KR910006129B1 - 2-티오히단토인 유도체와 제조방법 - Google Patents

2-티오히단토인 유도체와 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910006129B1
KR910006129B1 KR1019870012361A KR870012361A KR910006129B1 KR 910006129 B1 KR910006129 B1 KR 910006129B1 KR 1019870012361 A KR1019870012361 A KR 1019870012361A KR 870012361 A KR870012361 A KR 870012361A KR 910006129 B1 KR910006129 B1 KR 910006129B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
alkyl
compound
benzodioxol
hydrogen
Prior art date
Application number
KR1019870012361A
Other languages
English (en)
Other versions
KR890008107A (ko
Inventor
김충섭
서정진
이봉용
김창섭
김재규
이종옥
박근희
Original Assignee
주식회사 유한양행
홍병규
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 유한양행, 홍병규 filed Critical 주식회사 유한양행
Priority to KR1019870012361A priority Critical patent/KR910006129B1/ko
Publication of KR890008107A publication Critical patent/KR890008107A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910006129B1 publication Critical patent/KR910006129B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

2-티오히단토인 유도체와 제조방법
본 발명은 항 경련효과가 있는 2-티오히단토인 유도체와 이들 유도체의 제조방법 및 치료제로 사용되는 약제학적인 조성에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 다음 일반 구조식(I)로 표시되는 바와 같다.
Figure kpo00001
상기 구조식 (I)에서; R1은 알콕시알킬, 디알콕시알킬, (1,3-디옥소란-2-일) 알킬, (1,3-디옥소란-4-메틸-2-일) 알킬, (1,3-디옥소란-2-메틸-2-일) 알킬, (1,3-벤조디옥솔-2-일) 알킬 또는 벤젠핵에 알킬, 알콕시 또는 할로겐이 치환된 (1,3-벤조디옥솔-2-일) 알킬기이며; R2는 수소, 알킬 또는 알릴기이고; R3와 R4는 수소 또는 알킬기를 나타내며 서로 같거나 서로 다르게 치환되어 있다.
＂알콕시＂는 탄소수 1∼3의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시이다.
＂알킬＂은 탄소수 1∼3의 직쇄 또는 측쇄의 저급 알킬이다.
＂할로겐＂은 플루오로, 클로로, 브로모이다.
본 발명에서 특별히 중요한 화합물은 R1이 2-메톡시에틸, 2,2-디메톡시에틸, 2,2-디에톡시에틸 또는 3,3-디메톡시프로필이고; R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 알릴이며; R3와 R4는 수소 또는 메틸이 서로 같거나 서고 다르게 치환된 경우이다.
또 다른 중요한 화합물은 R1이 (1,3-디옥소란-2-일) 메틸, (1,3-디옥소란-2-메틸-2-일) 메틸 또는 (1,3-디옥소란-4-메틸-2-일) 메틸이며; R2는 수소 또는 메틸이고; R3와 R4가 모두 수소인 경우이다.
본 발명에 있어 또 다른 중요한 화합물은 R1이 (1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸 또는 벤젠핵에 메틸, 메톡시, 클로로 또는 플루오로가 치환되어 있는 (1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸이며; R3와 R4가 모두 수소인 경우이다.
본 발명에 관계되는 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 운반체 또는 일반적으로 약제에서 사용되는 부형제를 포함하는 조성물이 될 수 있다. 경구투여에는 정제, 캅셀제, 당의정, 시럽제나 서방성제제가 가능하다. 비경구투여에는 용해보조제, 안정제 또는 보존제를 함유하는 주사제로 할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음 방법에 의하여 제조한다.
첫째, 2-티오히단토인의 3위치가 치환된 화합물(R2가 수소 이외의 치환기를 나타내는 경우)은 구조식(II) 화합물과, 구조식(III)으로 표시되는 이소티오시아네이트를 반응시켜 합성한다.
