CN101652365A

CN101652365A - 作为hsp90抑制剂的5,6,7,8-四氢蝶啶衍生物

Info

Publication number: CN101652365A
Application number: CN200880010915A
Authority: CN
Inventors: T·诺瓦克
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2007-02-01
Filing date: 2008-01-31
Publication date: 2010-02-17
Also published as: EP2109612A2; KR20090104920A; ATE487720T1; MX2009008084A; AU2008211729A1; CA2675677A1; US7799781B2; US20080194572A1; EP2109612B1; JP2010517989A; DE602008003404D1; WO2008093075A2; WO2008093075A3; RU2009132605A; BRPI0807868A2

Abstract

本发明涉及抑制HSP90功能的化合物，它们的制备方法，含有它们作为活性组分的药物组合物，它们作为药物的用途以及它们在制备用于治疗温血动物如人疾病的药物中的用途，所述疾病例如是实体瘤。

Description

作为HSP90抑制剂的5，6，7，8-四氢蝶啶衍生物

发明领域

本发明涉及新的5，6，7，8-四氢蝶啶衍生物，它们的药物组合物以及它们的使用方法。此外，本发明涉及用于治疗和预防癌症的治疗方法以及这些5，6，7，8-四氢蝶啶衍生物在制备用于治疗和预防癌症的药物中的用途。

发明背景

热休克蛋白(下称HSP)是伴侣蛋白，其调节许多细胞蛋白的构象稳定性和成熟过程。许多HSP是已知的并且根据它们的分子量进行分类。HSP90是一种90k道尔顿蛋白伴侣蛋白，它在调节例如蛋白自我平衡方面起重要的作用。HSP90调节某些蛋白(“客户蛋白”)的稳定性并将它们维持在适宜的三维构象中以使它们可以实现它们的细胞功能。在人类中，在细胞溶质中存在两类HSP90同工型，HSP90α和HSP90β。这些蛋白是密切相关的并且，到目前为止，还未鉴定出在它们的活性间存在差别。

除正常的细胞功能外，某些HSP90客户蛋白与异常细胞功能有关。例如，通过HSP90稳定的许多蛋白是在癌细胞增殖和癌细胞存活中非常重要的癌基因蛋白质和细胞信号蛋白，包括许多激酶和转录因子包括，但不限于ErbB2、Raf-1、Akt/PKB、变异体p53、v-src、c-src、MEK、粘着斑激酶(FAK)、P210bcr-abl、CDK4和表皮生长因子受体(EGFR)。

因此，HSP90已经牵涉到癌症以及其它疾病。因此，HSP90是在疾病如癌症中抑制HSP90功能及其作用的药物的一个重要的靶标。

HSP90在癌细胞中被过度表达并且被认为涉及各种细胞过程，例如细胞增殖、分化和细胞调亡。通过促进许多致癌HSP90客户蛋白的降解，抑制HSP90被预计会导致阻断引起多种癌症的通道，因此，HSP90抑制剂被希望提供广谱的抗肿瘤活性。

HSP90抑制的抗癌作用已经在体外和体内被各种类型的不同的血液和实体肿瘤包括多发性骨髓瘤所证实(Vilenchik等，Chem & Bio，2004 Jun，11，787-797；Solit等，Clin Can Res，2002May，8，986-993，Beliocoff等，Anticancer Drugs 2004Aug；15(7)：651-62；Bagatel等，Molecular Cancer Therapeutics，2004Aug；3(8)：1021-30；和Cullinan等，Seminars in Oncology，2006Aug；33(4)：457-65)。

HSP90抑制剂可用于治疗其它疾病，例如炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病、纤维生成疾病和代谢疾病。

多种HSP90抑制剂是已知的。苯醌安沙霉素抗菌素，17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)及其衍生物是目前在临床试验中在实体瘤疾病患者中作为抗癌剂使用的。

WO 03/037860公开了作为HSP90抑制剂的某些嘌呤衍生物。

WO 2005/021552公开了作为HSP90抑制剂的某些嘧啶并噻吩衍生物。

WO 2005/028434公开了作为HSP90抑制剂的某些嘧啶衍生物。

WO 2006/117669公开了作为HSP90抑制剂的某些间苯二酚嘧啶衍生物。

WO 2006/122631公开了作为HSP90抑制剂的某些喹唑啉衍生物。

WO 2006/105372公开了作为HSP90抑制剂的某些炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物。

WO 2007/035963公开了作为HSP90抑制剂的某些杂环化合物，例如2-氨基-嘌呤、吡唑并嘧啶、吡咯并嘧啶、炔基吡咯并嘧啶和三氮杂嘧啶。

WO 2007/092496公开了作为HSP90抑制剂的某些7，9-二氢嘌呤-8-酮化合物。

Kasibhatla等(J.Med.Chem.，2007，50(12)，2767-2778)公开了作为HSP90抑制剂的某些嘌呤衍生物。

然而，仍然需要开发可供选择的HSP90抑制剂。

发明概述

根据本发明，本申请人现已发现了新的5，6，7，8-四氢蝶啶化合物或其药学上可接受的盐，它们具有HSP90抑制活性，并因此可用于它们的抗增殖和/或前细胞凋亡(如抗癌)活性并在人或动物体的治疗方法中使用。本发明还涉及所述5，6，7，8-四氢蝶啶化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们在制备在温血动物如人中产生例如抗增殖的和/或促细胞凋亡作用的药物中的用途。

根据本发明，申请人还提供使用所述5，6，7，8-四氢蝶啶化合物或其药学上可接受的盐在治疗癌症中的方法。

在本发明权利要求中要求的化合物在治疗与细胞增殖有关的疾病状态以及其它病症如癌症(包括实体瘤和白血病)、纤维增殖性和分化性疾病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨疾病、视网膜血管增殖的眼疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病和代谢疾病中是有价值的。

此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防下列癌症中被期望是有用的，所述癌症包括食道癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌、外阴癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、胆管癌、骨癌、神经元癌、皮肤癌、睾丸癌、淋巴瘤和白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤；特别是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更特别是黑素瘤、乳房癌、卵巢癌、肺癌和胃癌。

发明的详细说明

因此，本发明提供式I的化合物：

其中：

R¹、R²和R³独立地选自H、卤代、氰基、硝基或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O、S或NR^8a，其中R^8a是H或C_1-6烷基，以及R⁸选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_3-7环烷基和C_2-6炔基，

以及其中R¹、R²和R³可以互相独立地在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷氧基、C_3-7环烷基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基；

p是1或2；

A是NR⁹或CR¹⁰R¹¹；

R⁴和R¹⁰独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基和C_2-6炔基，其中R⁴和R¹⁰可以互相独立地在碳上被卤代、羟基、氨基、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基和N，N-(C_1-6烷基)₂氨基任选取代；

R⁵和R¹¹独立地选自H、氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、碳环基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中R⁵和R¹¹可以互相独立地在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

以及其中R⁵和R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R⁵和R¹¹内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)；

或下列取代基对(i)R⁴和R⁶、(ii)R⁴和R¹⁰或(iii)R⁴和R⁹之一一起形成键；

R⁶和R⁹独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、碳环基-X⁵-、杂环基-X⁶-或杂芳基-X⁷-，

其中X⁵、X⁶和X⁷独立地选自直接键、-C(O)-、-N(R¹²)C(O)-和-SO₂-；其中R¹²选自氢或C_1-4烷基，

以及其中R⁶和R⁹可以互相独立地在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁷的基团取代，

以及其中R⁶和R⁹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R⁶和R⁹内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R⁷选自H、卤代、羟基、三氟甲氧基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2，

其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选被取代；

R¹³、R¹⁵和R¹⁶独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中如果所述杂环基或杂芳基含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁹的基团取代，

以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R¹³、R¹⁵和R¹⁶内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁴、R¹⁷和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁴、R¹⁷和R¹⁹互相独立地可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基；

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-和-N(R²⁵)SO₂-；其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2；

R¹⁸选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基、杂环基或杂芳基；其中R¹⁸可以在碳上被一个或多个R²⁵任选取代；

以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R²⁶的基团取代；

以及其中R¹⁸内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R¹⁸内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R²⁶选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R²⁶可以在碳上被一个或多个R²⁷任选取代；和

R²⁰、R²⁵和R²⁷独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

本发明还提供式I的化合物，

其中：

R¹、R²和R³独立地选自H、卤代或下式的基团：

-X¹-R⁸，

p是1或2；

A是NR⁹或CR¹⁰R¹¹；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)；

其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选取代；

R¹³、R¹⁵和R¹⁶独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-；其中R²²是氢或C_1-4烷基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

除非另有说明，在本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下列含义。

定义

其中任选取代基选自“一个或多个”基团，可以理解，此定义包括选自特定基团之一的所有取代基，或者包括选自特定基团中的两个或多个的取代基。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是当提到个别烷基如“丙基”时，其仅是指直链的情况。例如，“C_1-6烷基”和“C_1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。但是，当涉及单个的烷基例如“丙基”时，仅仅是指具体的直链形式，当涉及单个的支链烷基例如‘异丙基’时，也仅仅是指具体的支链形式。类似的规定适用于其它基团。

术语“C_m-n”或“C_m-n基团”单独使用或作为前缀使用时，是指具有m-n个碳原子的任何基团。

“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是指位于两个其它化学基团中间并且用来连接该两个其它化学基团的烷基、烯基或炔基。因此，“C_1-6亚烷基”是指1-6个碳原子的线性饱和二价烃基或3-6个碳原子的分枝饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。

“C_2-6亚烯基”是指含有至少一个双键的2-6个碳原子的线性二价烃基或3-6个碳原子的分枝二价烃基，例如，亚乙烯基、2，4-亚戊二烯基等。

“C_2-6亚炔基”是指含有至少一个三键的2-6个碳原子的线性二价烃基或3-6个碳原子的分枝二价烃基，例如，亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等。

“C_3-7环烷基”是指含有3-7个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或二环[2.2.1]庚基。

“C_3-7环烯基”是指含有至少一个双键的烃环，例如，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基，例如3-环己烯-1-基，或环辛烯基。

“C_3-7环烷基-C_1-6亚烷基”是指与C_1-6亚烷基共价连接的C_3-7环烷基，其中C_3-7环烷基和C_1-6亚烷基二者都如在此文所定义。

“碳环基”是饱和的、部分饱和或不饱和的、单或双环碳环，其含有3-12个原子；其中-CH₂-基团能够任选被-C(O)-代替。特别地，“碳环基”是含有5或6个原子的单环或含有9或10个原子的双环。适宜的“碳环基”包括C_3-7环烷基、C_3-7环烯基和芳基，例如，“碳环基”包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己烯基、4-氧代环己-1-基、3-氧代环庚-5-烯-1-基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基(indanyl)或1-氧代茚满基。

术语“杂环基”是指非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、稠合、桥连或螺双环杂环体系。单环杂环在环中含有约3-12个环原子，具有1-5个杂原子选自N、O和S，以及适宜地含有3-7元原子(例如5或6-元单环含有1或2个选自O、S和N的杂原子)。双环杂环在环中含有7-17元原子，适宜地含有7-12元原子。双环杂环含有约7-约17个环原子，适宜地含有7-12个环原子。双环杂环基环可以是稠合的、螺环的或桥环的环体系。杂环基的例子包括环醚类(氧杂环丙烷类)例如环氧乙烷、四氢呋喃、二噁烷。含氮杂环包括，例如，氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫杂环戊二烯-2-基(dihydro-1，3-dithiol-2-yl)和六氢硫杂

-4-基。其它杂环包括二氢-氧硫杂环戊二烯-4-基、四氢-噁唑基、四氢-噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢-噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，还包括含SO或SO₂基团的氧化硫杂环化合物。实例包括四氢噻吩的亚砜和砜形式。携带1或2个氧代或硫代取代基的杂环基的适宜例是2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

在此文使用的术语“杂环基”还包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的多环体系，其中一个或多个环是芳香族的以及其余环中的至少一个是非芳香族的、饱和或部分不饱和的环，任选例如部分饱和的双环杂芳基环，例如，1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶基、1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4噁嗪基。

特别的杂环包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂庚环基(oxepanyl)、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基。其它特别的杂环包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基或异二氢氮茚基。

本领域技术人员将可以理解，任何杂环可以与其它基团通过任何适宜的原子连接，例如通过碳或氮原子与另一基团连接。

携带1或2个氧代或硫代取代基的这种杂环基的适宜例子是，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

“杂环基-C_1-6烷基”是指与C_1-6亚烷基共价连接的杂环基，其中杂环基和C_1-6亚烷基二者都如在此文所定义。

术语“芳基”是指具有5-12个碳原子的环状或多环芳香族环。术语芳基包括单价芳基和二价芳基。芳基的例子包括，但不局限于，苯基、联苯基、萘基等。

术语“芳基-C_1-6烷基”是指与C_1-6烷基共价连接的芳基，其中芳基和C_1-6烷基二者都如在此文所定义。芳基-C_1-6烷基的例子包括苄基、苯乙基等。

术语“杂芳基”是指芳香族的单-、二-或多环，其包括一个或多个(例如1-4个)选自N、O和S的杂原子。术语杂芳基包括单价杂芳基和二价杂芳基。杂芳基的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基(1，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基。

当在本文中提到“6，5”或“6，6”芳基或杂芳基环体系时，其是指与另一6元环稠合的5元环，例如苯并噻吩基环(6，5环)；或与另一6元环稠合的一个6元环，例如萘基、喹啉基或喹唑啉基环(6，6环)。除非另有说明，6，5杂芳基可以通过5或6元环连接。

术语“杂芳基-C_1-6烷基”是指与C_1-6烷基共价连接的杂芳基，其中杂芳基和C_1-6烷基二者都如在此文所定义。杂芳基-C_1-6烷基的例子包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。

“卤代烷基”是指被一个或多个相同的或不同的卤原子取代的烷基，例如-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃等。

式I化合物内的取代基的例子包括：-

对于卤代：氟、氯、溴和碘；

对于C_1-6烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基和

叔丁基；

对于C_2-6链烯基：乙烯基、异丙烯基、烯丙基和

丁-2-烯基；

对于C_2-6炔基：乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

对于C_1-6烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异

丙氧基和丁氧基；

对于C_2-6链烯氧基：乙烯氧基和烯丙氧基；

对于C_2-6炔氧基：乙炔氧基和2-丙炔氧基；

对于C_1-6烷硫基：甲硫基、乙硫基和丙硫基；

对于C_1-6烷基亚磺酰基：甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰

基；

对于C_1-6烷基磺酰基：甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于N-(C_1-6烷基)氨基：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨

基、异丙氨基和丁基氨基；

对于N，N-(C_1-6烷基)₂氨基：二甲氨基、二乙氨基、N-乙基

-N-甲基氨基和二异丙基氨基；

对于C_1-6烷氧羰基：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰

基和叔丁氧羰基；

对于N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨

基甲酰基和N-丙基氨基甲酰

基；

对于N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基： N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙

基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-

二乙基氨基甲酰基；

对于C_1-6烷酰基：甲酰基、乙酰基和丙酰基；

对于C_1-6烷酰氧基：乙酰氧基和丙酰氧基；

对于C_1-6烷酰基氨基：乙酰胺基和丙酰胺基；

对于N-(C_1-6烷基)-C_1-6烷酰基氨基： N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙

酰氨基；

对于N-(C_1-6烷基)氨磺酰基： N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨

磺酰基；

对于N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基： N，N-二甲基氨磺酰基；

对于C_1-6烷基磺酰基氨基：甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨

基；

对于N-(C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基： N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲

基乙磺酰基氨基；

对于C_1-6烷基磺酰基氨基羰基：甲基磺酰基氨基羰基；

对于N′-(C_1-6烷基)脲基： N’-甲基脲基和N’-乙基脲基；

对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N’，N’-二甲基脲基和N’-甲基

-N’-乙基脲基；

对于N-(1-6C)烷基脲基： N-甲基脲基和N-乙基脲基；

对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N，N’-二甲基脲基、N-甲基-N’-

乙基脲基和N-乙基-N’-甲基脲

基；

对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基： N，N’，N’-三甲基脲基；

对于氨基-C_1-6烷基：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨

基乙基和3-氨基丙基；

对于C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、

1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基

乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲

基氨基丙基；

对于N，N-(C_1-6烷基)₂氨基-C_1-6烷基：二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、

1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基

乙基和3-二甲基氨基丙基；

对于羟基-C_1-6烷基：羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基

乙基和3-羟丙基；

对于C_1-6烷氧基-C_1-6烷基：甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-

甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、

2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙

基；

对于氰基-C_1-6烷基：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰

基乙基和3-氰基丙基；

对于巯基-(1-6C)烷基：巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯

基乙基和3-巯基丙基；

对于C_1-6烷硫基-C_1-6烷基：甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-

甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和

3-甲硫基丙基；

对于C_1-6烷基亚磺酰基-C_1-6烷基：甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺

酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙

基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-

甲基亚磺酰基丙基；

对于C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基：甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基

甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-

甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰

基丙基；

对于C_1-6烷酰基氨基-C_1-6烷基：乙酰胺基甲基、丙酰胺基甲基

和2-乙酰胺基乙基；

对于脲基-C_1-6烷基：脲基甲基、2-脲基乙基和1-脲

基乙基；

对于N’-(C_1-6烷基)脲基-C_1-6烷基： N’-甲基脲基甲基、2-(N’-甲基

脲基)乙基和1-(N’-甲基脲基)

