KR20050106500A

KR20050106500A - 치환된8'-피리디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 및8'-피리미디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 유도체 및 신경퇴행성 질환에 대한 그의용도

Info

Publication number: KR20050106500A
Application number: KR1020057016622A
Authority: KR
Inventors: 빠스깔 제오르제; 알리스떼 로쉐; 무라 싸디; 프랑크 슬로빈스키; 필리쁘 위에슈
Original assignee: 사노피-아벤티스; 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2005-11-09
Also published as: US7507743B2; AU2004218250B2; IL170461A; NZ542135A; CN1777607A; MXPA05009574A; JP2006519814A; PL1603915T3; EA200501241A1; US20080081819A1; CA2516937A1; AU2004218250A1; US7294632B2; SI1603915T1; US20060025431A1; CY1111057T1; ATE469153T1; BRPI0408189A; KR101069984B1; NO20054140D0

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 수소 원자 2개, 황 원자, 산소 원자 또는 C_1-2 알킬기와 수소 원자를 나타내고;

Y는 결합, 카르보닐기, 또는 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 고리가 임의로 치환된 2,3 또는 4-피리딘 고리 또는 2,4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고;

R3은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

m은 1 내지 4를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고;

p는 0 내지 2를 나타내고;

q는 0 내지 2를 나타내고, p+q는 4 미만이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치에 유용한, 상기 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.

Description

치환된 8'-피리디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 및 8'-피리미디닐-디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미도[1,2-ａ]피리미딘-6-온 유도체 및 신경퇴행성 질환에 대한 그의 용도 {SUBSTITUTED 8'-PYRIDINYL-DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-6-ONE AND 8'-PYRIMIDINYL-DIHYDROSPIRO-[CYCLOALKYL]-PYRIMIDO[1,2-a]PYRIMIDIN-6-ONE DERIVATIVES AND THEIR USE AGAINST NEUROGENERATIVE DISEASES}

본 발명은 GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 물질대사, 분화 및 생존의 조절에 중요한 역할을 하는 프롤린-지시 세린, 트레오닌 키나제이다. 초기에, 이는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 나중에, GSK3β는 알츠하이머병 및 몇몇 타우증(tauopathy)에서 과인산화됨이 또한 밝혀진 에피토프내 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것으로 알려졌다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그의 키나제 활성 손실을 초래하며, 상기 억제는 향신경 인자의 일부 효과를 중재할 수 있는 것으로 가설화되었다. 더욱이, 세포 생존에 관여하는 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴틴화 의존성 프로테아좀 경로에 의해 그의 분해를 초래한다. 따라서, GSK3β 활성의 억제는 향신경 활성을 초래할 수 있다. 사실상, GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자 발현의 억제를 통해, 신경형성(neuritogenesis)을 증진시키며 또한 뉴런 생존을 증가시킨다는 증거가 있다. 최근의 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킴을 입증하였다. 더욱이, 상기 과인산화 및 β-아밀로이드의 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 블로킹된다. 이러한 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병의 두 가지 주요 병리학적 진행, 즉 비정상적 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 진행 및 타우 단백질 과인산화 사이의 연결자일 수 있음을 강하게 시사한다.

타우 과인산화도 뉴런 세포골격의 불안정을 초래하지만, 비정상적 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 대부분 타우 단백질의 병리학적 인산화 때문 뿐만이 아니라, 상기 언급된 바와 같이 상기 키나제의 과다 활성이 아폽토시스 및 항아폽토시스 인자의 발현 조절을 통해 생존에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 더욱이, GSK3β 활성의 β-아밀로이드-유도성 증가는 인산화를 초래하여 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제의 억제를 초래하는 것으로 나타났다.

모든 이러한 실험적 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병과 관련된 신경병리학적 결과 및 인지력 및 주의력 결핍, 및 기타 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료에 적용될 수 있음을 나타낸다. 이러한 질환의 예로는 피킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크(Pick) 병, 진행성 상핵 마비) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

또한, GSK3β는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 치료에 적용될 수 있다.

