PT1603915E

PT1603915E - Derivados de 8-piridinil-di-hidrospiro-cicloalquilpirimido( 1,2-a)pirimidin-6-ona e de 8-pirimidinil-dihidrospiro- cicloalquil-pirimido(1,2-a)pirimidin-6-ona substitudos e sua utilizaão contra doenãas neurodegenerativas

Info

Publication number: PT1603915E
Application number: PT04717643T
Authority: PT
Inventors: Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Pascal George; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2010-07-22
Also published as: NZ542135A; TW200510418A; EA200501241A1; DE602004027354D1; NO20054140L; ATE469153T1; KR20050106500A; ES2346311T3; CA2516937A1; AU2004218250B2; US20080081819A1; MXPA05009574A; US7294632B2; NO20054140D0; EP1603915B1; DK1603915T3; EA008172B1; EP1603915A1; PL1603915T3; EP1454909A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 8'-PIRIDINIL-DI-HIDROSPIRO-CICLOALQUIL-PIRIMIDO(1,2—a)PIRIMIDIN—6—ONA E DE 8'-PIRIMIDINIL-DI-HIDROSPIRO—CICLOALQUIL—PIRIMIDO(1,2—a)PIRIMIDIN-6-ONA SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO CONTRA DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS”

Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p. Técnica Antecedente A Θ3Κ3β (cinase 3β da glicogénio sintase) é uma cinase serina-treonina direccionada para prolina que tem uma função importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e, deste modo, inibir a glicogénio sintase. Foi mais tarde reconhecido que a Θ3Κ3β é idêntica à cinase 1 da proteína tau (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epitopos que se verificou também serem hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias. De um modo interessante, a fosforilação da Θ3Κ3β pela proteína cinase B (AKT) resulta na perda da sua actividade cinase e foi colocada a hipótese que esta inibição pode mediar alguns dos efeitos dos 1 factores neurotróficos. Além disso, a fosforilação da β-catenina pela Θ3Κ3β, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, resulta na sua degradação por uma ubiquitinilação dependente da via do proteassoma.

Assim, parece que a inibição da actividade da Θ3Κ3β pode resultar na actividade neurotrófica. De facto, existe uma evidência de que o litio, um inibidor não competitivo da Θ3Κ3β, potência a neuritogénese em alguns modelos e aumenta também a sobrevivência neuronal, através da indução dos factores de sobrevivência, tais como Bcl-2 e a inibição da expressão dos factores proapoptóticos, tais como P53 e Bax.

Estudos recentes demonstraram que a β-amilóide aumenta a actividade da Θ3Κ3β e a fosforilação da proteína tau. Além disso, esta hiperfosforilação, bem como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de litio e por um ARNm antisentido da Θ3Κ3β. Estas observações sugerem fortemente que a Θ3Κ3β pode ser o elo de ligação entre os dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento anormal do APP (precursor da Proteína Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.

Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa destabilização do citoesqueleto neuronal, as consequências patológicas da actividade anormal da ΰ3Κ3β são, de um modo mais provável, não só devido a uma fosforilação patológica da proteína tau, porque, como mencionado acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência através da modulação da expressão dos factores apoptóticos e antiapoptóticos. Além disso, foi demonstrado que o aumento na actividade da ΰ3Κ3β induzido pela β-amilóide resulta na 2 fosforilação e, deste modo, na inibição da piruvato desidrogenase, uma enzima central na produção de energia e síntese de acetilcolina.

Em conjunto, estas observações experimentais indicam que a GSK3P pode encontrar aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e dos défices cognitivos e de atenção associados com a doença de Alzheimer, bem como outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas. Estas incluem, de um modo não limitante, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralesia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degeneração macular relacionada com a idade); trauma da espinal medula e cerebral; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma.

Além disso, a GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento de outras doenças, tais como: diabetes não dependente de insulina (tal como a diabetes tipo II) e obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células B ou T e vários tumores induzidos por vírus.

Os documentos EP 1295884 e EP 1295885 descrevem compostos pirimidinona sem espirociclo como um substituinte no anel fundido: 2-pirimidinil ou piridinil-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona. 3

Os documentos EP 1184383 e EP1184385 referem-se a compostos pirimidinona sem espirociclo como um substituinte no anel fundido: 6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona ou 2,3-di-hidroimidazo[1,2-a]pirimidin-5-ona.

Divulgação da Invenção

Um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objectivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permite a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer.

Assim, a requerente da presente invenção identificou compostos possuindo actividade inibidora contra a GSK3p. Como um resultado, verificou que os compostos representados pela seguinte fórmula (I) tinham a actividade desejada e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças mencionadas anteriormente. A presente invenção proporciona, assim, derivados di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representados pela fórmula (I) ou seus sais, solvatos ou hidratos: 4 R1

em que: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquiloCi-2 e um átomo de hidrogénio; Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquiloCi_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi_4, um grupo alquiloCi-2 per-halogenado ou um grupo amino;

Rl representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5-pirimidina, sendo o anel opcionalmente substituído com um grupo alquiloCi-4, um grupo alcoxiloCi_4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; sendo os anéis opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi-6, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi-2 per-halogenado, um grupo alquiloCi-3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilCi-samino ou um grupo dialquilC2_ioamino; 5 R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_6 ou um átomo de halogéneo; m representa 1 a 4; n representa 0 a 3; p representa 0 a 2; e q representa 0 a 2, sendo p+q inferior a 4.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados pirimidona representados pela fórmula (I) e os seus sais f isiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos. Como formas de realização preferidas do medicamento, é proporcionado o medicamento mencionado acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da GSK3P e o medicamento mencionado acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, além de outras doenças tais como: diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes tipo II) e obesidade; doença depressiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como o cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou e vários tumores induzidos por vírus.