乙基；

for N’，N’-(C_1-6烷基)₂脲基-C_1-6烷基： N’，N’-二甲基脲基甲基、

2-(N’，N’-二甲基脲基)乙基和

1-(N’，N’-二甲基脲基)乙基；

对于N-(C_1-6烷基)脲基-C_1-6烷基： N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲

基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙

基；

对于N，N’-(C_1-6烷基)₂脲基-C_1-6烷基： N，N’-二甲基脲基甲基、

2-(N，N’-二甲基脲基)乙基和

1-(N，N’-二甲基脲基)乙基；

对于N，N’，N’-(C_1-6烷基)₃脲基-C_1-6烷基： N，N’，N’-三甲基脲基甲基、

2-(N，N’，N’-三甲基脲基)乙基

和1-(N，N’，N’-三甲基脲基)乙

基；

对于羧基-C_1-6烷基：羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基

乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁

基；

对于C_1-6烷氧羰基氨基-C_1-6烷基：甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基

羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基

氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基

乙基。

术语“C_1-3亚烷基二氧基”包括，例如，亚甲基二氧基、1，1-亚乙基二氧基、2，2-亚异丙基二氧基或1，2-亚乙基二氧基并且它们的氧原子占据相邻的环位置。

术语“任选取代的”是指被取代的和未被取代的基团、结构或分子。

当如在此所定义的，例如，R⁶或R⁹是碳环基-X⁵-、杂环基-X⁶-或杂芳基-X⁷-，以及，例如，X⁵、X⁶或X⁷是-N(R¹²)C(O)-连接基时，则与碳环基、杂环基或杂芳基连接的是-N(R¹²)C(O)-连接基的氮原子，而不是碳原子。相同的原理适用于在此文所定义的其它基团，例如，当R⁵或R¹¹是，例如杂环基-X³-和X³是-N(R²²)C(O)-时，所述-N(R²²)C(O)-连接基的氮原子与所述杂环基连接。例如当杂环基-X³-是杂环基-N(R²²)C(O)-和所述杂环基通过环碳连接所述-N(R²²)C(O)-基团时所看到的那样。类似地，当R⁵或R¹¹是杂环基-X³-和X³是直接键时，所述杂环基通过杂环基中的环碳原子与5，6，7，8-四氢蝶啶环连接。

在结构式I中，应理解，当提及“下列取代基对(i)R⁴和R⁶，(ii)R⁴和R¹⁰或(iii)R⁴和R⁹之一一起形成键”时，是指仅在式I的化合物中形成一条键，得到下式的化合物：

在结构式I中，应理解，当提及“R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)，或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)”时，所述桥氧基与所述环连接，得到例如下面的式化合物：

在结构式I中，应理解，当提及式I的化合物可以是式I化合物的N-氧化物形式时，这是指式I化合物中的杂芳基或杂环基的氮以它的相应的N-氧化物的形式存在，特别是式I化合物中的吡啶基氮可以形成N-氧化物，由此得到下式的化合物：

具有相同的分子式但在它们的性质或它们的原子的连接顺序或它们的原子的空间排列不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。非彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，不能彼此重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与四个不同的基团连接，那么可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过它的不对称中心的绝对构型进行表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则描述，或者通过其中该分子旋转平面偏振光并被称为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)的方式进行描述。手性化合物可以以单独对映异构体或其对映异构体的混合物的形式存在。含有相同比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物可能具有一个或多个不对称中心；因此，这样的化合物能产生单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。例如，当A表示CR¹⁰R¹¹并且R¹⁰表示H以及R¹¹表示除H以外的上文所定义的基团时，本发明的化合物在基团A处可能具有不对称中心。除非另有说明，否则，在本说明书和权利要求书中，具体化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体及其混合物、外消旋的或非外消旋的。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的(参见在“Advanced Organic Chemistry”，4th edition J.March，John Wiley andSons，New York，2001的第四章中讨论)，例如由旋光活性起始材料合成或由外消旋形式拆分。本发明的一些化合物可能具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解，本发明包括具有HSP90抑制活性的所有光学的、非对映异构体和几何异构体及其混合物。本发明同样包括具有HSP90抑制活性的式I化合物的所有互变异构体形式。

还应理解，式I的某些化合物可以以溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，例如水合物形式。应理解，本发明包括所有这些具有HSP90抑制活性的溶剂合物形式。

还应理解，式I的某些化合物可能表现出多晶型现象，本发明包括所有具有HSP90抑制活性的这些形式。

应理解，上面所定义的式I的某些化合物可以表现出互变异构现象。特别地，互变异构现象可能影响带1或2个氧代或硫代取代基的式I化合物内的杂芳基环或杂环基。例如，当R⁴是H以及R⁵是羟基时，所述化合物很可能互变异构成更稳定的氧代形式：

应理解，本发明在它的定义内包括任何这些互变异构体形式，或其混合物，其具有上述活性并且不限于仅在结构式图中使用的和实施例中命名的任何一种互变异构体形式。例如，当式I的化合物携带吡唑基，可以存在包含1H-吡唑-3-基和1H-吡唑-5-基的化合物的互变异构混合物。通常，仅任何这样的互变异构形式之一在下述的实施例中被命名或在下文所述的任何相关结构式图中被表述。

“药学上可接受的赋形剂”是指可在制备药物组合物中使用的赋形剂，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上以及其它方面合乎需要，其包括适用于兽医以及人药用途的赋形剂。在本申请说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多种这样的赋形剂。

“药学上可接受的抗衡离子”是指药学上可接受的带电荷的离子，该电荷同与其缔合的物质的电荷相反。代表性例子包括，但不局限于，氯离子、溴离子、碘离子、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根等。

化合物的“药学上可接受的盐”是指这样一种盐，其是药学上可接受的并具有期望的母体化合物的药理学活性。式I化合物的这样的药学上可接受的盐例如是，式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或，例如，足够酸性的式I化合物的盐，例如碱或碱土金属盐如钙或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。本发明的化合物可以生成内盐或两性离子，例如在式I化合物的羧基和足够碱性的基团之间。

“离去基团”具有合成有机化学领域中有关的一般含义，即，是指能够被亲核试剂置换的原子或基团，包括卤素(例如氯、溴、碘)、烷烃磺酰氧基(如甲磺酰氧基或三氟磺酰氧基)或芳烃磺酰氧基(例如甲苯磺酰氧基)等。离去基团在本领域中是公知的并且列于“ProtectiveGroups in Organic Synthesis 3^rdEd.”，由Theodora Green and Peter Wuts编著(John Wiley，1999)中。

还应理解，式I化合物的适宜的药学上可接受的前药同样构成本发明的一个方面。因此，本发明的化合物可以以前药的形式给药，所述前药即为一种在人体或动物体内分解以释放本发明化合物的一种化合物。前药可以用来改变本发明化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当含有适宜的基团或取代基的本发明化合物与改变性质的基团连接时，可以制得前药。前药的实例包括体内可裂解酯衍生物和体内可裂解酰胺衍生物，所述体内可裂解酯衍生物在式I化合物的羧基或羟基处可以形成，所述体内可裂解酰胺衍生物在式I化合物的羧基或氨基处可以形成。

因此，本发明包括如上文所定义的可通过有机合成得到的那些式I化合物以及在人体或动物体内通过裂解其前药可得到的那些式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方法制得的式I的那些化合物，以及也包括在人体或动物体中通过代谢前体化合物产生的这样的化合物，即式I的化合物可以是由合成制得的化合物或可以是由代谢产生的化合物。

式I化合物的适宜的药学上可接受的前药是一种化合物，其基于合理的医学判断并且适合于人体或动物体施用并且没有不希望的药理学作用和没有过度的毒性。

前药的各种形式例如已经在下列文献中描述：-

a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等编著.(Academic Press，1985)；

b)Design of Pro-drugs，由H.Bundgaard编著，(Elsevier，1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，第5章“Design and Application ofPro-drugs”，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；

d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；

f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；以及

h)E.Roche(著者)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。

具有羧基的式I化合物的适宜的药学上可接受的前药是，例如，其体内可裂解的酯。含羧基的式(I)化合物的体内可裂解酯例如是药学上可接受的酯，其在人体或动物体中裂解，生成母体酸。羧基的适宜的药学上可接受的酯包括C_1-6烷基酯例如甲基、乙基和叔丁基酯，C_1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C_1-6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲酯，3-苯并[c]呋喃酮基酯，C_3-8环烷基碳酰氧基-C_1-6烷基酯例如环戊基碳酰氧基甲基和1-环己基碳酰氧基乙基酯，2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和C_1-6烷氧基碳酰氧基-C_1-6烷基酯例如甲氧基碳酰氧基甲基酯和1-甲氧基碳酰氧基乙基酯。

具有羟基的式I化合物的适宜的药学上可接受的前药是，例如，其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解酯或醚是，例如，药学上可接受的酯或醚，其在人体或动物体内被裂解生成所述的母体羟基化合物。用于羟基的生成适宜的药学上可接受的酯的基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。用于羟基的其它生成适宜的药学上可接受的酯的基团包括C_1-10烷酰基例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基，C_1-10烷氧羰基例如乙氧羰基、N，N-(C_1-6)₂氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。与羟基生成适宜的药学上可接受的醚的基团包括α-酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和戊酰氧基甲基。

具有羧基的式I化合物的适宜的药学上可接受的前药是，例如，其体内可裂解的酰胺，例如与胺例如氨、C_1-4烷基胺如甲胺、(C_1-4烷基)₂胺如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺、C_1-4烷氧基-C_2-4烷基胺如2-甲氧基乙胺、苯基-C_1-4烷基胺如苄胺和氨基酸如甘氨酸或其酯形成的酰胺。

具有氨基的式I化合物的适宜的药学上可接受的前药是，例如，其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的适宜的药学上可接受的酰胺包括，例如与C_1-10烷酰基如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代苯甲酰基和苯乙酰基形成的酰胺。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。

式I化合物的体内作用可以在某种程度上由一种或多种代谢物产生，所述代谢物是在给予式I化合物后在人或动物体内生成的。如上文所述，式I化合物的体内作用还可以通过前体化合物(前药)的代谢发挥作用。

疾病的“治疗”包括：

1.预防所述疾病，即，使所述疾病的临床症状不在暴露于所述疾病或易受所述疾病感染但尚未遭受或表现出所述疾病症状的哺乳动物中发展；

2.抑制所述疾病，即，阻止或减少所述疾病或其临床症状的发展；或

3.减轻所述疾病，即，引起所述疾病或其临床症状的衰退。

“治疗有效量”是指化合物的数量，当给予哺乳动物用于治疗疾病时，足以对这种治疗起作用。“治疗有效量”将随所述化合物、所述疾病及其严重程度以及所治疗的哺乳动物的年龄、体重等而改变。

措词“本发明的化合物”是指在此文公开的那些化合物，包括通式公开和具体地公开的那些化合物。

本发明的特别新的化合物包括，例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐和前药，其中，除非另有说明，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、p和A中的每一个具有任何上文或下文段落(1)-(87)中任何一个所定义的含义：-

(1)R¹、R²和R³独立地选自H、卤代或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O、S或NR^8a，其中R^8a是H或C_1-4烷基，以及R⁸选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_3-6环烷基和C_2-4炔基，

以及其中R¹、R²和R³可以互相独立地在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基以及N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基。

(2)R¹、R²和R³独立地选自H、卤代或下式的基团：

-X¹-R⁸，

以及其中R¹、R²和R³可以互相独立地在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、C_1-4烷氧基和C_3-6环烷基。

(3)R¹、R²和R³独立地选自卤代或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O或S，以及R⁸选自H和C_1-4烷基。

(4)R¹、R²和R³独立地选自H、氯、溴、碘、氨基或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O或S，以及R⁸选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基和C_3-6环烷基，

以及其中R¹、R²和R³可以互相独立地在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自羟基、C_1-3烷氧基和C_3-6环烷基。

(5)R¹、R²和R³每个是下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键或O，以及R⁸是C_1-4烷基(特别是C_1-2烷基，例如甲基)，

(6)R¹、R²和R³每个是下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键或O，以及R⁸是C_1-4烷基(特别是C_1-2烷基，例如甲基)。

(7)R¹、R²和R³独立地选自H、氯、溴、碘、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、烯丙氧基、甲硫基、乙硫基、羟甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基乙氧基和环丙基甲氧基。

(8)R¹、R²和R³独立地选自甲基和甲氧基。

(9)R¹选自H、卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

(10)R¹选自H、卤代和C_1-3烷基。

(11)R¹选自卤代和C_1-3烷基。

(12)R¹选自氯、溴、甲基和甲氧基。

(13)R¹选自氯、溴和甲基。

(14)R¹是C_1-3烷基。

(15)R¹是甲基。

(16)R²选自H、卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，其中R²可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-4烷氧基的取代基任选取代。

(17)R²选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基，其中R²可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-3烷氧基的取代基任选取代。

(18)R²选自氯、溴、碘、羟基、甲氧基、甲基和甲硫基。

(19)R²选自氯、溴、碘、甲氧基、甲基和甲硫基。

(20)R²是C_1-3烷氧基。

(21)R²选自卤代、C_1-3烷氧基和C_1-3烷硫基(特别是溴、甲氧基和甲硫基)。

(22)R²是甲氧基。

(23)p是1或2(特别是1)以及R³选自H、卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷硫基，其中R³可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-3烷氧基的取代基任选取代。

(24)p是1以及R³选自氯、溴、碘、羟基、甲氧基、甲基和甲硫基。

(25)p是1和R³是C_1-3烷基(特别是甲基)。

(26)p是1，R³是C_1-3烷基以及R³位于吡啶基氮的间位。

(27)p是1，R³是甲基以及R³位于吡啶基氮的间位。

(28)R¹、R²和R³中的至少一个不是H。

(29)R¹选自H、卤代和C_1-3烷基(特别是R¹是卤代或C_1-3烷基)；

R²选自卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基，其中R²可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-3烷氧基的取代基任选取代；和

p是1，R³位于吡啶基氮的间位，以及R³选自H、卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷硫基，其中R³可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-3烷氧基的取代基任选取代(特别地，R³选自氯、溴、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基)。

(30)R¹选自H、卤代和C_1-3烷基(特别地R¹是卤代或C_1-3烷基)；

R²选自卤代、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基和C_1-3烷硫基(特别地R²是卤代、C_1-3烷氧基或C_1-3烷硫基，更特别地R²是溴、甲氧基或甲硫基)，其中R²可以在碳上被一个或多个选自羟基和C_1-3烷氧基的取代基任选取代；和

(31)R¹是C_1-3烷基(特别是甲基)；

R²是C_1-3烷氧基(特别是甲氧基)；和

p是1，R³位于吡啶基氮的间位，以及R³是C_1-3烷基(特别是甲基)。

(32)式I中的吡啶基是以下式的N-氧化物的形式存在：

其中R¹、R²、R³和p具有在此文所定义的任何含义，特别是在上面(1)-(31)中所定义的那些。

(33)式I中的吡啶基具有下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基(-oxypyridin-2-yl)、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基-1-氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基和3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基。

(34)式I中的吡啶基具有下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-甲硫基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-甲硫基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基-1-氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基和3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基。

(35)式I中的吡啶基是下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基和3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基。

(36)式I中的吡啶基是下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-甲硫基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-甲硫基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基和6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基。

(37)式I中的下面的通式基团：

具有下式：

其中

表示与式I中氮连接的点。

(38)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如上文所定义。

(39)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H或C_1-4烷基，以及R¹¹如上文所定义。

(40)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、C_3-7环烷基-X²-、芳基-X²、C_3-7环烯基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中X²、X³和X⁴选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基，

以及其中R¹¹内的任何芳基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、芳基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-或-N(R²⁵)SO₂-，其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁹的基团取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基，

以及其中R¹³内的任何芳基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁴和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁴和R¹⁹可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基；和

R²⁰选自卤代、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙基氨基；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)。

(41)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子(适宜地1或2个杂原子)的单环5或6-元杂芳基环，以及所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个杂原子)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

以及其中R¹¹内的任何苯基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基、苯基-、含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环、和含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

R¹⁴和R¹⁹独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基和苯甲酰基；

X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-，其中R²²选自氢或C_1-4烷基；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)。

(42)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环，以及所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)。

(43)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，

其中所述的杂环基选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和异二氢氮茚基，

其中所述的C_3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基，

以及其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基，选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，和选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁹的基团取代；

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-，其中R²²选自氢或C_1-4烷基。

(43a)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹选自H和C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。例如，R¹¹选自H和C_1-4烷基。

(44)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基-X²-，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁹选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基和苯甲酰基；

X²选自直接键、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基。

(45)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自氟、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基、苯基-、含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环、和含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁹选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基和苯甲酰基；和

R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基。

(46)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自氟、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基和苯基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代；和

(47)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自羧基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基和苯基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代；和

(48)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自羧基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基和苯基-，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代；和

R¹⁸是N，N-(C_1-4烷基)₂氨基。

(49)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹选自H、甲基、丙基、2-甲基丙基、苄基、甲氧基羰基甲基、羧甲基、氨基甲酰基甲基、N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基甲基和N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰基甲基。

(50)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹是H或C_1-4烷基，例如，R¹¹是H、甲基、乙基或异丙基。

(51)A是NR⁹，其中R⁹如上文所定义。

(52)A是NR⁹，其中R⁹选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R⁹可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；和

R¹⁶选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基。

(53)A是NR⁹，其中R⁹选自H、C_1-4烷基、C_3-7环烷基、C_3-7环烷基-C₄烷基，例如，R⁹选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C_1-4烷基、环丁基-C_1-4烷基、环戊基-C_1-4烷基和环己基-C_1-4烷基。更特别地，R⁹选自H、甲基和乙基。

(54)R⁴是H以及R⁵如上文所定义，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(55)R⁴是H以及R⁵是H、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、C_3-7环烷基-X²-、芳基-X²、C_3-7环烯基-X²-或杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

以及其中R⁵内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基，

以及其中R⁵内的任何芳基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、芳基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基；

X²、X³、X⁴独立地选自直接键、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基；和

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-或-N(R²⁵)SO₂-；其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(56)R⁴是H以及R⁵是H、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环，以及所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R⁵内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

以及其中R⁵内的任何苯基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(57)R⁴是H以及R⁵是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环，以及所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R⁴内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

以及其中R⁴内的任何苯基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(58)R⁴是H以及R⁵是H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

以及其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

以及其中R⁵内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(59)R⁴是H以及R⁵是H、C_1-6烷基或C_3-7环烷基-X²-，

其中R⁵可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自卤代(例如氟)、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基、苯基-、含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环、和含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

X²选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-；其中R²²选自氢或C_1-4烷基；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(60)R⁴是H以及R⁵是H或C_1-4烷基，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

例如，R⁴是H，以及R⁵是H、甲基、乙基或异丙基。或者，R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(61)R⁴和R⁵两个都是H，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

(62)R⁶选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_3-7环烷基-X⁵-、C_3-7环烯基-X⁵-、芳基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁷的基团取代，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

