ES2346311T3

ES2346311T3 - Derivados de 8-piridinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona y 8-pirimidinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona sustituidos y su uso contra enfermedades neurodegenerativas.

Info

Publication number: ES2346311T3
Application number: ES04717643T
Authority: ES
Inventors: Pascal George; Alistair Lochead; Mourad Saady; Franck Slowinski; Philippe Yaiche
Original assignee: Sanofi Aventis France; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Sanofi Aventis France; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-03-07
Filing date: 2004-03-05
Publication date: 2010-10-14
Anticipated expiration: 2024-03-05
Also published as: CY1111057T1; US20080081819A1; DE602004027354D1; CA2516937A1; KR20050106500A; HK1085740A1; US7507743B2; PL1603915T3; EA008172B1; EP1603915A1; WO2004078760A1; IL170461A; ZA200507107B; MXPA05009574A; BRPI0408189A; AR043485A1; JP4639182B2; TWI320785B; US7294632B2; DK1603915T3

Abstract

Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal suya, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: **(Ver fórmula)** donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 6-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-5 ó un grupo dialquilamino C2-10; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; m representa un número entero de 1 a 4; n representa 0 a 3; p representa 0 a 2; y q representa 0 a 2, siendo p+q inferior a 4.

Description

Derivados de 8-piridinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona y 8-pirimidinil-dihidroespiro-cicloalquil-pirimido 1,2-a pirimidin-6-ona sustituidos y su uso contra enfermedades neurodegenerativas.

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Campo técnico

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas producidas por la actividad anormal de GSK3\beta.

Técnica anterior

La GSK3\beta (glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta) es una cinasa de treonina, serina dirigida por prolina que juega un papel importante en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3\beta era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías. De modo interesante, la fosforilación de GSK3\beta por la proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3\beta de la \beta-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.

Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3\beta, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Estudios recientes han demostrado que la proteína \beta-amiloide aumenta la actividad de la GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del \beta-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3\beta puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3\beta, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3\beta inducido por el \beta-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.

Todas estas observaciones experimentales juntas indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.

Además, la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

Las patentes EP 1295884 y EP 1295885 describen compuestos de pirimidinona con un espirociclo como sustituyente en el anillo condensado: 2-pirimidinilo o piridinil-6,7,8,9 tetrahidropirimido [1,2-a] pirimidin-4-ona.

Las patentes EP 1184383 y EP 1184385se refieren a compuestos de pirimidinona sin un espirociclo como sustituyente en el anillo condensado: 6,7,8,9 tetrahidropirimido [1,2-a] pirimidin-4-ona o 2,3 dihidroimidazo [1,2-a]pirimidin-5-ona.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

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Así, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.

La presente invención proporciona así derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus hidratos:

1

donde:

: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;

: Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;

: R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;

: R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; estando los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, ciano, amino, monoalquilamino C_{1-5} ó un grupo dialquilamino C_{2-10};

: R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;

: m representa un número entero de 1 a 4;

: n representa 0 a 3;

: p representa 0 a 2; y

: q representa 0 a 2, siendo p+q inferior a 4.

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Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

Como realizaciones adicionales preferidas de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado antes, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado antes en la forma de composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.

La presente invención proporciona además un inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona de la fórmula (I) y sus sales, sus solvatos y sus hidratos.

Según otros aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventivamente y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona de la fórmula (I) y sus sales, sus solvatos y sus hidratos fisiológicamente aceptables; y el uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona de la fórmula (I) y sus sales, sus solvatos y sus hidratos fisiológicamente aceptables, para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares;

El grupo alcoxi C_{1-4} representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, y similares;

El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

El grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los hidrógenos han sido sustituidos con un halógeno, por ejemplo un CF_{3} o C_{2}F5;

El grupo alquilo C_{1-3} halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;

El grupo monoalquil C_{1-5} amino representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino;

El grupo dialquil C_{2-10} amino representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino;

Un grupo lábil L representa un grupo que podría separarse y reemplazarse fácilmente, dicho grupo puede ser por ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.

Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada antes, pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.

Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico, y ácido glutámico.