Figure kpo00002
위의 구조식(II)에서 R1, R3및 R4는 구조식(I)에서 정의한 바와 같고, R5는 탄소수 1∼4의 알킬 또는 벤질이며, 구조식(III) R2는 수소를 제외하고 구조식(I)에 정의한 바와 같다. 반응용매는 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 불활성 용매가 적합하며 반응온도는 상온 또는 필요에 따라서는 용매의 비등점까지 가열한다. 이소티오시아네이트의 특성에 따라서 때로는 구조식(IV)가 중간체로 생성되므로 환화반응을 촉진시키기 위해서는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 촉매를 사용한다.
Figure kpo00003
구조식(IV)에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 구조식(II)와 (III)에서 정의한 바와 같다. 구조식(II) 화합물은 알파위치에 할로겐이 치환된 에스테르와 아민화합물을 에테르, 벤젠, 디클로로메탄 또는 디메틸 포름아미드를 반응용매로 하여 트리에틸아민과 같은 산 수용체 존재하에서 실온 또는 필요에 따라서는 사용하는 용매의 비등점까지 가열하여 용이하게 합성할 수 있다.
둘째, 2-티오히단토인의 3위치에 치환기가 없는 화합물(R2가 수소)은 구조식(II) 화합물을 벤조일 이소티오시안네이트와 반응시켜, 구조식(V)로 표시되는 N-벤조일티오카바모일 글리신에스테르 유도체를 합성하고, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기성 용매의 존재하에서 환화시켜 일반 구조식(I) 화합물을 합성한다. 치환기의 종류에 따라서 구조식(IV) 화합물로 반응이 종결되는 경우, 분리하여 가성소다 수용액에서 벤조일기를 가수분해아여 역시 일반 구조식(I) 화합물을 합성할 수 있다.
Figure kpo00004
위의 구조식(V)와 (VI)에서 R1, R3, R4및 R5는 구조식(I)에서 정의한 바와 같다.
셋째, 구조식(I) 화합물의 1위치의 질소원자에 아세틸 알킬기가 치환된 경우 산촉매 존재하에서 알콜과 아세탈 교환반응을 시켜 해당하는 알콜의 아세탈 유도체를 합성할 수 있다.
본 발명의 2-티오히단토인 유도체와 그들의 제조방법 및 약제학적인 조성물을 구체적으로 나타내기 위하여 실시예를 다음과 같이 기술하나 이것은 예시적인 것이며 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 실시예는 본 발명의 일반 구조식(I) 화합물과 이들 화합물의 제조에 필요한 중간체의 제조 및 일반 구조식(I) 화합물을 함유하는 의약품으로 사용할 수 있는 조성물을 포함한다. 구조식(I) 화합물의 항 경련효과를 측정하기 위하여 최대 전격경련법과 펜티렌테트라졸 경련법을 사용하여 평균 유효용량(ED50)을 구하였고, 신경계의 독성을 측정하기 위하여 로타로드법을 사용하여 평균 중독용량(TD5)구하였다.
실험 1. 최대 전격경련법
구조식(I) 화합물을 30% 폴리에틸렌 글리콜 400 수용액에 균일하게 현탁시켜 용량(예를 들면, 25, 100, 200, 400mg/kg)을 변화하여 마우스 복강내로 투여한다. 30분이 경과한 후, 마우스 양쪽 0.9% 생리식염수 한방울씩 떨어뜨린 금속전극을 이용하여 60Mz, 50mA의 교류전하를 마우스 양쪽눈에 0.2초동안 통전한다. 전자자극에 의하여 뒷다리의 강직성 경련이 나타나지 않으면 전격경련법에 대한 항 경련효과가 있다고 판정한다. 평균 유효용량(ED50) 비트법에 의한 통계처리로 계산하여 구하였다.