R¹⁶选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、芳基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

R¹⁷和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁷和R¹⁹可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

R²⁰选自卤代、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基和N-甲基-N-乙基氨基；和

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-或-N(R²⁵)SO₂-；其中R²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2。

(63)R⁶选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-、其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环，以及所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁶选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，杂芳基-X¹⁰-、其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁷和R¹⁹独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基和苯甲酰基；

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-和-S(O)_q-，其中R²¹选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2。

(64)R⁶选自H和C_1-6烷基，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁶选自氟、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，杂芳基-X¹⁰-、其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁹独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基和苯甲酰基；

(65)R⁶选自H和C_1-6烷基，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁶选自氟、C_1-6烷氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，杂芳基-X¹⁰-、其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

(66)R⁶选自H和C_1-6烷基，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁶选自氟、C_1-6烷氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，杂芳基-X¹⁰-、其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；和

X⁸、X⁹和X¹⁰每个是直接键。

(67)R⁶选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，

其中X⁵、X⁶和X⁷独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R¹²)C(O)-，其中R¹²选自氢或C_1-4烷基，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁶选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、环丙基-X⁸-、环丁基-X⁸-、环戊基-X⁸-、环己基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，和杂芳基-X¹⁰-、其中所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

(67a)R⁶选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁶选自卤代、氰基、羟基、氨基、巯基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、环丙基-X⁸-、环丁基-X⁸-、环戊基-X⁸-、环己基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-、其中所述的杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，和杂芳基-X¹⁰-、其中所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

(68)R⁶选自H和C_1-6烷基，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁶选自卤代(特别是氟)、C_1-4烷氧基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、环丙基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-，其中所述的杂环基选自咪唑烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，和杂芳基-X¹⁰-，其中所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-和-S(O)_q-，其中R²¹选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2(特别是X⁸、X⁹和X¹⁰每个是直接键)。

(69)R⁶选自H和C_1-6烷基，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；

R¹⁶选自卤代(特别是氟)、C_1-4烷氧基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、环丙基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-，其中所述的杂环基选自咪唑烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基，和杂芳基-X¹⁰-、其中所述的杂芳基是吡啶基，

X⁸、X⁹和X¹⁰每个是直接键。

(70)R⁶选自H、C_1-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-C_1-4烷基、环丁基-C_1-4烷基、环戊基-C_1-4烷基、环己基-C_1-4烷基、氮杂环丁烷基-C_1-4烷基、吡咯烷基-C_1-4烷基、吗啉基-C_1-4烷基、哌啶基-C_1-4烷基和哌嗪基-C_1-4烷基，

其中R⁶可以在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，

以及其中R⁶中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基中的任何-NH-任选被C_1-4烷基取代，

以及其中R⁶中的任何氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选携带一个氧代取代基。

(71)R⁶选自H、C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基-C_1-4烷基、环丙基-C_1-4烷基、环丁基-C_1-4烷基、环戊基-C_1-4烷基、环己基-C_1-4烷基、氮杂环丁烷基-C_1-4烷基、吡咯烷基-C_1-4烷基、吗啉基-C_1-4烷基、哌啶基-C_1-4烷基、咪唑烷基-C_1-4烷基、哌嗪基-C_1-4烷基和吡啶基-C_1-4烷基，

以及其中R⁶中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基中的任何-NH-任选被C_1-4烷基取代，

(72)R⁶选自H、C_1-6烷基、环丙基-C_1-4烷基、苯基-C_1-4烷基、吡咯烷基-C_1-4烷基、吗啉基-C_1-4烷基、咪唑烷基-C_1-4烷基、哌嗪基-C_1-4烷基和吡啶基-C_1-4烷基，

其中R⁶可以在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、C_1-4烷氧基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基，

以及其中R⁶中的任何吡咯烷基、吗啉基、咪唑烷基或哌嗪基任选携带一个氧代取代基。

(73)R⁶选自H、甲基、乙基、3-甲氧基丙基、2-苯基乙基、2-哌嗪-1-基乙基、2，2-二氟乙基、3-甲基丁基、丙基、苄基、环丙基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、2-(二甲氨基)-2-甲基丙基、3-(二甲氨基)丙基、2-吗啉-4-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、3-吡啶-3-基丙基、2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基。

(74)R⁶选自H和C_1-4烷基。例如，R⁶选自H、甲基或乙基，特别是R⁶是H或甲基。

(75)R⁷选自H、卤代、羟基、三氟甲氧基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2，

其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选被取代；

R¹⁵选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_3-7环烷基-X⁸-、芳基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹⁵可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁵内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代取代基，

以及其中R¹⁵内的任何芳基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁹选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁹可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

(76)R⁷选自H、卤代、羟基、三氟甲氧基、巯基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2，

其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选被取代；

以及其中R¹⁵可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自-O-、-N(R²¹)-或-S(O)_q-；其中R²¹选自氢和C_1-4烷基以及q是0-2。

(77)R⁷选自H、卤代、羟基、巯基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基-S-，其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选被取代；

R¹⁵选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，和选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，

以及其中R¹⁵可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁵内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

(78)R⁷选自H、卤代、羟基、巯基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基-S-，其中R⁷可以在碳上被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，

以及其中R⁷中的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基中的任何-NH-任选被C_1-4烷基取代，

以及其中R⁷中的任何氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基任选携带一个氧代取代基。

(79)R⁷选自H、卤代、羟基、巯基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基-S-，其中R⁷可以在碳上被1或2个取代基任选取代，所述取代基选自卤代、羟基、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基。

(80)R⁷选自H、卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷基-S-(特别是H、卤代和C_1-4烷基)。

(81)R⁷选自H、氯、甲基和甲硫基(特别是H、氯和甲基，更特别是H和氯)。

(82)R⁷选自H、卤代和C_1-4烷基。例如，R⁷是H、氟、氯、溴、甲基或乙基，特别地，R⁷是H或甲基。

(83)R⁷是H或卤代(特别地R⁷是卤代例如氯或溴，更特别地是氯。或者R⁷是H)。

(84)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹选自H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、吡啶基-X¹⁰-、嘧啶基-X¹⁰-、噻唑基-X¹⁰-、咪唑基-X¹⁰-、吡唑基-X¹⁰-、哌嗪基-X⁹-、吡咯烷基-X⁹-、哌啶基-X⁹-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰每个表示直接键；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中如果所述杂环基或杂芳基含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁹的基团取代；

R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、三氟甲氧基、C_1-4烷基(其中C_1-4烷基任选被氟取代)、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基；和

R¹⁹选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基。

(85)A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰是H以及R¹¹选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中X²、X³和X⁴独立地选自直接键、-C(O)-和-N(R²²)C(O)-，其中R²²选自氢或C_1-4烷基；

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

(86)R⁶选自H、C_1-6烷基和C_2-6炔基(特别是H和C_1-6烷基)，

以及其中R⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁷的基团取代；

其中R¹⁶选自氟、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、吡啶基-X¹⁰-、嘧啶基-X¹⁰-、噻唑基-X¹⁰-、咪唑基-X¹⁰-、吡唑基-X¹⁰-、哌嗪基-X⁹-、吡咯烷基-X⁹-、哌啶基-X⁹-和吗啉基-X⁹-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰每个表示直接键；以及其中R¹⁶任选被一个或多个R¹⁸取代；

其中R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、三氟甲氧基、C_1-4烷基(其中C_1-4烷基任选被氟取代)、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基；和

其中R¹⁷选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基。

(87)R⁶选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，以及其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中X⁵、X⁶和X⁷每个独立地选自直接键或-N(R¹²)C(O)-，其中R¹²选自氢或C_1-4烷基，

其中R¹⁶选自氟、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、吡啶基-X¹⁰-、嘧啶基-X¹⁰-、噻唑基-X¹⁰-、咪唑基-X¹⁰-、吡唑基-X¹⁰-、哌嗪基-X⁹-、吡咯烷基-X⁹-、哌啶基-X⁹-和吗啉基-X⁹-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰每个表示直接键；

以及其中R¹⁶任选被一个或多个R¹⁸取代；

R¹⁷选自C_1-4烷基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其具有下式IA：

其中

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰和R¹¹具有上文或下文所定义的任何含义。

R¹选自H、卤代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基(例如R¹是H、卤代或C_1-3烷基，特别地，R¹是甲基、氯或溴)；

R²选自卤代、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基(例如R¹选自氯、溴、碘、甲基和甲氧基)；和

R³选自H、卤代和C_1-3-烷基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其具有下式IB：

其中R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰和R¹¹具有上文或下文所定义的任何含义；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供如上文所定义的式I或式IA或式IB的化合物，其中：

R⁴是H；

R⁵是H或C_1-4烷基或R⁴和R⁵一起形成氧代(例如R⁴是H，R⁵是H或甲基，或R⁴和R⁵一起形成氧代)；

R⁶选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基(例如R⁶是H或C_1-4烷基)；

R⁷选自H、卤代、羟基、三氟甲氧基、巯基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2(例如R⁷选自H、卤代、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，特别地R⁷选自H、卤代、甲基、乙基和甲氧基、更特别地R⁷选自H、氯和溴)；

式I化合物中的A是CR¹⁰R¹¹；

式I和IA化合物中的R¹⁰是H；

式I和IA化合物中的R¹¹选自H、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、碳环基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R¹¹内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁴和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁴可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

R²⁰、R²⁵和R²⁷选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在此实施方案中，R¹¹的具体定义包括，例如在上文(40)-(50)、(84)和(85)项中所述的那些。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供如上文所定义的式I或式IA或式IB的化合物，其中：

式I化合物中的A是CR¹⁰R¹¹；

式I、IA和IB化合物中的R¹⁰是H；

式I、IA和IB化合物中的R¹¹是H或C_1-4烷基，或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代；

R⁴是H；

R⁵选自：H、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、碳环基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

以及其中R⁵内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

以及其中R⁵内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在此实施方案中，R⁵的特别定义包括，例如在上文(54)-(61)项中所述的那些。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供如上文所定义的式I、式IA、式IB化合物，其中：

R⁴和R⁵独立地是H或C_1-4烷基或R⁴和R⁵一起形成氧代(例如R⁴是H，R⁵是C_1-4烷基例如甲基，或R⁴和R⁵一起形成氧代)；

式I化合物中的A是CR¹⁰R¹¹；

式I、IA和IB化合物中的R¹⁰是H；

式I、IA和IB化合物中的R¹¹是H或C_1-4烷基；

R⁶选自H、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、碳环基-X⁵-、杂环基-X⁶-或杂芳基-X⁷-，

以及其中R⁶内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁶选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

R¹⁷和R¹⁹独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；其中R¹⁷可以在碳上被一个或多个R²⁰任选取代；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在此实施方案中，R⁶的特别定义包括，例如在上文(62)-(74)、(86)和(87)项中所述的那些。

在一种实施方案中，本发明提供式I、IA或IB的化合物，其中A是CR¹⁰R¹¹和R¹⁰是氢，其是选自式I^*、IA^*和IB^*的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹¹和p分别如上文式I、IA和IB的化合物中所定义。式I、IA或IB的特别化合物是那些其中R¹¹是氢或C_1-4烷基(特别地R¹¹是C_1-4烷基)的化合物。

在另一种实施方案中是式I^*、IA^*或IB^*的化合物，其中R⁷是氯。例如那些化合物其中R⁷是氯以及R¹¹是氢或C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基或嘧啶基。更特别是那些化合物，其中R⁷是氯以及R¹¹选自氢和C_1-4烷基(例如R¹¹是C_1-4烷基)。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供如上文所定义的式I、式IA、式IB的化合物，其中：

式I化合物中的A是CR¹⁰R¹¹；

式I、IA和IB化合物中的R¹⁰是H；

式I、IA和IB化合物中的R¹¹是H或C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基或嘧啶基(特别地R¹¹是H或C_1-4烷基)；

R⁶选自H、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷基磺酰基、C_1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基(例如R⁶是H或C_1-4烷基)；和

R⁷选自H、卤代和C_1-4烷基(例如R⁷选自H、卤代、羟基、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，特别地R⁷选自H、卤代、甲基、乙基和甲氧基，更特别地R⁷选自H、氯和溴)；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供如上文所定义的式I、式IA或式IB的化合物，其中当A是CR¹⁰R¹¹时，R¹⁰和R¹¹一起没有形成氧代基团。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其是式IC的化合物：

其中：

R¹、R²和R³独立地选自卤代、氰基、硝基或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O或S，以及R⁸是C_1-4烷基，

p是1或2；

A是CR¹⁰R¹¹；

R⁴和R¹⁰独立地选自H和C_1-4烷基；

R⁵选自H、氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷酰基和C_1-4烷氧基羰基；

R¹¹选自H、氰基、羧基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C_1-4烷基)-N-(C_1-4烷氧基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基磺酰基氨基羰基、碳环基-X²-、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代；以及其中如果所述杂环基或杂芳基中的任何一个含有-NH-部分，那么其中氮可以任选被选自R¹⁴的基团取代，

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)；

R⁷选自H、卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷基S(O)_a其中a是0，

R¹³和R¹⁶独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，

以及其中R¹³和R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³和R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代或硫代取代基；

X⁸、X⁹和X¹⁰独立地选自直接键、-O-、-N(R²¹)-、-C(O)-、-N(R²²)C(O)-、-C(O)N(R²³)-、-S(O)_q-、-SO₂N(R²⁴)-和-N(R²⁵)SO₂-；其中R ²¹、R²²、R²³、R²⁴和R²⁵独立地选自氢或C_1-4烷基以及q是0-2；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

特别地，在式IC的化合物中，R¹、R²和R³独立地选自溴、氰基、硝基、甲基、甲氧基和甲硫基。更特别地，在式IC的化合物中，R¹、R²和R³独立地选自甲基和甲氧基以及p是1。

特别地，在式IC的化合物中，R⁴和R⁵两个都是H或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)。

特别地，在式IC的化合物中，R⁷选自H、氯、甲基和甲硫基，更特别地，R⁷选自H和氯，尤其更特别地R⁷是氯。

在一种实施方案中，本发明提供式IC^*的式IC化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R¹¹和p如上文式IC的化合物中所定义。

式IC*的特别化合物是那些化合物其中R¹¹是H或C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷氧基羰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基或嘧啶基。更特别地，R¹¹选自H和C_1-4烷基。

式IC^*的其它特别化合物是那些其中R⁷是氯的化合物。例如，式IC^*的化合物其中R⁷是氯以及R¹¹选自H和C_1-4烷基(例如R¹¹是甲基。或者R¹¹是氢)。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其是式ID的化合物：

其中：

R³选自卤代、氰基、硝基或下式的基团：

-X¹-R⁸，

其中X¹是直接键、O或S，以及R⁸是C_1-4烷基，

p是1或2；

A是CR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵两个都是H，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

R¹⁰是H；

R⁷选自H、卤代、C_1-4烷基和C_1-4烷基S(O)_a其中a是1，

以及其中R¹³和R¹⁶内的任何碳环基、杂环基或杂芳基可以任选携带C_1-3亚烷基二氧基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

特别地，在式ID的化合物中，R³是-X¹-R⁸其中X¹是O以及R⁸是C_1-4烷基(更特别地R³是甲氧基)以及p是1。

特别地，在式ID的化合物中，R⁷选自H、氯、甲基和甲硫基。特别地，R⁷是氯。

在一种实施方案中，本发明提供式ID^*的式ID化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中R³、R⁶、R⁷、R¹¹和p如上文式ID的化合物中所定义。

式ID^*的特别化合物选自那些化合物其中R¹¹选自H和C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。更特别地，R¹¹选自氢和C_1-4烷基。

式ID^*的其它特别化合物是那些其中R⁷是氯的化合物。例如，式ID^*的化合物其中R⁷是氯以及R¹¹选自H和C_1-4烷基(例如R¹¹是甲基。或者R¹¹是H)。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其是式IE的化合物：

其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵两个都是H，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

R¹⁰是H；

R⁷选自H、氯、甲基和甲硫基；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在一种实施方案中，本发明提供式IE^*的式IE化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

式IE^*的特别化合物选自那些其中R¹¹选自H和C_1-4烷基的化合物，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。特别地，R¹¹选自H和C_1-4烷基。

式IE^*的其它特别化合物是那些其中R⁷是氯的化合物。例如，式IE^*的化合物其中R⁷是氯以及R¹¹选自H和C_1-4烷基(例如R¹¹是甲基。或者R¹¹是H)。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其是式IF的化合物：

其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵两个都是H，或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

R¹⁰是H；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

在一种实施方案中，本发明提供式IF^*的式IF化合物，或其药学上可接受的盐或N-氧化物：

其中R⁶和R¹¹如上文式IF的化合物中所定义。

式IF^*的特别化合物选自那些其中R¹¹选自H和C_1-4烷基的化合物，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。特别地，R¹¹选自H和C_1-4烷基。

在式IC、ID、IE和/或IF的化合物的一个方面中，R¹⁰是H以及R¹¹选自H或C_1-6烷基，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基-X⁸-、苯基-X⁸-、吡啶基-X¹⁰-、嘧啶基-X¹⁰-、噻唑基-X¹⁰-、咪唑基-X¹⁰-、吡唑基-X¹⁰-、哌嗪基-X⁹-、吡咯烷基-X⁹-或哌啶基-X⁹-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰每个表示直接键；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

R¹⁸选自卤代、羟基、氨基、三氟甲氧基、C_1-4烷基(其中C_1-4烷基任选被氟取代)、C_1-4烷氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、哌嗪基-、吡咯烷基-、哌啶基-和吗啉基-，和

在式IC、ID、IE和/或IF的化合物的另一方面中，R¹⁰是H，以及R¹¹选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，

其中R¹¹可以在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

特别地，在式IC、ID、IE和/或IF的化合物中，R¹⁰是H和R¹¹选自H和C_1-6烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，其中R¹³选自羧基、氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、C_1-6烷氧羰基和碳环基-X⁸-(例如苯基-X⁸-)，其中X⁸代表直接键以及其中R¹³在碳上被N，N-(C_1-6烷基)₂氨基任选取代。

在式IC、ID、IE、IF、IC^*、ID^*、IE^*和/或IF^*的化合物的一个方面中，R⁶具有上文所定义的任何含义，例如在上面(62)-(74)中定义的含义。