Como outras formas de realização preferidas da presente invenção, é proporcionado o medicamento mencionado acima, em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionadas do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, 6 tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralesia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degeneração macular relacionada com a idade); trauma da medula espinal e cérebro; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma e o medicamento mencionado anteriormente na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima, como um ingrediente activo, em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos. A presente invenção proporciona também um inibidor da actividade da Θ3Κ3β compreendendo, como um ingrediente activo, uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados da di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona de fórmula (I) e seus sais e seus solvatos e seus hidratos.

De acordo com outros aspectos da presente invenção, é proporcionado um método para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da 0ΞΚ3β, que compreende o passo de administrar a um doente uma quantidade preventivamente e/ou terapeuticamente eficaz de uma substância seleccionada do grupo consistindo de derivados de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona de fórmula (I) e seus sais fisiologicamente aceitáveis e seus solvatos e seus hidratos; e uma utilização de uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona da fórmula (I) e seus sais f isiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos para a preparação do medicamento mencionado acima. 7

Como utilizado aqui, o grupo alquiloCi_6 representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo e semelhantes; 0 grupo alcoxiloCi-4 representa um grupo alquiloxilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes; 0 átomo de halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; 0 grupo alquiloCi-2 per-halogenado representa um grupo alquilo em que todo o hidrogénio foi substituído com um halogeno, por exemplo, um CF3 ou C2F5; 0 grupo alquiloCi_3 halogenado representa um grupo alquilo em que, pelo menos, um hidrogénio não foi substituído com um átomo de halogéneo; 0 grupo monoalquilCi_5amino representa um grupo amino substituído com um grupo alquiloCi_6, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino e grupo isopentilamino; amino 0 grupo dialquilC2-ioamino representa um grupo substituído com dois grupos alquiloCi_5, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino e grupo diisopropilamino;

Um grupo de saída L representa um grupo que poderá ser facilmente clivado e substituído, tal grupo pode ser, por exemplo, um tosilo, um mesilo, um brometo e semelhantes.

Os compostos representados pela fórmula (I) mencionada anteriormente podem formar um sal. Exemplos do sal incluem, quando existe um grupo acídico, sais dos metais alcalinos e metais alcalino-terrosos, tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amónia e aminas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, iV-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos, tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base dos compostos acídicos são preparados por processos convencionais bem conhecidos na técnica.

Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem sais com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, 9 ácido nicotínico e ácido salicílico; ou sais com aminoácidos, tais como ácido aspártico e ácido glutâmico.

Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados por processos convencionais bem conhecidos na técnica que incluem, mas não estão limitados a dissolver a base livre numa solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução ou por reacção da base livre e um ácido num solvente orgânico, no qual, o sal se separa directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal em doses farmacêuticas dos sais, de modo a que propriedades benéficas inerentes na base livre não sejam comprometidas pelos efeitos secundários atribuídos aos aniões. Embora os sais medicamente aceites dos compostos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição de ácido estão dentro do âmbito da presente invenção.

Além dos derivados de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representados pela fórmula (I) mencionada acima e os seus sais, os seus solvatos e os seus hidratos estão também incluídos no âmbito da presente invenção.

Os derivados de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representados pela fórmula (I) mencionada acima podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Relativamente à estereoquimica de tais átomos de carbono assimétricos, estes podem, independentemente, estar na configuração (R) ou na 10 configuração (S) e o derivado pode existir como estereoisómeros, tais como isómeros ópticos ou diastereoisómeros. Quaisquer estereoisómeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes estão no âmbito da presente invenção.

Exemplos dos compostos da presente invenção são mostrados na tabela 1, aqui, de seguida. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado por estes compostos.

Uma das formas de realização da presente invenção inclui compostos de fórmula (I) em que: (1) RI representa um anel 3- ou 4-piridina e, de um modo mais preferido, um anel 4-piridina; ou um anel 4- ou 5-pirimidina e, de um modo mais preferido, um anel 4-pirimidina, sendo os anéis opcionalmente substituídos com um grupo alquiloCi-2, um grupo alcoxiloCi-2 ou um átomo de halogéneo; e/ou (2) R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno, sendo o anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi_3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxiloCi_2; e/ou (3) R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-3 ou um átomo de halogéneo; de um modo mais preferido, um átomo de hidrogénio; e/ou (4) Y representa uma ligação, um grupo carbonilo ou um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos 11 escolhidos de um grupo alquiloCi-3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado ou um grupo amino; (5) p + q é igual a 2 ou 3, de um modo preferido, 2; e, de um modo mais particular, em que Rl, R2, R3 e Y são como aqui definido acima.

