90的标记化合物和/或具有式I至IX中的任一个的结构的标记化合物使炎症和/或感染成像。在一些实施例中，所提供的方法包括使用结合到Hsp90的标记化合物和/或具有式I的结构的标记化合物使炎症和/或感染成像。在一些实施例中，本发明提供了一种用于检测和治疗炎症和/或感染的方法，其中Hsp90靶向成像剂的更高摄取表明受试者受益于Hsp90抑制剂治疗的更大可能性。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：(a)向该受试者给予结合到Hsp90的标记化合物；并且(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：(a)向该受试者给予如在此所述的式I至IX中的任一个的标记化合物；并且(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予式I的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000031
或其药学上可接受的盐，其中Y、R、X1、X2、X3和X4中的每一个如在此所定义；其中每个氢任选地并且独立地被可以通过医学成像技术检测的基团取代，和/或该化合物中的至少一个原子任选地富含可以通过医学成像技术检测的同位素；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断受炎症和/或感染影响的组织的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的化合物给予对其有需要的受试者；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗受炎症和/或感染影响的组织或预防组织免受炎症和/或感染的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的化合物给予对其有需要的受试者；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于监测炎症和/或感染治疗在对其有需要的受试者中的效果的方法，包括以下步骤：
(a)向被安排该炎症和/或感染治疗、目前正经历该炎症和/或感染治疗、或已经完成或中断该炎症和/或感染治疗的受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物；
(b)通过检测该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；并且
(c)在该炎症和/或感染治疗中向受试者推荐适当的避免、继续、修改或终止。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于监测炎症和/或感染治疗方案的方法，包括以下步骤：
(a)在该炎症和/或感染治疗方案下向受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)维持、改变或中断该炎症和/或感染治疗方案。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于选择炎症和/或感染治疗的受试者的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的标记化合物给予受试者；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)对于该治疗包括或排除该受试者。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于选择炎症和/或感染治疗的受试者的方法，包括以下步骤：
(a)向受试者给予结合到应激特异性Hsp90的标记化合物；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
其中该标记化合物的增加的摄取表明该受试者受益于该治疗的可能性更大。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于确定用于治疗炎症和/或感染的药物的剂量的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的标记化合物给予受试者；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)向该受试者给予适量的该药物。
附图说明
图1：患有卵巢癌的59岁女性的慢性肺浸润的I-124 PUH71 PET-CT。示出了通过胸部的单个经轴平面的I-124 PUH71 PET-CT图像，显示I-124 PUH71在患者左肺的尖部中的炎性肺浸润(箭头)的显著积累。在静脉注射9.3mCi I-124 PUH71后24小时进行PET-CT成像。示出了有和没有衰减校正的I-124 PUH71 PET图像(分别右上和右下)；伴随CT(左下)；和融合I-124 PUH71 PET-CT(左上)。
图2：患有卵巢癌的59岁女性的慢性肺浸润的I-124 PUH71 PET-CT。示出了患者身体的一部分的三维最大强度投影(MIP)PET图像，从颅骨基部跨越到下胸部区域。PET图像示出了I-124 PUH71在患者左肺的尖部中的炎性肺浸润(箭头)的显著累积。在静脉注射9.3mCi I-124 PUH71后24小时进行PET-CT成像。
图3和4：患有乳腺癌的49岁女性的肺实变的I-124 PUH71 PET-CT。示出了通过患者胸部的单个经轴平面的对应的系列PET和CT图像(图3)，和在单次注射与治疗剂量的35mg非放射性PUH71混合的6.5mCi I-124 PUH71之后，在三个不同时间点：注射后立即(左栏)、4小时(中间栏)和24小时(右栏)获得的患者胸部的一部分的三维最大强度投影(MIP)PET图像(图4)。通过相同的窗口设置(上阈值：5.00kBq/mL，下阈值：0.00kBq/mL)成比例地缩放在所有时间点的PET图像强度。右肺中的炎性肺实变(箭头)表明在示踪剂已经从血流中清除后在所有时间点的I-124 PUH71的显著累积和持续保留(双箭头指向心脏心房内活动无效；显著的示踪剂保留在相邻的左心室心肌也可视化)。患者具有大的右侧胸腔积液(箭头)。除了接受正在进行的PUH71治疗方案(35mg每周两次持续两周，然后一周没有剂量的三周周期)，患者接受抗生素治疗和胸膜液引流。在拍摄这些图像两周后，CT扫描显示肺实变已经消除。
定义
本披露的某些化合物和特定官能团的定义在下文中更详细地描述。出于本披露的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版本，化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，封二来鉴别，并且特定官能团总体上如其中所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于“有机化学”，Thomas Sorrell，大学科学书籍，Sausalito公司：1999(Organic Chemistry，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999)中，其全部内容通过引用结合于此。
如在此所使用的，以下定义应适用，除非另外指明。
如在此所用的，术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和的或含有一或多个不饱和单元的直链的(即，无支链的)或支链的、取代的或未取代的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元、但并非芳香族的单环、二环或多环烃(在此也称为“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其具有与分子的其余部分的单附接点。除非另外指明，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-12个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其他实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在还其他实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在又其他实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或环烷基)是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元、但并非芳香族的单环C3-C6烃，其具有与分子的其余部分的单附接点。合适的脂肪族基团包括，但不限于，直链或支链的、取代的或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
术语“不饱和的”，如在此使用的，是指具有一个或多个不饱和单元的部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基基团，即，–(CH2)n–，其中n是正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2、或从2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替代的聚亚甲基基团。适合的取代基包括以下对于取代的脂肪族基团描述的那些。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基基团。
术语“亚炔基”是指二价炔基。取代的亚炔基链是其中一个或多个氢原子被取代基替代的含有至少一个双键的聚亚甲基基团。
术语“酰基”单独使用或作为较大部分的一部分，是指通过从羧酸中除去羟基而形成的基团。
术语“卤素”意指F、Cl、Br、或I。
术语“芳烷基”和“芳基烷基”可互换使用并且是指其中氢原子已经被芳基取代的烷基。这些基团包括但不限于苄基、肉桂基和二氢肉桂基。
单独使用的或如在“芳烷基”“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”中作为较大部分的一部分的术语“芳基”是指具有总计五至十四个环成员的单环、二环或多环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族的并且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换地使用。
在本披露的某些实施例中，“芳基”是指芳环系统，该系统包括但不限于、苯基、联苯基、萘基、蒽基以及类似物，其可以带有一个或多个取代基。还包括在术语“芳基”的范围内的是，如在此使用的，其中芳香环与一或多个非芳香族环稠合的基团，例如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基、以及类似物。
单独使用的或作为较大部分的一部分，例如，“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5至14个环原子、优选5、6或9个环原子的基团；具有6、10或14个以环状阵列共享的π电子；并且除碳原子外具有从一至五个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、以及蝶啶基。术语“杂芳基”和“杂芳-”，如在此使用的，还包括其中杂芳香环与一个或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中附接基团或附接点位于该杂芳香环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环的或二环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基”或“杂芳香族的”互换地使用，这些术语中的任一个包括任选取代的环。术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基部分取代的烷基，其中该烷基以及杂芳基部分独立地是任选取代的。
如在此所用，术语“杂脂肪族”意指脂肪族基团，其中一个或多个碳原子独立地被氧、硫、氮或磷中的一个或多个取代。杂脂肪族基团可以是取代或未取代的，支链或非支链的，环状或非环状的，并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”、或“杂环的”基团。
如在此所使用的，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团(heterocyclic radical)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”以及“杂环”可互换使用并且是指或者饱和的或部分不饱和的、且除碳原子外具有一个或多个、优选一个至四个如以上所定义的杂原子的稳定的3-至14-元单环或7-至14-元二环或多环杂环部分。在涉及杂环的环原子使用时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和的或部分不饱和的环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代吡咯烷基中)。
杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至其侧基并且任何环原子可以被任选地取代。此类饱和的或部分不饱和的杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、吗啉基及奎宁环基。术语“杂环”还包括其中杂环基环与一个或多个芳基、杂芳基或脂环族环稠合的基团，例如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中附接基团或附接点在该杂环基环上。杂环基可以是单环的或二环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中该烷基以及杂环基部分独立地是任选取代的。
如在此使用的，术语“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非旨在包括如在此所定义的芳基或杂芳基部分。