在式IC、ID、IE、IF、IC^*、ID^*、IE^*和/或IF^*的化合物的一个方面中，R⁶选自H、C_1-6烷基和C_2-6炔基(特别是H和C_1-6烷基)，

在式IC、ID、IE、IF、IC^*、ID^*、IE^*和/或IF^*的化合物的一个方面中，R⁶选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，其中所述杂环基是含有1、2或3个(适宜地1或2个)选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂环基环，以及其中所述杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂芳基环，

以及其中X⁵、X⁶和X⁷每个独立地选自直接键或-N(R¹²)C(O)-，其中R¹²是氢或C_1-4烷基，

以及其中R¹⁶任选被一个或多个R¹⁸取代；

特别地，在式IC、ID、IE、IF、IC^*、ID^*、IE^*和/或IF^*的化合物中，R⁶选自H和C_1-6烷基，其中R⁶在碳上被一个或多个R¹⁶任选取代，其中R¹⁶选自氟、C_1-6烷氧基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-，其中X⁸、X⁹和X¹⁰每个表示直接键，以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1或2个氧代取代基。

在式IC、ID、IE、IF、IC^*、ID^*、IE^*和/或IF^*的化合物的一个方面中，R⁶具有上文所定义的任何含义，例如在上面(62)-(74)中定义的含义；其中R¹¹选自H和C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基(特别地R¹¹选自H和C_1-4烷基)。

在本发明的另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物，其选自：

(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7S)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；

(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7S)-2-氨基-5-乙基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7S)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；

(7R)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；和

(7R)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；

或其药学上可接受的盐。

(7R)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；

8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-7-(2-甲基丙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-7-苄基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酸甲酯；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-7-丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-5，7-二氢蝶啶-6-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基硫基-5，7-二氢蝶啶-6-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-苯基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-哌嗪-1-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-5-(2，2-二氟乙基)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲基丁基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲基丁基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(3-甲基丁基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-5-苄基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-5-(环丙基甲基)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-5-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙基]-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-5-[3-(二甲氨基)丙基]-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-吗啉-4-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-吡啶-4-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(2-吡啶-3-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-(3-吡啶-3-基丙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(2-吡啶-3-基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-5-苄基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-丙基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(2-苯基乙基)-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮；

{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酸；

2-{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酰胺；

2-{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]乙酰胺；

2-{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]乙酰胺；

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-5，7-二氢蝶啶-6-酮；

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

合成

本发明的化合物可以使用类似于有机合成公知方法的方法通过许多途径制备。更具体地说，本发明的新化合物可以使用在此所述的反应和技术进行制备。在下面所述的合成方法的描述中，应理解，所有所给出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的时间和后处理步骤的选择都是选择那种反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应理解，在分子的各个部分上存在的官能团必须与所给出的试剂和反应相适应。本领域技术人员显然知道对与反应条件不相适合的取代基的这些限制，因此必须使用另外的方法。

应理解，在下列某些方法中，某些取代基可能需要保护以避免发生不希望发生的反应。当需要这种保护时，熟练的化学家将知道如何将这样的保护基连接上去并在后面的步骤中除去。

在这个问题上，保护基的例子可参见许多普通教科书，例如‘Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in Organic Synthesis′，第2版，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1991)。保护基可以通过如文献中或熟练化学家已知的任何除去所述保护基的便利方法视情况而除去，这些方法的选择应使分子中别处基团在受到最小干扰的情况下除去保护基。

因此，例如，如果反应物包含基团例如氨基、羧基或羟基，在此文所述某些反应中可能需要对所述的基团进行保护。

氨基或烷基氨基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上面保护基的脱保护条件随所选的保护基而改变。因此，例如可以通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解，可以除去酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如通过用合适的酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理，可以除去酰基例如叔丁氧羰基；例如通过在催化剂例如钯/碳中的氢化反应，或者通过用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼进行处理，可以除去芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基。伯氨基的另一种合适的保护基是例如邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼进行处理后除去。

羟基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基例如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上面保护基的脱保护条件随所选的保护基而改变。因此，例如可以通过用合适的碱，例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨进行水解，可以除去酰基例如烷酰基或芳酰基。或者，芳基甲基例如苄基例如可以通过在钯/碳催化剂中的氢化除去。

羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基其例如通过用碱例如氢氧化钠水解，或例如叔丁基其例如可以通过用酸例如有机酸例如三氟乙酸处理后除去，或例如苄基其例如可以通过在钯/碳催化剂中的氢化反应除去。

树脂也可以被用作保护基。

使用化学领域公知的常规技术，可以在合成的任何方便阶段除去保护基。

式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以通过任何已知用于制备化学上相关的化合物和中间体的方法制备，例如如WO04/076454、WO 03/020722、WO 04/076454和WO 03/020722中所述的方法。这样的方法，当用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药时，作为本发明的其它特征被提供并通过下面的代表性实施例进行例证。必须的起始原料可以通过有机化学的标准方法获得(参见，例如，Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，JerryMarch)。这样的起始原料的制备描述在伴随的非限制性例子中。或者，必须的起始原料可通过与例证的那些类似的步骤获得，这在有机化学家常规技能范围内。

本发明还提供，式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以通过如下的方法(a)-(g)进行制备(其中除非另有说明，所述变量如上所定义)：

方法(a)：

为了制备式I的化合物，其中A是CR¹⁰R¹¹以及R⁴和R⁵一起形成氧代，在适宜的还原剂存在下使式II化合物进行还原和成环反应：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁰、R¹¹和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护；以及Pg₁是适宜的羧基保护基；或

方法(b)

为了制备式I的那些化合物，其中R⁶是任选取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、杂环基、碳环基或杂芳基，将R⁶是H的式I化合物与式R⁶-OH的醇偶合；或

方法(c)

为了制备式I的那些化合物，其中R⁴和R⁵两个都是氢，还原式I’的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、A和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护；或

方法(d)

为了制备式I的那些化合物其中在式I的化合物中A是CHR¹¹以及R¹¹是任选取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或任选取代的碳-连接的杂环基，将式I″的化合物用式III的化合物脱质子化和烷基化：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R¹¹和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及Lg³是可置换的基团；或

方法(e)

胺化式IV的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及Lg⁴是可置换的基团；或

方法(f)

为了制备式I的那些化合物，其中在式I的化合物中A是CHR¹¹以及R¹¹是被羧基取代的C_1-6烷基，水解式I″′的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R¹¹和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及R²⁸是C_1-6烷基；或

方法(g)

为了制备式I的那些化合物，其中在式I的化合物中A是CHR¹¹以及R¹¹是被氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基取代的C_1-6烷基，将式I″″的化合物(或其适宜的盐)与氨或N-(C_1-6烷基)氨基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基偶合：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护；

以及其后，如果必要的话(以任何顺序)：

(i)将式I的化合物转化为另一个式I的化合物；

(ii)除去任何保护基；和

(iii)制备式I化合物的药学上可接受的盐。

上述反应的具体条件如下所示。

方法(a)的反应条件：

Pg₁是适宜的羧基保护基如C_1-6烷基，例如甲基。

式II化合物中硝基的还原方便地在适宜的还原剂如过渡金属存在下进行，例如铁在适宜的酸存在下进行。适宜的酸包括无机酸如盐酸或硫酸或有机酸如乙酸或甲酸。可以在中性pH条件下使用的其它适宜的还原剂包括锌、碘化亚钐和三价钛。方便地，该反应在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如醇或酯例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯，或偶极溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。上述反应方便地例如在0℃-180℃的温度范围内进行，方便地在环境温度至80℃的温度范围内进行，或优选在所使用溶剂的回流温度附近进行。

上述反应方便地使所得到的式II化合物的氨基衍生物原地成环，由此得到式I的化合物。

方法(a)的起始原料的制备

式II的化合物可以使用常规方法制备，例如如反应方案1中所述：

反应方案1

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁰、R¹¹和p如上文所定义，但是如果必要的话，任何官能团可以被保护；Pg₁是适宜的羧基保护基如C_1-6烷基(例如甲基)或苄基；以及Lg、Lg¹和Lg²是适宜的可代替基团。

Lg例如是卤代，如氯代。由Lg¹和Lg²表示的适宜的可替代基团包括，例如卤代(特别是氯代)、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。Lg¹和Lg²的特别的可置换基团是氯代。

反应方案1的适宜的反应条件公知用于制备类似化合物并通过下面所述的实施例进行举例说明。

式IIa和IIb的起始原料是市场上可买到的或可以使用常规方法制备。

方法(b)的反应条件：

所述偶合反应适宜地在如Hughes，D.L.等.Org.Prep.(1996)，28，127-164中所述的Mitsunobu条件下进行。例如，该反应方便地在适宜的亲电活化剂以及亲核活化剂存在下进行，所述亲电活化剂为例如，偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate)(DIAD)或1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)或4，7-二甲基-3，5，7-六氢-1，2，4，7-四氮杂环辛四烯(tetrazocin)-3，8-二酮(DHTD)，所述亲核活化剂为例如磷基活化剂，如三丁基膦、三苯基膦或氰基亚甲基三丁基正膦。所述反应方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂，例如醚如四氢呋喃或芳香族溶剂例如苯或甲苯或非极性溶剂如乙腈，存在下进行。所述反应方便地在低于室温至升温如溶剂沸点的温度范围内进行，方便地在环境温度下或接近环境温度的温度下进行。

所述膦偶合剂任选固定在固体载体上。

方法(c)的反应条件：

该还原反应在合适的还原剂如硼烷-THF配合物存在下进行。所述反应适宜地在溶剂如醚例如四氢呋喃中进行。所述反应方便地在升温下进行，例如在回流条件下进行。

方法(d)的反应条件：

由Lg³表示的适宜的可置换基团包括例如卤代如溴或碘。

式I”的化合物的脱质子化可以通过形成式I″化合物的碱金属烯醇盐进行，例如形成锂或钾烯醇盐。

该反应方便地在适宜的碱存在下进行，例如，碱金属氢化物如氢化钠、碱金属二硅基氨基化物(alkali metal disalazide)如六甲基二硅基氨基钠(sodium hexamethyldisalazide)或有机锂试剂如正丁基锂或甲基锂。

所述反应方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如醚溶剂如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。

所述反应适宜地在-80℃至30℃的温度下进行，方便地在温度-78℃下进行。

所述脱质子化反应以及与R¹¹-Lg³反应的适宜反应条件是文献中已知的，例如如Bull等，Tetrahedron(2006)，62(33)，7911-25；或Viso等，Journal of Organic Chemistry(2006)，71(4)，1442-48中所述。

方法(e)的反应条件：

Lg⁴是适宜的可替代基团，例如卤代(特别是氯代)、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯代、溴代、氟代、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特别的可置换基团Lg⁴是氯代。

所述反应方便地在碱、酸或过渡金属催化剂存在下进行，特别的条件是在碱存在下置换Lg⁴。

所述胺化反应方便地在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如醇或酯例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚溶剂如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯，或偶极溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。特别的溶剂是醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷。

所述反应方便地在0℃至180℃的温度范围内进行，特别是在环境温度至80℃或以上的温度范围内进行，更特别是在或接近所使用溶剂的回流温度下进行。

方便地，所述胺化反应用氨或氨的潜在形式如苄胺或肼衍生物进行。方便地，胺化反应使用潜在的氨来源在适宜的过渡金属催化剂存在下进行。例如，在钯催化剂存在下二苯甲酮亚胺可以用作潜在的氨来源。如果使用潜在的氨源，那么所述氨基在取代反应后被释放，例如用酸如三氟磺酸、盐酸或硫酸。本领域技术人员应理解，潜在的氨基官能团的释放可能需要使用含水酸。适宜的含水酸包括，例如盐酸，或以及有机酸如乙酸。在所述反应期间，还可以使用缓冲液来维持pH处于理想的水平。特别地，对于氨的胺化应用，可以方便地将其溶于合适的溶剂例如水或甲醇中。

方法(f)的反应条件：

所述水解反应方便地在适宜的含水碱或适宜的含水酸存在下进行。适宜的含水碱包括含水氢氧化钠和氢氧化钾。适宜的含水酸包括含水硫酸。

方便地，所述水解反应在惰性溶剂或稀释剂，例如水、酯或醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷存在下进行。例如，合适的溶剂可以是水和四氢呋喃的混合物。所述反应方便地在例如0℃-100℃的温度范围内进行，所述反应方便地在环境温度下进行。

方法(g)的反应条件：

对于式I″″的化合物与N-(C_1-6烷基)氨基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基的偶合反应，该反应方便地使用类似于上面方法(b)所定义的条件进行。

对于式I″″的化合物与氨的偶合反应，该反应方便地在适宜的偶合剂存在下进行。适宜的偶合剂例如是适宜的肽偶合剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲盐(HATU)或碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)。该反应可以方便地在合适的碱存在下进行。适宜的碱例如是有机胺碱例如吡啶、2，6-卢剔啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，或碱或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。

该反应方便地在适宜的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，所述惰性溶剂或稀释剂为例如酯如乙酸乙酯，卤化溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳香族溶剂如甲苯，醇如甲醇或乙醇，或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在例如0-120℃的温度范围内进行，特别是在或接近环境温度下进行。方便地，该反应还可以通过将反应物在密封容器中使用适宜的加热器如微波加热器加热进行。

应理解，在上述反应之前或之后，通过标准的芳香族取代反应可以引入或者通过常规的官能团修饰可以生成本发明化合物中的各种环取代基的一些，这些也同样包括在本发明的方法方面中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳香族取代反应、取代基的还原反应、取代基的烷基化反应以及取代基的氧化反应引入取代基。在这样的方法中使用的试剂和反应条件在化学领域是公知的。芳香族取代反应的特别例子包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德克来福特条件下引入酰基；使用烷基卤化物和路易斯酸(例如三氯化铝)在弗瑞德克来福特条件下引入烷基；以及引入卤代基团。修饰的特别例子包括：通过例如用镍催化剂进行催化氢化，或者在盐酸存在下，在加热下用铁进行处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

当需要式I化合物的药学上可接受的盐时，例如酸或碱加成盐，可以通过例如式I的化合物与适宜的酸或碱使用常规方法获得。制备药学上可接受的盐的方法在本领域中是公知的。例如，式I的化合物与酸或碱反应后，通过将含有式I化合物的溶液进行过饱和处理，可以从该溶液中析出所需的盐。过饱和可以使用公知技术实现，例如通过冷却该溶液，通过蒸发除去溶剂或通过加入适宜的抗溶剂以沉淀出该盐。

为了促进在式I的化合物制备期间分离式I的化合物，所述化合物可以以药学上不可接受的盐的形式被制备。然后，所得盐可以通过常规技术进行改变以得到所述化合物的药学上可接受的盐。这样的盐改变技术是公知的并且包括，例如离子交换技术或将所述化合物从溶液中在如上所述的药学上可接受的抗衡离子存在下再沉淀出，例如通过在适宜的药学上可接受的酸存在下再析出，得到所需的式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。

式I化合物的立体异构体可以使用常规技术分离，例如色谱方法或分步结晶的方法。所述对映异构体可以通过分离外消旋体得到，例如通过分步结晶、拆分或HPLC。所述非对映异构体可以根据所述非对映异构体的不同物理性质进行分离，例如通过分步结晶、HPLC或快速色谱法。或者，特别的立体异构体可以由手性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下通过手性合成制备或用手性试剂衍生化来制备。当具体的立体异构体被分离时，它基本上以不含其它立体异构体的形式被适宜地分离，例如含有小于20％，特别是小于10％以及更特别是小于5％重量的其它立体异构体。

在上文和下文的合成部分中，术语“惰性溶剂”是指这样一种溶剂，其不与起始材料、试剂、中间体或产物反应，即在一定程度上其不会不利地影响所需产物的收率。

本领域技术人员将可以理解，为了在可供选择的以及在一些情形下以更方便的方式获得本发明的化合物，上文所提及的各个方法步骤可以以不同顺序进行，和/或所述各个反应可以在总路线中在不同阶段进行(即可以对与上文具体反应有关的那些不同中间体进行化学转变)。

生物学活性

下列试验可以用于测定本发明的化合物作为HSP90抑制剂的作用。

测试(a)体外结合试验

测试(a)测定化合物与HSP90α的ATP口袋结合的能力。提纯在大肠杆菌中表达的6His标记的HSP90α蛋白(氨基酸2-732)并在-80℃以等分样品储存。分析测定在试验缓冲液中进行，所述试验缓冲液包含20mM HEPES pH 7.4、50mM KCl、20mM NaHMoO₄、0.01％NonidetP40、2mM DTT和0.1mg/ml BSA。重新悬浮在DMSO中后，所述FP探针3-[[5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)2H-吡唑-3-羰基]氨基]丙基-Cy3B-酰胺；14-(2-{[3-({[3-(5-乙基-2，4-二羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16，16，18，18-四甲基-2-磺基-6，7，7a，8a，9，10，16，18-八氢苯并[2″，3″]吲嗪并[8″，7″：5′，6′]吡喃并[3′，2′：3，4]吡啶并[1，2-a]吲哚-5-鎓)在试验缓冲液中稀释至5nM的最终浓度。通过在100％DMSO中稀释，制得适宜剂量范围的测试化合物并将其以6X浓缩液分配到384孔试验板中。当向1μg/ml的最终试验浓度中加入重组体HSP90α时，加入FP探针，并将板在室温下培养1-4小时。在18μl的总试验体积中，最终DMSO浓度是1％。荧光偏振使用Tecan Ultra板读数器用530nm的激发波长和590nm的发射波长进行测定。Millipolarisation(mP)值使用Xfluor软件估算。

试验探针

在试验(a)中用作试验探针的3-[[5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)2H-吡唑-3-羰基]氨基]丙基-Cy3B-酰胺；14-(2-{[3-({[3-(5-乙基-2，4-二羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16，16，18，18-四甲基-2-磺基-6，7，7a，8a，9，10，16，18-八氢苯并[2″，3″]吲嗪并[8″，7″：5′，6′]吡喃并[3′，2′：3，4]吡啶并[1，2-a]吲哚-5-鎓如下制备：

试验探针

吡喃并[3″，2″：3，4；5″，6″：3′，4′]二吡啶并[1，2-a：1′，2′-a′]二吲哚-5-鎓，2-[2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-2-氧代乙基]-6，7，9，10，16，18-六氢-16，16，18，18-四甲基-14-磺基-，内盐[(9CI)CAS No：228272-52-4(亦称Cy 3B NHS酯)](5mg)在1ml干燥DMF中的冷溶液(0℃)加入到N-(3-氨基丙基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-羧酰胺(4mg)和干燥N，N-二异丙基乙胺(7μL)在2ml干燥DMF中的溶液中。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着缓慢升温至室温。然后，将该反应混合物在室温下再搅拌14小时。

产物直接从该反应混合物中分离，并且没有经过反相HPLC后处理。合并含所需产物的部分并在减压下在不超过30℃的温度下进行蒸发。提纯条件：WatersC 1850×10mm HPLC柱，5微米粒径，流速3.5ml/min，梯度30％-55％B 10分钟(A＝10％NH₃/H₂O；B＝100％CH₃CN)。质谱：(M+H⁺)953停留时间1.89分钟。(可选条件参见Moulick等.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)，16，4515-18)。

N-(3-氨基丙基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-羧酰胺起始物料如下制备：

制备1-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮：

4-乙基苯-1，3-二醇(17.5g，159mmol)和4-甲氧基苯基乙酸(26.4g，159mmol)与二乙醚合三氟化硼溶液(100.7ml，795mmol)一起加热到90℃3小时。然后，将混合物冷却至50℃，接着将其加入到搅拌下的10％乙酸钠水溶液(11)中。所得混合物在室温下搅拌过夜。滤出所得固体并溶于最小体积的甲醇中，然后预吸收到硅胶上。为初步提纯，将粗物质进行色谱分离，用逐渐增加极性的二氯甲烷/甲醇(95/5-90/10)的混合物洗脱。将含产物流份分为两组，真空蒸发，得到一种固体，将该固体用乙醚研制进行进一步提纯。从合并的最纯部分(10.78g，26.2％)和较低纯度的部分(7.56g，18.4％)中获得3份不同纯度的灰白色固体形式的标题化合物，接着将其合并，用异己烷/乙醚重新研磨，蒸发母液后，得到标题产物(6.32g，15.4％)。¹ H NMR光谱(最纯的固体)：δH(300MHz，CDCl₃)1.22(3H t，J＝7.5Hz)，1.63(1H，s)，2.57(2H q，J＝7.5Hz)，3.79(3H，s)，4.16(2H d，J＝3.0Hz)，5.52(1H，s)，6.30(1H，s)，6.85-6.90(2H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.59(1H，s)，12.51(1H，s)；质谱：(M+H^-)258.20。

制备6-乙基-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-苯并吡喃-2-羧酸甲酯：

将1-(2，4-二羟苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酮(18.16g，63.42mmol)溶于无水吡啶(100ml)中。将该溶液在冰浴中冷却至0℃。然后，用15分钟，向该剧烈搅拌的溶液中滴加氯乙酸甲酯(methyl chlorooxacetate)(17.5ml，190.27mmol)。立刻生成一种沉淀。将所得悬浮液在0℃下再搅拌4小时，接着将它放在冰箱中过夜。然后，将反应混合物温热至室温，接着在真空中除去所有挥发性组分。将残余物悬浮在DCM中并用1N盐酸水溶液、盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并蒸发至干。LC/MS分析表明，该缩合反应仅部分完成。为了完成所述的缩合反应，将粗物质溶于甲醇(400ml)中，加入2N盐酸(100ml)，随后加热回流2小时。然后，将反应混合物趁热过滤，得到白色固体形式的标题产物(13.6g)，其在没有进一步提纯的情况下就被使用。质谱：(M+H⁺)355.28，(M+H^-)353.08。

制备6-乙基-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-苯并吡喃-2-羧酸：

将6-乙基-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-苯并吡喃-2-羧酸甲酯(13.6g，41.73mmol)溶于丙酮(200ml)中。然后，在室温下加入氢氧化钠的2N水溶液(62.59ml，125.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物在冷却下用浓盐酸酸化至pH 2.5。从溶液中析出固体。滤出固体，用水和乙醚洗涤，在真空中在40℃干燥，得到灰白色固体形式的标题产物(11.2g定量)。该物质没有进一步提纯就直接用于下一步中。质谱：(M+H⁺)341.25，(M+H^-)339.19。

制备5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-羧酸：

在室温下，将6-乙基-7-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-苯并吡喃-2-羧酸(13.6g，41.73mmol)和一水合肼(6.1ml，l25.19mmol)悬浮在乙醇(200ml)中。然后，将混合物缓慢加热至70℃并在此温度下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，并在真空中除去所有挥发性组分。将残余物在水(11)和乙酸乙酯(1.41)之间进行分配。然后，分离水相。有机相得到一些产物。用乙酸乙酯(4 x 500ml)从水相中萃取得到其余产物。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并在真空中蒸发至干，得到更多数量的所需产物。合并分离得到的产物部分，获得6.99g(51％)浅棕色固体。¹ H NMR光谱：δH(400MHz，DMSO-⁶d)0.84(3H t，J＝7.5Hz)，2.23(2H q，J＝7.5Hz)，3.38(1H s，br)，3.74(3H，s)，6.36(1H，s)，6.56(1H，s)，6.85(2H d，J＝8.7Hz)，7.13(2H d，J＝8.7Hz)，9.3(1H s，br)，9.4(1H s，br)，12.8(1H s，br)；质谱：(M+H⁺)355.04，(M+H^-)353.09。

N-[3-[[5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)2H-吡唑-3-羰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制备：

在0℃下，将HOBT(572mg，4.2mmol)、NMM(1.55ml，14.1mmol)和EDAC.HCl(820mg，4.3mmol)连续加入到5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-羧酸(500mg，1.4mmol)在40ml干燥DCM中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。然后，加入N-BOC-1，3-二氨基丙烷(740mg，4.3mmol)在5ml干燥DCM中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌2.5小时。所述反应混合物用50ml的10％w/v柠檬酸水溶液、50ml的20％KHCO3水溶液和50ml的蒸馏水洗涤。将有机萃取液用MgSO4干燥，然后在减压下蒸发。该粗物质用自动柱色谱在40g RediSep^TM正相二氧化硅柱上使用ISCO Companion^TM提纯，用在DCM中的5％甲醇的混合物洗脱。合并含所需产物的部分并在减压下蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(450mg，63％)；¹ H NMR光谱：δH(400MHz，DMSO-d6)0.90(3H t，J＝7.5Hz)，1.38(9H，s)，1.56(2H t，J＝6.9Hz)，2.28(2H q，J＝7.4Hz)，2.95(2H d，J＝6.1Hz)，3.15-3.20(2H，m)，3.72(3H，s)，6.41(1H，s)，6.57(2H，s)，6.72(1H，s br)，6.78(2H d，J＝7.3Hz)，7.12-7.14(2H，m)，7.92-8.02(1H，m br)，9.28-9.35(2H，m)，12.89(1H，s，br)；质谱：(M+H⁺)511.12；(M-H⁺)509.2，(M-^tBu)455.08，(M-BOC)411.09。

制备N-(3-氨基丙基)-5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-2H-吡唑-3-羧酰胺

将N-[3-[[5-(5-乙基-2，4-二羟基-苯基)-4-(4-甲氧基苯基)2H-吡唑-3-羰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)在15ml干燥甲醇中的溶液在室温下加入到4M HCl在二噁英(15mL)中的溶液中。将所得溶液温热至50℃2小时。将混合物冷却至室温，接着将其在减压下蒸发至干。将残余物溶于甲醇中并将其装载到20g SCX-2柱上。所述柱用甲醇洗涤，接着将产物用甲醇和7N氨水的混合物洗脱。合并含所需产物的部分并在真空中蒸发，得到一种浅棕色固体(326mg)。所述物质随后悬浮在干燥二乙醚(50mg)中并搅拌过夜。滤出所得物质并干燥，确定为标题化合物，为浅棕色固体形式(274mg，83％)；¹ H NMR光谱：(400.132MHz，d⁶-DMSO)δ0.89(3H，t，J＝8.0Hz)，1.77(2H，m)，2.27(q，J＝6.8Hz，2H)，2.79(2H，m)，3.26(2H，q，J＝6.2Hz)，3.72(3H，s)，6.46(1H，s)，6.55(1H，s)，6.79(2H，d，J＝8.8Hz，)，7.13(2H，d，J＝8.8Hz)，7.90(2H，sbr)，8.20(1H，t，J＝5.8Hz)，9.40(1H，s br)；质谱：(M+H⁺)411.30；(M-H⁺)409.27。

试验(b)细胞试验

Her2和雄激素受体的HSP90介导的调节被充分报道并在所述文献中描述了测定HSP90抑制作用的试验。在暴露于HSP90抑制剂后，使用ELISA或Western印迹分析中的抗体可以监测到SKBr3乳房细胞系中的Her2下调(Huezo等，Chemistry and Biology，2003，10，629-634)。或者，使用板读数器，荧光标记的抗体可以用于检测Her2含量。在前列腺细胞系例如LNCaP、CWR22中，通过抗体检测测定的HSP90抑制剂使雄激素受体水平的降低也可以用来测定细胞活性(Solit等，Clin.Can.Res.，2002，8，986-993)。

虽然式I化合物的药理学性质如预期那样会随结构变化而变化，但是式I化合物通常所具有的活性，可以在一种或多种上述测试(a)或(b)的下列浓度或剂量下被证实例如：-

测试(a)： -IC₅₀小于200μM，普遍在例如10nM至150μM的

范围内(例如10nM至100μM)。优选的化合物是

IC₅₀小于5μM的那些化合物，更优选小于1μM

的那些化合物。

测试(b)： -IC₅₀在例如0.1nM至10μM的范围内。

例如，在测试(a)中观察到下列化合物的活性：

实施例	IC50(μM)	实施例	IC50(μM)
实施例	IC50(μM)	实施例	IC50(μM)	1	10.03	11.6	0.09679
2.1	14.84	11.7	0.3749	1	10.03	11.6	0.09679
2.1	14.84	11.7	0.3749	2.2	0.8572	11.8	0.552
2.3	1.157	11.9	0.3245	2.2	0.8572	11.8	0.552
2.3	1.157	11.9	0.3245	3	18.44	11.10	0.8032
4.1	16.65	11.11	6.089	3	18.44	11.10	0.8032
4.1	16.65	11.11	6.089	4.2	0.7883	11.12	16.03
4.3	0.33	11.13	4.853	4.2	0.7883	11.12	16.03
4.3	0.33	11.13	4.853	5	81.1	11.14	2.397
6.1	152	11.15	0.5631	5	81.1	11.14	2.397
6.1	152	11.15	0.5631	6.2	2.871	11.16	0.5421
6.3	15.64	11.17	1.481	6.2	2.871	11.16	0.5421
6.3	15.64	11.17	1.481	6.4	12.99	11.18	0.1659
7.1	1.942	11.19	0.6192	6.4	12.99	11.18	0.1659
7.1	1.942	11.19	0.6192	7.2	0.5265	11.20	2.681
7.3	0.3252	11.21	4.611	7.2	0.5265	11.20	2.681
7.3	0.3252	11.21	4.611	7.4	1.796	11.22	0.288
8	0.1003	11.23	0.04956	7.4	1.796	11.22	0.288
8	0.1003	11.23	0.04956	9	1.39	11.24	0.0818
10	1.216	12	7.339	9	1.39	11.24	0.0818
10	1.216	12	7.339	11.1	1.94	13	1.747
11.2	0.128	14.1	1.635	11.1	1.94	13	1.747
11.2	0.128	14.1	1.635	11.3	7.827	14.2	1.616
11.4	0.1909	15	0.808	11.3	7.827	14.2	1.616
11.4	0.1909	15	0.808	11.5	3.777

上表中的数据是在一个大体上如上面体外结合试验(a)中所述的试验中产生。该表中所述的一些化合物在该试验中被测试好几次。对于那些化合物，所述IC₅₀值以测定的IC₅₀值的几何平均值来表示。因此，应理解，上面所标示的IC₅₀值不是绝对的，再次测定IC₅₀值可能产生不同的平均IC₅₀值。

在所述酶测定试验(a)中，所述实施例5和6.1的化合物表现出低的活性。因此，这些化合物不是优选的化合物。因此，在一个实施方案中，实施例5和6.1的化合物被排除((7S)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺和(7S)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺)。

药物组合物

根据本发明的另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如上文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明的组合物可以以适于口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)存在，用于局部施用(例如乳膏、软膏、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，用于吸入给药(例如作为精细粉碎的粉剂或液体气雾剂)，用于吹入给药(例如作为精细粉碎的粉剂)或用于肠胃外给药(例如无菌水性或油性溶液用于静脉内、皮下、肌内给药或栓剂用于直肠给药)。

本发明的组合物可以通过常规步骤使用本领域公知的常规药物赋形剂获得。因此，用于口服用途的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

在治疗感染中使用的本发明化合物的有效量是足以使温血动物特别是人的感染症状减轻、延缓感染的进展或降低具有感染症状的病人变坏风险的数量。

与一种或多种赋形剂混合以制备单个剂型的活性组分的数量必将随所治疗的宿主和具体的给药途径而改变。例如，人口服给药制剂通常将含有，例如，0.5mg-0.5g的活性剂(更适宜地含有0.5-100mg，例如1-30mg)以及适宜和方便数量的赋形剂，所述赋形剂可能占总组合物的约5至约98重量％。

根据医学的公知原则，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小将自然随病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而改变。

在为治疗或预防目的使用式I化合物时，它将通常以这样的日剂量施用，以使所述日剂量在例如0.1mg/kg至75mg/kg体重的范围内，并且如果需要的话，可以以分剂量的形式施用。通常，当通过肠胃外途径给药时，可以使用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内给药，通常将使用例如，0.1mg/kg至30mg/kg体重的剂量范围。类似地，对于吸入给药，将使用例如，0.05mg/kg至25mg/kg体重的剂量范围。但是，口服给药是优选的，特别是以片剂形式口服给药。典型地，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。

本发明的化合物期望具有其中的抗血管形成性质例如抗癌性质，所述抗癌性质被认为是由它们的HSP90抑制性质而产生。

因此，本发明的化合物被期望可用于治疗单独或在某种程度上由HSP90介导的疾病或医学状况，即所述化合物可以用来在需要这种治疗的温血动物中产生HSP90抑制作用。因此，本发明的化合物提供一种治疗恶性细胞的方法，其特征在于抑制HSP90。特别地，通过单独或在某种程度上由抑制HSP90介导的抗血管形成和/或抗增殖和/或抗侵袭作用和/或细胞凋亡和/或细胞周期停滞作用，本发明的化合物可以用来产生抗肿瘤作用。特别地，本发明的化合物期望用于预防或治疗对抑制HSP90敏感的那些肿瘤，涉及例如血管生成、增殖、细胞周期调节、侵袭以及与此有关的信号转导阶段。因此，本发明的化合物可用于治疗增殖疾病，包括牛皮癣、良性前列腺肥大(BPH)和癌症，包括提供抗增殖作用和/或抗侵袭作用和/或抗血管形成作用和/或促细胞凋亡作用，特别是用于治疗HSP90敏感的癌症。这样的良性或恶性肿瘤可以作用任何组织并且包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，以及包括实体瘤，例如，食道癌、骨髓癌、肝癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤因瘤、成神经细胞瘤、卡波西肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫癌、外阴癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾癌、胆管癌、骨癌、神经元癌症、睾丸癌，特别是卵巢癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC。

本发明的化合物还可用于治疗病原性血管生成，例如在出现不合适的或病原性血管生成的上述癌症以及其它疾病的治疗中，例如糖尿病性视网膜病。本发明的化合物还可用于治疗或预防涉及HSP90的其它状况，例如炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病和代谢疾病，例如多发性硬化、狼疮、类风湿性关节炎和应激性肠综合征CJD、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默氏病。所述化合物还可用于保护正常细胞以对抗化疗引起的毒性。

在本发明的另一方面中，本发明提供如上所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用作为药物。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用于治疗或预防癌症例如涉及实体瘤的癌症。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用于治疗或预防肿瘤疾病，例如乳房癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌(bronchioalveolar cancer))、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠道组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴或其它组织癌、以及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤、以及其它肿瘤类型例如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，以及恶性脑肿瘤。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用于治疗或预防病理性血管形成疾病、炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病和代谢疾病。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用于抑制HSP90活性。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药用作为抗血管生成剂用于治疗实体瘤。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防癌症例如涉及实体瘤的癌症。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防肿瘤疾病，例如乳房癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠道组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴或其它组织癌、以及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤、以及其它肿瘤类型例如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，以及恶性脑肿瘤。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防病理性血管形成疾病、炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经疾病和代谢疾病。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用，所述药物用于抑制HSP90活性。

在另一种实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药在制备药物中的应用，所述药物在实体瘤的治疗中被用作抗血管生成剂。

在本发明的另一方面中，本发明提供药物组合物用于在温血动物如人中产生HSP90抑制作用，所述药物组合物包含如本文之前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在本发明的另一方面中，本发明提供药物组合物用于在温血动物如人中产生抗癌作用，所述药物组合物包含如本文之前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在本发明的另一方面中，本发明提供药物组合物用于在实体瘤的治疗中作为抗血管生成剂，所述药物组合物包含如本文之前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在本发明的另一方面中，本发明提供药物组合物用于治疗或预防病理性血管形成疾病、炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、局部缺血、心脏疾病、神经障碍和代谢疾病，所述药物组合物包含如在本文之前所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。

在另一种实施方案中，本发明提供一种在人或动物中抑制病原性血管生成的方法，所述方法包括给予所述人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一种实施方案中，本发明提供一种在人或动物中抑制HSP90的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的动物或人治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一种实施方案中，本发明提供一种在动物或人中预防或治疗在某种程度上或单独由HSP90介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的动物或人治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一种实施方案中，本发明提供一种对患有癌症的人或动物进行治疗的方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一实施方案中，本发明提供一种癌症的预防或治疗方法，包括给予需要这种治疗的人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一种实施方案中，本发明提供一种对患有肿瘤疾病的人或动物进行治疗的方法，所述肿瘤疾病例如是乳房癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈癌、肾癌、肝癌、胃肠道组织癌、食道癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴或其它组织癌、以及白血病和淋巴瘤包括CLL和CML、中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤、以及其它肿瘤类型例如黑素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤，以及恶性脑肿瘤，包括给予需要这种治疗的人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