Outra forma de realização da presente invenção inclui compostos de fórmula (I) em que: (1) Rl representa um anel 4-piridina não substituído ou anel 4-pirimidina; e/ou (2) R2 representa um anel benzeno, sendo o anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituentes seleccionados de um grupo alquiloCi-3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um gupo alcoxiloCi-2; e/ou (3) R3 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (4) X representa dois átomos de hidrogénio; e/ou (5) Y representa uma ligação, um grupo carbonilo ou um grupo metileno, opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo; e/ou (6) p representa 2 e q representa 0; e, de um modo mais particular, em que Rl, R2, R3, X, Y, p e q são como aqui definido acima. 12

Particularmente, os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) incluem os compostos da tabela 1: 1. 1' - [(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]- 6'(1Ή)-ona 2. l'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H) -ona 3. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]- 6'(1Ή)-ona 4. 1'-[(25)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-i1-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 5. 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-i1-34'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1Ή) -ona 6. 1'-[2-Oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro- [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pir imidin]-6'(1'H)-ona 7. 1(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 13 8 . 1' - [ (2 5) - 2-Hidroxi-2-fenilet.il] -8 ' -piridin-4-il-3 ', 4' -di hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 9. l'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6 ' (1' H) -ona 10. l'-(2-Oxo-2-feniletil)-8' -pirimidin-4-il-3 ', 4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 11. 1' - [ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8' -pirimidin-4-il-3 ', 4 ' di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 12. 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4' di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 13. 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6 ' (1' H) -ona 14. 1'-(Fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 15. 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 14 16. 1'-(Fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[ 1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 17. 1'-(Fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclopropano-1,2 ' -pirimido [ 1,2-a] pirimidin] -6'(l'fí)-ona 18 . 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4 f-di-hidrospiro-[ ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 19. 1'—(Fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4 f-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 20. 1'-(Feniletil)-8'-piridin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 21. 1'—(Feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H) -ona 22. l'-(Feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro- [ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 23. l'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 24. l'-(Feniletil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 25. 1'-(2-Hidroxi-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 15 26. 1(2-Οχο-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona.

Como outro objectivo, a presente invenção refere-se também a métodos para preparar os compostos di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representados pela fórmula (I) mencionada anteriormente.

Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os métodos explicados abaixo. Método de Preparação

Os compostos di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representados pela fórmula (I) mencionada anteriormente, podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1.

(No esquema acima, as definições de Rl, R2, R3, X, Y, m, n, p e q são iguais às já anteriormente descritas para o composto de fórmula (I)). 16

Seguindo este método, o derivado de pirimidinona representado pela fórmula (III) acima, em que Rl, R3, m, n, p e q são como definido para o composto de fórmula (I), é deixado reagir com uma base, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, num solvente, tal como N, IV-dimet ilf ormamida, IV-met ilpirrolidona, N,N-dimet ilacetamida ou clorofórmio a uma temperatura adequada a variar de 0 a 130 °C sob ar convencional, depois com um composto de fórmula (II), em que R2, X, Yen são como definido para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saída, de um modo preferido, brometo ou grupo mesilo, para obter o composto de fórmula (I) mencionada acima.

De um modo alternativo, os compostos de fórmula (I), em que Y representa um grupo carbonilo podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula (I), em que Y representa um grupo metileno substituído com um grupo hidroxilo, de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica. O composto de fórmula (II) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. O composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2. 17

(No esquema acima, a definição de Rl, R3, m, p e q é igual ao que já foi descrito.)

De acordo com este método, o 3-cetoéster de fórmula (IV), em que Rl e R3 são como definido para o composto de fórmula (I) e R é um grupo alquilo, tal como, por exemplo, metilo ou etilo, é deixado reagir com um composto de fórmula (V) . A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente alcoólico, tal como metanol, etanol e semelhantes ou sem, a uma temperatura adequada variando de 25 0 a 140 °C, sob ar convencional.

Alternativamente, o composto de fórmula (III), em que R3 representa um átomo de hidrogénio pode ser halogenado de modo a dar compostos de fórmula (III), em que R3 é um átomo de halogéneo, tal como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reacção pode ser efectuada num meio acidico, tal como ácido acético ou ácido propiónico, na presença de bromosuccinimida ou clorossuccimida ou bromo.

Além disso, os compostos de fórmula (III), em que R3 representa um átomo de flúor, podem ser obtidos por analogia ao 18 método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, pp 6113-6116, 1989.

Como outro objectivo, a presente invenção compreende também o composto de fórmula (III) como intermediário para preparar o composto de fórmula (I). O composto de fórmula (IV) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que RI representa um anel piridina ou um anel pirimidina, opcionalmente substituído com um grupo alquiloCi-4, grupo alcoxiloCi-4 ou um átomo de halogéneo, podem ser preparados por reacção, respectivamente, de um ácido isonicotínico ou um ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituído com um grupo alquiloCi-4, grupo alcoxiloCi-4 ou um halogéneo, com o monoéster do ácido malónico correspondente. A reacção pode ser efectuada utilizando métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica, tal como, por exemplo, na presença de um agente de junção, tal como 1,1'-carbonilbis-lV-imidazole num solvente, tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura variando de 20 a 70 °C. O composto de fórmula (V) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica.

