JP4639182B2 - 置換された8’−ピリジニル−ジヒドロスピロ−[シクロアルキル]−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−6−オンおよび8’−ピリミジニル−ジヒドロスピロ−[シクロアルキル]−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−6−オン誘導体 - Google Patents
置換された8’−ピリジニル−ジヒドロスピロ−[シクロアルキル]−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−6−オンおよび8’−ピリミジニル−ジヒドロスピロ−[シクロアルキル]−ピリミド[1,2−a]ピリミジン−6−オン誘導体 Download PDFInfo
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Description
より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および/または治療することができる医薬の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
Xは、二つの水素原子、一つの硫黄原子、一つの酸素原子または一つのC1-2アルキル基と一つの水素原子を表し、
Yは、結合手、カルボニル基、C1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、
R2は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、該環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよい、
R3は、水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
mは1〜4を表し、
nは0〜3を表し、
pは0〜2を表し、そして
qは0〜2を表し、p+qは4より小さい数である)
で表されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体またはその塩、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
その医薬の好ましい具体例として、GSK3βの異常な活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置に有用な前記の医薬ならびに神経変性疾患およびそれに加えて、非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/治療的処置に有用な前記の医薬が提供される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、水素全てがハロゲンで置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す。
C1-5モノアルキルアミノ基は、一つのC1-6アルキル基で置換されたアミノ基を、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基。プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
脱離基Lは、容易に開裂および置換できる基を表し、そのような基は、例えばトシル、メシル、臭素などである。
酸-付加塩を製造するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離の塩基性化合物と組み合わせたときに、医薬的に許容される塩、すなわちそのアニオンが、その塩の医薬的な用量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成するようなものを含む。それゆえ、遊離の塩基性化合物が有している有益な性質は、そのアニオンに帰せられる副作用により損なわれない。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、あらゆる酸-付加塩が本発明の範囲内である。
本発明の化合物の例を、以下の表1に示す。しかし、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
(式中、(1)R1は3-もしくは4-ピリジン環、より好ましくは4-ピリジン環、または4-もしくは5-ピリミジン環、より好ましくは4-ピリミジン環を表し、該環はC1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基もしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、そして/または
(2)R2はベンゼン環またはナフタレン環を表し、該環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、そして/または
(3)R3は水素原子、C1-3アルキル基またはハロゲン原子、より好ましくは水素原子を表し、そして/または
(4)Yは結合手、カルボニル基、またはC1-3アルキル基、ヒドロキ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
(5) p + qは2または3、好ましくは2に等しく、そしてより具体的には、ここでR1、R2、R3およびYは上記で定義されたとおりである)
の化合物を含む。
(式中、
(1)R1は無置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し、そして/または
(2)R2はベンゼン環を表し、その環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、そして/または
(3)R3は水素原子を表し、そして/または
(4)Xは二つの水素原子を表し、そして/または
(5)Yは結合手、カルボニル基、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、そして/または
(6)pは2を表し、qは0を表し、そしてより具体的には、ここでR1、R2、R3、X、Y、pおよびqは上記で定義されたとおりである)
の化合物を含む。
1. 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ [シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
2. 1'-(2-オキソ-2-フェニル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
3. 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド [1,2-a] ピリミジン]-6'(1'H)-オン
4. 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