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la disolución. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no están comprometidas por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención.

Además de los derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sus sales, también están dentro del alcance de la presente invención sus solvatos y sus hidratos.

Los derivados de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden ser independientemente de configuración (R) o de configuración (S), y el derivado puede existir como estereoisómero tal como isómero óptico, o diastereoisómero. Todos los estereoisómeros en forma pura, las mezclas de estereoisómeros, los racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.

Ejemplos de compuestos de la presente invención se muestran en la tabla 1 más adelante en esta memoria. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos.

Una de las realizaciones de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en los que:

(1): R1 representa un anillo 3- o 4-piridina y más preferiblemente un anillo 4-piridina; o un anillo 4- o 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo 4-pirimidina, estando los anillos sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno; y/o

(2): R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2}; y/o

(3): R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un átomo de halógeno; más preferiblemente un átomo de hidrógeno; y/o

(4): Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;

(5): p + q es igual a 2 o 3, preferiblemente 2; y más particularmente en el que R1, R2, R3 e Y son como se han definido anteriormente en la presente memoria.

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Otra realización de la presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en donde:

(1): R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, no sustituido y/o

(2): R2 representa un anillo de benceno, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2}; y/o

(3): R3 representa un átomo de hidrógeno; y/o

(4): X representa dos átomos de hidrógeno; y/o

(5): Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; y/o

(6): p representa 2 y q representa 0; y más particularmente en el que R1, R2, R3, X, Y, p y q son como se han definido anteriormente en la presente memoria.

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Particularmente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen los compuestos de la tabla 1:

1. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

2. 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

3. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

4. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

5. 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

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6. 1'-[2-Oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-
6'(1'H)-ona

7. 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

8. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-
6'(1'H)-ona

9. 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-
ona

10. 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'
(1'H)-ona

11. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

12. 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

13. 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

14. 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

15. 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

16. 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

17. 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

18. 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

19. 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

20. 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

21. 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

22. 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

23. 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

24. 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

25. 1'-(2-hidroxi-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pi-
rimidin]-6'(1'H)-ona

26. 1'-(2-Oxo-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]piri-
midin]-6'(1'H)-ona.

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Como un objeto adicional, la presente invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.

Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, según los métodos que se explican a continuación.

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Método de preparación

Los compuestos de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, se pueden preparar según el método descrito en el esquema 1.

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Esquema 1

2

(En el esquema anterior la definición de: R1, R2, R3, X, Y, m, n, p y q son los mismos que los ya descritos para el compuesto de la fórmula (I)).

Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) anterior, en el que R1, R3, m, n, p y q son como se han definido para el compuesto de la fórmula (l), se deja que reaccione con una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía de 0 a 130ºC bajo aire normal, después con un compuesto de la fórmula (II), en el que R2, X, Y y n son como se han definido para el compuesto de la fórmula (l) y L representa un grupo lábil, preferiblemente cloro, bromo o grupo mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (l) mencionada anteriormente.

Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en los que Y representa un grupo carbonilo se pueden preparar por oxidación de un compuesto de la fórmula (I) en el que Y representa un grupo metileno sustituido por un grupo hidroxilo según métodos bien conocidos por un experto en la técnica.

El compuesto de la fórmula (II) está comercialmente disponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

El compuesto de fórmula (III) puede prepararse según el método definido en el esquema 2.

Esquema 2

3

(En el esquema anterior, la definición de R1, R3, m, p y q son iguales a las ya descritas).

De acuerdo con este método, se permite que el 3-cetoéster de la fórmula (IV), en la que R1 y R3 son como se definió para el compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como por ejemplo metilo o etilo, reaccione con un compuesto de la fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a una temperatura adecuada que varía de 25º a 140ºC en una atmósfera de aire normal.

Alternativamente, el compuesto de la fórmula (III) en el que R3 representa un átomo de hidrógeno se puede halogenar para dar compuestos de la fórmula (III) en los que R3 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo.

Además, se pueden obtener compuestos de la fórmula (III) en la que R3 representa un átomo de flúor por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, Nº 45, págs. 6.113-6.116, 1.989.

Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (III) como intermedio para preparar los compuestos de fórmula (I).