Por exemplo, o composto de fórmula (V), quando m representa 1, p representa 2 e q representa 0, pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 3 e de acordo com o método descrito por Smith e Christensen (J. Org. Chem. 1955, 20, 829) 19 para o último passo. As condições que podem ser utilizadas sao apresentadfas nos exemplos químicos.

Desprotecção

L saída NH.

(VI) ^ OH - <sj

Introdução de (VII) (VII) um grupo de

Aminação NH2

r HN^N

Ciclização mh

NH2 (IX) NHPa Desprotecção

NPg (VIII) (V)

Esquema 3 (No esquema acima Pg representa um grupo protector de amino e L um grupo de saída)

Como outro exemplo, o composto de fórmula (V) , quando m é igual a 3, p representa 2 e q representa 0, podem ser preparados de acordo com o método definido no esquema 4 e de acordo com o método descrito por Smith e Christensen (J. Org. Chem. 1955, 20, 829) para o último passo. As condições que podem ser utilizadas são apresentadas nos exemplos químicos. 20

CN

Aminação NH2 Amino-Protecção NHpg

(XI)

CN

(XII)

CN (X)

Hidrogenação

NH2 HN^N

Ciclização NH

nh2 (XIII)

Esquema 4 (No esquema acima Pg representa um grupo de protecçao) 0 composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito por Bertus e Szymoniak (Chem. Comrnun. 2001, 1792) . O composto de fórmula (X) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito por Suzuki et al. (Synthetic Communication 1998, 28 (4), 701) .

Nas reacções acima, pode, por vezes, ser necessária a protecção ou desprotecção de um grupo funcional. Um grupo de protecção adequado Pg pode ser escolhido dependendo do tipo de grupo funcional e pode ser aplicado um método descrito na literatura. Exemplos dos grupos de protecção, dos métodos de protecção e desprotecção são dados, por exemplo, em Protective groups in Organic Synthesis Greene et ai., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque). 21

Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a GSK3p. Consequentemente, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, que permite o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3P e, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas, tal como doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralesia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degeneração da macula relacioanda com a idade); trauma da espinal medula e cérebro; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes do tipo II) e obesidade; doença depressiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p e das doenças mencionadas acima que compreende administrar, a um organismo mamífero com essa necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) . 22

Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção, pode ser utilizada uma substância que é seleccionada do grupo consistindo do composto representado pela fórmula (I) mencionada acima e seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus solvatos e seus hidratos. A substância, per se, pode ser administrada como o medicamento da presente invenção, no entanto, é desejável administrar o medicamento na forma de uma composição farmacêutica que compreende a substância mencionada acima como um ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção, podem ser utilizadas em combinação duas ou mais das substâncias mencionadas acima. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. 0 tipo de composição farmacêutica não está particularmente limitado e a composição pode ser proporcionada como qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes, ou na forma de composições farmacêuticas para administrações parentéricas, tais como injecções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, infusões gotas, preparações transdérmicas, preparações transmucosais, gotas nasais, inalantes, supositórios e semelhantes. Podem ser preparadas injecções ou infusões em gotas como preparações em pó, tal como na forma de preparações liofilizadas e podem ser utilizadas por dissolução mesmo antes da utilização num meio aquoso apropriado, tal como solução salina fisiológica. As preparações de libertação sustida, tais como aquelas revestidas 23 com um polímero, podem ser administradas intracerebralmente directamente.

Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados para a preparação da composição farmacêutica, proporções em teores dos aditivos farmacêuticos relativamente ao ingrediente activo e métodos para preparar a composição farmacêutica podem ser escolhidos, de um modo apropriado, pelo especialista na técnica. As substâncias inorgânicas ou orgânicas, ou substâncias sólidas ou líquidas podem ser utilizadas como aditivos farmacêuticos. Geralmente, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção variando de 1% em peso a 90% em peso baseado no peso de um ingrediente activo.

Exemplos dos excipientes utilizados para a preparação das composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caolina, carbonato de cálcio e semelhantes. Para a preparação de composições líquidas para administração oral, pode ser utilizado um diluente inerte convencional, tal como água ou um óleo vegetal. A composição líquida pode conter, além do diluente inerte, auxiliares, tais como agentes de humidificação, auxiliares de suspensão, adoçantes, aromáticos, corantes e conservantes. A composição líquida pode ser colocada em cápsulas constituídas por um material absorvente, tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g., injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Exemplos de materiais de base utilizados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lípido laurico, witepsol. A dose e frequência de administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente limitadas e podem ser escolhidas, de um modo apropriado, dependendo das condições, tal como o objectivo do tratamento preventivo e/ou terapêutico, o tipo de uma doença, o peso corporal ou idade de um doente, gravidade de uma doença e semelhantes. Geralmente, uma dose diária para administração oral a um adulto pode ser de 0,01 a 1000 mg (o peso de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia quando dividida por porções ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é utilizado como um a injecção, as administrações podem, de um modo preferido, ser efectuadas continuamente ou intermitentemente numa dose diária de 0,001 a 100 mg (o peso de um ingrediente activo) a um adulto.