실험 2. 펜티렌테트라졸 경련법
구조식(I) 화합물을 실험 1과 동일한 방법으로 마우스 복강내로 투여하고 30분 후, 85mg/kg 용량의 펜티렌테트라졸(0.5% 용액)을 마우스에 피하주사한다. 이후 30분동안에 5초동안 지속되는 간대성 경련이 나타나지 않으면 펜티렌테트라졸 경련법에 대한 항 경련효과가 있다고 판정한다. 평균 유효용량(ED50)은 프로비트법에 의한 통계처리로 계산하여 구하였다.
실험 3. 로타로드(Rotarod)
구조식(I) 화합물을 실험 1과 동일한 방법으로 마우스 복강내로 투여하고 30분 후, 1분에 6회전하는 로타로드 위에 마우스를 올려놓고 마우스가 1분이내에 떨어질 경우 로타로드 시험법에 의한 신경독성이 있다고 판정한다. 평균 중독용량(TD50)은 프로비트법에 의한 통계처리로 계산하여 구하였다.
구조식(I) 화합물의 항 경련효과 및 신경독성
Figure kpo00005
[실시예 1]
N-(2,2-디메톡시) 에틸글리신 에틸에스테르 (1)
80ml의 에테르에 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 5.6ml와 트리에틸아민 7.1ml를 가한 후, 냉각하면서 8.5g의 에틸 2-브로모아세테이트를 적가한다. 상온에서 철야교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 감압농축하고 잔류액을 진공진류하여 유상물질 7.7g(79%)을 얻는다.
비등점 : 76-78℃/2mmHg
NMR(CDCl3) : 1.29(t,3H), 1.72(s,1H), 2.75(d,2H), 3.4(s,6H), 3.43(s,2H), 4.2(q,2H), 4.48(t,1H)
[실시예 2]
실시예 1 화합물 9.5g을 디클로로메탄 50ml에 용해시킨 용액에 메틸이소티오시아네이트 4g을 디클로로메탄 10ml에 용해시킨 용액을 천천히 가한다. 상온에서 1시간 교반한 후, 트리에틸아민 2∼3방울을 가한다. 철야교반 후, 농축하고 에테르를 가하여 백색고체 7.1g(70%)을 얻는다.
융점; 39 :39.5℃
NMR(CDCl×) δ : 3.25(s,2H), 3.45(s,6H), 3.90(d,2H), 4.05(s,2H), 4.60(t,1H)
IR(KBr) : cm-11705(C=O), 1480(C=S)
[실시예 3]
1-(2,2-디메톡시) 에틸-3-에틸-2-티오히탄토인 (3)
실시예 1 화합물과 에틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 86%
융점 : 27.5-28℃
NMR(CDCl×)δ : 1.23(t,3H), 3.40(s,6H), 3.90(d,2H), 4.10(s,2H), 4.60(t,1H)
IR(KBr) : cm-11740(C=O), 1490(C=S)
[실시예 4]
1-(2,2-디메톡시)에틸-3-알릴-2-티오히단토인 (4)
실시예 1 화합물과 알릴이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 80%
융점 : 36-37℃
NMR(CDCl×) δ : 3.45(s,6H), 3.90(d, 2H), 4.17(s,2H), 4.30-6.2(m,6H)
IR(KBr) : cm-11745(C=O), 1491(C=S)
[실시예 5]
1-(1,3-디옥소란-2-메틸-2-일) 메틸-3-메틸-2-티오히단토인 (5)
N-(1,3-디옥소란-2-메틸-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르와 메틸이소티시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 72%
융점 : 81-82℃
NMR(CDCl×) δ : 1.38(s,3H), 3.30(s,3H), 3.98(s,6H), 4.19(s,2H)
IR(KBr) : cm-11740(C=O), 1500(C=S)
[실시예 6]
1-(3,3-디메톡시) 프로필-3-메틸-2-티오히단토인 (6)
3,3-디메톡시 프로필글리신 에틸에스테르와 케틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 78%