如在此和权利要求书中所使用的，除非上下文另外明确指出，单数形式“一个/一种(a/an)”以及“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“化合物”的引用包括多种这样的化合物。
在另一方面，本披露提供了“药学上可接受的”组合物，其包括治疗有效量的一种或多种在此描述的化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制。如详细描述的，本披露的药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给予，包括适合于以下的那些：口服给予，例如灌服剂(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如靶向于口腔、舌下和全身吸收的那些，大丸剂，粉剂，颗粒剂，用于向舌施用的糊剂；非肠道给予，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如无菌溶液或悬浮液，或持续释放配制品；局部施用，例如作为施用于皮肤、肺或口腔的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下；经眼睛；经皮肤；或经鼻、经肺和到其他粘膜表面。
在此采用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物，和/或剂型，这些是适合用于与人类和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应，或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比率相称。
如在此使用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或运载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂，或溶剂包囊材料，涉及从一个器官、或身体的部分向另一个器官，或身体的部分运送或运输该主题化合物。每种载体必须是“可接受的”，意思是与配制品的其他成分相容并且对患者无害。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石，赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及药物配制品中使用的其他无毒的相容性物质。
除非另有说明，在此描述的结构还意在包括结构的所有异构(例如，对映异构体、非对映异构体、和几何异构(或构象))形式；例如，每个立构中心的R和S构型，Z和E双键异构体，以及Z和E构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构及几何异构(或构象)混合物是在本披露的范围内。除非另外说明，本披露的化合物的所有互变异构形式是在本披露的范围内。
所提供的化合物可以包含一个或多个糖部分。除非另有说明，D-和L-构型二者及其混合物都在本披露的范围内。除非另有说明，否则α-和β-连接的实施例二者及其混合物都被本披露所考虑。
例如，如果希望本披露的化合物的特定对映异构体，那么它可以通过不对称合成，手性色谱法，或通过用手性助剂进行衍生化来制备，其中分离所得到的非对映异构体混合物，并且裂解辅助性基团以提供纯的所希望的对映异构体。可替代地，当分子包含碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过本领域中众所周知的分步结晶或层析手段拆分由此形成的非对映异构体，并且随后对纯对映异构体进行回收。
此外，除非另外说明，否则在此所描述的结构也意指包括不同之处仅为存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包括用氘或氚替代氢或用13C-或14C-富集碳替代碳的本发明结构的化合物是在本披露的范围内。根据本披露，此类化合物是有用的，例如，作为分析工具、作为生物测定中的探针、或作为治疗剂。
如在此描述的，本披露的化合物可以包含“任选取代的”部分。通常，术语“取代的”，不论之前是否有术语“任选地”，意指指定部分的一或多个氢被适合的取代基替代。除非另外指明，“任选取代的”基团可在该基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当在任何给定结构中的不只一个位置可被不只一个选自指定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置处可以是相同或不同的。本披露所设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些。术语“稳定的”如在此使用的，是指化合物当经受容许其产生、检测以及在某些实施例中其回收、纯化、以及用于在此披露的一或多个目的的条件时，无实质性变化。
在“任选取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R°；-(CH2)0-4OR°；-(CH2)0-4SR°；-(CH2)0-4S(O)R°；-(CH2)0-4S(O)2R°；-O(CH2)0-4R°、-O-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4CH(OR°)2；-(CH2)0–4SR°；-(CH2)0-4Ph，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被R°取代；-CH＝CHPh，其可以被R°取代；-(CH2)0-4O-(CH2)0-1吡啶基，其可以被R°取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R°)2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；-(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0-4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH2)0-4SC(O)R°；-(CH2)0-4C(O)NR°2；-C(S)NR°2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°，-(CH2)0-4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0–4SSR°；-(CH2)0- 4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0-4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2；-P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；-PR°2；-OPR°2；-SiR°3；-OSiR°3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R°)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下所定义被取代，并且独立地为氢、C1–6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6-元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，尽管以上定义，两个独立出现的R°，与其一个或多个插入原子一起，形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下所定义被取代。
在R°(或通过取两个独立出现的R°与其插入原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●、或-SSR●，其中每个R●是未取代的或者在前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。R°的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合的单价取代基包括以下各项；＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每次独立出现的R*选自氢，可如以下所定义的取代的C1-6脂肪族，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。结合到“任选取代的”基团的邻位可取代碳的适合的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每次独立出现的R*选自氢，可如以下所定义的取代的C1-6脂肪族，或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中每个R●是未取代的或当前面有“卤代”时是仅被一个或多个卤素取代的，且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
在“任选取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括
Figure BDA0001294992520000111
Figure BDA0001294992520000112
Figure BDA0001294992520000113
或
Figure BDA0001294992520000114
其中每个
Figure BDA0001294992520000115
独立地是氢，可以如下文所定义被取代的C1-6脂肪族的，未取代的-OPh，或未取代的5-6-元饱和的、部分不饱和的、或具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的芳基环，或，尽管以上定义，但是两个独立存在的
Figure BDA0001294992520000116
连同它们的一个或多个插入原子一起，形成具有0-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的未取代的3-12-元饱和的、部分不饱和的、或芳基单-或二环。
Figure BDA0001294992520000121
的脂肪族基团上的适合的取代基独立地是卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、或-NO2，其中每个R●是未取代的或当之前有“卤代”时是仅被一个或多个卤素取代的，且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和的、部分不饱和的或芳基环。
如在此所用，术语“标记化合物”是指当通过医学成像技术检测时，与标记之前的化合物相比产生增强的信号的化合物。标记化合物可以具有一个或多个“标记”，其是导致增强的信号的原子或部分。在一些实施例中，标记化合物是放射性标记的，其中该标记化合物含有至少一种元素的一种或多种富集的放射性同位素。示例性的合适的同位素包括但不限于在正电子发射断层摄影术(PET)中使用的那些，例如124I、11C、15O、13N、和18F；和在单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)中使用的那些。在一些实施例中，标记化合物用一种或多种非放射性标记标记。在一些实施例中，非放射性标记可以通过磁共振成像(MRI)检测。在一些实施例中，该非放射性标记物是19F。在一些实施例中，标记物适合于MRI。在一些实施例中，该标记物是造影剂。本领域中已知用于化合物标记的许多方法。在一些实施例中，化合物通过用标记物取代氢原子来标记。在一些实施例中，化合物通过用合适的氟或碘标记物取代氢原子来标记。在一些实施例中，合适的氟标记物是18F。在一些实施例中，合适的氟标记物是19F。在一些实施例中，合适的碘标记物是123I。在一些实施例中，合适的碘标记物是124I。在一些实施例中，合适的碘标记物是125I。在一些实施例中，合适的碘标记物是131I。在一些实施例中，标记物包含多于一个原子。在一些其他实施例中，化合物通过改变一个或多个原子的同位素组成来标记，通常通过增加可以通过待使用的医学成像技术检测到的一种或多种同位素的百分比(“富集的”)。在一些实施例中，标记化合物同位素富集123I、124I、125I、131I、11C、15O、13N、和18F之一或其组合。在一些实施例中，标记化合物同位素富集123I。在一些实施例中，标记化合物同位素富集124I。在一些实施例中，标记化合物同位素富集125I。在一些实施例中，标记化合物同位素富集131I。在一些实施例中，标记化合物同位素富集11C。在一些实施例中，标记化合物同位素富集15O。在一些实施例中，标记化合物同位素富集13N。在一些实施例中，标记化合物同位素富集18F。在一些实施例中，标记化合物包含多于一种标记物。在一些实施例中，标记化合物可以通过一种或多种医学成像技术检测，例如但不限于MRI、PET和SPECT。在一些实施例中，标记化合物包含多于一种放射性标记物。在一些实施例中，标记化合物包含多于一种氟标记物。在一些实施例中，标记化合物包含多于一种19F。在一些实施例中，标记物是荧光团部分。在一些实施例中，标记物是纳米尺寸的试剂。在一些实施例中，标记物是纳米颗粒。在一些实施例中，标记物是纳米管。在一些实施例中，标记物是脂质体。在一些实施例中，纳米管或脂质体包含产生增强的信号的部分。在一些实施例中，一种或多种MRI试剂被连接或包装在纳米管、纳米颗粒或脂质体中。在一些实施例中，一种纳米尺寸的试剂或纳米颗粒或脂质体胶束被用于标记待标记的化合物的多于一个分子；例如，可以将待标记的化合物的多于一个分子连接到单个纳米颗粒。在一些实施例中，标记物与化合物共价连接。在一些实施例中，标记物与化合物非共价连接。
如在此所用，短语“胃肠外给予”和“经胃肠外给予”意指不同于肠和局部给予的给予方式，通常通过注射，且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、襄下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
如在此所用，短语“系统给予”、“系统性地给予”、“外周给予”和“经外周给予”意指除了直接用于中枢神经系统以外给予化合物，药物或其他材料，以便它进入患者的系统并且因此，会进行代谢和其他类似过程，例如，皮下给予。
