FR2812636A1

FR2812636A1 - Nouveaux derives 2-phenyl imidazo[1.2-a]pyrimidin-5-ones et 2-phenyl 2,3-dihydro imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-ones

Info

Publication number: FR2812636A1
Application number: FR0010215A
Authority: FR
Original assignee: Novapharme
Current assignee: Novapharme
Priority date: 2000-08-02
Filing date: 2000-08-02
Publication date: 2002-02-08

Abstract

Cette invention concerne des composés de formule générale (1) suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - la ligne pointillée représente la présence d'une double liaison éventuelle;- R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 -C6 , cycloalkyle en C3 -C6 , alkènyle en C2 -C6 , ou alkynyle en C3 -C6 éventuellement substitué;- R2 lorsqu'il est présent représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 -C6 ou cycloalkyle en C3 -C6 , R2 étant absent lorsque la ligne pointillée représente une double liaison;- R3 représente un groupe -Y-phényle, le groupe phényle étant éventuellement substitué;- R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1 -C6 , cycloalkyle en C3 -C6 , aryle en C6 -C12 ou un groupe formyle, éventuellement substitués,ainsi que leurs racémiques et énantiomères.Ces composés sont utiles comme sédatifs et anesthésiques généraux.

Description

La présente invention se rapporte de manière générale à de nouveaux dérivés d'imidazo[1.2-a]pyrimidin-5-ones et de nouveaux dérivés de 2,3-dihydro imidazo[1,2a]pyrimidin-5-ones, d'activité sédative et anesthésique générale, à un procédé de préparation ainsi qu'à des compositions thérapeutiques les contenant.

On dispose d'un nombre relativement faible d'agents ayant une activité anesthésique générale, d'action rapide et de demi-vie plasmatique courte, capable d'induire le sommeil. De plus parmi ceux ci un grand nombre ne sont pas appropriés pour le maintien de l'anesthésie par perfusion à cause de nombreux effets secondaires (N. M. Hamilton ExpOpin. Ther Patents 1997, 7(11), 1321-32).

Le but de la présente invention est de fournir des composés ayant une activité anesthésique générale, d'action rapide et de demi-vie plasmatique courte, capables de maintenir une anesthésie après induction de celle-ci et ne présentant pas plus d'un effet secondaire indésirable tel que tremblement, catalepsie, convulsion, opisthotonos et respiration irrégulière ou accélérée ou ne présentant pas plusieurs de ces effets secondaires de manière marquée.

L'invention a pour objet des composés de formule générale (1) suivante :

dans laquelle : - la ligne pointillée représente la présence d'une double liaison éventuelle ; - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C6, cycloalkyle en C3-C6, alkènyle en C2-C6, ou alkynyle en C3-C6 éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe OH, R, CONRR', COR, COOR, OCOR, R et R' identiques ou différents représentant un groupe alkyle en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C6 ou aryle en C6-C12 ;

- R2 lorsqu'il est présent représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Ce ou cycloalkyle en C3-C6, R2 étant absent lorsque la ligne pointillée représente une double liaison ; - R3 représente un groupe-Y-phényle, Y représentant une liaison simple ou une chaîne alkylène en C1-C6, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, et N, et le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alkoxy en C1-C6, NH2, NHR, NRR', CONH2, CONHR, CONRR', CHO, COR, COOH, COOR, OCOH, OCOR, NCOH, NCOR, R et R' étant tels que définis précédemment, ou
R2 lorsqu'il est présent forme avec R3 un groupe (CH2)n avec n=4,5 ou 6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en CiC6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C12 ou un groupe formyle, les groupes alkyle, cycloalkyle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, OH, OR, CHO, COR, CONH2, OCOR, OCONRR', OCONH2 avec R et R' tels que définis précédemment ou R4 représente un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 12 chaînons, saturé ou insaturé, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, S et N ; ainsi que leurs racémiques et énantiomères lorsque la ligne pointillée représente une liaison simple et les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés à l'exception du composé pour lequel Ri représente hydrogène, R3 phényle, R4 méthyle et la ligne pointillée une double liaison.

Le composé imidazole de formule générale (1) pour lequel R1 = H, R3 = phényl, R4 = méthyle et la ligne pointillée représente une double liaison, a été décrit par S. C. Bell et al, J. Amer. Chem. Soc, 1960,82, 1469-71. Cependant, aucune activité pharmacologique n'a été rapportée pour ce composé.

L'invention a donc également pour objet les composés de formule générale (1) définis ci-dessus y compris la 7-méthyl-2-phényl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-one, ses racémiques et énantiomères, en tant que médicaments.

Un premier groupe de composés préférés est constitué par ceux dans lesquels la ligne pointillée représente une liaison simple à savoir les dérivés 2,3-dihydro-2-phényl-

imidazo[ l ,2-a ]pyrimidin-5-ones. Parmi ceux-ci, les énantiomères R (+) la meilleure activité.

De manière générale, on préfère dans les composés de formule générale (1), qu'au moins une, avantageusement au moins deux, de préférence au moins trois, et de manière plus préférée toutes les conditions ci-après soient satisfaites.

- R1 représente alkyle en C1-C6 : - R2 représente hydrogène ; - R3 représente phényle ;

- R4 représente un groupe (Ci-C6)alkyl-0-(C)-C6)R, R étant tel que défini précédemment, notamment (Ci-C6)alkyle ou phényle.

Un sous-groupe de composés préférés est celui dans lequel les conditions cidessus sont satisfaites avec R1 représentant plus particulièrement le groupe n-propyle et/ou

R4 représentant CH2-0-(CI-C4)alkyle.

Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle.

Les groupes en C1-C4 sont toutefois préférés.

Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés saturés et comprenant de 3 à 6 atomes de carbone. On préfère plus particulièrement les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, et cyclohexyle. Ces groupes peuvent éventuellement être substitués par des groupes alkyle en C1-C4.

Les groupes "alkényles" au sens de l'invention sont des groupes hydrocarbonés correspondant aux groupes alkyle ci-dessus mais présentant une, deux ou trois doubles liaisons.

Les groupes "alkynyles" au sens de l'invention sont des groupes hydrocarbonés correspondant aux groupes alkyle ci-dessus mais présentant une, deux ou trois triples liaisons.

Les groupes "aryles" au sens de l'invention sont des groupes hydrocarbonés aromatiques, monocycliques ou bicycliques dont tous les maillons sont constitués par des atomes de carbone.

Par "alkylène", on entend une chaîne divalente, dérivée d'un groupe alkyle tel que défini ci-dessus par enlèvement d'un second atome d'hydrogène. On préfère des enchaînements linéaires de type (CH2)n' avec n' compris entre 1 et 6. On peut citer notamment la chaîne méthylène -CH2-.

Par "halogène" on entend un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Le terme "groupe hétérocyclique" désigne des cycles carbonés saturés ou insaturés monocycliques, bicycliques, éventuellement aromatiques ayant de 5 à 12 chaînons et présentant 1,2 ou 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi 0, N et S.

Des exemples préférés d'hétérocycles insaturés sont dihydrofuryle, dihydrothiényle, dihydropyrrolyle, pyrrolinyle, oxazolinyle, thiazolinyle, imidazolinyle, benzimidazolyle, pyrazolinyle, isoxazolinyle, isothiazolinyle, oxadiazolinyle, pyranyle et les dérivés mono-insaturés de la pipéridine, du dioxane, de la pipérazine, du trithiane, de la morpholine, du dithiane, de la thiomorpholine, ainsi que tétrahydropyridazinyle, tétrahydropyrimidinyle, et tétrahydrotriazinyle.

Des exemples de groupes hétérocycliques aromatiques sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle et triazinyle.

Les composés de formule générale (1) peuvent être préparés par les procédés suivants qui constituent également des objets de l'invention.

I. Lorsque dans la formule générale (1) la ligne pointillée est absente et le composé de formule générale (1) est une 2,3-dihydro-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)one, c'est-à-dire que les composés de l'invention répondent à la formule générale (lA) ci-après :

ceux-ci peuvent être obtenus par un procédé comprenant les étapes suivantes: - soit : ai) réaction d'un composé de formule générale (2A)

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule générale (3)

dans laquelle R5 représente un groupe alkyle, de préférence en C1-C6 et R4 est tel que défini précédemment, en milieu neutre ou basique, en présence d'un solvant anhydre, pour obtenir un composé de formule générale (1) dans laquelle Ri représente H, bi) puis, les composés de formule générale (lA), dans lesquels R1 est différent de H, peuvent être préparés directement à partir des racémiques ou énantiomères des composés obtenus à l'étape a1) par une réaction d'alkylation avec un composé de formule générale (4) (méthode A),
R1-X (4) dans laquelle R1 est un groupe tel que défini précédemment à l'exception de H, et X représente de préférence un atome d'halogène ou un autre groupe partant, par exemple tosyle, mesyle ; - soit : a2) réaction d'un composé de formule générale (2B) :

dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, à l'exception de R1 est égal à H, avec un composé de formule générale (3) tel que défini ci-dessus en milieu neutre ou basique, en présence d'un solvant anhydre (méthode B) ; c) isolement du composé de formule générale (lA) obtenu.

La réaction d'alkylation de l'étape bi) est réalisée en présence d'une base telle que K2C03, NaOH, NaH, etc dans un solvant, par exemple l'acétone, le tétrahydrofuranne, un alcool ou le diméthylformamide.

II. Lorsque dans la formule générale (1), la ligne pointillée représente la présence d'une liaison double, c'est-à-dire que les composés de l'invention répondent à la formule générale (1B) ci-après :

ceux-ci peuvent être obtenus par un procédé comprenant les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale (6)

dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale (7),

dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et X est un groupe partant tel que défini précédemment en présence d'une base, et b) isolement du composé de formule générale (1B) obtenu.

La cyclisation entre les composés de structures (2A) ou (2B) d'une part et les composés de structure (3) est réalisée en milieu neutre ou en milieu basique de type K2CO3,

alcoolate de sodium etc... dans un solvant anhydre de type alcool, tétrahydrofuranne, diméthylformamide, etc...

Selon les conditions utilisées pour cette étape de cyclisation, il se forme en

proportion variable deux isomères ; une 2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-one et une 2,3-dihydro- imidazo[1,2-a]pyrimidin-7-one. La structure de ces deux isomères a été confirmée par étude de RMN 1D (1H et 13C APT) et RMN 2D (COSY, HSQC, HMBC 1H- 13C et HMBC 1H-15N).

Pour isoler le produit recherché, les isomères sont séparés à l'aide de méthodes habituelles bien connues de l'homme du métier, telles que la cristallisation sélective, ou des méthodes chromatographiques.

La plupart des dérivés racémiques de formule générale (2A) et (2B) sont décrits dans la publication de W. L. Matier et al (J. of Med. Chem.1973, 16(8), 901-908).

Les composés de structures générales (2A) et (2B) peuvent également être préparés par cyclisation des dérivés racémiques, et énantiomères de 1-phényl-ethanediamine de structure générale

dans laquelle R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment avec un agent tel que avec le bromure de cyanogène ou tout autre réactif équivalent, notamment la cyanamide.

Les dérivés R(+) et S(-) de formule générale (2A) pour lequel R2 = H et R3 = phényle sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention.

III. Lorsque dans la formule générale (1), R2 et R3 pris ensemble forment un groupe (CH2)n avec n tel que défini ci-dessus, les composés de l'invention peuvent être obtenus par un procédé comprenant une étape de cyclisation de composés (2A) ou (2B) pour lesquels R2 et R3 forment un groupe (CH2)n avec un composé de structure générale (3) dans les mêmes conditions que celles décrites précédemment.

Le composé (2B) dans lequel R2-R3 = (CH2)5 et R1 =Me est décrit dans la littérature (Jagiello-Wojtowicz E. et al, Acta Pol. Phann., 1988, 45(4), 351-8)
Les autres composés de structure (2A) et (2B) pour lesquels R2 et R3 forment un cycle cyclohexyle et R1 est différent de méthyle sont originaux et constituent un autre objet de l'invention.

Le composé de formule (2B) dans lequel R2 et R3 pris ensemble représentent (CH2)5 et R1 représente propyle, peut être obtenu selon le schéma suivant :

0 CN CN a NaCN /\/ /S/ TEA/NH4CUH20 ~ NH2 -- ~ NHCOEt NH2 ###U -NHnPr . ÓrNH2 nPr conformément à la méthode décrite par Fernandez M. A. et al, Anales de la Real Academia de Farmacia, 1988,54(3), 502-10.

Le 1-amino cyclohexane carbonitrile est également décrit dans l'article de Fernandez M. A. et al, (supra).

Le 1-amino cyclohexane carbonitrile est acylé par C2H5COCI. L'amide obtenu est réduit par un hydrure métallique tel LiH, LiAlH4 (ou LAH). La diamine est cyclisée par BrCN.

Ces dérivés de formule (8) sont décrits dans les publications de W. L. Matier et al (Supra) et dans celle de K. Weinhardt et al (J. Med. Chem. 1984, 27, 616-27).

L'isomère R (+) structure générale (8) est également décrit dans la littérature (ASPESELLA L. et al., Gazz. Chim. Ital. 1955, 85, 1062)
Les composés de formule générale (3), pour lesquels R4 représente un groupe alkoxyalkyle, sont, soit disponibles dans le commerce notamment lorsque R4 = CH20CH3,

soit décrits dans la littérature notamment lorsque l4 représente CH20Et, CH20iPr, CH20Ph, CH2CH2OMe et CH2CH2CH2OMe (Greth Erich et al, Eur. Pat. Appl, 1983)). Les composés

de formule (3) dans lesquels R4 représente CH20Pr sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention.

Ces composés peuvent être préparés par un procédé similaire à celui décrit par Greth Erich et al (ci-dessus), à partir des composés de départ correspondants.

Les dérivés de structure (1) pour lesquels R4 comporte une fonction alcool de type R4 = Alkyl1-OH, sont préparés par déalkylation des éthers correspondants Alkyl1-OAlkyles2 à l'aide d'acides de Lewis tel que le tribromure de bore par les méthodes classiques.

L'invention concerne également les sels d'addition formés sur les amines à l'aide d'acides physiologiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide fumarique, l'acide maléique etc .

L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé de formule générale (1) cidessus.

Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend un composé selon l'invention en une concentration comprise entre 1 et 25 mg/ml.

La composition selon l'invention est plus spécialement destinée à être administrée par voie injectable, de préférence par voie intraveineuse. La dose à administrer dépend de la durée de l'anesthésie, de la nature de l'intervention, et du poids corporel du patient.

Elle est généralement comprise entre 1 et 25 mg, soit en bolus, soit en perfusion.

Le véhicule pharmaceutique consiste à tout véhicule généralement utilisable pour des compositions de ce type à visée anesthésique. On peut notamment citer le PEG- 400, le propylène glycol, l'éthanol, le glucose à 5 %, le chlorure de sodium à 0,9 %.

Les exemples décrits ci-après sont destinés à illustrer l'invention sans la limiter.

EXEMPLE 1.

(+/-V2.3-DIHYDRO-7-METHOXYMETHYL-2-PHENYL-1-PROPYL IMIDAZOfI,2-aIPYRiMIDIN- 5(1H)-ONE (COMPOSE N 30) (méthode A)

A une solution molaire (100ml) de méthylate de sodium dans le méthanol, on ajoute 13,9 g (0,095 M) de 4-méthoxy-3-oxobutanoate de méthyle, puis 15,5 g (0,095 M) de (+/-)-2-amino-4,5-dihydro-4(5)-phényl-imidazole par portions entre 10 et 15 C, sous atmosphère d'azote.

On porte à reflux pendant 2 heures puis on concentre l'alcool.

Le précipité obtenu est lavé par l'eau, puis par une solution d'acide acétique à 10%, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.

Après séchage sur sulfate de magnésium, on obtient un mélange brut (poids : 17 g, rendement brut : 77%)
La chromatographie sur couche mince indique deux produits (Rf= 0,65 et 0,3 ; éluant CH2Cl2/MeOH=9/1) de structure isomère respective (+/-)-2.3-dihydro-7

(et 5-)méthoxylméthyl-2-phényl imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(ll-one et -7(lI-one.

A une suspension de 12. 2 g (0. 047 M) du mélange brut précédent dans le diméthylformamide anhydre (100ml) sous N2 entre 10 et 15 C, on additionne 2 g (0,05 M) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile minérale en présence d'une quantité catalytique de Nal (0. 75g, 10 M%).

On additionne 6. 5 g (0. 055 M) de 1-bromopropane dans le DMF (10 ml) entre 25 C et 30 C puis on chauffe pendant environ 2h à 60 C.

Le solvant est concentré par distillation sous vide et le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle (300 ml).

On neutralise par une solution d'acide acétique à 10% puis par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage et concentration, une chromatographie sur

colonne du mélange brut sur gel de silice.(15-40)J. ; éluants : CH2CI2 puis CH2Cb/ MeOH = 99/1 et 97. 5/2.5) permet d'isoler les deux isomères A (CCM : Rf = 0,6, majoritaire, éluant : CH2Cl2/MeOH = 95/5) et B (CCM : Rf = 0,25, minoritaire) de structures respectives 5-ones (composé recherché) et 7-one (rapport isomérique : 5-oxo/7-oxo=96/4) :

Isomère A : (+/-l-2.3-dihydro-7-méthoxvméthphényl-1-propyl imidazo[1.2alpyrimidine-5(JH)-one (10,8 g, 76%) base : huile

RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,26 -7,41(m, Ar, 5H); 5.95(H6, s, 1H); 4.90 (H2, dd, 1H), 4.45(H3, dd, 1H), 4.20(CH20, s, 2H, ), 3.90 (H3, dd,1H), 3.55(NCH10, m, 1H), 3.45(OCH3, s, , 3H), 2.85(NCH10, m, 1H), 1.50(CH2, m, 2H), 0.80 (CH3, 3H,).

RMN 13C (50 MHz, CDC13) : 166.2 (C7), 161.8(C5), 156.2 (C9), 139. 1, 129. 1, 128. 9, 126.899.7 (C6), 74.2(CH20), 59.8 (C2), 58.8 (OCH3), 49.1(C3), 43.7 (NCH2), 19.7 (CH2), 11(CH3) IR (ATR, cm-1) : 1555.4, 1590.3, 1663.7 Chlorhydrate : A une solution de 3,5 g (0. 012 M) de base dans le dichlorométhane (25 ml), on additionne 7 ml d'une solution de EtOH-HCl 2N à température ambiante.

Le solvant est concentré et le produit est recristallisé par de l'éther. rendement : 87% m.p. : 120 C IR (ATR, cm-1) : 1631.4,1654.8,1668.3,1715.6,2350 Isomère B : (+/-)-2,3-dihydro-5-méthoxymethyl-2-phényl-1-propyl imidazo[1,2-a]

pyrimidine-7(1 H)-one (0.95 g, 5%) base : m.p. : 74 C RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,26-7,42(m, Ar, 5H); 5.75 (H6, s, 1H); 4.90 (H2, dd, 1H), 4.45 (H3, dd, 1H), 4.10(CH20, s, 2H, ), 3.85 (H3, dd,1H), 3.65(NCH10, m, 1H), 3.30 (OCH3, s, , 3H), 2.80(NCH10, m, 1H), 1.45 (CH2, m, 2H), 0.80 (CH3, 3H,).

RMN 13C (50 MHz, CDC13) : 173 (C7), 157.9 (C5), 145(C9), 137. 6, 129. 4, 129.2, 127(Ar), 106.1(C6), 70(CH20), 60.3 (C2), 58.2 (OCH3), 51.7 (C3), 43.7 (NCH2), 19.7 (CH2), 11(CH3) IR (ATR, cm-1) : 1535.7, 1630.3, 1647.8 Chlorhydrate : m.p.: 133 C IR(ATR, cm-1) : 1429, 1440.5, 1587.3, 1640.1, 2400 EXEMPLE 2

(+M-2.3-DIHYDRO-7-f2-METHOXYETHYLV2-PHENYL-l-PROPYLIMIDAZOri.2-alPYRIMIPIN -5(1H)-ONE (COMPOSE ? 40)

méthode A :
On ajoute 8 g (0.05 M ) de 2-amino-4.5-dihydro-4(5)-phényl imidazole et 8. 4 g (0. 0525 M) de 5-méthoxy-3-oxopentanoate de méthyle dans une solution molaire (50 ml) de méthylate de sodium dans le méthanol.

On porte pendant 2 heures à reflux du méthanol.

Après traitement comme à l'exemple 1 ci-dessus, on isole 9 g (environ 0,033 M,

66%) de (+/-)-(7i7)-2,3-dihydro-7-(2-méthoxyéthyl)-2-phényl imidazo[1,2-a]pyrimidin-5- ones brut, qui est mis en suspension dans le diméthylformamide (50 mL).

On ajoute alors 1,45 g de NaH 60% (1. 1 équiv. ) sous atmosphère d'azote et 0,45 g d'iodure de sodium (10 M%) entre 10 et 15 C.

Après retour à température ambiante, on additionne 4,5 g (0,036 M) de 1bromopropane dans le DMF (5 ml) entre 20-25 C à 30 C.

Après chauffage pendant 2h à 60 C, on concentre le solvant sous vide pour reprendre la pâte dans le dichlorométhane (100 ml)
Après traitement comme décrit ci-dessus, le produit brut (12. 5 g) est purifié par chromatographie sur colonne (Si02 15-40 ) pour isoler 6,5 g (63 %) du produit recherché.

Dans ce cas on n'obtient pas l'isomère B. base : huile RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,25 -7, 4 ppm (m, Ar, 5H); 5.70(H6, s, 1H); 4.90 (H2, dd, 1H), 4.44 (H3, dd, 1H), 3.90 (H3, dd, 1H), 3.70 (CH2, s, 2H), 3.55(NCH10, m, 1H), 3.35 (OCH3, s, , 3H), 2.85(NCH10, m, 1H), 2.70 (CH2, s, 2H), 1.50(CH2, m, 2H), 0.83 (CH3, t, 3H,).

RMN 13C (50 MHz, CDC13): 167 (C7), 161.8 (C5), 156 (C9), 138. 2, 129.2, 129, 127 102.2 (C6), 70.4(C13), 60 et 59.6(C2, OCH3), 49.2(C14), 43.9 (C3), 37.8 (CH2), 19.9 (CH2), 11.2(CH3)

IR (cm-1) : 1550, 1586.3, 1667 Chlorhydrate : m.p. : 140 C (Solvant de cristallisation: iPr20/ Acétone : 9/1) RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,4-7,55(Ar, m, 3H); 7,25-7,35(Ar + NH , m, 3H); 5.9(H6, s, 1H); 5.15(1H, dd, H2), 4.7(1H, m, H10), 4.6(1H, dd, H3), 4.1(1H, dd, H3), 3.8 (CH2, 2H), 3.35 (OCH3, s, 3H), 3.2 (CH2, t, 2H), 3.05(H10, m, 1H), 1.6 (2H, m, CH2), 1.0(CH3, t, 3H).

IR (cm-1) : 1114.4, 1615.6, 1650.5, 1714.7, 2500 méthode B :
A une suspension de 22,5 g (0,075 M) de bromhydrate de (+/-)-2-amino -4,5dihydro-5-phényl-l-propyl imidazole en présence de 20,7 g (0,15 M) de carbonate de potassium dans DMF (75 ml) sous azote, on additionne 13,5 g (0,0825 M) de 5-méthoxy-3oxo pentanoate de méthyle et on porte à 80-90 C pendant 2 heures.

Après refroidissement, on filtre les sels de potassium.

Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient 23 g d'une huile brute , constituée d'un mélange de deux isomères A et B, qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice (15-40p. ).

isomère A : 2.3-dihydro-7-méthoxvéthyl-2-phényl-l-propyl imidazo[l,2-a1pvrimidine- 5(1H)-one (CCM : Rf =0,35, éluant : CH2C12 /MeOH= 95/5), 14,5 g, 57,5% huile de caractéristiques spectrales (RMN et IR) identiques à celles du produit obtenu selon la méthode A, par N-alkylation).

Chlorhydrate : une solution d'acide chlorhydrique 0. 6M (64 ml , soit 1. 1 équivalent) dans le méthanol est ajoutée à 11g (0. 035 M) d'isomère A base en solution dans le dichlorométhane (100 ml).

On recristallise lentement en reprenant par un mélange de diisopropyl éther/ acétone (95/5).

On filtre et sèche à l' air libre pour obtenir 10. 5 g de chlorhydrate (Rdt 86%) m.p. : 132 C IR (ATR, cm-1) : 1114.8, 1617.7, 1650.6, 1715.6, 2495.7
L'isomère B, 2,3-dihydro-5-méthoxyéthyl-2-phényl-1-propyl-imidazo[1,2-a]

pyrimidine-7(lFl-one, est également isolé (3 g, 13%) par chromatographie sur colonne (CCM : Rf =0.15, éluant : CH2C12 /MeOH= 95/5). base : m.p. : 139 C

RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,25-7,5 ppm (m, Ar, 5H); 5.70 (H6, s,1H); 4.90 (H2, dd, 1H), 4.44 (H3, dd, 1H), 3.92 (H3, dd, 1H), 3.70(NCH10, m, 1H), 3.6 (OCH2, d de t, 2H,), 3.30 (OCH3, s, , 3H), 2.80(NCH10, m, 1H), 1.50(CH2, m, 2H), 0.82 (CH3, 3H,).

RMN 13C (50 MHz, CDC13): 173.3 (C7), 148. 7 (C9), 137.9, 129.2, 129.1, 126. 9, 104.2 (C6), 70.4(C13), 59. 3 et 58.9 (C2, OCH3),51.9(C14), 43.7 (C3), 31.3 (CH2), 19.9(CH2), Il (CH3) IR (ATR, cm-1) : 1530, 1617, 1641
L'exemple de la cyclisation par la méthode B de (+/-)-2-amino-4,5-dihydro-5- phényl-1-propyl-imidazole avec 5-méthoxy-3-oxo pentanoate de méthyle démontre de manière univoque que les composés revendiqués de structure (1) présentent le groupement alkyle Ri en position Ni et un noyau aromatique R2 substituant en position 2.

Une étude structurale par RMN bidimensionnelle (RMN 2D) a permis d'une part, de prouver la substitution de l'azote Ni par le groupement alkyle et la position du groupement phényle sur le carbone 2 du noyau 2,3-dihydroimidazo[l,2-a]pyrimidine, et d'autre part, de prouver la position du groupement carbonyle en position 5.

Le spectre HMBC 1H-13C démontre la position du groupement phényle en 2 du noyau 2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine et l'alkylation en position Ni par : - l'observation des corrélations entre le proton H2 et le carbone 1' du groupement phényle et entre les protons 2' (ortho) groupement phényle et le carbone 2 (position du groupement phényle en 2) ; - l'observation des corrélations entre les protons méthylène N1-CH2 de la chaîne alkyle substituante en Ni et les carbone 2 et 9 (alkylation en position Ni).

Le spectre HMBC 1H-15N permet d'observer une corrélation entre les protons du carbone de la chaîne alkyle latérale substituante et l'azote Ng, démontrant la position du groupement carbonyle, en position 5 pour l'isomère A.

Les spectres 13C montrent une différence caractéristique pour les carbones

quaternaires 5 et 7, du noyau 2,3-dihydro imidazo[l,2-a]pyrimidine, entre les deux séries d'isomères oxo-5 (composés de structure 1) et oxo-7 (produit secondaire).

EXEMPLE 3.

(R)-(+)-2-AMINO -4(5)-DIHYDRO-4-PHENYL IMIDAZOLE (COMPOSE INTERMEDIAIRE)

Une solution de 66g (0. 6 M, 0. 9 équivalent) de bromure de cyanogène dans le dichlorométhane (0. 6 L) est ajoutée en une heure sur une solution 90 g (0.66 M ) (R)-(-)- 1.2-diamino -1-phényl éthane : (pouvoir rotatoire : [[alpha]]D 26 C = -26,9 pour C = 2. 269 g MeOH) (Aspesella L. et al, Gazz. Chim. Ital., 1955,85, 1062 : [[alpha]]D 25 c = -27,5 (C = 2,07, benzène, dans le dichlorométhane (1. 4 1) à une température inférieure ou égale à 0 C, sous atmosphère d'azote.

Après retour à température ambiante, on abandonne sous agitation pendant 18 heures.

Le bromhydrate insoluble est séparé de la phase organique et lavé par du diéthyl éther.

Poids: 105 g (72%) bromhvdrate : m.p.: 150 C RMN 1H (200MHz, CDC13+DMSO-d6): 8. 25 (large , NH, 1H), 7,8 (large , NH, 1H), 7,7 (large , NH, 2H), 7,25-7,45 (m, Ar, 5H); 5. 0 (H2, dd, , 1H); 4,07 (H3, dd, 1H); 3,49 (H3, dd, 1 H); RMN 13C (50 MHz, CDC13+DMSO-d6): 159.4(C2), 138. 8, 128. 3, 127. 9, 125.4(Ar), 57.8(CH), 50.7(CH2)
A une solution de 24. 2 g (MW 242 ; 0. 1 M) du bromhydrate dans l'eau distillée (100 ml), on ajoute 15 g (0. 18 M) d'hydrogénocarbonate de sodium et on laisse sous agitation quelques heures. Après filtration, lavage par l'eau et séchage, on obtient 13 g (81%)de (R)-(+)-2-amino -4,5-dihydro-4 (5)-phényl imidazole base. base : m.p.: 160 C [a]D 26 c = + 6.9 (C = 1.082, HCl 0. 891N)

EXEMPLE 4.

(R)-(+)-2,3-DIHYDRO-2-PHENYL-7-METHYL IMIDAZO[1.2-A]PYRIMIDIN-5(1I-ONE
A une solution d'éthylate de sodium (0. 088 M ) dans (100ml), on ajoute successivement 11,4 g (0. 086 M) d'acétoacétate d'éthyle, puis 13 g (0. 08 M) de (R)-(+)-2amino-4,5-dihydro-4(5)-phényl-imidazole base par portions entre 0 et 5 C.

On porte à reflux pendant 1.5 heure.

Après concentration de l'éthanol, on reprend par le dichlorométhane (200 ml).

On lave par l'eau glacée puis par de l'acide acétique à 10% et on neutralise par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.

Après séchage et concentration, on obtient 14. 8 g (81%) d'un solide recristallisé par l'éther disopropylique. base : m.p. : 160-170 C [[alpha]]D 26 c = + 179 (C = 0.447, MeOH) RMN 1H (200MHz, CDC13): 8.50 (1H, large , NH), 7,30 -7,45 (5H, m, Ar); 5.58 (1H, s, H6); 5.11(1H, dd, H2), 4.50 (1H, dd, H3),3.93 (1H, dd, H3), 1. 74 (3H, s, CH3). chlorhydrate : m.p. : 191 C IR (ATR, cm-1) : 1625.4, 1659.4, 1700.8, 2672.8 EXEMPLE 5.

(R)-(+)-2.3-dihydro-2-phényl-7-(alkoxy)alkyl imidazo[I.2-alpyrimidin-5(IR)-ones sous forme base : point de fusion et pouvoir rotatoire
Les caractéristiques physico-chimiques (point de fusion et pouvoir rotatoire ) des énantiomères de configuration R et S précurseurs (R1 = H) des produits de structure I sont rapportées dans le tableau ci-dessous.

R <SEP> m.p. <SEP> ( C) <SEP> [[alpha]]D <SEP> 26 c, <SEP> (C <SEP> en <SEP> g <SEP> par <SEP> 100ml <SEP> MeOH)
<tb> R <SEP> (+) <SEP> S(-) <SEP> R <SEP> (+) <SEP> S(-)
<tb> CH3 <SEP> 160-170 <SEP> 160 <SEP> + <SEP> 179 <SEP> (C=0. <SEP> 447) <SEP> -187 .7 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 0.23)
<tb> CH2 <SEP> Ome <SEP> 144 <SEP> 144 <SEP> + <SEP> 156 .5 <SEP> (C=0. <SEP> 604) <SEP> -153 .4 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 0.56)
<tb> CH20et <SEP> 199 <SEP> 192 <SEP> + <SEP> 157 .6 <SEP> (C=0. <SEP> 425) <SEP> -97 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 0.943)
<tb> CH2CH20Me <SEP> Huile <SEP> huile <SEP> + <SEP> 98 .5 <SEP> (C=0. <SEP> 537) <SEP> -97 .9 <SEP> (C <SEP> = <SEP> 0.434)
<tb>
EXEMPLE 6.

(+/-)-2J-DtHYDRO-7-HYDROXYMETHYL-2-PHENYL-l-PROPYL-IMIDAZOfL2-alFYRÏMYDtN- 5(1H)-ONE (COMPOSE N 25)
A une solution de 7,8 g (0. 03 M) de (+/-)-2,3-dihydro-7-méthoxyméthyl-2phényl-1-propyl imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one dans le dichlorométhane (90 ml), refroidie à -65 C, on ajoute une solution (45 ml, 1,5 équivalent molaire) de tribromure de bore 1M dans le dichlorométhane en une demi-heure. On laisse en contact sous agitation pendant une heure. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis hydrolysé par l'eau et neutralisé par addition de carbonate de sodium (16 g, 0.15 M).

Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne.(gel de silice 15- 40 ; éluants : CH2C12 puis CH2C12 et CH2C12/ MeOH = 99/1 et 97. 5/2.5) pour obtenir 6 g (70%).

Base : m.p. : 96 C RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,25-7,5(m, Ar, 5H); 5.85(H6, s, 1H); 4.92 (H2, dd, 1H), 4.46 (H3, dd, 1H), 4.40(CH20, s, 2H, ), 3.90 (H3, dd,1H), 3.6 (OH, s, , 1H), 3.55(NCH10, m, 1H), 2.85(NCH10, m, 1H), 1.51 (CH2, m, 2H), 0.83 (CH3, 3H,). chlorhydrate : m.p. : 156 C IR (ATR, cm-1) : 1662. 7, 1655. 5, 1697.5, 2518.3, 3320 EXEMPLE 7.

(+/-)-2,3-D1HYDR0-7-FORMYL-2-PFiENYL-1-PROPYL-IMIDAZO[1,2-aPYRIMIDIN-S(If- ONE (COMPOSE N 24) 7,1 g (0. 025 M) de (+/-)-(lH)-2,3-dihydro-7-hydroxymethyl-2-phényl-l-propyl imidazo[1,2- a]pyrimidin-5-one, décrit précédemment est ajouté à une suspension de chlorochromate de pyridinium (8. 1 g, 0. 0375 M) adsorbé sur de l'alumine neutre (40 g) dans le dichlorométhane (110 ml), sous agitation à température ambiante pendant 5 heures.

Après filtration, concentration et purification par chromatographie sur colonne, on obtient 5.1 g(73%) de dérivé aldéhydique.

Base : huile RMN 1H (200 MHz, CDC13): 9.75 (CHO, s, 1H), 7,2-7,6(m, Ar, 5H), 6.35 (H6, s, 1H); 4.95 (H2, dd, 1H), 4.4 (H3, dd, 1H), 3.90 (H3, dd, 1H), 3.55(NCH10, m, 1H), 2.9(NCH10, m, 1H), 1.6 (CH2, m, 2H), 0.85 (CH3, 3H,). chlorhydrate : m.p. : 86 C IR (ATR, cm-1) : 1560.8, 1630.5, 1710. 2 EXEMPLE 8.

7-METHYL-2-PHENYL-l-PROPYL!MtDAZOfl.2-a]PYRIMIDIN-5(7J-ONE (COMPOSE N 4)

Une suspension de 11,25 g (0. 05M) de 2-phényl-5-hydroxy-7-méthylimidazo[1,2a]pyrimidine (The synthesis and reactions of some imidazo[1.2-a]pyrimidines, BELL S.C. and CALDWELL W.T., J. Amer. Chem. Soc., vol. 82,1960, 1469-71), de 6,2 g (0,05M) de
1-bromopropane et 3,45 g de carbonate de potassium dans DMF (50 ml) est portée à 60 C pendant 3 heures.

Après traitement comme décrit à l'exemple 1, on obtient un mélange brut constitué des deux isomères de position A et B, respectivement produits d'alkylation en N8 majoritaire (CCM :Rf=0,8 ; éluant :CH2C12/MeOH=95/5) et NI (Rf=0,6) minoritaire, qui sont séparés par chromatographie sur gel de silice (15-40p. ).

Isomère A : 7-méthyl-2-phényl-8-propyl imidazo[1,2-a]pyrimidine-5(8H)-one (7 g, 52%) base : m.p. : 147 C RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,25-7,45(Ar, m, 3H); 7,85 -7,95(Ar, m, 2H);7,86(H3, s, 1H);5.66(H6, s, 1H); 4,25(NCH2, m, 2H),2,4 (CH3, 3H), 1.90 (CH2, 2H), 1.05 (CH3,
3H,).

RMN 13C (50 MHz, CDC13) : 157. 1, 149. 9, 141.3 (C5, C7, C9), 133. 2, 128. 5, 127.7, 125.6 (Ar), 104.4 (CH), 97.6 (CH), 48.3(CH2), 21.9 (CH2), 19.1(CH3), 11.1(CH3) IR (ATR, cm-1) : 1426. 1, 1568.2, 1673. 2

Isomère B : 7-methyl-2-phényl-1-propyl imidazo[1,2-p,yrimidine-5(11-one (1,1 g, 8 %) base : m.p. : 124 C RMN 1H (200 MHz, CDC13): 7,45 -7,65(Ar+ H3, m, 6H); 5.95(H6, s, 1H); 4,10(NCH2, m, 2H), 2.4 (CH3, 3H),1.67 (CH2, 2H), 0.79 (CH3, 3H).

RMN 13C (50 MHz, CDC13) : 164. 4, 157. 6, 131. 8, 129. 7, 129,127.6, 104.1(CH), 98.9 (CH), 44.6(CH2), 24.7 (CH3), 22.3 (CH2), 10.9(CH3)IR (ATR, cm-1) : 1424.4, 1521.9, 1569. 7, 1662. 9, 1675. 2 Chlorhydrate : m.p. : 135 C

IR (ATR, cm-1) : 1592. 4, 1683.7, 1701.2, 2380 EXEMPLE 9. Résultats pharmacologiques
Méthodes Recherche de l'effet hypnotique : mesure du réflexe de redressement :
L'évaluation de l'activité hypnotique potentielle d'une molécule, est pratiquée selon la procédure développée par Irwin (Psychopharmacologia, Sep 20 ; 13(3) : 222-57 ; 1968). Elle est basée sur l'observation de la symptomatologie comportementale et neurologique selon une procédure standardisée. Le produit étudié ou le liquide véhicule sont administrés par voie intrapéritonéale ou intraveineuse et les animaux sont observés durant 3 heures. Le réflexe de redressement est évalué chez chaque animal. Il y a absence du réflexe de redressement lorsque l'animal, placé sur le dos, ne peut se redresser en moins d'une minute malgré 2 à 3 initiatives sollicitées par l'expérimentateur pour favoriser son redressement. La durée de l'état de sommeil est mesurée en minutes.

La dose hypnotique 50 (DH50) ou dose induisant l'absence du réflexe de redressement chez 50 % des animaux est déterminée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (JPharmacol Exp Ther 85 : 99-113 ; 1949).

Les produits sont en solution dans du sérum physiologique ou en suspension dans un véhicule adéquat. La dose maximale administrée est 100 mg/kg.

Recherche de l'effet myorelaxant : épreuve du rotarod
L'activité myorelaxante des molécules a été évaluée dans le test de la tige tournante ou "rotarod" selon la procédure de Dunham et Miya (J Am. Pharm. Assoc. 46 : 208.209 ; 1957).

Les animaux sont pré-sélectionnés pour leur aptitude à se maintenir sur une tige de 3 cm de diamètre qui tourne à 15 tours par minute. Après traitement, ils sont replacés sur la tige. L'effet myorelaxant est évalué par l'incapacité à se maintenir en équilibre au moins une minute sur la tige en mouvement.

La dose efficace 50 (DE50) ou dose induisant un effet myorelaxant chez 50 % des animaux est déterminée selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (supra).

Résultats
Toutes les molécules de la série présentent chez la souris l'absence du réflexe de retournement (Ar) associé principalement avec de l'hypomotilité (Hm), de hypotonie (Hy), des déplacements difficiles (Dd) ou de la sédation (S). Nous avons noté également des tremblements (T), de la catalepsie (Ca), des convulsions (C), de l'opisthotonos (0) et parfois une respiration irrégulière (Ri) ou accélérée (Ra).

Une dose hypnotique a été établie par voie ip pour chaque molécule, l'effet myorelaxant est bien corrélé avec l'effet hypnotique (tableau 1). L'activité hypnotique est retrouvée par voie intraveineuse chez le rat.

TABLEAU 1 : Résultats pharmacologiques.

<tb>
<tb> Composé <SEP> Signes <SEP> dans <SEP> le <SEP> test <SEP> d'Irwin <SEP> Dose <SEP> Hypnotique <SEP> Dose <SEP> Dose <SEP> Hypnotique
<tb> DHSO <SEP> myorelaxante <SEP> DHSO
<tb> DESO
<tb> souris <SEP> souris <SEP> rat
<tb> souris
<tb>

10- 100 mglkg ip )pmg/kg ip mg/kg ivmg/kg

<tb>
<tb> Pentobarbital <SEP> 10 <SEP> --> <SEP> HM <SEP> -29(20-42) <SEP> ND <SEP> 23,8 <SEP> (20,6-27,6) <SEP>
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 100 <SEP>
<tb> Propofol <SEP> 10 <SEP> -# <SEP> Hm <SEP> # <SEP> 60 <SEP> # <SEP> 30 <SEP> 4,6 <SEP> (3,8-5,6) <SEP>
<tb> n <SEP> 3 <SEP> 30 <SEP> S, <SEP> Dd,Hy,Hm <SEP> 56 <SEP> (37-84) <SEP> ND <SEP> ND
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 100 <SEP>
<tb> n <SEP> 4 <SEP> 30 <SEP> # <SEP> S <SEP> S <SEP> 43 <SEP> (30-61) <SEP> 24 <SEP> (15-38) <SEP> 11,5 <SEP> (9,7-13,7) <SEP>
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 100 <SEP>
<tb> n <SEP> 30Dd,Hy,Hm <SEP> 33 <SEP> (23-46) <SEP> 28(18-41) <SEP> 12,2 <SEP> (10,3-14,4) <SEP>
<tb> Arà75
<tb>

o y30- S62 (52-74)66(55-79) ND

ri 22 10 - Hm 50 (29-84) # 60 ND Ar à 100 (+ Ca) ri 23 30 - Hm 117 (88-156) ND ND

ri 30 30 S,Dd,Hy,Hm 28 (15-52) 19(ll-33) ND Ar à 100 ri 33 10 - Hm 23 (12-42) 28 (14-56) 5 (4,0-6,3) Ar à 100 (Ca,Ri) ri 34 10 - Dd 25 (15-42) # 20 4,4 (4,0 -4,9)

<tb>
<tb> n <SEP> 41 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> Dd,Hy,O <SEP> 26 <SEP> (14-46) <SEP> 14.0(8.6- <SEP> 4,9 <SEP> (3,6-6,5) <SEP>
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 30 <SEP> (+ <SEP> C,T,R!) <SEP> 22.8)
<tb> n <SEP> 42 <SEP> 10 <SEP> # <SEP> Dd,Hy,R1 <SEP> 17 <SEP> (10-28) <SEP> ND <SEP> ND
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 30 <SEP>
<tb> n <SEP> 47 <SEP> 30 <SEP> # <SEP> Dd,Hy,Hm,R1 <SEP> 75 <SEP> (46-121) <SEP> # <SEP> 75 <SEP> ND <SEP>
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 100 <SEP>
<tb> n <SEP> 48 <SEP> 30 <SEP> Hy,Hm <SEP> 60 <SEP> (36-101) <SEP> # <SEP> 75 <SEP> ND
<tb> Ar <SEP> à <SEP> 100 <SEP> (+ <SEP> Ra) <SEP>
<tb>
ND = non déterminé

Une liste des composés de formule générale I est donnée au tableau II ci-dessous : TABLEAU II

<tb>
<tb> N <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> F C <SEP> [[alpha]]25 C
<tb> Base <SEP> (HC1) <SEP> (MeOH)
<tb> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 238 <SEP> 242
<tb> 2 <SEP> Me <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 190
<tb> 3 <SEP> Et <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 113
<tb> 4 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 212
<tb> 5 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> R <SEP> (+)-Ph <SEP> 150 <SEP> 143
<tb> 6 <SEP> iPr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 102
<tb> 7 <SEP> Allyle <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 160
<tb> 8 <SEP> Propargyle <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 178
<tb> 9 <SEP> CH2CH2OH <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 206
<tb> 10 <SEP> iBu <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 156
<tb> 11 <SEP> Pe <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 145
<tb> 12 <SEP> CHzPh <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 152
<tb> 13 <SEP> Pr <SEP> Imidazole <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 124 <SEP> 135
<tb> 14 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 2-F-Ph <SEP> Me <SEP> 136
<tb> 15 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 2-Cl-Ph <SEP> Me <SEP> 134
<tb> 16 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 3-Me-Ph <SEP> Me <SEP> 148
<tb> 17 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 2-OMe-Ph <SEP> Me <SEP> 115
<tb> 18 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 4-F-Ph <SEP> Me <SEP> 174
<tb> 19 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 4-Me-Ph <SEP> Me <SEP> 186
<tb> 20 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 4-OMe-Ph <SEP> Me <SEP> 222
<tb> 21 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> 2.6-dicloroPh <SEP> Me <SEP> 163
<tb> 22 <SEP> Pr <SEP> Me <SEP> Ph <SEP> Me <SEP> 130
<tb> 23 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> H <SEP> 102
<tb> 24 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CHO <SEP> 86
<tb> 25 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20H <SEP> 128
<tb> 26 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> R(+)-Ph <SEP> CH20H <SEP> 130 <SEP> 127.9
<tb> 27 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20Ac <SEP> 80
<tb> 28 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20COPh <SEP> 118
<tb> 29 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20CONH2 <SEP> 265
<tb> 30 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2OMe <SEP> 120
<tb> 31 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> R(+)-Ph <SEP> CH2OMe <SEP> 138 <SEP> 129.5
<tb> 33 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20Et <SEP> 142
<tb> 34 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> R(+)-Ph <SEP> CH20Et <SEP> 67 <SEP> 146 <SEP> 137
<tb>

<tb>
<tb> 35 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20Pr <SEP> 136
<tb> 36 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2OiPr <SEP> 144
<tb> 37 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH20Ph <SEP> 120
<tb> 38 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CHMeOMe <SEP> 143
<tb> 39 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2CH20H <SEP> oil
<tb> 40 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2CH2OMe <SEP> 140
<tb> 41 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> R(+)-Ph <SEP> CH2CH2OMe <SEP> oil <SEP> 142. <SEP> 1
<tb> 42 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> # <SEP> Ph <SEP> CH2CH2C1 <SEP> oil
<tb> 43 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Pr <SEP> 120
<tb> 44 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> CH2CH2CH2OMe <SEP> oil
<tb> 45 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> Ph <SEP> 80
<tb> 46 <SEP> Pr <SEP> H <SEP> Ph <SEP> 2-Furyle <SEP> 148
<tb> 47 <SEP> Pr <SEP> (CH2)5 <SEP> CH20Et <SEP> 152
<tb> 48 <SEP> Pr <SEP> Imidazole <SEP> Ph <SEP> CHOMe <SEP> 103 <SEP> 112
<tb>

Abréviations : Me : méthyle ;Et : éthyle ; Pr : propyle ; Ph : phényle, iPr : isopropyle ; iBu : iso-butyle ; Ac : acétyle.

Claims

R2 lorsqu'il est présent forme avec R3 un groupe (CH2)n avec n=4,5 ou 6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en Ci- C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C12 ou un groupe formyle, les groupes alkyle, cycloalkyle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, OH, OR, CHO, COR, CONH2, OCOR, OCONRR', OCONH2 avec R et R' tels que définis précédemment ou R4 représente un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 12 chaînons, saturé ou insaturé, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, S et N ;

dans laquelle : - la ligne pointillée représente la présence d'une double liaison éventuelle ; - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C6, alkènyle en C2-C6, ou alkynyle en C3-C6 éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe OH, R, CONRR', COR, COOR, OCOR, R et R' identiques ou différents représentant un groupe alkyle en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C60U aryle en C6-Ci2; - R2 lorsqu'il est présent représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C6 ou cycloalkyle en C3-C6, R2 étant absent lorsque la ligne pointillée représente une double liaison ; - R3 représente un groupe -Y-phényle, Y représentant une liaison simple ou une chaîne alkylène en C1-C6, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, et N, et le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, un groupe alkyle en Ci-Ce, cycloalkyle en C3-C6, alkoxy en C1-C6, NH2, NHR, NRR', CONH2, CONHR, CONRR', CHO, COR, COOH, COOR, OCOH, OCOR, NCOH, NCOR, R et R' étant tels que définis précédemment, ou

REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (1) suivante :

<Desc/Clms Page number 27>

ainsi que leurs racémiques et énantiomères lorsque la ligne pointillée représente une liaison simple et les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés à l'exception du composé pour lequel R1 et R2 représentent hydrogène, R3 phényle, R4 méthyle, et la ligne pointillée une double liaison.
2. Composés de formule générale (1) suivante :

dans laquelle : - la ligne pointillée représente la présence d'une double liaison éventuelle ; - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alkényle en C2-C6, ou alkynyle en C3-C6 éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ou groupe OH, R, CONRR', COR, COOR, OCOR, R et R' identiques ou différents représentant un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6 ou aryle en C6-C12 ; - R2 lorsqu'il est présent représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C6 ou cycloalkyle en C3-C6, R2 étant absent lorsque la lignée pointillée représente une double liaison ; - R3 représente un groupe -Y-phényle, Y représentant une liaison simple ou une chaîne alkylène en Ci-Ce, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S, et N, et le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène, un groupe OH, un groupe alkyle en C1-C6, cycloalkyle en C3-C6, alkoxy en C1-C6, NH2, NHR, NRR', CONH2, CONHR, CONRR', CHO, COR, COOH, COOR, OCOH, OCOR, NCOH, NCOR, R et R' étant tels que définis précédemment, ou - R2 lorsqu'il est présent forme avec R3 un groupe (CH2)n avec n=4,5 ou 6 ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en Ci- C6, cycloalkyle en C3-C6, aryle en C6-C12 ou un groupe formyle, les groupes alkyle,

<Desc/Clms Page number 28>

cycloalkyle ou aryle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogène, OH, OR, CHO, COR, CONH2, OCOR, OCONRR', OCONH2 avec R et R' tels que définis précédemment ou R4 représente un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 12 chaînons, saturé ou insaturé, comprenant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, S et N ; ainsi que leurs racémiques et énantiomères lorsque la ligne pointillée représente une liaison simple et les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés en tant que médicaments.
3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que la ligne pointillée représente une liaison simple.
4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont de la configuration R.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 3 à 4, caractérisés en ce que : - R1 représente alkyle en Ci -Ce : - R2 représente hydrogène ; - R3 représente phényle ; et/ou

- R4 représente un groupe (Ci-C6)alkyl-0-(CrC6)R, R étant tel que défini à la revendication 1.
6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que : - R1 représente le groupe propyle.
7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que : - R4 représente CH2-O-(C1-C4)alkyle.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants : -2,3-dihydro-l-éthyl-7-méthyl-2-phényl-imidazo[l,2-a]pyrimidin-5(lH)-one;

- 2,3-dihydro-7-méthyl-2-phényl-l-propyl-imidazo[1 ,2-a ]pyrimidin-5(lH)-one;

<Desc/Clms Page number 29>

dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : soit - a1) réaction d'un composé de formule générale (2A)

[ 1,2-a]pyrimidin-5( 1 H)-one.
9. Procédé de préparation de composés de formule générale (lA),

- R(+) 2,3-dihydro-7-méthyl-2-phényl-1-propyl-imidazo[1,2-a]pyrirnidin-5(1H)one ; - 1-allyl-2,3-dihydro-7-méthyl-2-phényl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-S(1H)-one; - 2,3-dihydro-2-phényl-1-propyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-S(1H)-one; -2,3-dihydro-7-hydroxyméthyl-2-phényl-1-propyl-imidazo [ 1,2-a]pyrimidin- 5(1H) -one ; -2,3-dihydro-7-methoxyméthyl-2-phényl-1-propyl-imidazo[ 1,2-a]pyrimidin- 5(lH)-one ; - R(+) 2,3-dihydro-7-éthoxyméthyl-2-phényl-1-propyl-imidazo[1,2 a]pyrimidin- 5(lH)-one ; 2,3-dihydro-7-(2-chloroéthyl)-2-phényl-1-propyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin- 5(lH)-one ; - 2,3-dihydro-7-ethoxyméthyl-l -propyl-2-spirocyclohexyl-imidazo-

<Desc/Clms Page number 30>

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1 à l'exception de R1=H, avec un composé de formule générale (3) tel que défini ci-dessus en milieu neutre ou basique, en présence d'un solvant anhydre, et c) isolement du composé de formule générale (lA) ainsi obtenu.

R1-X (4) dans laquelle R1 est un groupe tel que défini précédemment à l'exception de H et X représente un groupe partant en présence d'une base forte, soit a2) réaction d'un composé de formule générale (2B)

dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en CI-C6 et R4 est tel que défini précédemment, en milieu neutre ou basique, en présence d'un solvant anhydre, pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R1 représente H, bl) éventuellement alkylation du composé obtenu à l'étape ai) avec un composé de formule générale (4)

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule générale (3)

<Desc/Clms Page number 31>

dans laquelle ph représente phényle.
10. Composés R (+) deformule :
11. Composé S(-) de formule :

dans laquelle ph représente phényle.
12. Composés de formule :

dans laquelle R1 est tel que défini à la revendication 1 à l'exception de méthyle.
13. Composés de formule (3)

dans laquelle R5 est tel que défini à la revendication 9 et Pr représente le groupe propyle.
14. Procédé de préparation des composés R (+) deformule générale (2A) selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par réaction d'un composé de formule (5) sous forme d'énantiomère (R).

<Desc/Clms Page number 32>

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis à la revendication 1 avec le bromure de cyanogène ou le cyanamide.
15. Procédé de préparation de composés de formule générale (1B)

dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, à l'exception de R1 égal à H, caractérisé en ce qu'il est obtenu par les étapes suivantes: a) réaction d'un composé de formule générale (6)

dans laquelle Ri et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de formule générale (7),

<Desc/Clms Page number 33>

dans laquelle R3 est tel que défini à "la revendication 1 et X représente un groupe partant, en présence d'une base, et b) isolement du composé de formule générale (1B) obtenu.
16. Procédé de préparation de composés de formule générale (1) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R3 pris ensemble forment un groupe (CH2)n avec n = 4,5 ou 6, caractérisé en ce qu'il comprend une étape de cyclisation d'un composé de formule générale (2A) ou (2B) tels que définis à la revendication 9 avec un composé de formule générale (3) telle que définie à la revendication 9.
17. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle comprend le principe actif en une concentration allant de 1 à 25 mg/ml.
19. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 pour la préparation d'un médicament utile en tant que sédatif ou anesthésique général.