Exemplos Químicos A presente invenção será explicada mais especificamente com referência aos seguintes exemplos gerais, no entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado a estes exemplos. 25

Exemplo 1 (Composto N° 1 da tabela 1) 1' - [ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6 '(1'H)-ona. (1:1) (cloridrato) 1.1 Cloridrato de 2-(1-amino-ciclopropil)-etanol (1:1) A uma solução de 8,63 g (45,11 mmol) de 1-(2-benziloxi-etil)-ciclopropilamina e 3 g de paládio 10% em peso em carbono activado em 100 mL de isopropanol, foram adicionadas 100 mL de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol (5-6 N). A mistura foi agitada a 40 °C sob pressão de hidrogénio de 4 atmosferas até a absorção de hidrogénio ser cessado. O catalisador foi removido por filtração e lavado com isopropanol. O filtrado foi evaporado até à secura, para proporcionar 6,22 g do produto puro como um óleo viscoso. 1.2 1-(2-Hidroxietil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 6,21 g (45,11 mmol) de cloridrato de 2-(1-amino-ciclopropil)-etanol (1:1) em 63 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado 1 mL de água, 12,68 mL (90,22 mmol) de trietilamina e 9,84 g (45,11 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 21 mL de tetra-hidrofurano.A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi evaporada, dissolvida em 100 mL de éter dietílico e foi tratada com uma solução aquosa de ácido 26 clorídrico (0,1 N) . Os extractos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e evaporados. O produto em bruto foi triturado com água e filtrado, para proporcionar 6,68 g do produto puro como um sólido branco.

Pf: 93-95 °C. 1.3 Metanossulfonato de 2-{l-[(terc- butoxicarbonil)amino]ciclopropil}etilo A uma solução de 6,472 g (32,16 mmol) de 1- (2-hidroxietil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo em 61 mL de diclorometano anidro, foram adicionados 12,79 mL (91 mmol) de trietilamina anidra. A mistura resultante é arrefecida a -20 °C.

Depois são adicionados 3,54 mL (45,66 mmol) de cloreto de mesilo em 11 mL de diclorometano anidro. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi vertida em água gelada e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sob sulfato de sódio e evaporada. O produto em bruto foi triturado com éter de petróleo e filtrado, para dar 7,82 g de produto puro como um sólido laranja.

Pf: 88-89 °C 1.4 1- [2 - (1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2i7-isoindol-2-il) etil] -ciclopropilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 7,82 g (28 mmol) de metanossulf onato de

2- {1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclopropil}etilo em 35 mL de dimetilformamida anidra, foram adicionadas 5,45 g (29,4 mmol) de ftalimida de potássio. A mistura resultante foi agitada a 150 °C 27 durante 18 h. A mistura foi depois filtrada e lavada com éter dietilico. 0 filtrado foi evaporado até à secura, o produto em bruto foi aquecido em água e o precipitado foi filtrado. 0 produto foi seco, para dar 4,63 g do composto puro como um sólido laranja.

Pf :125-127 °C. 1.5 1-(2-Aminoetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo A uma solução de 4,57 g (13,83 mmol) de 1-[ 2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]ciclopropilcarbamato de terc-butilo em 80 mL de etanol, foram adicionados 3,36 mL (69,16 mmol) de hidrato de hidrazina e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura foi filtrada e lavada com éter dietilico. O filtrado foi evaporado até à secura, para dar 2,3 g do composto puro como um óleo laranja. 1.6 Bromidrato de 1-(2-aminoetil)ciclopropanamina (1:2) A uma solução de 20 mL de bromidrato (33%) em ácido acético foram adicionadas 2,29 g (11,46 mmol) de 1-(2-aminoetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo e a solução resultante foi agitada a 60 °C durante 1 h. A mistura foi arrefecida e foi adicionado éter dietilico, 0 precipitado resultante foi filtrado. O produto foi seco, para dar 2,69 g do composto puro como um sólido castanho.

Pf: 233-235 °C 28 1.7 Bromidrato de 4,6-diazaspiro[2.5]oct-5-en-5-amina (1:1) A uma solução de 2,65 g (10,11 mmol) de bromidrato de 1-(2-aminoetil)ciclopropanamina em 21 mL de metanol foram adicionados 3,83 mL (21,24 mmol) de uma solução de metóxido de sódio em metanol (5,55 N) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O produto em bruto foi dissolvido em 9 mL de água e foram adicionadas, em porções, 1,07 g (10,11 mmol) de brometo de cianogénio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e evaporadas até à secura, para dar 2,08 g do composto puro como um óleo laranja. 1.8 8'-Piridinil-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2 pirimido [ 1,2-a] pirimidin] - 6' (1' B) -ona

Uma mistura de 1,77 g (9,19 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 2,084 g (10,11 mmol) de bromidrato de 4,6-diazaspiro[2.5]oct-5-en-5-amina e 2,79 g (20,22 mmol) de carbonato de potássio em 17 mL de etanol, foi aquecida à temperatura de refluxo durante 12 h. A solução arrefecida foi evaporada para remover o solvente, o resíduo foi tratado com água e o precipitado foi filtrado, para dar 0,88 g do produto como um pó amarelo.