El compuesto de la fórmula (IV) está comercialmente disponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica, tal como por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila de 20 a 70ºC.

El compuesto de fórmula (V) está disponible comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.

Por ejemplo, el compuesto de fórmula (V), cuando m representa 1, p representa 2 y q representa 0, puede prepararse según el método definido en el esquema 3 y según el método descrito por Smith y Christensen (J. Org. Chem. 1955, 20, 829) para la última etapa. Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.

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Esquema 3

4

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(En el esquema anterior Pg representa un grupo protector de amino y L un grupo lábil).

Como otro ejemplo, el compuesto de fórmula (V), cuando m es igual a 3, p representa 2 y q representa 0, puede prepararse según el método definido en el esquema 4 y según el método descrito por Smith y Christensen (J. Org. Chem. 1955, 20, 829) para la última etapa. Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.

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Esquema 4

5

(En el esquema anterior Pg representa un grupo protector).

El compuesto de fórmula (VI) se puede sintetizar según el método descrito por Bertus y Szymoniak (Chem. Commun. 2001, 1792).

El compuesto de fórmula (X) puede sintetizarse según el método descrito por Suzuki et al. (Synthetic Communication 1998, 28(4), 701).

En las reacciones anteriores a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se puede elegir un grupo protector Pg adecuado dependiendo del tipo del grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la bibliografía. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección se proporcionan por ejemplo en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).

Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.

La presente invención se refiere además a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de GSK3\beta y de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I).

Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente aceptables de éste, y los solvatos de éste y los hidratos de éste. La sustancia, per se, se puede administrar como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente, como ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como granulados, granulados finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, disoluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, perfusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o las perfusiones por goteo se pueden preparar como preparaciones en polvo tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y se pueden usar disolviéndolas, justo antes de su uso, en un medio acuoso apropiado tal como disolución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación controlada tales como las recubiertas con un polímero se pueden administrar directamente intracerebralmente.

Los expertos en la técnica pueden elegir apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones del contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Como aditivos farmacéuticos se pueden utilizar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas. Generalmente, los aditivos farmacéuticos se pueden incorporar en una relación que varía desde 1% en peso hasta 90% en peso, tomando como base el peso de un ingrediente activo.

Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, se puede usar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, agentes auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y conservantes. La composición líquida se puede llenar en cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.

La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.

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Ejemplos químicos

La presente invención se explicará más específicamente con relación a los siguientes ejemplos generales, sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado a estos ejemplos.

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Ejemplo 1

(Compuesto Nº 1 de la tabla 1)

1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona. (hidrocloruro) (1:1) 1.1 Hidrocloruro de 2-(1-amino-ciclopropil)-etanol (1:1)

A una disolución de 8,63 g (45,11 mmol) de 1-(2-benciloxi-etil)-ciclopropilamina y 3 g de paladio al 10% en peso sobre carbono activado en 100 ml de isopropanol se añaden 100 ml de una disolución de ácido clorhídrico en isopropanol (5-6 N). La mezcla se agitó a 40ºC a presión de hidrógeno de 4 atmósferas hasta que cesó la captación de hidrógeno.

Se eliminó el catalizador mediante filtración y se lavó con isopropanol. Se evaporó el filtrado hasta sequedad para proporcionar 6,22 g de producto puro como un aceite viscoso.

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1.2 1-(2-hidroxietil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo

A una disolución de 6,21 g (45,11 mmol) de hidrocloruro de 2-(1-amino-ciclopropil)-etanol (1:1) en 63 ml de tetrahidrofurano se le añadió 1 ml de agua, 12,68 ml (90,22 mmol) de trietilamina y 9,84 g (45,11 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 21 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h.

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La mezcla se evaporó, se disolvió en 100 ml de éter dietílico y se trató con una disolución de ácido clorhídrico acuoso (0,1 N). Los extractos reunidos se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se evaporaron. El producto en bruto se trituró con agua y se filtró para dar 6,68 g de producto puro en forma de un sólido blanco.

Pf: 93-95ºC.

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1.3 Metanosulfonato de 2-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil}etilo

A una disolución de 6,472 g (32,16 mmol) de 1-(2-hidroxietil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo en 61 ml de diclorometano anhidro se añadieron 12,79 ml (91 mmol) de trietilamina anhidra. La mezcla resultante se enfrió a -20ºC. A continuación se añadieron 3,54 ml (45,66 mmol) de cloruro de mesilo en 11 ml de diclorometano anhidro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se vertió en hielo-agua y la capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El producto en bruto se trituró con éter de petróleo y se filtró para proporcionar 7,82 g de producto puro en forma de un sólido naranja.

Pf: 88-89ºC

1.4 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]-ciclopropilcarbamato de terc-butilo

A una disolución de 7,82 g (28 mmol) de metanosulfonato de 2-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]-ciclopropil}etilo en 35 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 5,45 g (29,4 mmol) de ftalimida potásica. La mezcla resultante se agitó a 150ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a continuación y se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad, el producto bruto se calentó en agua y el precipitado se filtró. El producto se secó para dar 4,63 g de compuesto puro en forma de un sólido naranja.

PF:125-127ºC.

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1.5 1-(2-aminoetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo

A una disolución de 4.57 g (13,83 mmol) de 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]ciclopropilcarbamato de terc-butilo en 80 ml de etanol se añadieron 3,36 ml (69,16 mmol) de hidrato de hidrazina y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se filtró y se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar 2,3 g de compuesto puro como un aceite naranja.

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1.6 Hidrobromuro (1:2) de 1-(2-aminoetil)ciclopropanamina

A una disolución de 20 ml de hidrobromuro (33%) en ácido acético se añadieron 2,29 g (11,46 mmol) de 1-(2-aminoetil)ciclopropilcarbamato de terc-butilo y la disolución resultante se agitó a 60ºC durante 1 h.

Se enfrió la mezcla y se añadió éter dietílico. Se filtró el precipitado resultante. El producto se secó para dar 2,69 g de compuesto puro en forma de un sólido marrón.

Pf: 233-235ºC

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1.7 Hidrobromuro (1:1) de 4,6-diazaspiro[2.5]oct-5-en-5-amina

A una disolución de 2,65 g (10,11 mmol) de hidrobromuro de 1-(2-aminoetil)ciclopropanamina en 21 ml de metanol se añadieron 3,83 ml (21,24 mmol) de una disolución de metóxido de sodio en metanol (5,55 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se disolvió en 9 ml de agua y se añadieron por partes 1,07 g (10,11 mmol) de bromuro de cianógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó a sequedad para proporcionar 2,08 g de compuesto puro como un aceite naranja.

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1.8 8'-Piridinil-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a] pirimidin]-6'(1'H)-ona

Una mezcla de 1,77 g (9.19 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 2,084 g (10,11 mmol) de hidrobromuro de 4,6-diazaespiro[2.5]oct-5-en-5-amina y 2,79 g (20,22 mmol) de carbonato de potasio en 17 ml de etanol se calentaron a temperatura de reflujo durante 12 h.

La disolución enfriada se evaporó para eliminar el disolvente, el residuo se trató con agua y el precipitado se filtró para proporcionar 0,88 g de producto como un polvo amarillo.

Pf: 277-278ºC.

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1.9 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona (1:1) (hidrocloruro)

A una disolución de 0,5 g (1,97 mmol) de 8'-piridinil-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona en 10 ml de dimetilformamida anhidra se añadieron 0,173 g (4,33 mmol) de hidruro de sodio (60% de suspensión en aceite mineral). Se dejó que la mezcla se agitase a 50ºC durante 1 h. A continuación se añadieron 0,4 g (2,56 mmol) de (1-S)-2-cloro-1-fenil etanol y se permitió que la mezcla de agitase a 120ºC durante
16 h.

Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron y evaporaron para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5 condujo al compuesto en la forma de base libre. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,443 g de producto puro.

Pf: 219-221ºC, [\alpha]_{D}= -9,5 (c=0,4, CH_{3}OH).

RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,90 (d, 2H); 8,35 (d, 2H); 7,12-7,46 (m, 5H); 6,61 (s, 1H); 4,88 (t, 1H); 3,4-4,05 (m, 4H); 1,83 (t, 2H); 1,03-1,33 (m, 2H); 0,58-0,85 (m, 2H).

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Ejemplo 2

(Compuesto Nº 2 de la tabla 1)

1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona (1:1) (hidrocloruro)

Se disolvieron 0,31 g (0,83 mmol) de 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona en 8 ml de diclorometano anhidro y se mezclaron con 0,145 g (1,24 mmol) de N-metilmorfolina N-óxido, 0,003 g (0,0083 mmol) de perrutenato de tetra-n-propilamonio y 1 g de tamices moleculares en polvo (4A). Se agitó la mezcla a 20ºC en atmósfera de nitrógeno durante 12 h.

La mezcla se filtró. El filtrado se lavó con una solución acuosa saturada de amonio, se secó y evaporó para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5 dio el compuesto en la forma de base libre, que se transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,078 g de producto puro.

Pf: 232-234ºC.

RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,62 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,51-7,78 (m, 3H); 6,61 (s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,01 (t, 2H); 2,04 (t, 2H); 1,17 (t, 2H); 0,78 (t, 2H).

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Ejemplo 3

(Compuesto Nº 3 de la tabla 1)

1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona.(1:1) (hidrocloruro) 3.1 (1-Aminociclopentil)acetonitrilo

Una disolución de 15,91 g (0,15 mol) de ciclopentilidenacetonitrilo en 170 ml de una disolución de amonio acuoso (29%) y 57 ml de metanol se calentaron a 100ºC en un tubo sellado durante 24 h. Se concentró la mezcla de reacción, y el residuo se cromatografió en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 90/10 para proporcionar 12.15 g del producto en forma de un aceite incoloro.

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3.2 1-(cianometil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.2 y usando (1-aminociclopentil)acetonitrilo. El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.

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3.3 1-(2-aminoetil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo

A una suspensión de 8,48 g (223,63 mmol) de hidruro de litio-aluminio en 687 ml de éter dietílico a 0ºC se añadió gota a gota 16,7 g (74,54 mmol) de 1-(cianometil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo disuelto en 344 ml de éter dietílico. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante 1 h.

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La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de éter dietílico a 0ºC y se trató con exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. Se añadió sulfato sódico sólido adicional y la fase orgánica se filtró para eliminar sales. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 13,83 g de producto como un aceite.

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1.6 Hidrobromuro (1:2) de 1-(2-aminoetil)ciclopentanamina

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.6 y usando 1-(2-aminoetil)ciclopentilcarbamato de terc-butilo. El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.

Pf: 194-196ºC.

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3.5 6,8-Diazaespiro[4.5]dec-7-en-7amina hidrobromuro (1:1)

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.7 y usando hidrobromuro de 1-(2-aminoetil)ciclopentanamina (1:2). El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.

3.6 8'-piridinil-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a] pirimidin]-6'(1'H)-ona

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.8 y usando hidrobromuro 6,8-diazaspiro[4.5]dec-7-en-7amina (1:1). El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.

Pf: 241-243ºC.

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3.7 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona.(1:1) (hidrocloruro)

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.9 y usando 8'-piridinil-4-il)-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona.

Pf: 221-223ºC, [\alpha]_{D}= -32,8 (c=1,036, CH_{3}OH).

RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 8,91 (d, 2H); 8,41 (d, 2H); 7,13-7,47 (m, 5H); 6,67 (s, 1H); 5,22 (dd, 1H); 3,71-4,04 (m, 3H); 3,38-3,59 (m, 1H); 2,26-2,62 (m, 2H); 1,76-2,15 (dm, 2H); 1,30-1,76 (m, 6H).

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Ejemplo 4

(Compuesto Nº 4 de la tabla 1)

1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 4.1 8'-pirimidinil-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.8, usando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo, (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) y hidrobromuro de 6,8-diazaespiro[4.5]dec-7-en-7amina (1:1) (preparado según el ejemplo 3.5). El compuesto obtenido se trató con agua y el precipitado se recuperó por filtración para dar 2,92 g de producto.

P.f.: 243-244ºC.

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4.2 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-din]-6'(1'H)-ona

El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.9 y usando 8'-pirimidinil-4-il)-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona.

Pf: 157-158ºC, [\alpha]_{D}= -28,9 (c=1,018, CH_{3}OH).

RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,28 (s, 1H); 9,01 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 7,15-7,50 (m, 5H); 6,72 (s, 1H); 5,19 (t, 1H); 3,70-4,04 (m, 3H); 3,38-3,58 (m, 1H); 2,26-2,55 (m, 2H); 1,74-2,12 (dm, 2H); 1,25-1,74 (m, 6H).

En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los ejemplos.

En la tabla, R1 es un grupo pirimidin-4-ilo sin sustituir o un grupo piridin-4-ilo sin sustituir, p representa 2, q representa 0, Ph representa un grupo fenilo, (S), (R) o (Rac.) indica en la columna "Y" la estereoquímica del átomo de carbono:

(rac.) quiere decir mezcla racémica

(R) quiere decir configuración absoluta R

(S) quiere decir configuración absoluta S

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TABLA 1

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Ejemplo de Ensayo

Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3\beta

Se pueden usar dos protocolos diferentes.

En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCl 25 mM, a pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).

En un segundo protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000 cpm 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, a pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta. Se disolvieron los inhibidores en DMSO (concentración de disolvente en el medio de reacción, 1%).

Se paró la reacción con 100 microlitros de una solución preparada con 25 g de poliácido fosfórico (P_{2}O_{5} al 85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml y después se diluyó 1:100 antes de su uso. Se transfirió entonces una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita antes. La radiactividad 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo líquido.

El péptido GS-1 fosforilado tiene la siguiente secuencia:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

La actividad inhibidora de GSK3\beta de los compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como ilustración, el intervalo de las CI_{50} de los compuestos de la tabla 1, está entre las concentraciones 1 nanomolar a 1 micromolar.

Por ejemplo, el compuesto No. 10 de la tabla 1 muestra una CI_{50} de 0,0006 \muM.

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Ejemplo de formulación

(1) Comprimidos

Los ingredientes a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron utilizando un aparato convencional.

11

(2) Cápsulas blandas

Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.

12

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(1) Preparados parenterales

Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 ml.

13

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Aplicabilidad industrial

Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3\beta y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims

1. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal suya, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:

14

donde:

: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno;

: R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 6-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;

: m representa un número entero de 1 a 4;

: n representa 0 a 3;

: p representa 0 a 2; y

: q representa 0 a 2, siendo p+q inferior a 4.

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2. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo 4-piridinilo sin sustituir o un grupo 4-pirimidinilo sin sustituir.

3. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona o una sal del mismo, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 ó 2, en el que

\bullet: R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; y

\bullet: R2 representa un anillo de benceno, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-2}; y

\bullet: R3 representa un átomo de hidrógeno; y

\bullet: X representa dos átomos de hidrógeno; y

\bullet: Y representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; y

\bullet: p representa 2 y q representa 0.

\newpage

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4. Un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona que se selecciona del grupo que consiste en:

\bullet 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-
6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-
6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro [ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[2-Oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'
(1'H)-ona

\bullet 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-
ona

\bullet 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'
(1'H)-ona

\bullet 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-
ona

\bullet 1'-(2-Oxo-2-feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-
6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'
(1'H)-ona

\bullet 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(fenilmetil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(fenilmetil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopropano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona y

\bullet 1'-(feniletil)-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro-[ciclopentano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(2-hidroxi-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pi-
rimidin]-6'(1'H)-ona

\bullet 1'-(2-Oxo-2-(3-bromo-feniletil))-8'-pirimidin-4-il-3',4'-dihidroespiro[ciclobutano-1,2'-pirimido[1,2-a]pirimi-
din]-6'(1'H)-ona

\bullet o una sal de estos, o un solvato de estos o un hidrato de estos.

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5. Un compuesto de fórmula (III)

15

en la que R1, R3, m, p, q y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.

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6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.

7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del grupo de un derivado de dihidroespiro-[cicloalquil]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad producida por una actividad anormal de GSK3\beta.

9. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.

11. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente; obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; la alopecia; o cánceres.

12. Uso según la reivindicación 11 en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.