융점 : 58-59℃
NMR(CDCl×) δ : 2.0(q,2H), 3.24(s,3H), 3.35(s,6H), 3.8-4.0(t,2H), 4.04(s,1H), 4.45(t,1H)
IR(KBr) : cm-11741(C=O), 1499(C=S)
[실시예 7]
1-[2-(1,3-디옥소란-2-일) 에틸]-3-메틸-2-티오히단토인 (7)
N-[2-(1,3-디옥소란-2-일) 에틸]글리신 에틸에스테르와 메틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 74%
융점 : 44-45℃
NMR(CDCl×) δ : 2.09(m,2H), 3.25(s,3H), 3.80-4.0(m,6H), 4.05(s,2H), 4.95(t,1H)
IR(KBr) : cm-11741(C=O), 1499(C=S)
[실시예 8]
1-(2-메톡시에틸)-3-메틸-2-티오히단토인 (8)
N-(2-메톡시에틸) 글리신 에틸에스테르와 메틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 77%
융점 : 76-77℃
NMR(CDCl×) δ : 3.27(s,3H), 3.36(s,3H), 3.76(t,2H), 4.00(t,2H), 4.18(s,2H)
IR(KBr) : cm-11734(C=O), 1498(C=S)
[실시예 9]
1-(2-메톡시에틸)-3-알릴-2-티오히단토인 (9)
N-(2-메톡시에틸) 글리신 에틸에스테르와 메틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 64%
융점 : 30-30.5℃
NMR(CDCl×) δ : 3.39(s,3H), 3.70(t,2H), 3.97(t,2H), 4.10(s,2H), 4.30-6.20(m,5H)
IR(KBr) : cm-11743(C=O), 1495(C=S)
[실시예 10]
1-(2,2-디메톡시) 에틸-3-메틸-5,5-디메틸-2-티오히단토인 (10)
N-(2,2-디메톡시에틸)2,2-디메틸글리신 에틸에스테르와 메틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 86%(유상)
NMR(CDCl×) δ : 1.40(s,6H), 3.30(s,3H), 3.50(s,6H), 3.70(d,2H), 5.0(t,1H)
IR(KBr) : cm-11741(C=O), 1476(C=S)
[실시예 11]
1-(1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸-3-메틸-2-티오히단토인 (11)
N-(1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르와 메틸이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 69%
융점 : 142-144℃
NMR(CDCl×) δ : 3.57(s,3H), 4.2(s,2H), 4.25(d,2H), 6.38(t,1H), 6.38(s,4H)
IR(KBr) : cm-11742(C=O), 1478(C=S)
[실시예 12]
1-(2,2-디메톡시에틸)-2-티오히단토인 (12)
4.2g의 암모늄 티오시아네이트를 100ml의 무수 아세톤에 용해시키고 6.4ml의 벤조일클로라이드를 적가한 후, 상온에서 1시간동안 교반하여 준다. 반응액에 9.5g의 실시예 1 화합물을 가하고 2시간동안 상온에서 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 제거한다. 여액을 감압농축하고 300ml의 초산에틸에 용해한다. 유기층을 증류수 50ml, 포화식염수 50ml 및 증류수 50ml로 세척한다. 유기층을 무수망초로 건조한 후, 감압농축하여 생성된 N-벤조일 티오카바모일글리신 에틸에스테르 화합물을 피리딘 30ml중에서 3시간동안 환류한다. 피리딘을 감압농축하여 제거하고, 잔류물을 적량의 초산에틸을 용해시켜 증류수, 5% 염산수용액, 포화식염수 및 증류수로 세척한다. 유기층을 무수망초로 건조하고 감압농축한 잔액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리한다.