Pf: 277-278 °C. 29 1.9 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'- di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona (1:1) (cloridreto) A uma solução de 0,5 g (1,97 mmol) de 8'-piridinil-4-il-3 ',4'-di-hidrospiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2 — a]pirimidin]-6' (1' H) -ona em 10 mL de dimetilformamida anidra, foram adicionadas 0,173 g (4,33 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral) . A mistura foi deixada a agitar a 50 °C durante 1 h. Depois foram adicionadas 0,4 g (2,56 mmol) de etanol de (1-S)-2-cloro-l-fenilo e a mistura foi deixada a agitar a 120 °C durante 16 h.

Foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Os extractos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados, para dar o produto em bruto. A purificação por cromatográfica em sílica gel eluída com uma mistura de diclorometano de etilo/metanol nas proporções 100/0 a 95/5 conduziram ao composto na forma de uma base livre. A base foi transformada no seu sal cloridrato, para dar 0,443 g de produto puro.

Pf: 219-221 °C, [a]D= -9,5 (c=0,4, CH3OH) . RMN (200 MHz; DMSO-d6) : δ 8,90 (d, 2H) ; 8,35 (d, 2H) ; 7,12-7,46 (m, 5H) ; 6,61 (s, 1H) ; 4,88 (t, 1H) ; 3,4-4,05 (m, 4H) ; 1,83 (t, 2H) ; 1,03-1,33 (m, 2H) ; 0,58-0,85 (m, 2H) . 30

Exemplo 2 (Composto N° 2 da tabela 1) 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona (1:1) (cloridrato) 0,31 g (0,83 mmol) de 1'-[(25)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3 ',4'-di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2 — a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona foram dissolvidas em 8 mL de diclorometano anidro e misturadas com 0,145 g (1,24 mmol) de IV-óxido de N-met ilmorf olina, 0,003 g (0,0083 mmol) de perrutenato de tetra-n-propilamónio e 1 g de peneiras moleculares em pó (4A) . A mistura foi agitada a 20 °C sob atmosfera de azoto durante 12 h. A mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seca e evaporada, para dar o produto em bruto. A purificação por cromatográfica em sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções 100/0 a 95/5, deu o composto na forma de base livre que foi transformada no seu sal de cloridrato, para proporcionar 0,078 g do produto em bruto.

Pf: 232-234 °C. RMN (200 MHz; DMSO-d6) : δ 8,62 (d, 2H) ; 8, 03 (d, 2H) ; 8,00 (d 2H) ; 7, 51 -7,78 (m, 3H) ; 6,61 (s, 1H) ; 5, 15 (s, 2H) ; 4, 01 (t 2H) ; 2,04 (t, 2H); 1,17 (t, 2H) ; o, 78 (t, 2H) . 31

Exemplo 3 (Composto N° 3 da tabela 1) l'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6 '(1'H)-ona.(l:l) (cloridrato) 3.1 (1-Aminociclopentil)acetonitrilo

Uma solução de 15,91 g (0,15 mol) de ciclopentilideneacetonitrilo em 170 mL de uma solução aquosa de amónia (29%) e 57 mL de metanol foram aquecidas a 100 °C num tubo selado durante 24 h. A mistura reaccional foi concentrada e o resíduo foi submetido a cromatográfica em sílica gel, eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 90/10, para proporcionar 12,15 g do produto como um óleo incolor. 3.2 1-(Cianometil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo O produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.2 e utilizando (1-aminociclopentil)acetonitrilo. 0 composto foi utilizado como tal no passo seguinte. 3.3 1-(2-Aminoetil)ciclopentilcarbamato de tert-butilo A uma suspensão de 8,48 g (223,63 mmo1) de hidreto de alumínio-lítio em 68 7 mL de éter dietílico cL 0 °C foram adicionadas, gota a gota, 16,7 g (74, 54 mmol) de 1-(cianometil)ciclopentilcarbamato de tert-butilo dissolvidas em 344 mL de éter dietílico. A mistura resultante foi agitada a 32 0 °C sob atmosfera de azoto durante 1 h. A mistura reaccional foi diluída com 100 mL de éter dietílico a 0 °C e tratado com excesso de uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio. Foi adicionado mais sulfato de sódio sólido e a fase orgânica foi filtrada para remover os sais. O solvente foi evaporado até à secura para proporcionar 13,83 g do produto como um óleo. 3.4 Bromidrato de 1-(2-aminoetil)ciclopentanamina (1:2) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.6 e utilizando 1-(2-aminoetil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo. O composto foi utilizado como tal no passo seguinte.

Pf: 194-196 °C. 3.5 Bromidrato de 6,8-diazaspiro[4.5]dec-7-en-7amina (1:1) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.7 e utilizando bromidrato de 1-(2-aminoetil)ciclopentanamina (1:2). O composto foi utilizado como tal no passo seguinte. 3.6 8'-Piridinil-4-il-3', 4'-di-hidrospiro[ciclopentano-1,2' -pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.8 e utilizando bromidrato de 6,8-diazaspiro[4.5]dec-7-en-7amina (1:1) . O composto foi utilizado como tal no passo seguinte. 33

Pf: 241-243 °C. 3.7 1' - [ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'- di-hidrospiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona.(1:1) (cloridrato) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.9 e utilizando 8'-piridinil-4-il -3',4'-di- hidrospiro[ciclopentano-1,2'-pirimido [1,2-a]-pirimidin] -6 ' (1 Ή) - ona. Pf: 221-223 °C, [a]D= -32,8 (c=l,036, CH3OH). RMN (200 MHz; DMSO-d6 ) : δ 8,91 (d, 2H) ; 8,41 (d, 2H) ; 7,13-7,47 (m, 5H); 6,67 (s, 1H); 5,22 (dd, 1H); 3,71-4,04 (m, 3H); 3,38-3,59 (m, 1H); 2,26-2,62 (m, 2H); 1,76-2,15 (dm, 2H) ; 1,30-1,76 (m, 6H).