术语“姑息的”指的是重点在于缓解疾病的症状和/或治疗方案的副作用，但不是治愈性的治疗。
如在此所用，术语“治疗有效量”意指当作为治疗方案的一部分给予时引起所希望的生物反应的物质(例如，治疗剂、组合物和/或配制品)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量是当向患有或易患疾病、病症、和/或病状的受试者给予时足以治疗该疾病、病症、和/或病状的量。如本领域普通技术人员将理解的，物质的有效量可以取决于以下这类因素而变化，如所希望的生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等。例如，用于治疗疾病、病症、和/或病状的配制品中的化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防该疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征，延迟该疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发作，降低该疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的严重程度和/或降低该疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发病率的量。在一些实施例中，治疗有效量以单次剂量给予；在一些实施例中，要求多个单位剂量来递送治疗有效量。
如在此所用，“炎症”意指特征在于身体组织的炎症或具有炎症性成分的疾病、病症或病状。这些包括局部炎症应答以及系统性炎症。这种炎性病症的实例包括：移植排斥，包括皮肤移植排斥；关节的慢性炎性病症，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨吸收相关的骨疾病；炎性肠疾病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺病症，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎性病症，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性病症，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性病症，包括硬皮病、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS有关的神经变性和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫病症、免疫复合物血管炎、系统性红斑狼疮和红斑；系统性红斑狼疮(SLE)；和心脏的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、动脉粥样硬化；以及具有显著炎性成分的各种其他疾病，包括先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。还可能存在身体的系统性炎症，例证有：革兰氏阳性或者革兰氏阴性休克、出血性或者过敏性休克、或者响应于促炎性细胞因子由癌症化疗法诱导的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。这种休克可通过例如在癌症化疗中使用的化学治疗剂被诱导。在一些实施例中，“炎性病症的治疗”包括向具有炎性病症、这样的病症的症状或对这样的病症的易感性的受试者给予所述的化合物或组合物，目的是治愈、缓解、改变、影响或预防炎性病症、其症状或对其的易感性。
如在此所用，“感染”意指由一种或多种微生物(包括但不限于病毒、细菌、真菌和寄生虫)引起的疾病、病症或病状。在一些实施例中，感染是细菌感染(例如，由大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、链球菌或耐万古霉素肠球菌感染)。在某些实施例中，感染是真菌感染(例如，由霉菌、酵母或高等真菌感染)。在一些实施例中，感染是寄生虫感染(例如，由单细胞或多细胞寄生虫感染，包括十二指肠贾第虫、小球隐孢子虫、卡晏环孢子虫和刚地弓形虫)。在一些实施例中，感染是病毒感染(例如，由与AIDS、禽流感、水痘、唇疱疹、感冒、胃肠炎、腺热、流感、麻疹、腮腺炎、咽炎、肺炎、风疹、SARS、和下呼吸道或上呼吸道感染(例如，呼吸道合胞病毒)相关的病毒感染)。
如在此所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征，延迟疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发作，降低疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的严重程度和/或降低疾病、病症、和/或病状的一种或多种症状或特征的发病率。在一些实施例中，术语“治疗”是指用在此提供的抗炎药和/或抗感染药治疗炎症和/或感染。可以对不表现出疾病、病症和/或病状的体征的受试者给予治疗。在一些实施例中，可以对仅表现出疾病、病症和/或病状的早期体征的受试者给予治疗，目的是降低发展与疾病、病症和/或病状相关的病理的风险。本发明的配制品的每日用量将由主治医师在正确医学判断范畴内来决定。对于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括：治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体活性化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体活性化合物的给予时间、以及排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的一种或多种具体化合物组合或同时使用的药物和/或附加疗法，以及医学领域熟知的类似因素。特定的单位剂量可以含有或可以不含有治疗有效量的治疗剂。
如在此所用的表述“单位剂量”是指适于待治疗的受试者的配制品的物理上离散的单位。然而，将理解的是，本发明的配制品的总每日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。对于任何特定受试者或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括：治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体活性化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体活性化合物的给予时间、以及排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的一种或多种具体化合物组合或同时使用的药物和/或附加疗法，以及医学领域熟知的类似因素。特定的单位剂量可以含有或可以不含有治疗有效量的治疗剂。
“患有”疾病、病症和/或病状的个体已经被诊断为患有和/或显示出疾病、病症和/或病状的一种或多种症状。
“易患”疾病、病症和/或病状的个体尚未被诊断为患有该疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可以表现出该疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可以不表现出该疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体将发展该疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体将不发展该疾病、病症和/或病状。
具体实施方式
本发明包括对开发用于使组织炎症和/或感染成像，用于诊断、治疗或预防炎症和/或感染，用于监测炎症和/或感染治疗的效果，用于选择炎症和/或感染治疗的受试者，以及用于确定药物剂量的新方法的重要性的认识。本发明提供了，除其他之外，用于上述目的新颖方法。
已经发现Hsp90与炎症和感染相关(Barabutis N等人生理肺细胞分子生理学(AmJ Physiol Lung Cell Mol Physiol.)2013年6月15日；304(12)：L883-93；Bohonowych JE等人前列腺(Prostate.)2014年4月；74(4)：395-407；Kakeda M等人美国皮肤病学会杂志(JAm Acad Dermatol.)2014年4月；70(4)：683-690；Wang C等人自然免疫学(Nat Immunol.)2013年1月；14(1)：72-81；Thangjam GS等人美国呼吸细胞分子生物学杂志(Am J RespirCell Mol Biol.)2014年5月；50(5)：942-52；Collins CB等人炎性肠病(Inflamm BowelDis.)2014年4月；20(4)：685-94；Chen D等人生物化学和生物物理研究通讯(BiochemBiophys Res Commun.)2014年1月3日；443(1)：326-32；Shebrain S，Ramjit A.外科研究杂志(J Surg Res.)2013年11月；185(1)：e53-4；Collins CB等人黏膜免疫(MucosalImmunol.)2013年9月；6(5)：960-71)。虽然Hsp90可能与炎症和感染相关，但在本披露之前，鉴定患者在这些适应症中最可能受益于Hsp90治疗的方法是未知的。
本发明包括认识到能够定义应该接受治疗以便引起治疗的靶向剂的成功发展的患者亚群是重要的。这种选择可以减少接受无效治疗的患者的数量，以及使可能导致抗性的药物治疗感染的过度使用或不适当使用最小化。在一些实施例中，本发明提供了确定患者是否具有炎症或感染的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种分析Hsp90在炎症和/或感染中的存在的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种分析Hsp90-介导的炎症和/或感染的方法。
如之前由申请人在WO2013/009655中描述的，其全部内容通过引用结合在此，“致癌Hsp90”是在肿瘤细胞环境中扩增和组成性维持的Hsp90，并且可以执行维持恶性表型所必需的功能的细胞应激特异性形式。不希望受任何特定理论的束缚，本发明包括认识到在肿瘤环境中观察到的Hsp90的相关形式也可在受炎症和/或感染影响的组织(即，应激特异性Hsp90)中使用在此提供的方法观察到。在这种情况下，认为包括应激特异性Hsp90的受炎症和/或感染影响的组织具有受益于用Hsp90抑制剂治疗的更大可能性。在一些实施例中，所提供的方法可用于检测和治疗炎症和/或感染，其中Hsp90靶向显像剂的较高摄取表明患者将受益于Hsp90抑制剂治疗的更高可能性。所产生的成像将受试者中的受影响的组织描述为相对于相同器官中周围健康组织的来自标记化合物的高或低水平的信号的位点；或者可替代地，与其他健康受试者的该器官中可视化的信号水平相比，将具有弥漫性感染/炎性疾病的器官描述为具有弥散、相对高或相对低水平信号的器官。
受应激的细胞，即在由炎症和/或感染引起的或与之相关的应激下的细胞，含有Hsp90复合物的复杂混合物。尽管大多数Hsp90复合物与非应激的正常细胞类似地执行“管家”蛋白伴侣功能，但是Hsp90的功能不同的部分缓冲了在应激过程中改变的细胞的蛋白质组(即，应激特异性Hsp90)。如在此使用的“应激特异性Hsp90”意指响应于炎症和/或感染而表达的Hsp90的形式。这种应激特异性Hsp90是Hsp90的在发炎和/或感染的细胞环境中扩增和组成性维持，并且特异性地与引起或维持炎症或感染的细胞状态、异常增殖特征、和/或侵入性行为所需的炎症/感染蛋白相互作用的部分。
应激特异性Hsp90显示响应于发炎和/或感染的细胞中出现的改变的蛋白质组，并且通过化学修饰(例如，翻译后修饰)或生物化学修饰(例如，辅助蛋白伴侣和衔接蛋白募集)，通过非限制性实例可以不同于管家或其他形式的Hsp90。确实，不同类型的细胞应激可产生不同应激形式的Hsp90。不希望受任何特定理论的束缚，据信当炎症和/或感染变得依赖于Hsp90炎症/感染蛋白质组时，该蛋白质组变得依赖于用于起作用和稳定性的“应激特异性Hsp90”。这种共生相互依赖性表明炎症和/或感染对Hsp90炎症/感染蛋白质组的依赖等于依赖于“应激特异性Hsp90”。测量后者的丰度是第一个读出的，并且因此，根据本披露，是Hsp90治疗富集的生物标志物。在一些实施例中，提供了鉴定和测量在炎症和/或感染中该应激特异性Hsp90物种的丰度用于预测对Hsp90治疗的响应的方法。
本披露包括认识到某些小分子化合物选择性与应激特异性Hsp90相互作用。在一些实施例中，如在此披露的标记化合物结合到应激特异性Hsp90。在一些实施例中，标记化合物特异性结合到应激特异性Hsp90。在一些实施例中，标记化合物超过Hsp90的管家形式选择性地结合到Hsp90的应激特异性形式(即，特征在于正常蛋白伴侣功能和/或不主要响应于由炎症或感染引起的或与其相关的组织应激而表达的形式)。
在一些实施例中，标记化合物抑制应激特异性Hsp90。在一些实施例中，标记化合物选择性地抑制应激特异性Hsp90。在一些实施例中，标记化合物超过Hsp90的管家形式选择性地抑制Hsp90的应激特异性形式。
在一些实施例中，标记化合物超过Hsp90的管家形式选择性地结合到应激特异性Hsp90。在一些实施例中，约1.5或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在一些实施例中，约2或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在一些实施例中，约2.5或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在一些实施例中，约3或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在一些实施例中，约4或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在一些实施例中，约5或更大的结合应激特异性Hsp90与Hsp90的管家形式的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。