수율 : 72%
융점 : 68-69℃
NMR(CDCl×) δ : 3.45(s,6H), 3.85(d,2H), 4.25(d,2H), 4.65(t,1H), 9.30(s,1H)
IR(KBr) : cm-11752(C=O), 1499(C=S)
[실시예 13]
1-(2,2-디메톡시) 메틸-5-메틸-2-티오히단토인 (13)
N-(2,2-디메톡시) 에틸-2-메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 74%
융점 : 81-82℃
NMR(CDCl×) δ : 1.52(d,3H), 3.50(d+q,7H), 4.34-4.90(d+t,3H), 9.5(d,1H)
IR(KBr) : cm-11733(C=O), 1499(C=S)
[실시예 14]
1-(2,2-디메톡시) 에틸-3-벤조일-5,5-디메틸-2-티오히단토인 (14)
암모늄 티오시안네이트 3.2g을 무수 아세톤 100ml에 용해 후, 4.2ml의 벤조일클로라이드를 가하고 1시간동안 교반하여 준다. 반응액에 N-(2,2-디메톡시) 에틸-2,2-디메틸글리신 에틸에스테르를 가하고 상온에서 1시간동안 교반하여 준다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고 여액을 감압압축 후, 잔류액을 200ml의 에테르에 용해하여 포화식염수 및 증류수로 세척한다. 유기층을 무수망초로 건조한 후, 감압농축하여 생성된 고체를 에테르로 재결정하면 백색결정을 얻는다.
수율 : 76%
융점 : 84-85℃
NMR(CDCl×) δ : 1.55(s,6H), 3.50(s,6H), 3.75(d,2H), 5.0(t,1H), 7.4-8.0(m,5H)
IR(KBr) : cm-11744(C=O), 1710(C=O), 1479(C=S)
[실시예 15]
1-(2,2-디메톡시) 에틸-5,5-디메틸-2-티오히단토인 (15)
실시예 14과 화합물 1g을 에틸알콜 20ml에 용해시킨 후, 0.4g의 가성소다를 가하여 상온에서 4시간동안 교반하여 준다. 용매를 감압농축 후 증류수에 용해시키고 10% 염산수용액으로 중화한다. 수용액을 초산에틸로 추출 후, 무수망초로 건조하고 감압농축하여 생성된 고체를 에테르와 디클로로메탄 혼합용매로 재결정하여 백색결정을 얻는다.
수율 : 80%
융점 : 117.5-118.5℃
NMR(CDCl×) δ : 1.45(s,6H), 3.50(s,6H), 3.68(d,2H), 4.95(t,1H), 9.30(b,1H)
IR(KBr) : cm-11741(C=O), 1481(C=S)
[실시예 16]
1-(1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (16)
N-(1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 66%
융점 : 161-162℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 4.16(d,2H), 4.25(s,2H), 6.42(t,1H), 6.83(s,4H), 11.84(b,1H)
IR(KBr) : cm-13359(NH), 1752(C=O), 1482(C=S)
[실시예 17]
1-(1,3-벤조디옥솔-5-메틸-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (17)
N-(1,3-벤조디옥솔-5-메틸-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 81%
융점 : 148-150℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 2.27(s,3H), 4.22(s,2H), 6.38(t,21H), 6.69(s,3H), 11.89(b,1H)
IR(KBr) : cm-13089(NH), 1742(C=O), 1493(C=S)
[실시예 18]
1-(1,3-벤조디옥솔-4-메톡시-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (18)
N-(1,3-벤조디옥솔-4-메톡시-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 76%
융점 : 106-108℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 3.85(s,3H), 4.25(d,4H), 6.44(t,1H), 6.60(m,3H), 11.92(br,1H)
IR(KBr) : cm-13095(NH), 1744(C=O), 1499(C=S)
[실시예 19]
1-(1,3-벤조디옥솔-5-클로로-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (19)
N-(1,3-벤조디옥솔-5-클로로-2-일) 메틸글리신 에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 63%
융점 : 168-170℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 4.12(d,4H), 6.41(t,1H), 6.81(d,3H), 11.74(s,1H)
IR(KBr) : cm-13170(NH), 1734(C=O), 1492(C=S)
[실시예 20]
1-(1,3-벤조디옥솔-5-플루오로-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (20)
N-(1,3-벤조디옥솔-5-플루오로-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 71%
융점 : 195℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 4.19(d,4H), 6.41(t,1H), 6.53(m,3H), 11.93(s,1H)
IR(KBr) : cm-13161(NH), 1732(C=O), 1490(C=S)
[실시예 21]
1-(2,2-디에톡시) 에틸-3-메틸-2-티오히단토인 (21)
실시예 2 화합물 5.45g과 p-톨루엔설폰산 0.95g을 무수 에틸알콜 80ml에 용해하여 3시간동안 환류시킨다. 냉각 후, 용매를 감압농축시킨다. 잔류액을 초산에틸 300ml로 희석시켜 증류수, 포화식염수, 증류수로 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압농축하여 3.75g의 백색고체(61%)을 얻는다.