5. 1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
7. 1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
8. 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
9. 1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
10. 1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
12. 1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
13. 1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
14. 1'-(フェニルメチル)- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
15. 1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
17. 1'-(フェニルメチル)- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
18. 1'-(フェニルメチル)- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
19. 1'-(フェニルメチル)- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
20. 1'-(フェニルエチル)- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
22. 1'-(フェニルエチル)- 8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
23. 1'-(フェニルエチル)- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
24. 1'-(フェニルエチル)- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
25. 1'-(2-ヒドロキシ-2-(3-ブロモ-フェニルエチル))- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
26. 1'-(2-オキソ-2-(3-ブロモ-フェニルエチル))- 8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン。
これらの化合物は、例えば以下に説明する方法により製造できる。
製造方法
前記の式(I)で表されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン化合物は、スキーム1に記載された方法により製造され得る。
式(II)の化合物は、商業的に入手できるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
式(III)の化合物は、スキーム2に定義された方法により製造され得る。
さらなる課題として、本発明は、式(I)の化合物を製造するための中間体
としての式(III)の化合物にも関する。
例えば、式(IV)(ここで、R1は、C 1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基もしくはハロゲン原子により任意に置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環を表す)の化合物は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基もしくはハロゲンで任意に置換されていてもよいイソニコチン酸またはピリミジン-カルボン酸を、対応するマロン酸モノエステルとそれぞれ反応させることによって製造することができる。この反応は、例えば1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールのようなカップリング試薬の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、20〜70℃の範囲の温度のような、当業者によく知られている方法を用いて行われ得る。
例えば、式(V)(ここで、mが1を表すとき、pは2を表し、qは0を表す)の化合物は、スキーム3で定義された方法により、そして最後の工程についてはSmithおよびChristensenにより記載された方法(J. Org. Chem. 1955、20、829)により製造され得る。用いられる条件は、化学的な実施例中に記載されている。
(上記のスキーム中、Pgは保護基を表す)
式(VI)の化合物は、BertusおよびSzymoniak により記載された方法(Chem. Commun. 2001、1792)により合成され得る。
式(X)の化合物は、スズキらにより記載された方法(Synthetic Communication 1998、28(4)、701)により合成され得る。
さらに、本発明の化合物は、例えばパーキンソン病、タウ病(例えば、前側頭頭頂の痴呆、皮質基底部の変性、ピック病、進行性核上麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆、急性脳卒中およびその他の外傷性の障害、脳血管障害(例えば加齢黄斑変性)、脳および脊髄の損傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/または治療的処置のための医薬を製造するための活性成分としても有用である。
医薬組成物のタイプは特に限定されない。そして、その組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても供給され得る。例えば、医薬組成物は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳液、懸濁液、溶液などのような経口投与用の医薬組成物の形態、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口用の医薬組成物の形態に製剤化され得る。
注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態のような粉末の製剤として製剤化され、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーでコーティングされたような持続製剤は、脳内に直接投与され得る。
本発明は、以下の一般的な実施例を参照に具体的に説明されるが、これらの実施例により本発明の範囲は限定されない。
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン (1:1) (塩酸塩)
1.1 2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エタノール塩酸塩 (1:1)