将理解的是，在一些实施例中，在此所述的方法可以通过在细胞水平成像进行。这在某些情况下可以是有利的，例如血细胞的感染性疾病，其中成像检测来自个体细胞的信号。在一些实施例中，这样的方法进一步包括在成像之前从受试者收集组织样品。在一些实施例中，在这样的方法中使用的标记化合物包括荧光标记物。在一些实施例中，成像包括FACS。
在一些实施例中，约1.5或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在其他实施例中，约2或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在还其他实施例中，约2.5或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在还其他实施例中，约3或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在还其他实施例中，约4或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。在还其他实施例中，约5或更大的结合发炎的/感染的细胞与正常细胞的比率表明炎症/感染患者将易受Hsp90抑制治疗的影响。
已经发现，结合到如在此提供的Hsp90的标记化合物在发炎/感染的组织中具有持续的保留。在一些实施例中，相对于在此提供的标记化合物从血液和周围健康组织中的清除，已发现在此提供的标记化合物在摄取后维持在病变中。因此，使用在此提供的标记化合物的成像方法具有许多优点，包括更大的病变摄取清晰度、更高的病变与背景比、以及改善的可检测信号随时间的清晰度。
本发明包括认识到用于检测感染或炎症的存在和位置的方法可用于临床环境中以便及时诊断和治疗感染或炎症。当感染或炎症存在于内部组织中时，情况尤其如此。在一些实施例中，本发明在这种情况下是有用的并且可以用于在比其他方法更早的阶段检测炎症和/或感染。在一些实施例中，所提供的方法用于在标记化合物的给予后小于约12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、或1小时检测炎症和/或感染。在一些实施例中，所提供的方法允许炎症和/或感染的当天诊断。如图3和4所示，使用标记的PUH71作为放射性示踪剂，可以在注射放射性示踪剂后约4小时内检测炎症/感染。不希望受任何理论的束缚，早期检测的这种优点不仅有助于PUH71相对于周围健康组织的高摄取和其在患病组织中的持续保留，而且还有其快速血液清除。
将理解的是，在其他情况下，没有标记化合物的额外给予，在稍后时间点使炎症和/或感染成像或再成像是有利的。例如，临床医生可能希望获得用于确认或澄清先前扫描的另外的扫描，或者监视治疗功效。在一些实施例中，所提供的方法用于在标记化合物的注射后大于约12小时、15小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、一星期、或更长时间检测炎症和/或感染。如图1-4所示，使用标记的PUH71作为放射性示踪剂，可以在注射放射性示踪剂后至少约24小时检测炎症/感染。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予结合到Hsp90的标记化合物；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
结合到Hsp90的化合物以及其标记方法是本领域已知的并且是本领域技术人员熟悉的。结合到Hsp90并且可以被标记的化合物的非限制性实例由Taldone等人，治疗专利专家意见(Expert Opin Ther Pat)，24(5)：501-18(2014)描述，其全部内容通过引用结合在此。
在一些实施例中，该方法进一步包括通过分析步骤(b)中获得的图像来检测该组织中的炎症和/或感染的存在。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予如说明书中所述的式I至IX中的任一个的标记化合物；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，该方法进一步包括通过分析步骤(b)中获得的图像来检测该组织中的炎症和/或感染的存在。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式I的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000201
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y独立地是CH或N；
R是氢，任选地包含一个或多个杂原子的C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，或经由连接基连接到N9的靶向部分；
X4是氢或卤素；
X3是CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、或NR2，其中R2是烷基；
X2是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、酰基氨基、烷基磺酰基酰氨基、三卤代甲氧基、三卤代碳(trihalocarbon)、硫代烷基、C(O)O-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、或C(O)R，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基、或O-烷基；并且
X1表示位于芳基上的4’和5’位的两个可以相同或不同的取代基，其中X1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、酰基氨基、烷基磺酰基酰氨基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、COO-烷基、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、或C(O)R2，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基、或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基，或其中X1具有式-O-(CH2)n-O-，其中n是从1至2的整数，并且氧之一在芳环的5’-位键合而另一个在4’-位键合；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在式I的标记化合物的一些实施例中，每个氢任选地并且独立地被可以通过医学成像技术检测的基团取代，和/或至少一个原子任选地富含可以通过医学成像技术检测的同位素。
在一些实施例中，式I的标记化合物是具有式II的结构的标记化合物，
Figure BDA0001294992520000211
其中Y’是-CH2-或S；
X4是氢或卤素；并且R是氨基烷基部分，在氨基氮上任选地被一个或两个独立地选自由烷基、烯基和炔基取代基组成的组的含碳取代基取代，其中该氨基烷基部分中的碳的总数为从1至9。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式III或IV的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000212
或其药学上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3中的每一个独立地是CH或N；
(b)Y是CH2、O、或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，选择为满足化合价，其中与X基团的每个键是或者单键或双键；
(d)X2是123I、124I、125I、或131I；
(e)X4是氢或卤素；并且
(f)R是直链或支链取代的或未取代的烷基、直链或支链取代的或未取代的烯基、直链或支链取代的或未取代的炔基、或取代的或未取代的环烷基，其中R基团任选地被-S(O)N(RA)-、-NRAS(O)-、-SO2N(RA)-、-NRASO2-、-C(O)N(RA)-、或-NRAC(O)-打断，和/或R基团任选地被-S(O)NRARB、-NRAS(O)RB、-SO2NRARB、-NRASO2RB、-C(O)NRARB、或-NRAC(O)RB终端，其中每个RA和RB独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、芳基烷基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基烷基；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式III或IV的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000221
或其药学上可接受的盐，其中：
(a)Z1、Z2和Z3中的每一个独立地是CH或N；
(b)Y是CH2、O、或S；
(c)Xa、Xb、Xc和Xd独立地选自CH、CH2、O、N、NH、S、羰基、氟亚甲基和二氟亚甲基，选择为满足化合价，其中与X基团的每个键是或者单键或双键；
(d)X2是123I、124I、125I、或131I；
(e)X4是氢或卤素；并且
(f)R是(CH2)m-N-R10R11R12或-(CH2)m-N-R10R11，其中m是2或3，并且其中R10-R12独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、羟烷基、异丙基、叔丁基、异丁基、环戊基、包含氮的3元环、或包含氮的6元环和任选地具有满足化合价的取代基的附加杂原子，前提是当所有R10-R12存在时化合物进一步包含药学上可接受的抗衡离子；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式V的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000231
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是CH2或S；
X4是H或卤素
X2是123I、124I、125I、或131I；并且
R是(CH2)m-N-R10R11R12或-(CH2)m-N-R10R11，其中m是2或3，并且其中R10-R12独立地选自氢、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、羟烷基、异丙基、叔丁基、异丁基、环戊基、包含氮的3元环、或包含氮的6元环和任选地具有满足化合价的取代基的附加杂原子，前提是当所有R10-R12存在时化合物进一步包含药学上可接受的抗衡离子；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式VI的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000232
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是CH2或S；
X4是H或卤素；
X2是123I、124I、125I、或131I；并且
R是2-乙磺酸异丙基酰胺、2-乙磺酸乙基酰胺、2-乙磺酸甲基酰胺、2-乙磺酸酰胺、2-乙磺酸叔丁基酰胺、2-乙磺酸异丁基酰胺、2-乙磺酸环丙基酰胺、异丙磺酸2-乙基酰胺、乙磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2,2-二甲基丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺、或环丙烷甲酸2-乙基-酰胺；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式VII的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000241
或其药学上可接受的盐，其中：
Xa和Xb之一是O并且另一个是CH2；
Y是CH2或S；
X4是氢或卤素；并且
X2是123I、124I、125I、或131I；并且
R是2-乙磺酸异丙基酰胺、2-乙磺酸乙基酰胺、2-乙磺酸甲基酰胺、2-乙磺酸酰胺、2-乙磺酸叔丁基酰胺、2-乙磺酸异丁基酰胺、2-乙磺酸环丙基酰胺、异丙磺酸2-乙基酰胺、乙磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2,2-二甲基丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺、或环丙烷甲酸2-乙基-酰胺；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式VIII的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000251
或其药学上可接受的盐，其中：
Xa-Xc-Xb是CH2-CH2-CH2、CH＝CH-CH2、或CH2-CH＝CH；
Y是CH2或S；
X2是123I、124I、125I、或131I；并且
R是2-乙磺酸异丙基酰胺、2-乙磺酸乙基酰胺、2-乙磺酸甲基酰胺、2-乙磺酸酰胺、2-乙磺酸叔丁基酰胺、2-乙磺酸异丁基酰胺、2-乙磺酸环丙基酰胺、异丙磺酸2-乙基酰胺、乙磺酸2-乙基酰胺、N-2乙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸2-乙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸2-乙基酰胺、环丙烷磺酸2-乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸乙基酰胺、3-丙烷-1-磺酸甲基酰胺、3-丙烷-1-磺酸酰胺、3-丙烷-1-磺酸叔丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸异丁基酰胺、3-丙烷-1-磺酸环丙基酰胺、丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、乙磺酸3-丙基酰胺、N-3-丙基甲磺酰胺、2-甲基-丙烷-2-磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-2-亚磺酸3-丙基酰胺、2-甲基-丙烷-1-磺酸3-丙基酰胺、环丙烷磺酸3-丙基酰胺、3-N-异丙基丙酰胺、3-N-乙基丙酰胺、3-N-甲基丙酰胺、3-丙酰胺、3-N-叔丁基丙酰胺、3-N-异丁基丙酰胺、3-N-环丙基丙酰胺、N-2-乙基异丁酰胺、N-2-乙基丙酰胺、N-2-乙基乙酰胺、N-2-乙基甲酰胺、N-2-乙基2,2-二甲基丙酰胺、N-2-乙基3-甲基丁酰胺、或环丙烷甲酸2-乙基-酰胺；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种在对其有需要的受试者中使受炎症和/或感染影响的组织成像的方法，包括以下步骤：