在另一种实施方案中，本发明提供一种对患有病理性血管形成疾病的人或动物进行治疗的方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物或前药。

联合治疗

在上文所定义的抗癌治疗可以作为单独治疗施用，或除本发明的化合物外，还包括常规手术或放射治疗或化疗。这样的化疗可以包括一种或多种下列种类的抗肿瘤剂：-

(i)用于医学肿瘤学中的其它抗增殖/抗肿瘤药及其联合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、梅尔法兰、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸物例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔毛霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、去乙酰长春酰胺和长春瑞滨和紫杉烷类如紫杉醇和taxotere和polo激酶(polokinase)抑制剂)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那司提；

(iii)抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和伯舒替尼(SKI-606)，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子受体功能抑制剂或类肝素酶抗体(antibodies toHeparanase)]；

(iv)生长因子功能抑制剂：例如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[Herceptin^TM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及由Stern等在Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp 11-29)公开的任何生长因子或生长因子受体抗体；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族抑制剂；胰岛素生长因子家族抑制剂；血小板衍生生长因子家族抑制剂例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006)，tipifarnib(R115777)和lonafarnib(SCH66336))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，Plt3激酶抑制剂，CSF-1R激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管生成剂例如抑制血管内皮细胞生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(Avastin^TM)以及例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO 00/47212内实施例240)，在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物，以及通过其它机理起作用的化合物(例如linomide，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管他汀)]；

(vi)血管损伤剂例如Combretastatin A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；

(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦；

(viii)反义治疗法，例如针对上面所列目标的那些，例如ISIS2503，抗-ras反义剂；

(ix)基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA 1或BRCA2的方法，GDEPT(基因-控制的酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些，以及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法例如多耐药性基因治疗；和

(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞致免疫力的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，减少T-细胞无力的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子-转染的树状细胞的方法，使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。

这样的联合治疗可以通过同时、依次或单独施用治疗的各个组分来完成。这样的联合产物使用上文所述剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的另一药学活性剂。

根据本发明的另一方面，本发明提供药物产品，其包含如上文所定义的式I的化合物以及如上文所定义的其它的抗肿瘤剂用于癌症的联合治疗。

根据本发明的另一方面，本发明提供一种患有癌症的人或动物的治疗方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药或N-氧化物并且同时、依次或单独给予如上文所定义的另一种抗肿瘤剂。

根据本发明的另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药或N-氧化物用于同时、依次或单独与另一种如上文所定义的抗肿瘤剂一起联合治疗癌症。

虽然式I的化合物主要作为治疗剂用于温血动物(包括人)，但是它们还可以根据需要用于抑制HSP90作用。因此，它们可作为药理学标准用于开发新的生物试验和寻找新的药物。

实施例

下面将通过实施例对本发明进行举例描述，通常：

(i)除非另有说明，操作是在环境温度下进行，即17至25℃的温度范围内以及在惰性气体如氮气或氩气的气氛下进行；

(ii)通常，所述反应过程继之以薄层色谱(TLC)和/或分析高压液相色谱法(HPLC)；所给出的反应时间未必是能达到的最短反应时间；

(iii)必要时，有机溶液用无水硫酸镁干燥，后处理步骤使用传统的层分离技术进行，蒸发通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行。

(iv)收率，如果提供的话，未必是可获得的最大值，并且必要时，如果需要较大量的反应产物，可以重复进行反应。

(v)通常，式I的最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确认；电喷雾质谱数据使用获取正和负两种离子数据的WatersZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得，通常，仅给出有关母体结构的离子；质子NMR化学位移值使用Bruker DPX-400以δ标度测定。已经使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；

(vi)除非另有说明，没有拆分含有不对称碳和/或硫原子的化合物；

(vii)中间体未必完全提纯，但是它们的结构和纯度通过TLC、分析LCMS和/或NMR分析进行评价；

(viii)除非另有说明，柱色谱(通过快速步骤)在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；中压液相色谱(MPLC)使用

Isco^TM兼容的40-63μm

二氧化硅填充柱；离子交换色谱用

强阳离子交换(SCX)柱进行。

(ix)使用下列分析HPLC方法；通常，使用反相二氧化硅，流速为约1ml每分钟，通过电喷雾质谱和通过UV吸光度在254nm波长进行检测；

(x)使用以下缩写：-

DCM：二氯甲烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯

DMSO：二甲亚砜

DMA：N，N-二甲基乙酰胺

MeOH：甲醇

HATU：六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲盐

实施例1

(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

将(2S)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯(中间体1)(500mg，1.28mmol)溶于乙酸(4mL)中并加热到70℃，然后加入铁粉(144mg，2.58mmol)。将混合物在70℃下搅拌1小时，然后在100℃搅拌30分钟。该深色混合物通过

过滤，所述过滤介质用DCM洗涤。滤液在减压下浓缩，然后用柱色谱提纯(用在DCM中的5-20％甲醇洗脱)，得到乳膏状泡沫形式的标题产物(354mg，84％)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ1.30(3H，d)，2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，3.73(3H，s)，3.88(1H，q)，4.15(1H，d)，5.51(1H，d)，5.83(2H，s)，7.40(1H，s)，8.18(1H，s)，10.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329。

用作起始物料的(2S)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯(中间体1)如下制备：

中间体2

(2S)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]丙酸甲酯

将丙氨酸甲酯盐酸盐(22.6g，162mmol)在DMF(215mL)中的悬浮液用二异丙基乙胺(56mL，0.32mol)处理并搅拌5分钟直到溶解为止。分批加入2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(12g，54mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。将混合物加热至50℃1.5小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配。有机物用水和盐水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。残余物用二氧化硅MPLC提纯，使用梯度洗脱(3％甲醇/DCM-10％甲醇/DCM)。获得黄色油形式的中间体2(9.76g)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.38(3H，d)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，3.50(1H，q)，3.71(3H，s)，3.74(3H，s)，3.78(1H，d)，3.84(1H，d)，8.20(1H，s)；质谱：(M+H)⁺253。

中间体3

(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯

将在丙酮(15mL)中的(2S)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]丙酸甲酯(中间体2)(2.9g，11.5mmol)加入到2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(2.23g，11.5mmol)和碳酸钾(1.64g，11.90mmol)在丙酮(10ml)中的混合物中。该混合物在室温下搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机物用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残余物用二氧化硅MPLC提纯，使用梯度洗脱(15％乙酸乙酯/异己烷-50％乙酸乙酯/异己烷)，得到黄色胶形式的中间体3(2.29g，49％)。¹ H NMR 光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.63(3H，d)，2.14(3H，s)，2.21(3H，s)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，4.50(1H，d)，4.81(1H，d)，5.27(1H，q)，8.02(1H，s)，8.50(1H，s)；质谱：(M+H)⁺410，412.

中间体1

(2S)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯

(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯(中间体3)(1.0g，2.44mmol)在THF(30mL)中的溶液用氨水(28％在水中，3mL)处理。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在DCM和水之间进行分配。有机溶液用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残余物用二氧化硅MPLC提纯，使用梯度洗脱(30％乙酸乙酯/异己烷-100％乙酸乙酯)。获得黄色泡沫形式的中间体1(770mg，81％)；¹ H NMR光谱：(400MHz CDCl₃)δ1.63(3H，d)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，3.65(3H，s)，3.74(3H，s)，4.44(1H，d)，4.64-4.72(2H，m)，5.24(2H，s)，8.14(1H，s)，8.66(1H，s)；质谱：(M+H)⁺391.

实施例2

使用类似于实施例1中所述的步骤，通过环化表1中以″SM″表示的适宜的硝基嘧啶起始原料，制得表1中所示的化合物。

表1

表1注解

所给产物的表征数据如下所示：

[1]¹ H NMR光谱：(400MHz，DMSO-d₆)δ0.85(3H，t)，1.18-1.30(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，3.73(3H，s)，3.85-3.87(1H，m)，4.12(1H，d)，5.57(1H，d)，5.81(2H，s)，7.36(1H，s)，8.17(1H，s)，10.22(1H，s)；质谱：(M+H)⁺359.

[2]¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ1.30(3H，d)，2.19(4H，s)，2.20(3H，s)，3.73(3H，s)，3.88(1H，q)，4.15(1H，d)，5.51(1H，d)，5.83(2H，s)，7.40(1H，s)，8.18(1H，s)，10.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329。

[3]¹ H NMR光谱：(400MHz，DMSO-d₆)δ2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，3.73(3H，s)，4.00(2H，s)，4.76(2H，s)，5.73(2H，s)，7.35(1H，s)，8.15(1H，s)，10.24(1H，s)；质谱：(M+H)⁺315。

用作起始物料的中间体4是(2S)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯并且其如下制备：

中间体7

(2S)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的L-正缬氨酸苄基酯4-甲苯磺酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体7(11.15g)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.88(3H，t)，1.35-1.43(2H，m)，1.62(1H，s)，1.64-1.75(1H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，3.41(1H，t)，3.73(3H，s)，3.74-3.83(2H，m)，5.16(2H，s)，7.29-7.36(5H，m)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺357。

中间体8

(2S)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体7代替中间体2，得到黄色胶形式的中间体8(7.44g)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t)，1.50-1.57(2H，m)，1.85-2.15(5H，m)，2.17(3H，s)，3.69(3H，s)，4.49(1H，d)，4.68(1H，d)，5.06(1H，d)，5.19(1H，d)，5.49-5.53(1H，m)，7.29-7.36(5H，m)，7.91(1H，s)，8.46(1H，s)；质谱：(M+H)⁺514，516。

中间体4

(2S)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体1的方法，但中间体8进行胺化代替中间体3，得到中间体4(4.49g)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t)，1.50-1.58(2H，m)，1.98(3H，s)，2.00-2.14(2H，m)，2.19(3H，s)，3.66(3H，s)，4.47(1H，d)，4.54(1H，d)，4.74-4.77(1H，m)，4.87-4.97(3H，m)，5.04(1H，d)，7.19-7.21(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，8.07(1H，s)，8.63(1H，s)；质谱：(M+H)⁺495。

用作起始物料的中间体5是(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯并如下制备：

中间体9

(2R)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]丙酸甲酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的D-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体9(12.8g)；¹ H NMR光谱：(400MHz，DMSO-d₆)δ1.23(d，3H)，3.41(q，1H)，3.63(s，3H)，3.72(s，3H)，8.16(s，1H)；质谱：(M+H)⁺253。

中间体5

(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丙酸甲酯

将在丙酮(15mL)中的中间体9(11.61g，46mmol)加入到2，4-二氯-5-硝基-嘧啶(8.93g，46mmol)和碳酸钾(6.91g，50mmol)在丙酮(100mL)中的混合物中。将所述混合物在室温下搅拌30分钟，然后将反应混合物过滤以除去不想要的盐。将滤液在减压下蒸发，残余物用二氧化硅快速柱色谱提纯，用10％-100％乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱，得到一种黄色油(3.5g)；质谱：(M+H)⁺410，412。此物质用在THF(70mL)中的浓氨水(20mL)处理。将所述混合物剧烈搅拌2.5小时，接着在DCM和水之间进行分配。有机物用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。残余物用二氧化硅快速柱色谱提纯，使用梯度洗脱(30％乙酸乙酯/异己烷-100％乙酸乙酯)。获得黄色结晶固体形式的中间体5(1.73g，53％)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.63(3H，d)，2.10(3H，s)，2.22(3H，s)，3.65(3H，s)，3.74(3H，s)，4.44(1H，s)，4.62-4.73(2H，m)，5.23(2H，s)，8.14(1H，s)，8.66(1H，s)；质谱：(M+H)⁺391。

用作起始物料的中间体6是2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯并如下制备：

中间体10

2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]乙酸甲酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的甘氨酸甲酯盐酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体10(9.96g)；¹ H NMR光谱：(400MHz，CDCl₃)δ1.87(2H，s)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.75(3H，s)，3.92-3.93(2H，m)，8.21(1H，s)；质谱：(M+H)⁺239。

中间体11

2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体10代替中间体2，得到棕色油形式的中间体11(6.28g)；¹ H NMR光谱：(500MHz，DMSO-d₆)δ2.15(3H，s)，2.18(4H，s)，3.70(3H，s)，3.73(3H，s)，4.46(2H，s)，4.85(2H，s)，8.09(1H，s)，8.83(1H，s)；质谱：(M+H)⁺396，398。

中间体6

2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯

使用类似于制备中间体1的方法，但使用中间体11代替中间体3，得到黄色固体形式的中间体6(2.87g)；¹ H NMR光谱(300MHz，DMSO-d₆)δ2.10(3H，s)，2.18(3H，s)，3.64(3H，s)，3.71(3H，s)，4.23(2H，s)，4.71(2H，s)，7.28(1H，s)，7.42(1H，s)，8.10(1H，s)，8.66(1H，s)质谱：(M+H)⁺377。

实施例3

(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5，7-二甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

将(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(实施例1)(164mg，0.5mmol)在无水THF(1mL)中搅拌，并加入三苯基膦(400mg，1.53mmol)和甲醇(0.2ml，4.94mmol)。滴加DIAD(0.3mL，1.52mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物装载到SCX柱上并用THF和甲醇洗涤，然后用甲醇氨(7M)洗脱。粗产物进一步用MPLC提纯，用0-15％甲醇/DCM洗脱。研磨并用乙醚再浓缩后，分离得到无色泡沫形式的标题化合物(113mg，66％)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.39(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，3.26(3H，s)，3.75(3H，s)，4.03-4.15(2H，m)，4.66(2H，s)，5.71(1H，d)，7.57(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺343。

实施例4

使用类似于合成实施例3的步骤，由适宜的7，8-二氢蝶啶-6-酮(表2中的SM)和适宜的醇(表2中的ROH)制备表2中所述的化合物。

表2

表2注解

所给产物的表征数据如下所示：

[1]¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.22(3H，t)，1.36(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，3.70-3.81(4H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.03(1H，q)，4.09(1H，d)，4.66(2H，s)，5.70(1H，d)，7.60(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺356。

[2]¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.39(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，3.26(3H，s)，3.75(3H，s)，4.04-4.15(2H，m)，4.65(2H，s)，5.71(1H，d)，7.57(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺343。

[3]¹ H NMR光谱：(400MHz，DMSO-d₆)δ2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，3.18(3H，s)，3.73(3H，s)，4.11(2H，s)，4.78(2H，s)，5.83(2H，s)，7.57(1H，s)，8.14(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329。

实施例5

(7S)-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-5，6，7，8-四氢蝶啶-2-胺

将(7S)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(实施例1)(164mg，0.50mmol)在THF(3ml)中进行搅拌，并缓慢加入硼烷-THF配合物(1M在THF中，2mL，2mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后在回流下加热30分钟。所述混合物缓慢地用盐酸(2M，5mL)处理。将该溶液装载到SCX柱上并用甲醇洗涤。该产物用甲醇氨(7M)洗脱，并在减压下除去挥发物。通过MPLC进一步提纯，用5-30％甲醇/DCM洗脱，得到乳膏状泡沫形式的标题化合物(115mg，73％)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.22(3H，d)，2.24(6H，s)，2.94-2.97(1H，m)，3.13-3.17(1H，m)，3.20(1H，s)，3.57-3.62(1H，m)，3.75(3H，s)，4.32(1H，d)，4.36(2H，s)，5.59(1H，d)，7.33(1H，s)，8.17(1H，s)；质谱：(M+H)⁺315。

实施例6

使用类似于合成实施例5的步骤，通过还原适宜的7，8-二氢蝶啶-6-酮(表3中的SM)制得表3中所示的化合物。

表3

所给产物的表征数据如下所示：

[1]¹ H NMR光谱；(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，d)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.72-2.74(4H，m)，2.93-2.97(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.74(3H，s)，4.32(3H，d)，5.60(1H，d)，7.18(1H，s)，8.16(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329.

[2]¹ H NMR光谱：(400MHz，CDCl₃)δ1.22(3H，d)，2.24(6H，s)，2.94-2.97(1H，m)，3.13-3.17(1H，m)，3.25(1H，s)，3.57-3.61(1H，m)，3.75(3H，s)，4.32(1H，d)，4.37(2H，s)，5.59(1H，d)，7.34(1H，s)，8.17(1H，s)；质谱：(M+H)⁺315.

[3]¹ H NMR光谱：(400MHz，CDCl₃)δ1.25(3H，d)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.72-2.74(4H，m)，2.96(1H，dd)，3.59-3.64(1H，m)，3.74(3H，s)，4.28-4.39(3H，m)，5.60(1H，d)，7.18(1H，s)，8.16(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329.

[4]¹ H NMR光谱(300MHz，CDCl₃)δ2.15(3H，s)，2.16(3H，s)，2.63(3H，s)，2.88(2H，t)，3.38(2H，t)，3.65-3.69(3H，m)，4.34(2H，s)，4.85(2H，s)，7.10(1H，s)，8.09(1H，s)；质谱：(M+H)⁺315.

实施例7

使用类似于实施例1中所述的步骤，通过环化表4中以″SM″表示的适宜的硝基嘧啶起始原料，制得表4中所示的化合物。

表4

表4注解

所给产物的表征数据如下所示：

[1]¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.91-0.93(6H，m)，1.65-75(3H，m)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，3.75(3H，s)，4.00(1H，t)，4.12(1H，d)，5.69-5.76(3H，m)，7.42(1H，s)，8.18(1H，s)，11.50(1H，br)；质谱：(M+H)⁺。

[2]¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.13(3H，s)，2.26(3H，s)，3.08-3.13(1H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.76(3H，s)，4.16(1H，d)，4.35(1H，t)，5.72(2H，s)，5.77(1H，d)，6.93(1H，s)，7.07-7.19(5H，m)，8.20(1H，s)；质谱：405(M+H)⁺。

[3]¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.19(6H，s)，2.72-2.92(2H，m)，3.51(3H，s)，3.73(3H，s)，4.23(1H，d)，4.29(1H，t)，5.45(1H，d)，5.76(2H，s)，7.37(1H，s)，8.14(1H，s)，10.33(1H，s)；质谱：387(M+H)⁺。

[4]¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ0.85(3H，t)，1.12-1.35(2H，m)，1.65-1.81(2H，m)，2.17(3H，s)，2.20(3H，s)，3.73(3H，s)，3.81-3.88(1H，m)，4.11(1H，d)，5.56(1H，d)，5.80(2H，s)，7.36(1H，s)，8.17(1H，s)，10.22(1H，s)；质谱：357(M+H)⁺。

用作起始物料的中间体12是(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯并且如下制备：

中间体16

(2R)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]-4-甲基-戊酸甲酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的D-亮氨酸甲酯盐酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体16；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.86-0.93(6H，dd)，1.53-1.57(2H，t)，1.73-1.80(1H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，3.40(1H，t)，3.71(3H，s)，3.74(3H，s)，3.74-3.84(2H，m)，8.19(1H，s)；质谱：(M+H)⁺295。

中间体17

(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体16代替中间体2，得到黄色胶形式的中间体17；¹ H NMR光谱(500MHz，DMSO-d₆)δ0.93(3H，d)，1.03(3H，d)，1.81-1.91(3H，m)，2.12(3H，s)，2.19(3H，s)，3.70(3H，s)，3.72(3H，s)，4.57(1H，d)，4.78(1H，d)，5.70-5.73(1H，m)，7.96(1H，s)，8.44(1H，s)；质谱：(M+H)⁺452，454。

中间体12

(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-4-甲基-戊酸甲酯

使用类似于制备中间体1的方法，但使用中间体17代替中间体3，得到黄色固体形式的中间体12；¹ H NMR光谱(300MHz，DMSO-d₆)δ0.88(3H，d)，0.96(3H，d)，1.77-1.85(2H，m)，1.90-1.97(1H，m)，2.04(3H，s)，2.16(3H，s)，3.51(3H，s)，3.68(3H，s)，4.48(1H，d)，4.63(1H，d)，5.15-5.18(1H，m)，7.03-7.49(2H，br)，8.05(1H，s)，8.53(1H，s)；质谱：(M+H)⁺433。

用作起始物料的中间体13是(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-3-苯基-丙酸苄酯并且如下制备：

中间体18

(2R)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]-3-苯基-丙酸苄酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的D-苯丙氨酸苄基酯4-甲苯磺酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体18；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.09(3H，s)，2.21(3H，s)，3.02-3.04(2H，m)，3.68(1H，t)，3.71(3H，s)，3.74-3.84(2H，m)，5.02-5.09(2H，m)，7.13-7.37(10H，m)，8.14(1H，s)；质谱：(M+H)⁺405。

中间体19

(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-3-苯基-丙酸苄酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体18代替中间体2，得到黄色胶形式的中间体19；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.98(3H，s)，2.17(3H，s)，3.33-3.46(2H，m)，3.69(3H，s)，4.41(1H，d)，4.60(1H，d)，5.00(1H，d)，5.17(1H，d)，5.54(1H，t)，7.19-7.36(10H，m)，7.93(1H，s)，8.48(1H，s)；质谱：(M+H)⁺562，564.

中间体13

(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]-3-苯基-丙酸苄酯

使用类似于制备中间体1的方法，但使用中间体19代替中间体3，得到黄色固体形式的中间体13；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.97(3H，s)，2.19(3H，s)，3.38(1H，dd)，3.55(1H，dd)，3.67(3H，s)，4.28(1H，d)，4.53(1H，d)，4.89-4.99(4H，m)，5.05(1H，d)，7.16-7.32(10H，m)，8.08(1H，s)，8.63(1H，s)；质谱：(M+H)⁺543.

用作起始物料的中间体14是(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丁二酸二甲酯并且如下制备：

中间体20

(2R)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]丁二酸二甲酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的D-天冬氨酸二甲酯盐酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体N0；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，2.70-2.76(1H，m)，2.77-2.84(1H，m)，3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，3.75(3H，s)，3.77-3.81(1H，m)，3.84(1H，d)，3.91(1H，d)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺311。

中间体21

(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丁二酸二甲酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体20代替中间体2，得到黄色胶形式的中间体21；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.13(3H，s)，2.20(3H，s)，3.23(1H，dd)，3.44(1H，dd)，3.66(3H，s)，3.74(6H，s)，4.70(1H，d)，4.77(1H，d)，5.11-5.19(1H，m)，8.00(1H，s)，8.52(1H，s)；质谱：(M+H)⁺468，470。

中间体14

(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]丁二酸二甲酯

使用类似于制备中间体1的方法，但使用中间体21代替中间体3，得到黄色固体形式的中间体14；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.10(3H，s)，2.21(3H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.65(3H，s)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，4.55(1H，d)，4.68(1H，d)，4.87-4.90(1H，m)，5.25(2H，s)，8.10(1H，s)，8.65(1H，s)；质谱：(M+H)⁺449。

用作起始物料的中间体15是(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯并且如下制备：

中间体22

(2R)-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体2的方法，但使用市场上可买到的D-正缬氨酸苄基酯4-甲苯磺酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，制得黄色油形式的中间体22；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.88(3H，t)，1.36-1.42(2H，m)，1.62-1.75(2H，m)，2.16(3H，s)，2.22(3H，s)，3.41(1H，t)，3.73(3H，s)，3.74-3.82(2H，m)，5.16(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺357。

中间体23

(2R)-2-[(2-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体3的方法，但使用中间体22代替中间体2，得到黄色胶形式的中间体23；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.95(3H，t)，1.48-1.60(2H，m)，1.91-1.99(1H，m)，2.02(3H，s)，2.04-2.15(1H，m)，2.17(3H，s)，3.69(3H，s)，4.48(1H，d)，4.68(1H，d)，5.06(1H，d)，5.19(1H，d)，5.49-5.53(1H，m)，7.29-7.37(5H，m)，7.91(1H，s)，8.46(1H，s)；质谱：(M+H)⁺514，516。

中间体15

(2R)-2-[(2-氨基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]戊酸苄酯

使用类似于制备中间体1的方法，但使用中间体23代替中间体3，得到黄色固体形式的中间体15；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，t)，1.50-1.61(2H，m)，1.99(3H，s)，2.01-2.16(2H，m)，2.19(3H，s)，3.66(3H，s)，4.47(1H，d)，4.54(1H，d)，4.74-4.78(1H，m)，4.85-4.98(3H，m)，5.04(1H，d)，7.19-7.22(2H，m)，7.28-7.33(3H，m)，8.07(1H，s)，8.63(1H，s)；质谱：(M+H)⁺495。

实施例8

2-氨基-4-氯-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-5，7-二氢蝶啶-6-酮

将2-[(2-氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体25)(2.0g)溶于乙酸(120mL)中并温热至65℃。加入铁粉(5g)，接着将该混合物在85℃加热40分钟。将反应混合物冷却，过滤，并将滤液蒸发至干。残余物用二氧化硅快速色谱法提纯，用逐渐增加极性的甲醇DCM(1/99-10/90)的混合物洗脱，得到粗产物。将该粗产物用甲醇(3mL)研制，然后，将滤出的所得固体再溶解在5N HCl水溶液(5mL)中并在80℃加热30分钟。将反应混合物冷却，蒸发至干，残余物用氨水溶液(d＝0.880)研制。滤出所得固体，得到米色固体形式的标题化合物(129mg)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO)2.20(6H，s)，3.74(3H，s)，4.05(2H，s)，4.79(2H，s)，6.17(2H，s)，8.15(1H，s)，9.92(1H，s)；质谱：(M+H)⁺349.37，351.33。

用作起始物料的2-[(2-氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体25)如下制备：

中间体24

2-[(2-氨基-6-羟基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯，DMF加合物

向N，N-二异丙基乙胺(3.86mL)和2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]乙酸甲酯(中间体10)(2.38g)在DMF(50mL)中的混合物中加入固体2-氨基-4-氯-5-硝基-6-羟基嘧啶(1.9g)(如Justus LeibigsAnnalen der Chemie(1964)，677，113-126中所述制备)。将该黄色溶液在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并将残余物在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并将滤液蒸发至干，得到黄色固体形式的中间体24(3.65g)。NMR表明存在1当量的DMF；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.09(3H，s)，2.19(3H，s)，2.75(3H，s)，2.90(3H，s)，3.62(3H，s)，3.72(3H，s)，4.15(2H，s)，4.63(2H，s)，6.79-7.13(2H，br)，7.97(1H，s)，8.14(1H，s)，10.77(1H，s)；质谱：(M+H)⁺393.35。

中间体25

2-[(2-氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯

将2-[(2-氨基-6-羟基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯，DMF加合物(中间体24)(2g)溶于甲苯中，并将该溶液蒸发至干。再重复此步骤两次，得到不含DMF的浅棕色固体形式的2-[(2-氨基-6-羟基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯。将所有此物质都加入到搅拌下的三氯氧磷(40mL)中，并加热到90℃20分钟。将该混合物蒸发至干并与甲苯共沸蒸馏，得到棕色胶形式的中间体25(1.9g)；¹ H NMR 光谱(400MHz，CDCl₃)：2.14(3H，s)，2.24(3H，s)，3.73(3H，s)，3.76(3H，s)，4.33(2H，s)，4.65(2H，s)，5.07(2H，s)，8.17(1H，s)；质谱：(M+H)⁺411.33。

实施例9

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基硫基-5，7-二氢蝶啶-6-酮

向在70℃搅拌下的2-[(2-氨基-6-甲基硫基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体26)(212mg)在冰乙酸(5mL)中的溶液中加入铁粉(120mg)。反应混合物在70℃加热30分钟，然后将其冷却至室温。将反应混合物过滤，将滤液蒸发至干并与甲苯共沸蒸馏，得到一种棕色胶状物。将此物质与在DCM中的5％甲醇(10mL)搅拌，然后过滤以除去铁残渣。滤液用二氧化硅快速色谱法提纯，用逐渐增加极性的甲醇/DCM(0/100-5/95)梯度洗脱，得到米色固体形式的标题化合物(52mg)。¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)：2.11(6H，s)，2.37(3H，s)，3.66(3H，s)，3.88(2H，s)，4.68(2H，s)，5.80(2H，s)，8.07(1H，s)，9.34(1H，s)；质谱：(M+H)⁺361.44。

用作起始物料的2-[(2-氨基-6-甲基硫基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸酯(中间体26)如下制备：

中间体26

2-[(2-氨基-6-甲基硫基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸酯

将2-[(2-氨基-6-氯-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体25)(250mg)溶于DMA(3ml)中，并加入甲硫醇钠(43mg)。所述反应在室温下搅拌1小时。该反应通过LC/MS监测，期间加入另外份的甲硫醇钠，直到所有起始物料都全部消耗完毕为止。将反应混合物蒸发至干，并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液蒸发至干。残余物用二氧化硅快速色谱法提纯，用逐渐增加极性的乙酸乙酯/DCM(0/100-20/80)梯度洗脱，得到黄色泡沫形式的中间体26(218mg)。¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)：2.06(3H，s)，2.16(3H，s)，2.34(3H，s)，3.63(3H，s)，3.68(3H，s)，4.21(2H，s)，4.58(2H，s)，4.99(2H，s)，8.09(1H，s)；质谱：(M+H)⁺423.13。

实施例10

(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(3-甲氧基丙基)-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮

将(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-7，8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(实施例2[2])(60mg，0.18mmol)悬浮在THF(10ml)中并加入3-甲氧基-1-丙醇(70μL，0.73mmol)，接着加入三苯基膦(192mg，0.73mmol)和DIAD(144μL，0.73mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入额外数量的三苯基膦(192mg，0.73mmol)和DIAD(144μL，0.73mmol)并继续搅拌2小时。加入额外数量的三苯基膦(192mg，0.73mmol)和DIAD(144μL，0.73mmol)并继续搅拌过夜。TLC和LCMS分析表明反应已经完成；将混合物用甲醇(5mL)稀释并装载到已经用在DCM中的30％甲醇平衡过的SCX-2柱中。该柱用在DCM中的30％甲醇洗脱以除去杂质，然后用在DCM中的30％(3MNH₃在甲醇中)洗脱产物。将适宜的流份在真空中进行浓缩；发现残余物(约40mg)是N-和O-烷基化产物的混合物。将所述样品溶于甲醇(5mL)中并加入6N HCl(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。LCMS表明完成O-烷基化物质的水解；该所需的N-烷基化物质没有发生变化。所述混合物在真空中进行浓缩，残余物用色谱提纯，用在DCM中的0-5％(10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液))洗脱。适宜的流份在减压下浓缩，得到浅黄色胶形式的标题化合物(20mg，27％)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，d)，1.89(2H，ddt)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，3.39(2H，td)，3.75(3H，s)，3.81(1H，dd)，3.97(1H，dd)，4.03(1H，q)，4.09(1H，d)，4.67(2H，s)，5.70(1H，d)，7.70(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺401。

实施例11

使用类似于合成实施例3的步骤，由适宜的7，8-二氢蝶啶-6-酮(表5中的SM)和适宜的醇(表5中的ROH)制备表5中所述的化合物。如表5中所示，THF或DCM可以用作溶剂。加入另外数量的三苯基膦和DIAD(典型地每2小时每种加入4当量)，直到大部分起始原料都消耗完毕为止。在所有情况中，过量的这些试剂在SCX提纯步骤期间被除去(如实施例10所述那样)。如果标明的话，为了促进所需N-烷基化化合物的提纯，在通过MPLC或制备性反相HPLC提纯前，将O-烷基化异构体在环境温度下用盐酸和甲醇(如实施例10所述那样)进行水解。在有些情况下，还可以通过分步结晶的方法进行提纯。提纯方法的选择取决于分离的容易程度，这可以通过TLC和LCMS分析来判断。

表5

表5注解

SCX提纯后，产物进一步如下进行提纯，并给出表征数据如下所示：

[1]通过二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的2％-10％甲醇洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ1.74-1.80(2H，m)，2.19(3H，s)，2.21(3H，s)，3.24(3H，s)，3.37(2H，t)，3.74(3H，s)，3.85(2H，t)，4.11(2H，s)，4.78(2H，s)，5.86(2H，s)，7.62(1H，s)，8.15(1H，s)；质谱：(M+H)⁺387。

[2]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌2小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-10％甲醇洗脱；¹ H NMR 光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.33(3H，d)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.92(2H，m)，3.75(3H，s)，3.84-3.94(1H，m)，3.99-4.15(3H，m)，4.68(2H，s)，5.69(1H，d)，7.16-7.32(5H，m)，7.56(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺433。

[3]粗产物在浓HCl(37％)(1mL)和甲醇(5mL)中搅拌2小时，然后在减压下浓缩，通过二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的2％-20％甲醇洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.40-2.48(2H，m)，2.53-2.60(4H，m)，2.84-2.89(4H，m)，3.75(3H，s)，3.80-3.85(1H，m)，4.00-4.14(3H，m)，4.67(2H，s)，5.70(1H，d)，7.69(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺441。

[4]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌2小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-10％甲醇洗脱；¹ H NMR 光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.38(3H，d)，2.18(3H，s)，2.25(3H，s)，3.76(3H，s)，3.86-3.95(1H，m)，4.08-4.16(2H，m)，4.31-4.40(1H，m)，4.72(2H，s)，5.69(1H，d)，5.85-6.16(1H，m)，7.74(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺393。

[5]通过二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-3％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。所得物质用乙酸乙酯/异己烷重结晶两次；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.96(3H，s)，0.98(3H，s)，1.51(2H，m)，1.66(1H，m)，2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，3.77(3H，s)，3.82(2H，m)，4.14(2H，s)，4.83(2H，s)，5.09(2H，s)，7.46(1H，s)，8.171(1H，s)；质谱：(M+H)⁺385。

[6]通过二氧化硅MPLC提纯，用50％-60％乙酸乙酯/异己烷洗脱。所得物质用乙酸乙酯/异己烷重结晶；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.87(6H，d)，1.39(2H，ddd)，1.49(2H，ddd)，2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，3.76(3H，s)，3.93(2H，s)，4.12(2H，ddd)，4.72(2H，s)，4.77(2H，s)，8.14(1H，s)；质谱：(M+H)⁺419，421。

[7]通过二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-3％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。将所得物质在6N HCl/甲醇中搅拌2小时，然后在减压下浓缩，用二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-3％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.95(6H，d)，1.36(3H，d)，1.48(2H，dddd)，1.64(1H，m)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，3.74(1H，ddd)，3.86(1H，ddd)，4.03(1H，q)，4.10(1H，d)，4.86(2H，s)，5.70(1H，d)，7.55(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺399。

[8]通过二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-3％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.93(3H，t)，1.37(3H，d)，1.65(2H，tq)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，3.70(1H，ddd)，3.75(3H，s)，3.84(1H，ddd)，4.03(1H，q)，4.09(1H，d)，4.75(2H，s)，5.71(1H，d)，7.57(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺371。

[9]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌16小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-7％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。所得物质用乙酸乙酯/异己烷重结晶；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.51(3H，d)，2.19(3H，s)，2.26(3H，s)，3.77(3H，s)，4.16(1H，d)，4.24(1H，q)，4.75(1H，d)，5.00(2H，s)，5.30(1H，d)，5.71(1H，d)，7.18(2H，d)，7.25(1H，dd)，7.32(2H，dd)，7.39(1H，s)，8.20(1H，s)；质谱：(M+H)⁺419。

[10]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌16小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-7％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.36(1H，m)，0.41(1H，m)，0.50(2H，m)，1.11(1H，m)，1.38(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，3.63(1H，dd)，3.75(3H，s)，3.85(1H，dd)，4.03(1H，q)，4.11(1H，d)，4.78(2H，s)，5.72(1H，d)，7.69(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺383。

[11]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌16小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-5％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，d)，1.77(4H，m)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.58(4H，m)，2.68(2H，ddd)，3.75(3H，s)，3.86(1H，ddd)，4.03(1H，q)，4.04(1H，ddd)，4.08(1H，d)，4.63(2H，s)，5.70(1H，d)，7.70(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺426。

[12]用二氧化硅MPLC提纯粗产物，用在DCM中的0％-7％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.01(6H，s)，1.33(3H，d)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.30(6H，s)，3.74(3H，s)，3.90(2H，br.s)，3.99(1H，q)，4.08(1H，d)，4.62(2H，s)，5.69(1H，d)，8.03(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺428。

[13]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌2小时，然后在减压下浓缩，并用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-5％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.36(3H，d)，1.80(2H，ddt)，2.17(3H，s)，2.23(6H，s)，2.25(3H，s)，2.33(2H，td)，3.75(3H，s)，3.79(1H，dt)，3.93(1H，dt)，4.03(1H，q)，4.09(2H，d)，4.65(2H，s)，5.70(1H，d)，7.70(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺414。

[14]粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌16小时，然后在减压下浓缩并用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-5％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。通过制备性反相HPLC进一步提纯，用在水中的含有1％氨水(d＝0.88)的20％-40％乙腈溶液洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz.CDCl₃)δ1.37(3H，d)，2.17(3H，s)，2.25(3H，s)，2.51(4H，m)，2.56(2H，dd)，3.66(4H，m)，3.76(3H，s)，3.84(1H，m)，4.04(1H，m)，4.04(1H，q)，4.10(1H，d)，4.64(2H，s)，5.70(1H，d)，7.67(1H，s)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺442。

[15]通过二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-6％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.32(3H，d)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.92(2H，t)，3.76(3H，s)，4.03(1H，q)，4.05(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.12(1H，dd)，4.65(2H，s)，5.68(1H，d)，7.14(2H，dd)，7.60(1H，s)，8.18(1H，s)，8.50(2H，dd)；质谱：(M+H)⁺434。

[16]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌5小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-6％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。通过二氧化硅MPLC进一步提纯，用在DCM中的0％-5％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.31(3H，d)，2.16(3H，s)，2.25(3H，s)，2.94(2H，t)，3.76(3H，s)，3.96(1H，dd)，4.01(1H，q)，4.08(1H，d)，4.14(1H，dd)，4.66(2H，s)，5.68(1H，d)，7.20(1H，ddd)，7.57(1H，ddd)，7.59(1H，s)，8.18(1H，s)，8.45(1H，d)，8.47(1H，dd)；质谱：(M+H)⁺434。

[17]将粗产物在6N HCl/甲醇中搅拌5小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在乙酸乙酯中的0％-6％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱。通过二氧化硅MPLC进一步提纯，用在DCM中的0％-5％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.37(3H，d)，1.95(2H，m)，2.16(3H，s)，2.24(3H，s)，2.67(2H，t)，3.74(3H，s)，3.81(1H，ddd)，3.91(1H，ddd)，4.06(1H，q)，4.09(1H，d)，4.64(2H，s)，5.69(1H，d)，7.21(1H，ddd)，7.50(1H，s)，7.51(1H，ddd)，8.17(1H，s)，8.45(1H，s)，8.45(2H，dd)；质谱：(M+H)⁺448。

[18]用二氧化硅MPLC提纯粗产物，用在乙酸乙酯中的0％-2％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；通过二氧化硅MPLC进一步提纯，用在DCM中的0％-2％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；¹ H NMR 光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.20(3H，s)，2.24(3H，s)，2.91(2H，t)，3.77(3H，s)，3.97(2H，s)，4.33(2H，t)，4.72(2H，s)，4.74(2H，s)，7.17(1H，dd)，7.50(1H，dd)，8.13(1H，s)，8.37(1H，d)，8.44(1H，dd)；质谱：(M+H)⁺454，456。

[19]用二氧化硅MPLC提纯粗产物，用在乙酸乙酯中的0％-3％[10∶1甲醇/浓NH₃(水溶液)]洗脱；所得物质用乙酸乙酯/异己烷重结晶；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ0.89(3H，t)，1.56(2H，tq)，2.19(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74(3H，s)，3.77(2H，t)，4.10(2H，s)，4.78(2H，s)，5.84(2H，s)，7.62(1H，s)，8.15(1H，s)；质谱：(M+H)⁺357。

[20]用制备性反相HPLC提纯，用在含有1％氨水(d＝0.88)的水中的20％-40％乙腈洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ1.29(3H，d)，2.11(3H，s)，2.18(3H，s)，3.22-3.35(3H，m)，3.36-3.53(2H，m)，3.69(3H，s)，3.69-3.77(1H，m)，3.95-4.15(4H，m)，4.57(2H，s)，5.63(1H，d)，7.70(1H，s)，8.10(1H，s)；质谱：(M+H)⁺441.50。

[21]粗产物在甲醇/6N HCl中搅拌16小时，然后在减压下浓缩，用制备性反相HPLC提纯，用在含有1％氨水(d＝0.88)的水中的20％-40％乙腈洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ1.68-1.75(2H，m)，1.98(2H，t)，1.15(3H，d)，2.09(3H，s)，2.12(3H，s)，3.18-3.36(3H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.69-3.78(1H，m)，3.83(1H，q)，4.01(1H，d)，5.47(1H，d)，5.89(2H，s)，7.67(1H，s)，8.09(1H，s)；质谱：(M+H)⁺440.52。

[22]用制备性反相HPLC提纯，用在含有1％氨水(d＝0.88)的水中的20％-40％乙腈洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.16(3H，s)，2.21(4H，s)，3.75(3H，s)，4.09(2H，s)，4.80(2H，s)，5.27(2H，s)，6.40(2H，s)，7.09-7.14(2H，m)，7.18-7.29(m，3H)，8.18(1H，s)；质谱：(M+H)⁺439.43。

[23]将粗产物在甲醇/6N HCl中搅拌16小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-10％甲醇洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ0.74(3H，t)，2.14(3H，s)，2.17(3H，s)，3.69(3H，s)，3.88(2H，s)，3.99(2H，t)，4.65(2H，s)，4.71(2H，s)，8.07(1H，s)；质谱：(M+H)⁺391.39。

[24]将粗产物在甲醇/6N HCl中搅拌16小时，在减压下浓缩，然后用二氧化硅MPLC提纯，用在DCM中的0％-10％甲醇洗脱；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.12(3H，s)，2.17(3H，s)，2.80(2H，t)，3.69(3H，s)，3.86(2H，s)，4.26(2H，t)，4.65(4H，s)，7.05-7.18(5H，m)，8.07(1H，s)；质谱：(M+H)+453.15。

实施例12

{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酸

将氢氧化钠(1mL，2M，2mmol)加入到{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酸甲酯(272mg，0.26mmol)(实施例7[3])在甲醇(1mL)和THF(3ml)中的溶液中。将混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。该溶液用水(1mL)稀释，并加入乙酸使其成为酸性。将此溶液装载到SCX柱上，用水洗涤，然后用甲醇洗涤，所述产物用在甲醇中的2M氨洗脱。由此获得乳膏状固体形式的标题化合物(169mg，65％)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.18(6H，s)，2.29(1H，d)，2.38(1H，d)，3.72(3H，s)，4.13-4.15(1H，m)，4.41(1H，d)，5.49(1H，d)，5.55(2H，s)，7.27(1H，s)，8.13(1H，s)，9.91(1H，s)；质谱：(M+H)⁺373。

实施例13

2-{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酰胺

将HATU(128mg，0.34mmol)加入到2-{(7R)-2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢蝶啶-7-基}乙酰胺(106mg，0.28mmol)(实施例12)和二异丙基乙胺(0.1mL)在DMF(2mL)中的混合物中。将混合物搅拌5分钟，然后加入浓氨水(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将所述混合物在DCM和水之间进行分配。有机溶液用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。残余物用制备性反相HPLC提纯(乙腈/水/0.1％氨)。获得无色固体形式的标题化合物(17mg，16％)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.73(3H，s)，4.03-4.18(2H，m)，5.44-5.60(3H，m)，6.82(1H，s)，7.27(1H，s)，7.79(1H，br)，8.15(1H，s)；质谱：(M+H)⁺372。

实施例14

使用类似于实施例10中所述的步骤，通过实施例12与表4中以“SM”表示的胺偶合，制得表4中所示的化合物。

表4

表4注解

所给产物的表征数据如下所示：

[1]¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ1.42-1.49(2H，m)，2.10(6H，s)，2.12-2.22(8H，m)，2.55-2.68(2H，m)，3.00(2H，q)，3.73(3H，s)，4.16(1H，d)，4.22(1H，t)，5.52(1H，d)，5.70(2H，s)，7.34(1H，s)，8.01(1H，t)，8.15(1H，s)，10.16(1H，s)；质谱：(M+H)⁺457。

[2]¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.19(9H，s)，2.23(3H，s)，2.32(2H，t)，2.82-2.94(2H，m)，3.22-3.25(2H，m)，3.76(3H，s)，4.33-4.37(2H，m)，5.52-5.65(3H，m)，6.92(1H，s)，7.43(1H，s)，8.15(1H，s)；质谱：(M+H)⁺443。

实施例15

2-氨基-8-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-5，7-二氢蝶啶-6-酮

2-[(2-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体27)(190mg，0.49mmol)在乙酸(10mL)中加热至70℃，加入铁粉(55mg，0.97mmol)，并将该混合物在70℃搅拌1.5小时。将所述混合物倾倒通过

用DCM(200mL)洗涤，并将滤液在真空中进行浓缩。加入NaHCO₃(饱和水溶液，200mL)并用DCM(3 x 100mL)萃取。将有机物合并，浓缩，用柱色谱提纯(用在DCM中的0-10％2M甲醇氨洗脱)，合并适宜的部分，得到黄色固体形式的标题化合物(87mg，54％)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.12(3H，s)，2.20(6H，s)，3.74(3H，s)，3.98(2H，s)，4.76(2H，s)，5.67(2H，s)，8.15(1H，s)，9.81(1H，s)；质谱：(M+H)⁺329。

用作起始物料的2-[(2-氨基-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体27)如下制备：

中间体28

N-(2-氯-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]甘氨酸甲酯

将在丙酮(10ml)中的2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基氨基]乙酸甲酯(中间体10)(1.15g，4.81mmol)加入到搅拌下的2，4-二氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶(1g，4.81mmol)和碳酸钾(731mg，5.29mmol)在丙酮(20ml)中的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将所述混合物在真空中进行浓缩，加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将有机物合并并在真空中进行浓缩，残余物用柱色谱提纯(用在异己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脱)，合并适宜的部分，得到橙色油形式的中间体28(958mg，49％)；¹ H NMR光谱(400MHz，CDCl₃)δ2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，2.37(3H，s)，3.76(6H，s)，4.41(2H，s)，4.71(2H，s)，8.14(1H，s)；质谱：(M+H)⁺410。

中间体27

N-(2-氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4-基)-N-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基]甘氨酸甲酯

将2-[(2-氯-6-甲基-5-硝基-嘧啶-4-基)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基)甲基]氨基]乙酸甲酯(中间体28)(465mg，1.13mmol)在THF(50ml)中搅拌，加入氨(28％在水中，10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将所述混合物在真空中进行浓缩并加入水(200mL)，用DCM(3 x 100mL)萃取并在真空中浓缩，得到橙色固体形式的中间体27(437mg，99％)；¹ H NMR光谱(400MHz，DMSO-d₆)δ2.21(9H，m)，3.63(3H，d)，3.73(3H，s)，4.39(2H，d)，4.98(2H，d)，7.90(2H，s)，8.14(1H，s)；质谱：(M+H)⁺391。

Claims

1.式I的化合物：

其中：

R¹、R²和R³独立地选自H、卤代、氰基、硝基或下式的基团：

-X¹-R⁸，

p是1或2；

A是NR⁹或CR¹⁰R¹¹；

或R⁴和R⁵一起形成氧代(＝O)；

或R¹⁰和R¹¹一起形成氧代(＝O)；

其中R⁷可以在碳上被一个或多个R¹⁵任选取代；

R¹³、R¹⁵和R¹⁶独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、脲基、C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_2-6链烯氧基、C_2-6炔氧基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰氧基、N-(C_1-6烷基)氨基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基、C_1-6烷酰基氨基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基、N′-(C_1-6烷基)脲基、N′，N′-(C_1-6烷基)₂脲基、N，N′，N′-(C_1-6烷基)₃脲基、C_1-6烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-6烷氧羰基、N-(C_1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-6烷基)₂氨磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-X⁸-、杂环基-X⁹-或杂芳基-X¹⁰-、

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中A是CR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如权利要求1中所定义。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R¹⁰是H；和

R¹¹选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-或杂芳基-X⁴-，其中所述的杂芳基是含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环，以及所述的杂环基是含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基，

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_3-7环烷基、苯基-、含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子的单环5或6-元杂芳基环、以及含有1或2个选自O、S和N的杂原子的单环5、6或7-元杂环基环，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R¹⁰是H；

R¹¹选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X²-、苯基-X²、杂环基-X³-和杂芳基-X⁴-，

以及其中R¹¹内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基的杂芳基，以及选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基的杂环基，

以及其中R¹³可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹³内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R¹⁰是H；和

R¹¹选自H和C_1-6烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代；

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。

6.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

R⁶选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

R¹⁶选自卤代、氰基、羟基、氨基、巯基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、环丙基-X⁸-、环丁基-X⁸-、环戊基-X⁸-、环己基-X⁸-、苯基-X⁸-、杂环基-X⁹-，其中所述的杂环基选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基，和杂芳基-X¹⁰-，其中所述的杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

7.权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

R⁶选自H、C_1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基-C_1-4烷基、环丙基-C_1-4烷基、环丁基-C_1-4烷基、环戊基-C_1-4烷基、环己基-C_1-4烷基、氮杂环丁烷基-C_1-4烷基、吡咯烷基-C_1-4烷基、吗啉基-C_1-4烷基、哌啶基-C_1-4烷基、咪唑烷基-C_1-4烷基、哌嗪基-C_1-4烷基和吡啶基-C_1-4烷基，

8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

A是CR¹⁰R¹¹；

R¹⁰是H；和

R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基；和

R⁶如权利要求6中所定义。

9.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R⁴和R⁵一起形成氧代。

10.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R⁷是氯。

11.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中：

R¹选自卤代和C_1-3烷基；

R²选自卤代、C_1-3烷氧基和C_1-3烷硫基；和

p是1，以及R³位于所述吡啶基氮的间位并且选自H、卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和C_1-4烷硫基。

12.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中式I中的吡啶基具有下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基-1-氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基和3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基。

13.前面权利要求任一项的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中式I中的下式基团

具有下式：

其中

表示与式I中氮的连接点。

14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中式I中的吡啶基具有下式：

选自4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-氯-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基吡啶-2-基、4-溴-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、4-碘-3，5-二甲基吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3-氯-4，5，6-三甲氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基吡啶-2-基、3，4，5-三甲基-1-氧基吡啶-2-基、3，4，5-三甲氧基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6-氯-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6-溴-4-甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基、6，4-二甲氧基-3，5-二甲基-1-氧基-吡啶-2-基、3-溴-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基和3-氯-4，5，6-三甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基；

R⁷是氯；和

R⁴和R⁵一起形成氧代。

15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，所述化合物具有式IF*：

其中：

R⁶和R¹¹如权利要求1中所定义。

16.权利要求15的式IF*化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R¹¹选自H和C_1-4烷基，其中R¹¹在碳上被一个或多个R¹³任选取代，所述R¹³选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、羧基氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_1-4烷酰氧基、N-(C_1-4烷基)氨基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基、C_1-4烷酰基氨基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基、C_1-4烷基S(O)_a其中a是0-2、C_1-4烷氧基羰基、N-(C_1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C_1-4烷基)₂氨磺酰基、C_1-4烷基磺酰基氨基、苯基、吡啶基和嘧啶基。

17.权利要求15的式IF*化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其中R⁶选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基-X⁵-、苯基-X⁵-、杂环基-X⁶-和杂芳基-X⁷-，

以及其中R⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

以及其中R¹⁶可以在碳上被一个或多个R¹⁸任选取代，

以及其中R¹⁶内的任何杂环基可以任选携带1个氧代取代基；

18.化合物，选自：

或其N-氧化物；

或其药学上可接受的盐。

19.药物组合物，其包含前面权利要求任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

20.权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，用作为药物。

21.权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，用于治疗癌症。

22.权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物在制备用于治疗癌症的药物方面的应用。

23.权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物在制备药物方面的应用，所述药物用于治疗部分或单独由HSP90介导的疾病。

24.权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物在制备药物方面的应用，所述药物与其它抗肿瘤剂同时、依次或分别地联合用于治疗癌症。

25.一种对患有癌症的人或动物进行治疗的方法，包括给予所述人或动物治疗有效量的权利要求1-18任一项所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。

26.权利要求1所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物的制备方法，其包括：

方法(a)：

为了制备式I的化合物，其中A是CR¹⁰R¹¹以及R⁴和R⁵一起形成氧代，在适宜的还原剂存在下使式II的化合物进行还原和成环反应：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁰、R¹¹和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护；以及Pg₁是适宜的羧基保护基；或

方法(b)

方法(c)

为了制备式I中R⁴和R⁵两个都是氢的那些化合物，将式I′的化合物还原：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、A和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护；或

方法(d)

为了制备式I的那些化合物其中A在式I的化合物中是CHR¹¹以及R¹¹是任选取代的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基或任选取代的碳-连接的杂环基，将式I″的化合物用式III的化合物进行脱质子化和烷基化：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷、R¹¹和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及Lg³是可置换的基团；或

方法(e)

式IV的化合物的胺化：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、A和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及Lg⁴是可置换的基团；或

方法(f)

为了制备式I的那些化合物其中A在式I的化合物中是CHR¹¹以及R¹¹是被羧基取代的C_1-6烷基，水解式I″′的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护，以及R²⁸是C_1-6烷基；或

方法(g)

为了制备式I的那些化合物其中A在式I的化合物中是CHR¹¹以及R¹¹是被氨基甲酰基、N-(C_1-6烷基)氨基甲酰基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基甲酰基取代的C_1-6烷基，将式I″″的化合物(或其适宜的盐)与氨或N-(C_1-6烷基)氨基或N，N-(C_1-6烷基)₂氨基偶合：

其中R¹、R²、R³、R⁶、R⁷和p如权利要求1中所定义，但如果必要的话，任何官能团可以被保护；

以及其后，如果必要的话(以任何顺序)：

(i)将式I的化合物转化为另一个式I的化合物；

(ii)除去任何保护基；和

(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。