Exemplo 4 (Composto N° 4 da tabela 1) 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 4.1 8'-Pirimidinil-4-il-3', 4'-di-hidrospiro[ciclopentano- 1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.8, utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo, (preparado por analogia com o método descrito na patente DE 2705582) e bromidrato de 6,8-diazaspiro[4.5]dec-7-en-7amina (1:1) (preparado de acordo com o exemplo 3.5). O composto obtido 34 foi tratado com água e o precipitado recuperado por filtração para poriorcionar 2.92 g do produto Pf. 243-244 °C. 4.2 1' -[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1 ’ H) -ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.9 e utilizando 8'-pirimidinil-4-il-3',4'-di- hidrospiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1' H) -ona.

Pf. : 157- 158 °C, [a ] D— ~~ -28,9 (c= O V \—1 II L8, CH sOH) . RMN (200 MHz; DMSO· -d6): δ 9,28 (S, 1H) ; 9,01 (d, 1H) ; 8,14 (d, 1H) ; 7, 15 i-7, 50 (m, 5H) ; 6,72 (S, 1H) ; 5,19 (t, 1H) ; 3,70- 4, 04 (m, 3H) ; 3,38- 3,58 (m, 1H) ; 2 , 26- 2,55 (m, 2H); 1, 74- 2,12 (dm, 2H) ; 1,25· -1, 74 (m, 6H) .

Uma lista de dados das estruturas químicas e físicas para os compostos de fórmula (I) mencionada acima, ilustrando a presente invenção, é dada na tabela 1. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos.

Na tabela, RI é um grupo pirimidin-4-ilo não substituído ou um grupo piridin-4-ilo não substituído, p representa 2, q representa 0, Ph representa um grupo fenilo, (S), (R) ou (Rac.) indica na coluna "Y" a esteroquímica do átomo de carbono: (rac.) significa mistura racémica 35 (R) significa configuração R absoluta (S) significa configuração S absoluta R1

Tabela 1 N° R2 Y X RI R3 m n Pf °c sal 1 Ph CH(OH) (S) Η, H .N. 9 H 1 0 219-221 (1:1) (cloridrato) 2 Ph co Η, H 9 H 1 0 232-234 (1:1) (cloridrato) 3 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 H 3 0 221-223 (1:1) (cloridrato) 4 Ph CH(OH) (S) Η, H -N. n H 3 0 157-158 Base livre 36 (continuação) N° R2 Y X RI R3 m n Pf °C sal 5 Ph CH(OH) (R) Η, H ç H 3 0 155-156 Base livre 6 Ph CO Η, H ç H 3 0 194-196 Base livre 7 Ph CO Η, H 9 H 3 0 161-162 (1:1) (cloridrato) 8 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 H 2 0 214-216 (1:1) (cloridrato) 9 Ph CO Η, H 9 H 2 0 242-244 (1:1) (cloridrato) 10 Ph CO Η, H ç H 2 0 207-208 Base livre 11 Ph CH(OH) (S) Η, H ç H 2 0 186-187 Base livre 37 (continuação) N° R2 Y X RI R3 m n Pf °C sal 12 Ph CH(OH) (R) Η, H ç H 2 0 182-184 Base livre 13 Ph CH(OH) (R) Η, H .NP 9 H 2 0 218-220 (1:1) (cloridrato) 14 Ph ligação Η, H íNh >!γΝ H 2 0 149-150 Base livre 15 Ph CH(OH) (R) Η, H 9 H 3 0 221-222 (1:1) (cloridrato) 16 Ph ligação Η, H 9 H 3 0 191-193 Base livre 17 Ph ligação Η, H 9 H 1 0 233-235 (1:1) (cloridrato) 18 Ph ligação Η, H 9 H 2 0 213-215 (1:1) (cloridrato) 38 (continuação) N° R2 Y X RI R3 m n Pf °C sal 19 Ph ligação Η, H 9 H 3 0 227-228 (1:1) (cloridrato) 20 Ph ligação Η, H H 3 1 208-210 (1:1) (cloridrato) 21 Ph ligação Η, H 9 H 2 1 210-211 (1:1) (cloridrato) 22 Ph ligação Η, H 9 H 1 1 224-225 (1:1) (cloridrato) 23 Ph ligação Η, H ç H 2 1 166-167 Base livre 24 Ph ligação Η, H ç H 3 1 190-191 Base livre 25 3- Br- Ph C(H)(OH) (Rac.) Η, H 9 H 2 1 177-178 Base livre 39 (continuação)

Exemplo de Teste: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra Θ3Κ3β:

Podem ser utilizados dois protocolos diferentes.