1-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロプロピルアミン(8.63g、45.11 mmol)および10 重量%のパラジウム活性炭(3g)のイソプロパノール(100 ml)溶液に、イソプロパノール中の塩酸(5〜6 N)(100 ml)を加えた。混合物を4気圧の水素圧下、40℃で、水素の取り込みが止まるまで、振盪した。触媒をろ別し、イソプロパノールで洗浄した。ろ液を蒸発乾固して、純粋な生成物(6.22g)を粘性の油状物として得た。
テトラヒドロフラン(63 ml)中の 2-(1-アミノ-シクロプロピル)-エタノール塩酸塩 (1:1)(6.21g、45.11 mmol)の溶液に、水(1 ml)、テトラヒドロフラン(21 ml)中のトリエチルアミン(12.68 ml、90.22 mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(9.84g、45.11 mmol)を加えた。生成する混合物を室温で16時間撹拌した。
混合物を蒸発し、ジエチルエーテル(100 ml)に溶解し、塩酸水溶液(0.1 N)で処理した。抽出液を合わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発した。粗生成物を水で粉砕し、ろ過し、純粋な生成物(6.68g)を白色固体として得た。
Mp : 93〜95℃
無水ジクロロメタン(61 ml)中のtert-ブチル 1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピルカーバメート(6.472g、32.16 mmol)の溶液に、無水トリエチルアミン(12.79 ml、91 mmol)を加えた。生成する混合物を−20℃に冷却する。次いで、無水ジクロロメタン(11 ml)中のメシルクロライド(3.54 ml、45.66 mmol)を加えた。生成する混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷-水中に注ぎ、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。粗生成物を石油エーテルで粉砕し、ろ過して、純粋な生成物(7.82g)をオレンジ色の固体として得た。
Mp : 88〜89℃
無水ジメチルホルムアミド(35 ml)中の2-[1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-シクロプロピル]エチルメタンスルホネート(7.82g、28 mmol)の溶液に、フタルイミドカリウム(5.45g、29.4 mmol)を加えた。生成する混合物を150℃で18時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を乾燥するまで蒸発し、粗生成物を水中で加熱し、沈殿物をろ取した。生成物を乾燥し、純粋な生成物(4.63g)をオレンジ色の固体として得た。
Mp : 125〜127℃
エタノール(80 ml)中のtert-ブチル 1-[2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)エチル]シクロプロピルカーバメート(4.57g、13.83 mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(3.36ml、69.16 mmol)を加え、生成する混合物を16時間還流下に加熱した。混合物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を蒸発乾固し、純粋な化合物(2.3g)をオレンジ色の油状物として得た。
酢酸中の臭化水素(33%)の溶液(20 ml)に、tert-ブチル 1-(2-アミノエチル)シクロプロピルカーバメート(2.29g、11.46 mmol)を加え、生成する溶液を60℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、ジエチルエーテルを加えた。生成する沈殿をろ取した。生成物を乾燥し、純粋な生成物(2.69g)を褐色固体として得た。
Mp : 233〜235℃
メタノール(21 ml)中の1-(2-アミノエチル)シクロプロパンアミン臭化水素酸塩(2.65g、10.11 mmol)の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(5.55 N、3.83 ml、21.24 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。沈殿物をろ別し、ろ液を蒸発した。粗生成物を水(9 ml)に溶解し、ブロモシアン(1.07g、10.11 mmol)を少しずつ加えた。生成する混合物を室温で2時間撹拌し、蒸発乾固し、純粋な生成物(2.08g)をオレンジ色の油状物として得た。
エタノール(17 ml)中のエチル 3-(ピリジン-4-イル)-3-オキソプロピオネート(1.77g、9.19 mmol)、4,6-ジアザスピロ[2.5]オクト-5-エン-5-アミン臭化水素酸塩(2.084g、10.11 mmol)および炭酸カリウム(2.79g、20.22 mmol)の混合物を還流温度で12時間加熱した。冷却した溶液を蒸発し、溶媒を除去し、残渣を水で処理し、沈殿物をろ取し、生成物(0.88g)を黄色粉末として得た。
Mp: 277〜278℃
無水ジメチルホルムアミド(10 ml)中の8'-ピリジニル-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン(0.5g、1.97 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(0.173g、4.33 mmol)を加えた。混合物を50℃で1時間撹拌した。次いで、(1-S)-2-クロロ-1-フェニル エタノール(0.4g、2.56 mmol)を加え、混合物を120℃で16時間撹拌した。
水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発して粗生成物を得た。100/0〜95/5の割合のエチル ジクロロメタン/メタノールの混液で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態にある化合物を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、純粋な生成物(0.443g)を得た。
Mp : 219〜221℃, [α]D= -9.5 (c=0.4, CH3OH).
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.90 (d, 2H) ; 8.35 (d, 2H) ; 7.12-7.46 (m, 5H) ; 6.61 (s, 1H) ; 4.88 (t, 1H) ; 3.4-4.05 (m, 4H) ; 1.83 (t, 2H) ; 1.03-1.33 (m, 2H) ; 0.58-0.85 (m, 2H).