한편, (2,2-디에톡시) 에틸글리신 에틸에스테르와 메칠이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켰을 경우도 동일 화합물을 얻을 수 있었다. (77%)
융점 : 26-27℃
NMR(CDCl×+DMSO-d5) δ : 1.2(t,1H), 3.9(d,2H), 3.25(s,3H), 4.75(t,1H), 4.18(s,2H), 5.10(t,1H)
IR(KBr) : cm-11746(C=O), 1492(C=S)
[실시예 22]
1-(1,3-디옥소란-2-일) 메틸-3-메틸-2-티오히단토인 (22)
0.88g의 실시예 2 화합물과 p-톨루엔설폰산 0.16g을 벤젠 20ml에 용해시키고 에틸렌글리콜 0.45ml를 가한 후, 공비탈수장치로 환류하여 물을 제거하면서 반응을 종결시킨다. 용매를 감압농축후 잔류액을 초산에틸 50ml에 용해하고 증류수 50ml로 3회 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압농축하여 생성된 침전을 에테르로 재결정하여 0.65g의 백색고체(75%)를 얻는다.
한편, (1,3-디옥소란-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르와 메칠이소티오시아네이트를 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켰을 경우도 동일 화합물을 얻을 수 있었다. (81%)
융점 : 945℃
NMR(CDCl3) δ : 3.26(s,3H), 3.99(m,6H), 4.18(s,2H), 5.1(t,1H)
IR(KBr) : cm-11740(C=O)
[실시예 23]
1-(1,3-디옥소란-4-메틸-2-일) 메틸-3-메틸-2-티오히단토인 (23)
실시예 2 화합물과 1,2-프로판디올을 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
수율 : 92% (유상)
NMR(CDCl3) δ : 1.30(q,3H), 3.28(s,3H), 3.40(d,2H), 4.02(d,12H), 5.20(m,2H)
IR(KBr) : cm-11740(C=O), 1490(C=S)
[실시예 24]
1-(1,3-디옥소란-2-일) 메틸-2-티오히단토인 (24)
실시예 12 화합물과 에틸렌 글리콜을 실시예 12와 동일한 방법으로 반응시켜 합성하였다.
한편, (1,3-디옥소란-2-일) 메틸글리신 에틸에스테르를 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켰을 경우도 동일 화합물을 얻을 수 있었다.
수율 : 69%
융점 : 97-99℃
NMR(CDCl3) δ : 3.95(s,6H), 4.25(s,2H), 5.15(t,1H), 9.1(bs,1H)
IR(KBr) : cm-11762(C=O), 1508(C=S)
[실시예 25]
실시예 16의 화합물 10g
유당 16g
라우릴황산나트륨 0.2g
스테아린산마그네슘 0.2g
이상의 조성물을 가지고 주성분 50mg을 함유하도록 하여 인체에 투여할 수 있는 캅셀을 제조한다.
[실시예 26]
실시예 16의 화합물 10g
미세결정성 셀룰로스 15g
크로스비돈 0.2g
이산화실리콘 0.2g
스테아린 마그네슘 0.2g
이상의 조성물을 가지고 주성분 50mg을 함유하는 정제를 제조한다.

Claims (4)

  1. 항 경련효과가 하기 일반 구조식(I) 화합물.