Num primeiro protocolo: 7,5 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) foram incubadas em Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, tampão BSA 0,05 mg/mL, durante 1 hora, à temperatura ambiente, na presença de GSK3beta (volume reaccional total: 100 microlitros).

Num segundo protocolo: 4,1 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260000 cpm 33P-ATP) foram incubados em Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 a 0,02%, tampão glicerol a 10%, durante 2 horas, à temperatura ambiente na presença de GSK3beta. Os inibidores foram solubilizados em DMSO (solvente final no meio reaccional, 1%). A reacção foi interrompida com 100 microlitros de uma solução constituída por 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 a 85%) , 126 mL de H3PO4 a 85%, H2O para 500 mL e, depois, diluída para 40 1:100 antes da utilização. Foi depois transferida uma aliquota da mistura reaccional para filtros de permuta catiónica Whatman P81 e enxaguados com a solução descrita acima. A radioactividade do 33P incorporado foi determinada por espectrofotometria de cintilação liquida. O péptido GS-1 fosforilado tinha a seguinte sequência: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. A actividade inibidora da GSK33 dos compostos da presente invenção são expressos em IC50 e como uma ilustração da gama de IC50 dos compostos na tabela 1 está entre concentrações de 1 nanomolar a 1 micromolar.

Por exemplo, o composto N° 10 da tabela 1 mostra um IC50 de 0, 0 0 06 μΜ.

Exemplo de Formulação (1) Comprimidos

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional e compressos utilizando um dispositivo convencional. 3 0 mg 6 0 mg 100 mg 200 mg 4 mg

Composto do exemplo 1 Celulose Cristalina

Amido de milho

Lactose

Estearato de Magnésio 41 (2) Cápsulas moles

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional e colocados no interior de cápsulas moles.

Composto do Exemplo 1 30 mg

Azeite 300 mg

Lecitina 20 mg (1) Preparações Parentéricas

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional para preparar injecções contidas em ampolas de 1 mL.

Composto do Exemplo 1 3 mg

Cloreto de sódio 4 mg

Água destilada para injecção 1 mL

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora da Θ3Κ3β e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da ΟΞΚ3β e, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas.

Lisboa, 16 de Julho de 2010 42

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou um seu sal ou um seu solvato ou um seu hidrato: R1

em gue: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio; Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alguiloCi_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi_4, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado ou um grupo amino; RI representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 6-pirimidina, sendo o anel opcionalmente substituído com um grupo alguiloCi_4, um grupo alcoxiloCi_4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel de benzeno ou um anel de naftaleno; sendo os anéis opcionalmente substituídos com 1 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi-6, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi-2 per-halogenado, um grupo alquiloCi-3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi^4, um grupo nitro, ciano, amino, monoalquilCi_5amino ou dialquilC2-ioamino; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-6 ou um átomo de halogéneo; m representa 1 a 4; n representa 0 a 3; p representa 0 a 2; e q representa 0 a 2, sendo p+q inferior a 4.
2. Derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa um grupo 4-piridinilo não substituído ou um grupo 4-pirimidinilo não substituído.
3. Derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que • Rl representa um anel 4-piridina ou um anel 4-pirimidina não substituído; e • R2 representa um anel de benzeno, sendo o anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes 2 seleccionados de um grupo alquiloCi-3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxiloCi-2; e • R3 representa um átomo de hidrogénio; e • X representa dois átomos de hidrogénio; e • Y representa uma ligação, um grupo carbonilo ou um grupo metileno opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo; e • p representa 2 e q representa 0.
4. Derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona que é seleccionado do grupo consistindo de: • 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3 ', 4 ' -di-hidrospiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2- a] pirimidin] -6 ' (1 'ff) -ona • 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1' H) -ona • 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 3 1' -[(25)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2 — a] pirimidin] - 6' (ΓΗ) -ona 1' -[(25)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona l'-[2-Oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro- [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona l'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro [ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro [ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 1'-[(25)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3', 4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3 ',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(l'fl)-ona • 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro- [ ciclobutano-1,2 ' -pirimido [ 1,2-a] pirimidin] - 6' (l'fí)-ona • 1'-[(2R)-2-Hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3,,4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona • 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)- ona • 1(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro- [ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)- ona • 1(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro- [ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona • 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 5 • 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή) -ona • 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1'H)-ona • 1(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona • l'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona • l'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-i1-3',4'-di-hidrospiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1'-(2-Hidroxi-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1'—(2-Oxo-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il- 3',4'-di-hidrospiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona. • ou um seu sal, ou seu solvato ou um seu hidrato 6
5. Composto de fórmula (III)

em que Rl, R3, m, p, q e q são como definido para o composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1.
6. Medicamento compreendendo como um ingrediente activo, uma substância seleccionada do grupo consistindo de um derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou seus sais, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1.
7. Inibidor da GSK3P seleccionado do grupo de um derivado de di-hidrospiro-[cicloalquil]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou seus sais, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1.
8. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p.
9. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento 7 preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, trauma da medula cerebral, trauma da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
11. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 4 para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não dependente de insulina; obesidade; doença depressiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; ou cancros.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o cancro é o cancro da mama, carcinoma das ncélulas ngão pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B ou tumores induzidos por vírus. Lisboa, 16 de Julho de 2010 8