1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン (1:1) (塩酸塩)
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジ]-6'(1'H)-オン(0.31g、0.83 mmol)を無水ジクロロメタン(8 ml)に溶解し、N-メチルモルホリン N-オキサイド(0.145g、1.24 mmol)、テトラ-n-プロピルアンモニウム パールテネート(0.003g、0.0083 mmol)および粉末モレキュラーシーブス(4A)(1g)と混合した。混合物を窒素雰囲気下、20℃で12時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発して、粗生成物を得た。100/0〜95/5の割合のジクロロメタン/メタノールの混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、遊離塩基の形態にある化合物を得、これを塩酸塩に変換して、純粋な生成物(0.078g)を得た。
Mp : 232〜234℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ 8.62 (d, 2H) ; 8.03 (d, 2H) ; 8.00 (d, 2H) ; 7.51-7.78 (m, 3H) ; 6.61 (s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 4.01 (t, 2H) ; 2.04 (t, 2H) ; 1.17 (t, 2H) ; 0.78 (t, 2H).
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン (1:1) (塩酸塩)
3.1 (1-アミノシクロペンチル)アセトニトリル
アンモニア水溶液(29%、170 ml)およびメタノール(57 ml)中のシクロペンチリデンアセトニトリル(15.91g、0.15 mol)の溶液を、封管中、100℃で24時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を90/10の割合のジクロロメタン/メタノールの混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、生成物(12.15g)を無色油状物として得た。
(1-アミノシクロペンチル)アセトニトリルを用い、工程1.2に記載された方法と同様にして、この物質を得た。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
ジエチルエーテル(687 ml)中の水素化リチウムアルミニウム(8.48g、223.63 mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル(344 ml)に溶解したtert-ブチル 1-(シアノメチル)シクロペンチルカーバメート(16.7g、74.54 mmol)を滴下した。生成する混合物を窒素雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。
反応混合物を0℃で、ジエチルエーテル(100 ml)で希釈し、過剰な硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。さらに固体の硫酸ナトリウムを加え、有機相をろ過し、塩を除いた。溶媒を蒸発乾固し、生成物(13.83g)を油状物質として得た。
tert-ブチル 1-(2-アミノエチル)シクロペンチルカーバメートを用い、工程1.6に記載された方法と同様にして、この物質を得た。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
Mp : 194〜196℃
1-(2-アミノエチル)シクロペンタンアミン臭化水素酸塩 (1:2)を用い、工程1.7に記載された方法と同様にして、この物質を得た。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
6,8-ジアザスピロ[4.5]デク-7-エン-7-アミン臭化水素酸塩(1 : 1)を用い、工程1.8に記載された方法と同様にして、この物質を得た。この化合物を次の工程でそのまま使用した。
Mp : 241〜243℃
8'-ピリジニル-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]-ピリミジン]-6'(1'H)-オンを用い、工程1.9に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 221〜223℃, [α]D= -32.8 (c=1.036, CH3OH).
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ8.91 (d, 2H) ; 8.41 (d, 2H) ; 7.13-7.47 (m, 5H) ; 6.67 (s, 1H) ; 5.22 (dd, 1H) ; 3.71-4.04 (m, 3H) ; 3.38-3.59 (m, 1H) ; 2.26-2.62 (m, 2H) ; 1.76-2.15 (dm, 2H) ; 1.30-1.76 (m, 6H).
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
4.1 8'-ピリミジニル-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
エチル 3-(4-ピリミジニル)-3-オキソプロピオネート(特許DE 2705582に記載された方法と同様にして製造された)および6,8-ジアザスピロ[4.5]デク-7-エン-7-アミン臭化水素酸塩 (1 : 1) (実施例3.5により製造された)を用い、工程1.8に記載された方法と同様にして、この物質を得た。得られた化合物を水で処理し、ろ過により回収して、生成物(2.92g)を得た。
Mp : 243〜244℃
8'-ピリミジニル-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)を用い、工程1.9に記載された方法と同様にして、この物質を得た。
Mp : 157〜158℃, [α]D= -28.9 (c=1.018, CH3OH).
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ9.28 (s, 1H) ; 9.01 (d, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 7.15-7.50 (m, 5H) ; 6.72 (s, 1H) ; 5.19 (t, 1H) ; 3.70-4.04 (m, 3H) ; 3.38-3.58 (m, 1H) ; 2.26-2.55 (m, 2H) ; 1.74-2.12 (dm, 2H) ; 1.25-1.74 (m, 6H).
表において、R1は無置換のピリミジン-4-イル基または無置換のピリジン-4-イル基であり、pは2を表し、qは0を表し、Phはフェニル基を表し、「Y」欄中の(S)、(R)または(Rac.)は炭素原子の立体化学:
(rac.)はラセミ混合物を意味する
(R)は絶対配置Rを意味する
(S)は絶対配置Sを意味する
を示す。
二つの異なるプロトコルを用いることができる。
一番目のプロトコル:前もってリン酸化されたGS1ペプチド(7.5 μM)およびATP(33P-ATPを300,000 cpm含有)(10 μM)を、Tris-HCl(25 mM)、pH 7.5、DTT(0.6 mM)、MgCl2(6 mM)、EGTA(0.6 mM)、BSA (0.05 mg/ml) バッファー中、GSK3βの存在下、室温で1時間インキュベートした(全反応体積:100マイクロリッター)。
ポリリン酸(85% P2O5)(25 g)、85% H3PO4(126 ml)、H2Oで500 mlにした溶液(100 μl)で反応を停止し、次いで、使用前に1:100に希釈した。次いで、反応混合物の一定量をワットマン(Whatman) P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液でリンスした。取り込まれた33P放射活性を液体シンチレーションスペクトロメータにより測定した。
リン酸化されたGS-1ペプチドは次の配列:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
を有した。
本発明の化合物のGSK3β阻害活性をIC50で表す。実例として、表1の化合物のIC50の範囲は、1ナノモル〜1マイクロモルの間の濃度である。
例えば、表1の化合物番号10は0.0006 μMを示す。
(1)錠剤
次の成分を通常の方法で混合し、慣用の装置を使って圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶セルロース 60 mg
トウモロコシデンプン 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
次の成分を通常の方法により混合し、軟カプセルに充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
次の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプルに含まれる注射剤を製造した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
本発明の化合物は、GSK3β阻害活性を有し、GSK3βの異常活性に起因する疾患、より具体的には神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用の医薬の活性成分として有用である。
Claims (12)
- 式(I):
Xは二つの水素原子を表し、
Yは、結合手、カルボニル基、またはC1-6アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-2パーハロゲン化アルキル基もしくはアミノ基から選択される1または2の基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表し、
R1は、2、3もしくは4-ピリジン環または2、4もしくは5-ピリミジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R2は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、該環はC1-6アルキル基、メチレンジオキシ基、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-5モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は水素原子を表し、
mは1〜4を表し、
nは0〜3を表し、
pは2を表し、そして
qは0を表す)
で表されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - R1が無置換の4-ピリジニル基または無置換の4-ピリミジニル基を表す、請求項1に記載のジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- R1が無置換の4-ピリジン環または4-ピリミジン環を表し、そして
R2がベンゼン環を表し、該ベンゼン環はC1-3アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-2アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、そして
Yが結合手、カルボニル基、またはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよいメチレン基を表す、
請求項1または2に記載のジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[2-オキソ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルメチル)-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルメチル)-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルメチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルメチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルメチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルエチル)-8'-ピリジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロプロパン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルエチル)-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(フェニルエチル)-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ-[シクロペンタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、
1'-(2-ヒドロキシ-2-(3-ブロモ-フェニルエチル))-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン、および
1'-(2-オキソ-2-(3-ブロモ-フェニルエチル))-8'-ピリミジン-4-イル-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロブタン-1,2'-ピリミド[1,2-a]ピリミジン]-6'(1'H)-オン
からなる群から選択されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1に記載の式(I)で表されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択される物質を有効成分として含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるジヒドロスピロ-[シクロアルキル]-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウ病、血管性痴呆、急性脳卒中、外傷性の障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 非インスリン依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症または癌の予防的および/または治療的処置のための、請求項1〜4のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB-細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項11に記載の医薬組成物。
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