본 발명의 목적은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 목적은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 확인하였다. 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 목적하는 활성을 가지며 상기언급된 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용함을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.

상기 식에서,

X는 수소 원자 2개, 황 원자, 산소 원자 또는 C_1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;

Y는 결합, 카르보닐기, 또는 C_1-6 알킬기, 히드록실기, C_1-4 알콕시기, C_1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 고리가 임의로 치환된 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 C_1-6알킬기, 메틸렌디옥시기, 할로겐 원자, C_1-2 퍼할로겐화 알킬기, C_1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C_1-4 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-5 모노알킬아미노기 또는 C_2-10 디알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고;

R3은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

m은 1 내지 4를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고;

p는 0 내지 2를 나타내고;

q는 0 내지 2를 나타내고, p+q는 4 미만이다.

본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치에 사용되는 상기언급된 의약, 및 신경퇴행성 질환, 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치에 사용되는 상기언급된 의약이 제공된다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환이고, 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 상핵 마비) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 상기언급된 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태의 상기언급된 의약이 제공된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따르면, 예방적 및(또는) 치료적 유효량의 화학식 I의 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치 방법; 및 상기언급된 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.

본 명세서에 사용된 C_1-6 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타내고;

C_1-4 알콕시기는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타내고;

할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고;

C_1-2 퍼할로겐화 알킬기는 모든 수소가 할로겐으로 치환된 알킬기, 예를 들어 CF₃ 또는 C₂F₅를 나타내고;

C_1-3 할로겐화 알킬기는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고;

C_1-6 모노알킬아미노기는 하나의 C_1-6 알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기 및 이소펜틸아미노기를 나타내고;

C_2-10 디알킬아미노기는 C_1-5 알킬기 2개로 치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기를 나타내고;

이탈기는 용이하게 절단 및 치환될 수 있는 기를 나타내고, 이러한 기는 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.

상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 산성기가 존재할 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예를 들어 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염을 들 수 있다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.

염기성기가 존재할 경우, 그 예로는 광물산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과의 염; 유기산, 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과의 염; 또는 산성 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 들 수 있다.

염기성 화합물의 산부가염은, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 알코올 수용액에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리하는 것, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시키는 것 (이 경우 염은 직접 분리하거나, 제2 유기 용매로 침전시키거나, 용액을 농축하여 수득할 수 있음)을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 바람직하게는 유리 염기와 결합될 경우 제약학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉 그의 음이온이 염의 제약 투여량에서 동물 유기체에 상대적으로 무독성이어서 유리 염기에 내재하는 유리한 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 들 수 있다. 염기성 화합물의 의학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염은 본 발명의 범위 내에 있다.

상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에, 그의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체화학 때문에, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위일 수 있으며, 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명의 화합물의 예는 이하의 표 1에 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 상기 화합물에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시양태는 하기의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

(1) R1은 C_1-2 알킬기, C_1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 고리가 임의로 치환된 3- 또는 4-피리딘 고리, 보다 바람직하게는 4-피리딘 고리; 또는 4- 또는 5-피리미딘 고리, 보다 바람직하게는 4-피리미딘 고리를 나타내고(거나);

(2) R2는 C_1-3 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 C_1-2 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고(거나);

(3) R3은 수소 원자, C_1-3 알킬기 또는 할로겐 원자; 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타내고(거나);

(4) Y는 결합, 카르보닐기, 또는 C_1-3 알킬기, 히드록실기, C_1-4 알콕시기, C_1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고(거나);

(5) p+q는 2 또는 3, 바람직하게는 2이고; 보다 구체적으로 R1, R2, R3 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 또다른 실시양태는 하기의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

(1) R1은 비치환된 4-피리딘 고리 또는 4-피리미딘 고리를 나타내고(거나);

(2) R2는 C_1-3 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 C_1-2 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리를 나타내고(거나);

(3) R3은 수소 원자를 나타내고(거나)

(4) X는 수소 원자 2개를 나타내고(거나);

(5) Y는 결합, 카르보닐기, 또는 히드록실기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고(거나);

(6) p는 2를 나타내고, q는 0을 나타내고; 보다 구체적으로 R1, R2, R3, X, Y, p 및 q는 상기 정의된 바와 같다.

특히, 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 하기 표 1의 화합물을 포함한다.

1. 1.1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

2. 1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

3. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

4. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

5. 1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

6. 1'-[2-옥소-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

7. 1'-(2-옥소-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

8. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

9. 1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

10. 1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

11. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

12. 1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

13. 1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

14. 1'-(페닐메틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

15. 1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

16. 1'-(페닐메틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

17. 1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

18. 1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

19. 1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

20. 1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

21. 1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

22. 1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

23. 1'-(페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

24. 1'-(페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

25. 1'-(2-히드록시-2-(3-브로모-페닐에틸))-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

26. 1'-(2-옥소-2-(3-브로모-페닐에틸))-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온.

추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 화합물은 예를 들어 하기 설명되는 방법에 따라 제조될 수 있다.

제조 방법

상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(상기 반응식에서, R1, R2, R3, X, Y, m, n, p 및 q의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 동일하다.)

상기 방법에 따라, 상기 화학식 I로 나타내어지는 피리미디논 유도체 (여기서, R1, R3, m, n, p 및 q는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)를 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드 또는 클로로포름과 같은 용매에서, 0℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서, 통상의 공기하에 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 후, 화학식 II의 화합물 (여기서, R2, X, Y 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 브로마이드 또는 메실기를 나타냄)과 반응시켜 상기언급된 화학식 I의 화합물을 수득한다.

별법으로, Y가 카르보닐기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 화학식 I의 화합물 (여기서, Y는 히드록실기로 치환된 메틸렌기를 나타냄)을 산화시켜 제조될 수 있다.

화학식 II의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.

화학식 III의 화합물은 하기 반응식 2에 정의된 방법에 따라 제조될 수 있다.

(상기 반응식에서, R1, R3, m, p 및 q의 정의는 이미 기재된 바와 동일하다.)

상기 방법에 따라, 화학식 IV의 3-케토에스테르 (여기서, R1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기임)를 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 용매에서, 또는 용매 없이, 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서, 통상의 공기하에 수행될 수 있다.

별법으로, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 III의 화합물을 할로겐화시켜 R3이 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자인 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질에서, 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드 또는 브롬의 존재하에 수행될 수 있다.

또한, R3이 플루오르 원자를 나타내는 화학식 III의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol. 30, N°45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.

추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 화학식 III의 화합물에 관한 것이다.

화학식 IV의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.

예를 들어, R1이 C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딘 고리 또는 피리미딘 고리를 나타내는 화학식 IV의 화합물은 C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 이소니코틴산 또는 피리미딘-카르복실산 각각을 상응하는 말론산 모노에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 1,1'-카르보닐 비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 20℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 V의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.

예를 들어, m이 1을 나타내고, p가 2를 나타내고, q가 0을 나타내는 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 3에 정의된 방법 및 마지막 단계를 위해서는 문헌 [Smith and Christensen, J. Org. Chem. 1955, 20, 829])에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 조건은 실시예에 나타나 있다.

(상기 반응식에서, Pg는 아미노-보호기를 나타내고, L은 이탈기를 나타낸다.)

m이 3이고, p가 2를 나타내고, q가 0을 나타내는 화학식 V의 화합물의 또다른 예는 하기 반응식 4에 정의된 방법 및 마지막 단계를 위해서는 문헌 [Smith and Christensen, J. Org. Chem. 1955, 20, 829]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 조건은 실시예에 나타나 있다.

(상기 반응식에서, Pg는 보호기를 나타낸다.)

화학식 VI의 화합물은 문헌 [Bertus and Szymoniak, Chem. Commun. 2001, 1792]에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.

화학식 X의 화합물은 문헌 [Suzuki et al., Synthetic Communication 1998, 28(4), 701]에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.

상기 반응에서, 관능기의 보호 또는 탈보호가 때때로 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 종류에 따라 선택될 수 있으며, 문헌에 기재된 방법이 적용될 수 있다. 보호 및 탈보호 방법에서 보호기의 예는 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치를 가능하게 하는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 상핵 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장과 같은 신경퇴행성 질환; 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환 및 상기언급된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 물질은 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기언급된 물질 및 1종 이상의 제약 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 2종 이상의 상기 언급된 물질을 조합으로 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 또다른 상기 언급된 질환의 치료용 의약의 활성 성분으로 보충될 수 있다. 제약 조성물의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 임의의 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은, 예를 들어 과립제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제, 용액제 등과 같은 경구 투여용 제약 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 주사제, 또는 피하 투여제, 점적 주입제, 경피용 제제, 점막용 제제, 비강 점적제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조 제제 형태와 같은 분말 제제로 제조될 수 있고, 사용 직전 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 직접 투여할 수 있다.

제약 조성물의 제조에 사용되는 제약 첨가제의 종류, 활성 성분에 대한 제약 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 제약 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 제약 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비로 혼입될 수 있다.

고체 제약 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예로는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조를 위해서, 물 또는 식물성유와 같은 통상의 불활성 희석제가 사용될 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁 조제, 감미제, 방향 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 제조된 캡슐에 충전될 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예로는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제에 사용되는 염기 물질의 예로는 예를 들어 카카오 버터, 에멀젼화된 카카오 버터, 라우르 지질, 위텝솔을 들 수 있다.

본 발명의 의약의 투여에서 투여량 및 횟수는 특별히 제한되지 않으며, 이는 예방적 및(또는) 치료적 처치의 목적, 질환의 종류, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 중증도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있으며, 투여량은 1일 1회, 또는 나누어진 부분으로 1일 수 회, 또는 수 일에 1회 투여될 수 있다. 의약이 주사제로서 사용될 경우, 투여는 바람직하게는 성인에게 1일 투여량 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)으로 연속식으로 또는 간헐식으로 수행될 수 있다.

본 발명은 하기 일반적 실시예를 참고하여 보다 구체적으로 설명될 것이지만, 본 발명의 범위는 상기 실시예에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1 (표 1의 화합물 번호)

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 (1:1) (히드로클로라이드)

1.1. 2-(1-아미노-시클로프로필)-에탄올 히드로클로라이드 (1:1)

이소프로판올 100 mL 중 1-(2-벤질옥시-에틸)-시클로프로필아민 8.63 g (45.11 mmol) 및 활성탄상 10 중량％ 팔라듐 3 g의 용액에 이소프로판올 (5 내지 6 N) 중 염산의 용액 100 mL을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4 기압의 수소압하에 수소 흡수가 중단될 때까지 진탕하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 이소프로판올로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켜 순수한 생성물 6.22 g을 점성 오일로서 수득하였다.

1.2. tert-부틸 1-(2-히드록시에틸)시클로프로필카르바메이트

테트라히드로푸란 63 mL 중 2-(1-아미노-시클로프로필)-에탄올 히드로클로라이드 (1:1) 6.21 g (45.11 mmol)의 용액에 물 1 mL, 트리에틸아민 12.68 mL (90.22 mmol) 및 테트라히드로푸란 21 mL 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 9.84 g (45.11 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르 100 mL에 용해시키고, 염산 수용액 (0.1 N)으로 처리하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 물로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 6.68 g을 백색 고체로서 수득하였다.

융점: 93-95℃.

1.3. 2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로프로필}에틸 메탄술포네이트

무수 디클로로메탄 61 mL 중 tert-부틸 1-(2-히드록시에틸)시클로프로필카르바메이트 6.472 g (32.16 mmol)의 용액에 무수 트리에틸아민 12.79 mL (91 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 그 후, 무수 디클로로메탄 11 mL 중 메실 클로라이드 3.54 mL (45.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 석유 에테르로 분쇄하고, 여과하여 순수한 생성물 7.82 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

융점: 88-89 C℃

1.4. tert-부틸 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-시클로프로필카르바메이트

무수 디메틸포름아미드 35 mL 중 2-{1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-시클로프로필}에틸 메탄술포네이트 7.82 g (28 mmol)의 용액에 칼륨 프탈이미드 5.45 g (29.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 조 생성물을 물에서 가열하고, 침전물을 여과하였다. 생성물을 건조시켜 순수한 화합물 4.63 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

융점: 125-127℃.

1.5. tert-부틸 1-(2-아미노에틸)시클로프로필카르바메이트

에탄올 80 mL 중 tert-부틸 1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]시클로프로필카르바메이트 4.57 g (13.83 mmol)의 용액에 수화히드라진 3.36 mL (69.16 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여액을 증발 건조시켜 순수한 화합물 2.3 g을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

1.6. 1-(2-아미노에틸)시클로프로판아민 히드로브로마이드 (1:2)

아세트산 중 히드로브로마이드 (33％)의 용액 20 mL에 tert-부틸 1-(2-아미노에틸)시클로프로필카르바메이트 2.29 g (11.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 생성물을 건조시켜 순수한 화합물 2.69 g을 갈색 고체로서 수득하였다.

융점: 233-235℃

1.7. 4,6-디아자스피로[2.5]옥트-5-엔-5-아민 히드로브로마이드 (1:1)

메탄올 21 mL 중 1-(2-아미노에틸)시클로프로판아민 히드로브로마이드 2.65 g (10.11 mmol)의 용액에 메탄올 (5.55 N) 중 메톡시화나트륨의 용액 3.83 mL (21.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조 물질을 물 9 mL에 용해시키고, 시아노겐 브로마이드 1.07 g (10.11 mmol)을 일부분씩 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 증발 건조시켜 순수한 화합물 2.08 g을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

1.8. 8'-피리디닐 4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

에탄올 17 mL 중 에틸 3-(피리딘-4-일)-3-옥소프로피오네이트 1.77 g (9.19 mmol), 4,6-디아자스피로[2.5]옥트-5-엔-5-아민 히드로브로마이드 2.084 g (10.11 mmol) 및 탄산칼륨 2.79 g (20.22 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하여 생성물 0.88 g을 황색 분말로서 수득하였다.

융점: 277-278℃.

1.9. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 (1:1) (히드로클로라이드)

무수 디메틸포름아미드 10 mL 중 8'-피리디닐-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 0.5 g (1.97 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60％ 현탁액) 0.173 g (4.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, (1S)-2-클로로-1-페닐 에탄올 0.4 g (2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태의 화합물을 수득하였다. 염기를 염산염으로 전환시켜 순수한 생성물 0.443 g을 수득하였다.

실시예 2 (표 1의 화합물 번호 2)

1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 (1:1) (히드로클로라이드)

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 0.31 g (0.83 mmol)을 무수 디클로로메탄 8 mL에 용해시키고, N-메틸모르폴린 N-옥시드 0.145 g (1.24 mmol), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 0.003 g (0.0083 mmol) 및 분말화된 분자체 (4 Å) 1 g과 혼합하였다. 혼합물을 20℃에서 질소 분위기하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 형태의 화합물을 수득하고, 이를 염산염으로 전환시켜 순수한 생성물 0.078 g을 수득하였다.

실시예 3 (표 1의 화합물 번호 3)

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 (1:1) (히드로클로라이드)

3.1. (1-아미노시클로펜틸)아세토니트릴

암모니아 수용액 (29％) 170 mL 및 메탄올 57 mL 중 시클로펜틸리덴아세토니트릴 15.91 g (0.15 mol)의 용액을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 90/10 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물 12.15 g을 무색 오일로서 수득하였다.

3.2. tert-부틸 1-(시아노메틸)시클로펜틸카르바메이트

단계 1.2에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 (1-아미노시클로펜틸)아세토니트릴을 사용하여 생성물을 수득하였다. 화합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

3.3. tert-부틸 1-(2-아미노에틸)시클로펜틸카르바메이트

디에틸 에테르 687 mL 중 수소화알루미늄리튬 8.48 g (223.63 mmol)의 현탁액에 디에틸 에테르 344 mL에 용해된 tert-부틸 1-(시아노메틸)시클로펜틸카르바메이트 16.7 g (74.54 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 디에틸 에테르 100 mL로 희석하고, 과량의 황산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 추가의 고체 황산나트륨을 첨가하고, 유기상을 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 증발 건조시켜 생성물 13.83 g을 오일로서 수득하였다.

3.4. 1-(2-아미노에틸)시클로펜탄아민 히드로브로마이드 (1:2)

단계 1.6에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 tert-부틸 1-(2-아미노에틸)시클로펜틸카르바메이트를 사용하여 생성물을 수득하였다. 화합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

융점: 194-196℃.

3.5. 6,8-디아자스피로[4.5]덱-7-엔-7-아민 히드로브로마이드 (1:1)

단계 1.7에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 1-(2-아미노에틸)시클로펜탄아민 히드로브로마이드 (1:2)를 사용하여 생성물을 수득하였다. 화합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

3.6. 8'-피리디닐-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

단계 1.8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 6,8-디아자스피로[4.5]덱-7-엔-7-아민 히드로브로마이드 (1:1)를 사용하여 생성물을 수득하였다. 화합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.

융점: 241-243℃.

3.7. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온 (1:1) (히드로클로라이드)

단계 1.9에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 8'-피리디닐-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온을 사용하여 생성물을 수득하였다.

실시예 4 (표 1의 화합물 번호 4)

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

4.1. 8'-피리미디닐-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

단계 1.8에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (독일 특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조됨) 및 6,8-디아자스피로[4.5]덱-7-엔-7-아민 히드로브로마이드 (1:1) (실시예 3.5에 따라 제조됨)를 사용하여 생성물을 수득하였다. 수득된 화합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 생성물 2.92 g을 수득하였다.

융점: 243-244℃.

4.2. 1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

단계 1.9에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 그리고 8'-피리미디닐-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온을 사용하여 생성물을 수득하였다.

본 발명을 예시하는 상기언급된 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물리적 데이타의 목록은 표 1에 나타나 있다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조되었다.

표에서, R1은 비치환된 피리미딘-4-일기 또는 비치환된 피리딘-4-일기이고, p는 2를 나타내고, q는 0을 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내고, (S), (R) 또는 (Rac.)은 컬럼 "Y"에서 탄소 원자의 입체화학을 나타낸다.

(rac.)는 라세미 혼합물을 의미하고,

(R)은 절대 R 배위를 의미하고,

(S)는 절대 S 배위를 의미한다.

<화학식 I>

시험 실시예: 본 발명의 의약의 GSK3β에 대한 억제 활성

두 가지 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.

제1 프로토콜: 예비인산화된 GS1 펩티드 7.5 μM 및 ATP 10 μM (33P-ATP 300,000 cpm 함유)을 25 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl₂, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/mL BSA 완충액에서 실온에서 1시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다 (총 반응 부피: 100 ㎕).

제2 프로토콜: 예비인산화된 GS1 펩티드 4.1 μM 및 ATP 42 μM (33P-ATP 260,000 cpm 함유)을 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM 아세트산마그네슘, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈(Tween) 20, 10％ 글리세롤 완충액에서 실온에서 2시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다. 억제제를 DMSO (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％)에 가용화시켰다.

폴리인산 (85％ P₂O₅) 25 g, 85％ H₃PO₄126 mL, H₂O (500 mL까지)로 이루어진 용액 100 ㎕로 반응을 중단시킨 후, 사용 전 1:100으로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물의 분취액을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 필터에 옮기고, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광계로 측정하였다.

인산화된 GS-1 펩티드는 하기 서열을 가졌다.

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

본 발명의 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC₅₀으로 표현되며, 예시로서 표 1에서 화합물의 IC₅₀의 범위는 1 nM 내지 1 μM 농도 사이이다.

예를 들어, 표 1의 화합물 번호 10은 IC₅₀이 0.0006 μM이다.

제제화 실시예

(1) 정제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 통상의 장치를 사용하여 압축시켰다.

실시예 1의 화합물	30 mg
결정질 셀룰로스	60 mg
옥수수 전분	100 mg
락토스	200 mg
스테아르산마그네슘	4 mg

(2) 연질 캡슐제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 충전하였다.

실시예 1의 화합물	30 mg
올리브유	300 mg
레시틴	20 mg

(1) 비경구 제제

하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 앰풀 1 mL에 함유된 주사제를 제조하였다.

실시예 1의 화합물	3 mg
염화나트륨	4 mg
주사용 증류수	1 mL

본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.

<화학식 I>

상기 식에서,

X는 수소 원자 2개, 황 원자, 산소 원자 또는 C_1-2 알킬기와 수소 원자를 나타내고;

Y는 결합, 카르보닐기, 또는 C_1-6 알킬기, 히드록실기, C_1-4 알콕시기, C_1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;

R1은 C_1-4 알킬기, C_1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 고리가 임의로 치환된 2, 3 또는 4-피리딘 고리 또는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 C_1-6 알킬기, 메틸렌디옥시기, 할로겐 원자, C_1-2 퍼할로겐화 알킬기, C_1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C_1-4 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-5 모노알킬아미노기 또는 C_2-10 디알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리를 나타내고;

R3은 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;

m은 1 내지 4를 나타내고;

n은 0 내지 3을 나타내고;

p는 0 내지 2를 나타내고;

q는 0 내지 2를 나타내고, p+q는 4 미만이다.
제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리디닐기 또는 비치환된 4-피리미디닐기를 나타내는, 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

R1은 비치환된 4-피리딘 고리 또는 4-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 C_1-3 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 C_1-2 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 고리가 임의로 치환된 벤젠 고리를 나타내고;

R3은 수소 원자를 나타내고;

X는 수소 원자 2개를 나타내고;

Y는 결합, 카르보닐기, 또는 히드록실기로 임의로 치환된 카르보닐기 또는 메틸렌기를 나타내고;

p는 2를 나타내고, q는 0을 나타내는, 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[2-옥소-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-옥소-2-페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐메틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐메틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐메틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐에틸)-8'-피리딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로프로판-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온

1'-(페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(페닐에틸)-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로-[시클로펜탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-히드록시-2-(3-브로모-페닐에틸))-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온,

1'-(2-옥소-2-(3-브로모-페닐에틸))-8'-피리미딘-4-일-3',4'-디히드로스피로[시클로부탄-1,2'-피리미도[1,2-a]피리미딘]-6'(1'H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
하기 화학식 III의 화합물.

<화학식 III>

상기 식에서,

R1, R3, m, p 및 q는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
제1항에 따른 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
제1항에 따른 화학식 I로 나타내어지는 디히드로스피로-[시클로알킬]-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물의 군으로부터 선택되는 GSK3β 억제제.
비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제9항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증(tauopathy), 혈관성 치매; 급성 뇌졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 또는 녹내장인 화합물의 용도.
비-인슐린 의존성 당뇨병; 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 또는 암의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제11항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유발성 종양인 용도.