(a)向该受试者给予有效量的式IX的标记化合物：
Figure BDA0001294992520000261
或其药学上可接受的盐，其中：
X3是CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、或NR2，其中R2是烷基；
X2是123I、124I、125I、或131I；
X4是氢或卤素；
X5是O或CH2；
R是3-异丙基氨基丙基、3-(异丙基(甲基)氨基)丙基、3-(异丙基(乙基)氨基)丙基、3-((2-羟乙基)(异丙基)氨基)丙基、3-(甲基(丙-2-炔基)氨基)丙基、3-(烯丙基(甲基)氨基)丙基、3-(乙基(甲基)氨基)丙基、3-(环丙基(丙基)氨基)丙基、3-(环己基(2-羟乙基)氨基)丙基、3-(2-甲基氮丙啶-1-基)丙基、3-(哌啶-1-基)丙基、3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基、3-吗啉代丙基、3-(三甲基铵基)丙基、2-(异丙基氨基)乙基、2-(异丁基氨基)乙基、2-(新戊基氨基)乙基、2-(环丙基甲基氨基)乙基、2-(乙基(甲基)氨基)乙基、2-(异丁基(甲基)氨基)乙基、或2-(甲基(丙-2-炔基)氨基)乙基；并且
n为1或2；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使该组织成像。
在一些实施例中，式I的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式I的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式II的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式II的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式III的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式III的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式IV的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式IV的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式V的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式V的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式VI的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式VI的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式VII的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式VII的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式VIII的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式VIII的化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，式IX的化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，式IX的化合物是Hsp90抑制剂。
Hsp90可以具有多种同种型。在一些实施例中，该标记化合物结合到Hsp90的一种或多种同种型。在一些实施例中，该标记化合物结合到受炎症和/或感染影响的组织中表达的Hsp90的一种或多种同种型。在一些实施例中，该标记化合物结合到Hsp90的一种形式。在一些实施例中，该标记化合物结合到Hsp90的多于一种形式。在一些实施例中，该标记化合物以可比的亲和力结合到Hsp90的多于一种形式。在一些实施例中，该标记化合物以不同的亲和力结合到Hsp90的多于一种形式。
在一些实施例中，Hsp90是应激特异性Hsp90。
在一些实施例中，标记化合物以小于约1mM、约100μM、约10μM或约1μM的KD结合到Hsp90。在一些实施例中，标记化合物以小于约1mM的KD结合到Hsp90。在一些实施例中，标记化合物以小于约100μM的KD结合到Hsp90。在一些实施例中，标记化合物以小于约10μM的KD结合到Hsp90。在一些实施例中，标记化合物以小于约1μM的KD结合到Hsp90。
在一些实施例中，标记化合物抑制Hsp90。在一些实施例中，标记化合物具有小于约1mM、约100μM、约10μM、约1μM、约100nM、或约10nM的IC50。在一些实施例中，标记化合物具有小于约1mM的IC50。在一些实施例中，标记化合物具有小于约100μM的IC50。在一些实施例中，标记化合物具有小于约10μM的IC50。在一些实施例中，标记化合物具有小于约1μM的IC50。
在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式I的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式II的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式III的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式IV的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式V的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式VI的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式VII的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式VIII的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式IX的结构。
用于测量Hsp90的结合和/或抑制的示例性测定法是本领域广泛已知的，例如但不限于美国专利号7,834,181及其引用的参考文献中描述的那些，其中每一个的全部内容通过引用结合在此。
合适的成像技术是本领域广泛已知的和实践的。在一些实施例中，所提供的方法的步骤(b)中的成像过程包括断层摄影术。在一些实施例中，该成像过程包括正电子发射断层摄影术(PET)。在一些实施例中，该成像过程包括单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。在一些实施例中，该成像过程包括多于一种技术。在一些实施例中，该成像过程包括与另一种成像技术组合的PET。在一些实施例中，PET与X射线计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)、或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)组合。在一些实施例中，该成像过程包括PET-CT。在一些实施例中，该成像过程包括PET-MRI。在一些实施例中，该成像过程包括PET-SPECT。
在一些实施例中，所提供的方法进一步包括收集心电图(ECG)数据。ECG数据可以在该成像过程之前、同时和/或之后收集。在一些实施例中，除其他目的之外，ECG数据用于解决由心脏运动引起的成像问题。ECG门控成像在本领域中是广泛已知的和实践的，以改善包括分辨率的成像结果。
在一些实施例中，在一个时间点进行成像。在一些实施例中，在多于一个时间点进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约0分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、5天、6天、1周进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约0-30分钟进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10-60分钟进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟-3小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟-6小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟至约12小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟至约24小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟至约36小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟至约48小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约10分钟至约72小时进行成像。在一些实施例中，在标记化合物的给予后约72小时之后进行成像。
在某些实施例中，通过检测可能受炎症和/或感染影响的受试者的各种组织中的标记化合物来进行所提供的方法的成像。可以使用在此提供的方法使经受炎症和/或感染的任何组织或器官这样成像。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的肺的信号强度。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的结肠的信号强度。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的皮肤的信号强度。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的巨噬细胞的信号强度。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的基质的信号强度。在一些实施例中，检测该受试者中的该标记化合物包括测量来自该受试者的心脏组织的信号强度。
在一些实施例中，所提供的方法进一步包括将来自步骤(b)的图像与参考进行比较的步骤。在一些实施例中，参考是图像内的健康组织的图像。在一些实施例中，参考是对于同一受试者在不同时间点拍摄的图像。在一些实施例中，参考是平均图像，其中图像的每个点的数据是在平均的两个或更多个图像中该点的数据的平均值。在一些实施例中，参考是在没有炎症和/或感染存在的情况下拍摄的图像。在一些实施例中，参考是患者群体的“平均”图像。在一些实施例中，参考是健康群体的平均图像。在一些实施例中，参考是具有炎症和/或感染的群体的平均图像。在一些实施例中，平均图像通过对图像的每个位置的群体中的每个受试者的信号强度进行平均来构建。在一些实施例中，参考图像是受过培训的内科医师或放射科医师知道什么是正被成像的组织的正常或平均图像。
在一些实施例中，所提供的方法进一步包括一个步骤，该步骤包括将在步骤(b)中获得的图像的第一组织位置的数据与第二组织位置的数据进行比较，其中该第二组织位置来自另一图像或相同图像的不同组织位置。在一些实施例中，所提供的方法进一步包括一个步骤，该步骤包括将在步骤(b)中获得的图像的第一组织位置的数据与第二组织位置的数据进行比较，其中该第二组织位置来自另一图像。在一些实施例中，所提供的方法进一步包括一个步骤，该步骤包括将在步骤(b)中获得的图像的第一组织位置的数据与第二组织位置的数据进行比较，其中该第二组织位置是相同图像的不同位置。在一些实施例中，比较是直接比较。在一些实施例中，比较是间接比较。在一些实施例中，比较是间接比较，其中将第一和第二位置中的至少一个与参考比较。在一些实施例中，参考来自平均组织图像。
除非另外指定，“成像”是指使用医学成像装置收集数据的过程，而“图像”是指一组收集的数据。该组收集的数据可以以各种格式(包括但不限于视觉图片)收集、传输、存储、处理、分析或呈现。
从各种医疗技术产生的图像中的信号强度的测量是本领域普通技术人员已知的标准实践。在一些实施例中，使用有时可商购的和/或与成像仪器系统一起安装的计算机软件来分析由成像系统收集的信号，包括与参考点和/或参考图像的定量和定性比较。在一些实施例中，当与一个或多个参考点和/或一个或多个参考图像比较时，信号缺乏或信号强度减小指示在缺乏信号或已经减小信号强度的位置中相对较少的炎症和/或感染。医师在分析和解释这些结果后，然后可以对适当的治疗做出医学上相关的决定和建议。
在一些实施例中，Hsp90在炎症和感染的区域中上调。因此，不希望受任何特定理论的束缚，据信在这样的情况下在使用标记的Hsp90抑制剂，特别是选择性结合应激特异性Hsp90的那些的情况下，可以实现信号增加。
在一些实施例中，炎症和/或感染与Hsp90相关。在一些实施例中，炎症和/或感染与应激特异性Hsp90相关。在一些其他实施例中，炎症和/或感染不与Hsp90相关。在一些实施例中，进行所提供的组织成像方法用于诊断、治疗、预防或监测受试者的疾病、病症或病状，而不考虑Hsp90在所述疾病、病症或病状中的作用。
在一些实施例中，标记化合物与非放射性治疗化合物共同给予。在一些实施例中，标记化合物具有与非放射性治疗化合物相同的结构，但通过富集一种或多种元素的一种或多种放射性同位素来标记。在一些实施例中，标记化合物与非标记化合物同时给予。在一些实施例中，标记化合物在非标记化合物之前给予。在一些实施例中，标记化合物在非标记化合物之后给予。在一些实施例中，同时给予使用包含标记化合物和非放射性化合物的混合物的配制品。在一些实施例中，标记的和非放射性的治疗化合物共同给予，但通过不同的途径和/或给予部位。在一些实施例中，非标记化合物是Hsp90抑制剂。
在一些实施例中，除其他事项之外，标记化合物的成像提供关于共同给予的治疗化合物在受炎症和/或感染影响的组织中的分布的信息。在一些实施例中，成像测量在受炎症和/或感染影响的组织中的Hsp90对治疗化合物的可及性。在一些实施例中，成像测量在受炎症和/或感染影响的组织中的标记的和/或非标记的治疗化合物的浓度。在一些实施例中，成像通过使用放射性示踪剂量的标记化合物测量非标记的治疗化合物的浓度。在一些实施例中，成像测量以治疗有效量给予的标记化合物的放射性的组织浓度。在一些实施例中，成像测量由受炎症和/或感染影响的组织中的治疗性化合物实现的Hsp90的占用或饱和。在一些实施例中，成像测量治疗化合物置换受炎症和/或感染影响的组织中的标记化合物的能力。
放射性标记化合物的放射性同位素随时间衰减。如本领域普通技术人员已知的，出于不同的目的，可以使用具有不同半衰期的放射性标记化合物。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、36、48、72、96或100.3小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约1小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约2小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约3小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约4小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约5小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约6小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约7小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约8小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约9小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约10小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约11小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约12小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约18小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约24小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约36小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约48小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约72小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有至少约96小时的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有约59.4天的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有约8.0天的半衰期。在一些实施例中，放射性标记物或放射性标记化合物具有约60天的半衰期。在一些实施例中，放射性标记化合物包含具有不同半衰期的放射性标记物。
将理解的是，在不同时间点(包括但不限于在炎症和/或感染之前和之后)拍摄的图像的比较可用于诊断或治疗炎症和/或感染。在一些实施例中，将在炎症和/或感染之前的图像用作参考图像，将其与另一图像进行比较。在一些实施例中，在收集组织的第一图像之后收集受炎症和/或感染影响的组织的第二图像。在一些实施例中，所提供的方法包括将第二图像与第一图像进行比较的步骤。在一些实施例中，所提供的方法包括将第二图像与第一图像进行比较的步骤，包括将第二图像的每个区域的信号强度标准化为第一图像。在一些实施例中，所提供的方法包括将第二图像与第一图像进行比较的步骤，包括相对于第一图像标准化第二图像的每个区域的信号强度，其中较弱的标准化信号强度表示存在较少的Hsp90。在一些实施例中，较弱的标准化信号指示存在较少的应激特异性Hsp90。在一些实施例中，较弱的标准化信号指示炎症和/或感染的改善。在一些实施例中，较弱的标准化信号指示现有治疗改善炎症和/或感染。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于诊断组织中的炎症和/或感染的方法，包括向对其有需要的受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物，并通过检测受试者中的标记化合物使组织成像。在一些实施例中，该疾病或病状是银屑病。在一些实施例中，炎症和/或感染与组织中的异常Hsp90表达或蛋白水平相关。在一些实施例中，炎症和/或感染是组织中的异常Hsp90表达或蛋白水平。在一些实施例中，受炎症和/或感染影响的组织中的异常Hsp90表达或蛋白水平高于正常健康组织中的表达或水平。在一些实施例中，受炎症和/或感染影响的组织中的异常Hsp90表达或蛋白水平低于正常健康组织中的表达或水平。在一些实施例中，受炎症和/或感染影响的组织中的异常Hsp90表达或蛋白水平包含与正常健康组织不同比率的Hsp90同种型。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗受炎症和/或感染影响的组织或预防组织免受炎症和/或感染的方法，包括向对其有需要的受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物，并通过检测受试者中的标记化合物使组织成像。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于监测炎症和/或感染治疗在对其有需要的受试者中的效果的方法，包括以下步骤：
(a)向被安排该炎症和/或感染治疗、目前正经历该炎症和/或感染治疗、或已经完成或中断该炎症和/或感染治疗的受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物；
(b)通过检测该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；并且
(c)在该炎症和/或感染治疗中向受试者推荐适当的避免、继续、修改或终止。
在一些实施例中，在此描述的治疗包括但不限于使用如在此所述的抗炎药或抗感染药。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于监测炎症和/或感染治疗方案的方法，包括以下步骤：
(a)在该炎症和/或感染治疗方案下向受试者给予式I至IX中的任一个的标记化合物；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)维持、改变或中断该炎症和/或感染治疗方案。
患者分级对于临床试验、预防医学和治疗是重要的。在一些实施例中，本发明提供了基于炎症和/或感染成像的患者分级的方法。在一些实施例中，本发明提供了一种用于选择炎症和/或感染治疗的受试者的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的标记化合物给予受试者；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)对于该治疗包括或排除该受试者。
在一些实施例中，组织中的标记化合物的存在指示存在炎症和/或感染，并且包括用于治疗的受试者。在一些实施例中，如在此提供的与参考相比的异常信号指示受炎症和/或感染的影响，并包括用于治疗的受试者。如在此提供，与参考相比，异常信号可以增加或减小。在一些实施例中，组织中不存在标记化合物指示不存在炎症和/或感染，并排除用于治疗的受试者。
在一些实施例中，治疗包括使用结合到Hsp90的化合物。在一些实施例中，治疗包括使用Hsp90抑制剂，也称为“Hsp90抑制治疗”或“Hsp90治疗”。在一些实施例中，用于选择受试者的方法用于临床试验。在一些实施例中，用于选择受试者的方法用于新疗法或诊断的临床试验。在一些实施例中，用于选择受试者的方法用于炎症和/或感染的新疗法或诊断的临床试验。
在一些实施例中，所提供的方法提供了患者筛选的方法，区分可能对用于炎症和/或感染治疗的结合到Hsp90的化合物具有或者有利或不利的治疗响应的患者。在一些实施例中，所提供的方法提供了患者筛选的方法，区分可能对用于炎症和/或感染治疗的化合物具有或者有利或不利的治疗响应的患者，其中该化合物是式I至IX中的任一个的化合物的未标记对应物。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于治疗受炎症和/或感染影响的组织或预防组织免受炎症和/或感染的方法，包括向对其有需要的受试者给予式I至IX中的任一个的化合物的步骤。
在一些实施例中，本发明提供了一种用于选择炎症和/或感染治疗的受试者的方法，包括以下步骤：
(a)向受试者给予结合到应激特异性Hsp90的标记化合物；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
其中该标记化合物的增加的摄取表明该受试者受益于该治疗的可能性更大。
在一些实施例中，炎症和/或感染治疗包括使用结合到Hsp90的化合物。在一些实施例中，炎症和/或感染治疗包括使用结合到应激特异性Hsp90的化合物。在一些实施例中，炎症和/或感染治疗包括使用在此所述的标记化合物的非标记对应物。
剂量给药通常是治疗方案的关键方面。在一些实施例中，本发明提供了一种用于基于成像优化药物的剂量的方法，使得可以以最小的副作用实现所希望的治疗效果。在一些实施例中，本发明提供了一种用于确定用于治疗炎症和/或感染的药物的剂量的方法，包括以下步骤：
(a)将式I至IX中的任一个的标记化合物给予受试者；
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症和/或感染影响的组织成像；
(c)分析来自步骤(b)的图像；并且
(d)向该受试者给予适量的该药物。
在一些实施例中，所提供的方法包括确定药物的有效剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括确定受试者中的药物的毒性。在一些实施例中，所提供的方法包括确定药物的最小有效剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括确定受试者的最高毒性剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括确定受试者的最高耐受剂量。在一些实施例中，所提供的方法包括确定功效和毒性和/或安全性之间的平衡。
在一些实施例中，所提供的方法进一步包括给予非放射性治疗量的结合到Hsp90的化合物。在一些实施例中，与仅给予标记化合物时获得的图像相比，进行在所提供的方法中的图像的分析。在一些实施例中，标记化合物在给予非放射性治疗化合物之前、期间或之后给予。
在一些实施例中，所提供的方法的成像是非侵入性的。
在一些实施例中，所提供的方法包括与参考相比较来识别异常信号，其中该异常信号指示该组织中的炎症和/或感染。在一些实施例中，增加的信号(例如，“热点”)指示组织中的炎症和/或感染。在一些实施例中，减少的信号(例如，“冷点”)指示组织中的炎症和/或感染。将理解的是，在这样的情况下，“热”或“冷”相对于通常在周围健康组织中积累的标记化合物的量。不希望受任何理论束缚，通过炎症和/或感染对活组织的局部破坏可能导致较少的Hsp90靶向结合，导致与参考(例如，该器官的周围健康组织)相比减小的信号。因此，在某些实施例中，减小的信号或“冷点”指示组织中的炎症和/或感染。本领域技术人员将熟悉相关上下文并且能够确定增加或减小的信号(即，相对于周围或正常组织的信号的对比)是否指示炎症或感染。同样不希望受任何理论束缚，在一些实施例中，已知组织(例如肝脏)积累Hsp90抑制剂的代谢物，并且因此可能表现为表观高摄取的地点(当事实上信号不代表化合物结合到Hsp90时)。这样的实施例是本领域技术人员已知的并且当评估在这样的组织附近或内部的“热”或“冷”点的相对信号时将被考虑在内。
在一些实施例中，所提供的方法包括与参考相比较来识别减小的信号，其中该减小的信号指示该组织中的炎症和/或感染的改善。在一些实施例中，减小的信号之前是与参考相比增加的信号周期，例如“爆发响应”其中组织中的标记化合物摄取在治疗后增加，然后稍后消退。增加的信号周期可以是在开始治疗后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、15小时、18小时、21小时、或24小时或更长时间。
在一些实施例中，所提供的方法中的受试者是癌症患者。
示例性药物，包括非-Hsp90靶向药物
在一些实施例中，在所提供的方法中使用的药物是抗炎药。示例性的抗炎药是本领域熟知的和处方的。在一些实施例中，药物可以是常规用于免疫抑制或用于炎症病状、变应性病症或免疫病症的活性剂，其包括但不限于类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂、免疫抑制剂、以及其合适的混合物。
示例性非类固醇抗炎剂包括但不限于阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、妙洛普芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、苯酰吡酸钠、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、布氯酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、双水杨酸、柳氮磺吡啶、以及奥沙拉秦；对氨基苯酚衍生物包括扑热息痛以及非那西丁；吲哚以及茚醋酸类，包括吲哚美辛、舒林酸、以及依托度酸；杂芳基醋酸类，包括托美丁、托美丁、以及酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，包括甲芬那酸、以及甲氯芬那酸；烯醇酸类，包括昔康雷(吡罗昔康、替诺昔康)、以及吡唑烷二酮类(保泰松、氧苯他松(oxyphenthartazone))；以及酮类，包括萘丁美酮以及它们的药学上可接受的盐类以及它们的混合物。对于NSAID的附加描述，参见Paul A.Incel，在痛风的治疗中使用的镇痛-解热和抗炎剂和药物(Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatmentof Gout)，在古德曼&吉尔曼的治疗学的药理学基础(Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics)617-57(Perry B.Molinhoff和RaymondW.Ruddon编辑，第9补充版1996)和Glen R.Hanson，雷明顿：药学技术与实践中的镇痛药、解热药和抗炎药(Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy)第II卷1196-1221(A.R.Gennaro编辑第19版1995)，将其以其全文通过引用结合在此。
示例性抗组胺剂包括但不限于：氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、地氯雷他定、苯海拉明、氯苯那敏、氯环力嗪、新安替根、普鲁米近、特非那定、多塞平、卡比沙明、氯马斯汀、曲吡那敏、溴苯那敏、羟嗪、赛克力嗪、氯苯甲嗪、赛庚啶、苯茚胺、阿伐斯汀、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、以及它们的混合物。对于抗组胺剂的附加描述，参见古德曼&吉尔曼的治疗学的药理学基础(2001)651-57，第10补充版)。
示例性的免疫抑制剂包括但不限于糖皮质激素类、皮质类固醇类(如泼尼松或甲强龙)、T细胞阻断剂(如环胞素A以及FK506)、嘌呤类似物(如硫唑嘌呤(Imuran))、嘧啶类似物(如阿糖胞苷)、烷化剂(如氮芥、苯丙氨酸氮芥、白消安(busifan)、以及环磷酰胺)、叶酸拮抗物(如氨蝶呤以及甲氨蝶呤)、大环内酯(如雷帕霉素)、抗生素(如放线菌素D、丝裂霉素C、嘌罗霉素(puramycin)、以及氯霉素)、人类IgG、抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、以及多种抗体(如抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受体、抗-/TCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12以及针对免疫毒素的抗体)。
在一些实施例中，药物是抗感染药物。示例性的抗感染药物是本领域熟知的和处方的。
在一些实施例中，药物是抗病毒剂。抗病毒剂的非限制性实例是蛋白酶抑制剂(例如，萘莫司他、卡莫司他、加贝酯、ε-氨基己酸和抑肽酶)、融合抑制剂(例如，BMY-27709、CL61917和CL 62554)、M2质子通道阻断剂(例如，金刚烷胺和金刚乙胺)、聚合酶抑制剂(例如，2-脱氧-2’氟鸟苷(2’-氟Guo)、6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(T-705)、T-705-4-呋喃核糖基-5’-三磷酸酯(T-705RTP))、内切核酸酶抑制剂(例如，L-735,822和氟他胺)、激酶抑制剂(例如，U0126(MEK抑制剂)、PD098059(MEK-特异性抑制剂)、PD-184352/CI-1040(MEK抑制剂)、PD 0325901(MEK抑制剂)、ARRY-142886/AZD-6244(MEK1和MEK2抑制剂))、神经氨酸酶抑制剂(例如，扎那米韦(Relenza)、奥司米韦(Tamiflu)、帕拉米韦和ABT-675(A-315675))，所有这些均描述于Hsieh等人，当今制药(Current Pharmaceutical Design)，2007，13，3531-3542中。抗病毒药物的其他实例包括但不限于逆转录酶抑制剂(例如，阿巴卡韦、阿德福韦、地拉韦啶、地达诺定、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、替诺福韦、替诺福韦地索普西和扎西他滨)阿昔洛维、阿昔洛韦、蛋白酶抑制剂(例如，氨普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦)、阿比地多、阿扎那韦、阿立替康、波塞普韦、西多福韦、可比韦、地瑞纳韦、二十二醇、依度尿苷、进入抑制剂(例如恩夫韦地和马拉维若)、恩替卡韦、泛昔洛韦、福米韦生、呋山那韦、膦甲酸、膦乙酸、更昔洛韦、伊巴他滨、伊姆诺韦(Immunovir)、碘苷、咪喹莫特、肌苷、整合酶抑制剂(例如，拉替拉韦)、干扰素(例如，I型、II型和III型)、洛匹那韦、洛维尼德、吗诺昔、奈沙韦(Nexavir)、核苷类似物(例如，阿昔洛维)、喷昔洛韦、普可那利、鬼臼毒素、利巴韦林、替拉那韦、曲氟尿苷、三协唯、曲金刚胺、特鲁瓦达、伐昔洛韦(维德思)、缬更昔洛韦、韦克利韦洛克(Vicriviroc)、阿糖腺苷、塔利韦林和叠氮胸苷。
在一些实施例中，药物是抗真菌剂。非限制性抗真菌剂是咪唑、FK 463、两性霉素B、BAY 38-9502、MK 991、普拉米星、UK 292、布替萘芬、甲壳酶、501乳膏、吖啶琐辛；安布替星；阿莫罗芬、两性霉素B；阿扎康唑；偶氮丝氨酸；巴西芬净；联苯苄唑；盐酸苯柳胺酯；硫酸卷曲霉素；硝酸布康唑；十一烯酸钙；克念菌素；石炭酸品红；氯登妥因：环吡酮；环吡酮胺；西洛芬净；顺康唑；克霉唑；铜迈星；地诺芬净；双吡硫翁；多康唑；益康唑；硝酸益康唑；恩康唑；硝酸乙氧唑萘；硝酸芬替康唑；非律平；氟康唑；氟胞嘧啶；真菌霉素；灰黄霉素；哈霉素；异康唑；伊曲康唑；卡拉芬净；酮康唑；洛蒙真菌素；利地霉素；美帕曲星；咪康唑；硝酸咪康唑；莫能菌素；莫能菌素钠；盐酸萘替芬；十一烯酸新霉素；硝呋太尔；硝呋美隆；盐酸硝胺；制霉菌素；辛酸；硝酸奥康唑；硝酸氧康唑；盐酸奥昔芬净；盐酸帕康唑；帕曲星；碘化钾；丙氯诺；吡硫翁锌；吡咯菌素；芦他霉素；血根氯铵；沙康唑；司可芬净；硫化硒；西奈芬净；硝酸硫康唑；特比萘芬；特康唑；福美双；替克拉酮；噻康唑；托西拉酯；托林达酯；托萘酯；三醋汀；三嗪芬净；十一烯酸；绿黄菌素；十一烯酸锌；和盐酸齐诺康唑。
在一些实施例中，药物是抗菌剂。在一些实施例中，抗菌剂是β-内酰氨组的抗生素，例如天然青霉素、半合成青霉素、天然头孢菌素、半合成头孢菌素、头霉素、1-氧杂头孢烯、克拉维酸、青霉烯、碳青霉烯、诺卡杀菌素、单菌霉素；四环素、脱水四环素、蒽环霉素；氨基糖苷；核苷，例如N-核苷、C-核苷、碳环核苷、杀稻瘟菌素S；大环内酯，例如12元环大环内酯、14元环大环内酯、16元环大环内酯；安沙霉素；肽，例如博来霉素、短杆菌肽、多粘菌素、杆菌肽、含有内酯键的大环肽抗生素、放线菌素、安福霉素、卷曲霉素、偏端霉素、恩拉霉素、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素；烟曲霉素；莫能菌素；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；或烯二炔。
在一些实施例中，药物是选自以下各项的抗生素：苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯氧乙基青霉素钾、丙匹西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠、盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢曲秦、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、地美环素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、盐酸阿司米星、有效霉素、春雷霉素、多氧菌素、杀稻瘟菌素S、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素(tracetyloleandomycin)、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、杆菌肽、硫酸粘杆菌素、粘杆菌素甲磺酸钠、恩拉毒素、米卡霉素、维吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、贝他定、胃酶抑素、莫能菌素、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、黄霉素、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素C、吡咯尼群、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、泰妙菌素、或西卡宁。
在一些实施例中，药物是抗寄生虫剂。抗寄生虫剂的非限制性实例是阿苯达唑、两性霉素B、苄硝唑、硫双二氯酚、氯喹HCl、磷酸氯喹、克林霉素、去氢依米丁、乙胺嗪、糠酸二氯尼特、依氟鸟氨酸、呋喃唑酮、糖皮质激素、卤泛群、碘醌醇、伊维菌素、甲苯达唑、甲氟喹、葡甲胺锑酸盐、美拉胂醇、美曲膦酯、甲硝唑、贝螺杀、硝呋替莫、奥沙尼喹、巴龙霉素、喷他脒羟乙磺酸盐、哌嗪、吡喹酮、磷酸伯氨喹、氯胍、双羟萘酸噻嘧啶、乙嘧啶-磺胺、乙嘧啶-磺胺多辛、奎纳克林HCl、硫酸奎宁、葡糖酸奎尼定、螺旋霉素、葡萄糖酸盐钠(葡萄糖酸锑钠)、苏拉明、四环素、多西环素、噻苯达唑、替硝唑、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑和锥虫胂胺。
在一些实施例中，药物是具有式X的结构的化合物，其中每个变量独立地如在此的类别和子类中单独地和组合地所述的。
非放射性治疗化合物
在一些实施例中，所提供的方法单独地或与以上指定的示例性药物组合使用非放射性治疗化合物。
在一些实施例中，在所提供的方法中使用的非放射性治疗化合物结合到Hsp90。在一些实施例中，该非放射性治疗化合物是Hsp90抑制剂。在一些实施例中，该非放射性化合物是天然产物或其衍生物。在一些实施例中，该非放射性化合物是格尔德霉素或其衍生物。在一些实施例中，该非放射性化合物是根赤壳菌素或其衍生物。在一些实施例中，该非放射性化合物是伽米替尼或其衍生物。
在一些实施例中，该非放射性化合物具有式X的结构：
Figure BDA0001294992520000391
或其药学上可接受的盐，其中：
每个Y独立地是CH或N；
R是氢，任选地包含一个或多个杂原子的C1至C10烷基、烯基、炔基或烷氧基烷基，或经由连接基连接到N9的靶向部分；
X4是氢或卤素；
X3是CH2、CF2、S、SO、SO2、O、NH、或NR2，其中R2是烷基；
X2是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、酰基氨基、烷基磺酰基酰氨基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、C(O)O-烷基、NH2、OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、或C(O)R，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基、或O-烷基；并且
X1表示位于芳基上的4’和5’位的两个可以相同或不同的取代基，其中X1选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、吡咯基、任选取代的芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、酰基氨基、烷基磺酰基酰氨基、三卤代甲氧基、三卤代碳、硫代烷基、COO-烷基、NH2OH、CN、SO2X5、NO2、NO、C(S)R、NHSO2X5、或C(O)R，其中X5是F、NH2、烷基或H，并且R2是烷基、NH2、NH-烷基、或O-烷基、C1至C6烷基或烷氧基，或其中X1具有式-O-(CH2)n-O-，其中n是从1至2的整数，并且氧之一在芳环的5’-位键合而另一个在4’-位键合。
在一些实施例中，该非放射性化合物是具有式III至IX中的任一个的结构的化合物的非放射性对应物。
在一些实施例中，该非放射性治疗化合物是化合物A：
Figure BDA0001294992520000401
标记化合物
在一些实施例中，标记化合物是标记的式I的化合物，其中标记之前的化合物具有式I的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物是式I的标记化合物。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物具有式II至IX中的任一个的结构。在一些实施例中，结合到Hsp90的标记化合物是标记的天然产物或其衍生物。在一些实施例中，该标记化合物是标记的格尔德霉素或其衍生物。在一些实施例中，该标记化合物是标记的根赤壳菌素或其衍生物。在一些实施例中，该标记化合物是标记的伽米替尼或其衍生物。结合到Hsp90并且可以被标记的示例性非标记化合物是本领域中广泛已知的，包括但不限于在以下各项中描述的那些：Jhaveri和Modi，用于癌症治疗和克服耐药性的HSP90抑制剂(HSP90inhibitorsfor cancer therapy and overcoming drug resistance)，药理学进展(Adv Pharmacol.)2012；65:471-517；和Taldone等人，小分子Hsp90探针的设计、合成和评估(Design,synthesis,and evaluation of small molecule Hsp90probes)，生物有机化学与医药化学(Bioorg Med Chem.)2011；19(8):2603-14；美国专利号8,178,687和8,324,240；美国专利申请公开号US2012/0277257、US2012/0264770、US2012/0237508、US2013/0045983、US2005/0107343、US2008/0234314、和US2012/0046266；和PCT专利申请公开WO2008/115719、WO2008/118391、WO2004/097428、WO2006/098761、WO2006/123165、WO2007/134677、WO2008/093075、WO2007/104944、WO2009/097578、WO2008/118391、WO2007/134298和WO2006/117669；其中每一个的整体通过引用结合在此。所有这些化合物除其他之外可以使用本领域已知的化学方法标记，并用于在此所述的所提供的方法中。
在一些实施例中，式I的标记化合物具有式II的结构，
Figure BDA0001294992520000411
其中Y’是-CH2-或S；
X4是氢或卤素；并且R是氨基烷基部分，在氨基氮上任选地被一个或两个独立地选自由烷基、烯基和炔基取代基组成的组的含碳取代基取代，其中该氨基烷基部分中的碳的总数为从1至9。
在一些实施例中，式I的标记化合物是化合物A的标记类似物(PUH71)：
Figure BDA0001294992520000421
其中该标记化合物具有至少一个通过医学成像技术可检测的原子或取代基。
在一些实施例中，标记化合物A在2’-碘代处标记。在一些实施例中，标记化合物A在2’-碘代位置处具有123I。在一些实施例中，标记化合物A在2’-碘代位置处具有123I并用于SPECT成像。在一些实施例中，标记化合物A在2’-碘代位置处具有124I。在一些实施例中，标记化合物A在2’-碘代位置处具有124I并用于PET成像。
在一些实施例中，式I至IX中的任一个的标记化合物通过用可以通过医学成像技术检测的基团取代氢原子来标记。在一些实施例中，式I至IX中的任一个的标记化合物通过用至少一个产生比至少一个氢原子更高的信号强度的基团取代该化合物中的该至少一个氢原子来标记。在一些实施例中，式I至IX中的任一个的标记化合物是放射性标记的。在一些实施例中，标记化合物包含通过正电子发射衰变的同位素。在一些实施例中，标记化合物用选自124I、11C、15O、13N和18F的一种或多种同位素标记。在一些实施例中，标记化合物用124I标记。在一些实施例中，用124I标记的化合物用于PET成像。在一些实施例中，用123I标记的化合物用于SPECT成像。在一些实施例中，标记化合物包含通过电子捕获衰变的同位素。在一些实施例中，标记化合物包含选自123I和131I的同位素。在一些实施例中，标记化合物包含一种或多种适合于磁共振成像(MRI)的标记物。在一些实施例中，标记化合物包含一种或多种19F。在一些实施例中，用一种或多种19F标记的化合物用于MRI。
在一些实施例中，标记物是荧光团部分。在一些实施例中，标记物是纳米尺寸的试剂。在一些实施例中，标记物是纳米颗粒。在一些实施例中，标记物是纳米管。在一些实施例中，标记物是脂质体。在一些实施例中，纳米管或脂质体包含产生增强的信号的部分。在一些实施例中，一种或多种MRI试剂被连接或包装在纳米管、纳米颗粒或脂质体中。在一些实施例中，一种纳米尺寸的试剂或纳米颗粒或脂质体胶束被用于标记待标记的化合物的多于一个分子；例如，可以将待标记的化合物的多于一个分子连接到单个纳米颗粒。在一些实施例中，标记物与化合物共价连接。在一些实施例中，标记物与化合物非共价连接。
在一些实施例中，标记化合物选自
Figure BDA0001294992520000431
Figure BDA0001294992520000441
在一些实施例中，化合物被标记而不改变抑制剂的亲和性、选择性或生物分布特性。此类标记化合物可用作预测和/或诊断目的的探针。在一个实施例中，标记化合物是HSP90抑制剂的碘124放射性标记的形式或具有式I至IX中的任一个的结构的化合物。在一个实施例中，标记化合物是HSP90抑制剂的碘123放射性标记的形式或具有式I至IX中的任一个的结构的化合物。在一个实施例中，标记化合物是HSP90抑制剂的碘131放射性标记的形式或具有式I至IX中的任一个的结构的化合物。在一个实施例中，标记化合物是HSP90抑制剂的碘125放射性标记的形式或具有式I至IX中的任一个的结构的化合物。
在另一个实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000451
在一些实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000461
在一些实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000471
在一些实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000481
在一些实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000491
在一些实施例中，所提供的方法中的放射性标记化合物选自具有下式的化合物：
Figure BDA0001294992520000501
在上述实施例中合成放射性示踪剂的方法可以例如在美国专利号7,834,181、WO2011/044394、WO 2008/005937和PCT申请PCT/US2012/032371中找到，其中每一个的内容以其全文通过引用结合在此。
范例
用于制备标记化合物的方法是本领域中广泛已知的，例如但不限于美国专利号7,834,181，其整体通过引用结合在此。合适的成像技术，例如PET、SPECT和CT，以及它们与其他成像和/或诊断技术的组合，同样是本领域中广泛已知的和实践的。
使用124I-PUH71的示例性程序(具有124I的化合物A)
使用当今技术水平的集成PET-CT扫描仪(Discovery DSTETM，通用电气公司(General Electric))进行与X射线计算机断层摄影术(CT)组合的正电子发射断层摄影术(PET)。在示踪剂注射之前，使用以下采集参数进行衰减校正和解剖配准的CT扫描：140kVp；85mA；1.75:1的间距；3.75mm的重建切片厚度；0.8s每转。CT方案被设计用于示踪剂信号的解剖定位和衰减校正，同时使辐射暴露最小化。每个患者在两分钟内通过外周静脉接受约185兆贝可(MBq)[124I]-PU-H71。PET发射扫描在二维模式中获得，从大腿中部开始朝向头部移动，每个PET床位置持续7.5分钟。使用标准有序子集预期最大化迭代算法重建PET数据。针对散射、衰减和衰变校正发射数据。根据标准方法使用当今技术水平的PET-CT扫描仪进行临床FDG PET-CT研究。对于微剂量[124I]-PU-H71 PET-CT研究在示踪剂给予后3-4小时、20-24小时、48-72小时和任选地约168小时进行[124I]-PU-H71扫描。参见图1-2。
在一小时内静脉共注入总体积为100Ml的与治疗剂量的非放射性PUH71混合的示踪剂的共给予后1.5、4、24和48-72小时拍摄PU-PET图像。患者以通过修改的连续重评估模型确定的逐渐增加的剂量水平用PU-H71治疗。每个患者在每21天周期的第1、4、8和11天用他或她分配的剂量治疗。收集治疗前和治疗后的活组织检查用于相关研究，包括PU-H71的LCMSMS定量，其中后者在其PU-H71的第1周期，第1天剂量的24小时内获得。参见图3-4。
[124I]-PUH71的合成
下面说明[124I]-PU-H71的放射化学合成的通用化学方案。将[124I]-NaI(约50μL)转移到1mL反应瓶中并向其中加入溶解在20μL甲醇中的三甲基锡前体(Me3Sn-PU-H71)(25μg)。向所得溶液中加入15μL新制备的氯胺-T(1.5mg/mL在乙酸中)，并将反应混合物在50℃下加热5分钟。使小瓶冷却2分钟并加入10μL在水中的蛋氨酸甲酯(0.5g/mL)。最后，加入10μL浓HCl并在偶尔摇动下将溶液在50℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并使用HPLC纯化。收集产物并使用旋转蒸发器在减压下除去溶剂。将最终产物配制在5％乙醇在盐水(0.9％)中。使用5％乙醇以避免微量示踪剂粘附到烧瓶壁上。接下来，将溶液通过0.22μm过滤器进入配备有无菌排气孔的无热原的小瓶中。抽取最终配制品的一部分并用于质量控制分析。
Figure BDA0001294992520000511

Claims (37)

1.一种如下式的非放射性治疗化合物的用途，其用于制备用于治疗脑部炎症的药剂，其中所述脑部炎症是脑创伤的结果，所述治疗包括给予所述非放射性治疗化合物的步骤：
Figure FDA0003030648640000011
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗进一步包括对该炎症的护理治疗标准。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗进一步包括共同给予抗炎剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗寄生剂、或其组合。
4.一种如下式的标记化合物的用途，其用于制备用于监测治疗在患有脑部炎症的受试者中的效果的成像剂，其中所述脑部炎症是脑创伤的结果，所述监测包括以下步骤：
(a)被安排该炎症治疗、目前正经历该炎症治疗、或已经完成或中断该炎症治疗的受试者给予所述标记化合物；
(b)通过检测该标记化合物使受该炎症影响的脑组织成像；并且
(c)该炎症治疗中向受试者推荐适当的避免、继续、修改或终止：
Figure FDA0003030648640000021
其中该标记化合物包含选自123I、131I、124I、11C、14C、15O和13N的同位素。
5.如权利要求4所述的用途，其中该炎症治疗包括使用该标记化合物的非标记的对应物。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述炎症治疗进一步包括对该炎症的护理治疗标准。
7.如权利要求4所述的用途，其中所述炎症治疗进一步包括共同给予抗炎剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗寄生剂、或其组合。
8.如权利要求4所述的用途，其中该标记化合物包含选自124I、11C、14C、15O和13N的同位素。
9.如权利要求4所述的用途，其中该标记化合物包含124I。
10.如权利要求4所述的用途，其中该标记化合物包含选自123I和131I的同位素。
11.如权利要求4所述的用途，其中该标记化合物包含含有用于MRI的造影剂的纳米管。
12.如权利要求4所述的用途，其中该成像是非侵入性的。
13.如权利要求4所述的用途，其中所述成像进一步包括与参考相比较来识别异常信号，其中该异常信号指示该组织中的炎症。
14.如权利要求4所述的用途，其中所述成像进一步包括与参考相比较来识别减小的信号，其中该减小的信号指示该组织中的炎症的改善。
15.如权利要求4所述的用途，其中该成像过程包括断层摄影术。
16.如权利要求15所述的用途，其中该成像过程包括正电子发射断层摄影术(PET)。
17.如权利要求16所述的用途，其中将PET与另一种成像技术组合。
18.如权利要求17所述的用途，其中将PET与X射线计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)、或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)组合。
19.如权利要求15所述的用途，其中该成像过程包括单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。
20.如权利要求4所述的用途，其中该成像步骤包括通过多个模态成像。
21.一种标记化合物的用途，其用于制备用于选择脑部炎症治疗的受试者的成像剂，其中所述脑部炎症是脑创伤的结果，所述选择包括以下步骤：
(a)受试者给予所述标记化合物；并且
(b)通过检测该受试者中的该标记化合物使受该炎症影响的组织成像；
其中该标记化合物的增加的摄取表明该受试者受益于该治疗的可能性更大，其中所述标记化合物是下式的标记化合物：
Figure FDA0003030648640000041
其中该标记化合物包含选自123I、131I、124I、11C、14C、15O和13N的同位素。
22.如权利要求21所述的用途，其中该治疗包括使用该标记化合物的非标记的对应物。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述治疗进一步包括对该炎症的护理治疗标准。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述治疗进一步包括共同给予抗炎剂、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗菌剂、抗寄生剂、或其组合。
25.如权利要求21所述的用途，其中该标记化合物包含选自124I、11C、14C、15O、和13N的同位素。
26.如权利要求21所述的用途，其中该标记化合物包含124I。
27.如权利要求21所述的用途，其中该标记化合物包含选自123I和131I的同位素。
28.如权利要求21所述的用途，其中该标记化合物包含含有用于MRI的造影剂的纳米管。
29.如权利要求21所述的用途，其中该成像是非侵入性的。
30.如权利要求21所述的用途，其中所述成像进一步包括与参考相比较来识别异常信号，其中该异常信号指示该组织中的炎症。
31.如权利要求21所述的用途，其中所述成像进一步包括与参考相比较来识别减小的信号，其中该减小的信号指示该组织中的炎症的改善。
32.如权利要求21所述的用途，其中该成像过程包括断层摄影术。
33.如权利要求32所述的用途，其中该成像过程包括正电子发射断层摄影术(PET)。
34.如权利要求33所述的用途，其中将PET与另一种成像技术组合。
35.如权利要求34所述的用途，其中将PET与X射线计算机断层摄影术(CT)、磁共振成像(MRI)、或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)组合。
36.如权利要求32所述的用途，其中该成像过程包括单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。
37.如权利要求21所述的用途，其中该成像步骤包括通过多个模态成像。
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