    Figure kpo00006
    상기 구조식(I)에서, R1은 알콕시알킬, 디알콕시알킬, (1,3-디옥소란-2-일) 알킬, (1,3-디옥소-4-메틸-2-일) 알킬, (1,3-디옥소란-2-메틸-2-일) 알킬, (1,3-벤조디옥솔-2-일) 알킬 또는 벤젠핵에 알킬, 알콕시 또는 할로겐이 치환된 (1,3-벤조디옥솔-2-일) 알킬기이며; R2는 수소, 알킬 또는 알릴기이며; R3와 R4는 수소 또는 알킬기이고 이들 치환기가 서로 같거나 다르게 치환되어 있고; R1, R2, R3및 R4에서 ＂알콕시＂는 탄소수 1∼3의 직쇄 또는 알콕시이며, ＂알킬＂은 탄소수 1∼3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이며, ＂할로겐＂은 플루오로, 클로로, 브로모이다.
  2. 제1항에 있어서, R2은 2,2-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, (3,3-디메톡시) 프로필 또는 (2,2-디에톡시) 에틸이고; R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 알릴기이고; R3, R4는 수소 또는 메틸기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 (1,3-벤조디옥솔-2-일) 메틸기이고; R2는 수소 또는 메틸기이고; R3, R4는 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은 (1,3-디옥소란-2-일) 메틸, (1,3-벤조디옥솔-5-메틸-2-일) 메틸, (1,3-벤조디옥솔-4-메톡시-2-일) 메틸, (1,3-벤조디옥솔-5-클로로-2-일) 메틸 또는 (1,3-벤조디옥솔-플루오르-2-일) 메틸기이고; R2, R3, R4는 수소인 화합물.
KR1019870012361A 1987-11-04 1987-11-04 2-티오히단토인 유도체와 제조방법 KR910006129B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019870012361A KR910006129B1 (ko) 1987-11-04 1987-11-04 2-티오히단토인 유도체와 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019870012361A KR910006129B1 (ko) 1987-11-04 1987-11-04 2-티오히단토인 유도체와 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR890008107A KR890008107A (ko) 1989-07-06
KR910006129B1 true KR910006129B1 (ko) 1991-08-13

Family

ID=19265756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870012361A KR910006129B1 (ko) 1987-11-04 1987-11-04 2-티오히단토인 유도체와 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR910006129B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR890008107A (ko) 1989-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60107859T2 (de) Benzimidazolderivate, ihre herstellung und therapeutische verwendung
DE3514076C2 (ko)
DD299185A5 (de) Aza-verbindungen
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
FR2711993A1 (fr) Médicaments contenant des dérivés de 7H-imidazol[1,2-a]pyrazine-8-one, les nouveaux composés et leur préparation.
EP0095289A2 (en) Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidines and their production
DE4304650A1 (de) Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5258397A (en) 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
DE2854308A1 (de) Anticholinergische substanzen mit antisekretorischer wirkung, ihre herstellung und verwendung
JPH05505797A (ja) 抗不整脈剤
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
FR2626175A1 (fr) Composes nouveaux de 1,2-ethylenediamine et composition pharmaceutique les contenant
US5116837A (en) 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
KR910006129B1 (ko) 2-티오히단토인 유도체와 제조방법
US5332737A (en) Amino-1,3,5-triazines and their anhydrobase derivatives as agents for cardiovascular system
EP0040422B1 (en) Novel substituted pyrazinyl-1,2,4-oxadiazoles, processes for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
US4942143A (en) Imidazothiadiazine derivatives, and their use as medicaments
NL8004348A (nl) Halovincamonderivaat, werkwijze voor de bereiding hiervan en de toepassing als geneesmiddel.
US4142051A (en) Arylaminoimidazoline derivatives
US2989537A (en) Pyrazolo [2, 3-alpha] imidazolidines
DE3424586A1 (de) 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines
AU618648B2 (en) New indole derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US3468889A (en) O-and/or s-nicotinoyl diacylthiamines and acylation process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19980720

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee