KR101072159B1 - 치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112005049828932-pct00023
상기 식에서,
R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2는 수소 원자; 임의로 치환된 C1-6 알킬기; C1-2 퍼할로겐화 알킬기, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, C1-4 알콕시카르보닐기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 벤젠술포닐기, 벤조일기, 피리다진 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리를 나타내며; 여기서, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 벤조일기 및 고리는 임의로 치환되고;
R3은 고리가 임의로 치환된 2,4 또는 5-피리미딘 고리 또는 2,3 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R4는 C1-4 알킬기를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 또한 알츠하이머병과 같은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치에 유용한, 상기 유도체 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, GSK3β, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병

Description

치환된 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체 {SUBSTITUTED 2-(DIAZA-BICYCLO-ALKYL)-PYRIMIDONE DERIVATIVES}
본 발명은 GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 물질대사, 분화 및 생존의 조절에 중요한 역할을 하는 프롤린-지시 세린, 트레오닌 키나제이다. 초기에, 이는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 나중에, GSK3β는 알츠하이머병 및 몇몇 타우증(tauopathy)에서 과인산화됨이 또한 밝혀진 에피토프내 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것으로 알려졌다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그의 키나제 활성 손실을 초래하며, 상기 억제는 향신경 인자의 일부 효과를 중재할 수 있는 것으로 가설화되었다. 더욱이, 세포 생존에 관여하는 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴틴화 의존성 프로테아좀 경로에 의해 그의 분해를 초래한다. 따라서, GSK3β 활성의 억제는 향신경 활성을 초래할 수 있다. 사실상, GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자 발현의 억제를 통해, 신경형성 (neuritogenesis)을 증진시키며 또한 뉴런 생존을 증가시킨다는 증거가 있다. 최근의 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킴을 입증하였다. 더욱이, 상기 과인산화 및 β-아밀로이드의 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 블로킹된다. 이러한 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병의 두 가지 주요 병리학적 진행, 즉 비정상적 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 진행 및 타우 단백질 과인산화 사이의 연결자일 수 있음을 강하게 시사한다.
타우 과인산화도 뉴런 세포골격의 불안정을 초래하지만, 비정상적 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 대부분 타우 단백질의 병리학적 인산화 때문 뿐만이 아니라, 상기 언급된 바와 같이 상기 키나제의 과다 활성이 아폽토시스 및 항아폽토시스 인자의 발현 조절을 통해 생존에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 더욱이, GSK3β 활성의 β-아밀로이드-유도성 증가는 인산화를 초래하여 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제의 억제를 초래하는 것으로 나타났다.
모든 이러한 실험적 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병과 관련된 신경병리학적 결과 및 인지력 및 주의력 결핍, 및 기타 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료에 적용될 수 있음을 나타낸다. 이러한 질환의 예로는 피킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크(Pick) 병, 진행성 상핵 마비) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, GSK3β는 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 치료에 적용될 수 있다.
따라서, GSK3β 활성의 억제는 향신경 활성을 초래할 수 있는 것으로 보인다. 사실상, GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자 발현의 억제를 통해, 신경형성을 증진시키며 또한 뉴런 생존을 증가시킨다는 증거가 있다. 최근의 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킴을 입증하였다. 더욱이, 상기 과인산화 및 β-아밀로이드의 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 블로킹된다. 이러한 관찰은 GSK3β가 알츠하이머병의 두 가지 주요 병리학적 진행, 즉 비정상적 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 진행 및 타우 단백질 과인산화 사이의 연결자일 수 있음을 강하게 시사한다.
타우 과인산화는 뉴런 세포골격의 불안정을 초래하지만, 비정상적 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 대부분 타우 단백질의 병리학적 인산화 때문 뿐만이 아니라, 상기 언급된 바와 같이 상기 키나제의 과다 활성이 아폽토시스 및 항아폽토시스 인자의 발현 조절을 통해 생존에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 더욱이, GSK3β 활성의 β-아밀로이드-유도성 증가는 인산화를 초래하여 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제의 억제를 초래하는 것으로 나타났다.
본 발명의 목적은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 상기 목적은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 확인하였다. 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물이 목적하는 활성을 가지며 상기언급된 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용함을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
Figure 112005049828932-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2는 수소 원자; 할로겐 원자, 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기로부터 선택되 는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기; C1-2 퍼할로겐화 알킬기, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, C1-4 알콕시카르보닐기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 벤젠술포닐기, 벤조일기, 피리다진 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리를 나타내며; 여기서, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 벤조일기 및 고리는 C1-6 알킬기, 벤젠 고리, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-4 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기 또는 C2-10디알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 고리가 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 2, 3 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R4는 히드록실기, C1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고;
n은 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 I로 나타내어지는 피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환의 예방적 및(또는) 치 료적 처치에 사용되는 상기언급된 의약, 및 신경퇴행성 질환, 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스 유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치에 사용되는 상기언급된 의약이 제공된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환이고, 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 상핵 마비) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기언급된 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태의 상기언급된 의약이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 및 그의 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 예방적 및(또는) 치료적 유효량의 화학식 I의 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치 방법; 및 상기언급된 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 및 그의 생리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.
본 명세서에 사용된 C1-6 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지형 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타내고;
C1-4 알콕시기는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타내고;
할로겐 원자는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고;
C1-2 퍼할로겐화 알킬기는 모든 수소가 할로겐으로 치환된 알킬기, 예를 들어 CF3 또는 C2F5를 나타내고;
C1-3 할로겐화 알킬기는 하나 이상의 수소가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 나타내고;
C1-6 모노알킬아미노기는 하나의 C1-6 알킬기로 치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기 및 이소펜틸아미노기를 나타내고;
C2-10 디알킬아미노기는 C1-5 알킬기 2개로 치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기를 나타내고;
이탈기는 용이하게 절단 및 치환될 수 있는 기를 나타내고, 이러한 기는 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.
상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 산성기가 존재할 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예를 들어 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염을 들 수 있다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
염기성기가 존재할 경우, 그 예로는 광물산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과의 염; 유기산, 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과의 염; 또는 산성 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 들 수 있다.
염기성 화합물의 산부가염은, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 알코올 수용액에 용해시키고, 용액을 증발시켜 염을 단리하는 것, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매에서 반응시키는 것 (이 경우 염은 직접 분리하거나, 제2 유기 용매로 침전시키거나, 용액을 농축하여 수득할 수 있음)을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산의 예로는 바람직하게는 유리 염기와 결합될 경우 제약학적으로 허용되는 염을 생성하는 것들, 즉 그의 음이온이 염의 제약 투여량에서 동물 유기체에 상대적으로 무독성이어서 유리 염기에 내재하는 유리한 효과가 음이온에 기인하는 부작용에 의해 손상되지 않는 염을 들 수 있다. 염기성 화합물의 의학적으로 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산 부가염은 본 발명의 범위 내에 있다.
상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에, 그의 용매화물 및 수화물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체화학 때문에, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배위일 수 있으며, 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물의 예는 이하의 표 1에 나타나 있다. 그러나, 본 발명의 범위는 상기 화합물에 제한되는 것은 아니다.
화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 실시양태 중 하나는 또한, R3은 4- 또는 5-피리미딘 고리, 보다 바람직하게는 4-피리미딘 고리를 나타내거나, R3은 3- 또는 4-피리딘 고리, 보다 바람직하게는 4-피리딘 고리를 나타내고, 이 고리는 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 포함한다.
(1) R1은 수소 원자, C1-3 알킬기 또는 할로겐 원자; 보다 바람직하게는 수소 원자를 나타내는 화합물;
(2) R3이 임의로 치환된 피리미딘 고리를 나타낼 경우, R2는 수소 원자, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, C1-4 알콕시카르보닐기, 벤젠 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 피리딘 고리, 벤젠술포닐기, 벤조일기 또는 피리다진 고리를 나타내고; 여기서, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 벤조일기 및 고리는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; R3이 임의로 치환된 피리딘 고리를 나타낼 경우, R2는 수소 원자, 기 또는 고리가 임의로 치환된 C1-4 알콕시카르보닐기, 피리딘 고리, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 벤질기 또는 벤조일기를 나타내는 화합물;
(3) R3은 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 화합물; 및(또는)
(4) R4는 C1-2 알킬기, 바람직하게는 메틸을 나타내는 화합물을 포함한다.
특히, R3이 피리미딘 고리인 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 예로는,
1: (1S)-1-메틸-2-[5-(5-페닐-피리딘-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
2: (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
3: (1S)-1-메틸-2-(5-퀴놀린-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
4: (1R)-1-메틸-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
5: (1S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
6: (1R)-2-[5-(6-클로로-퀴놀린-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
7: (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
8: (1S)-2-[5-(6-브로모-피리딘-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
9: (1S)-2-[5-(6-클로로-피리다진-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
10: (1S)-2-[5-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
11: (1S)-2-[5-(4-클로로-프탈라진-1-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
12: (1S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
13: (1S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
14: (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
15: (1S)-1-메틸-2-(5-p-톨릴-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
16: (1S)-2-(5-벤조일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
17: (1S)-1-메틸-2-[5-(톨루엔-4-술포닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
18: (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르,
19: (1S)-1-메틸-2-(5-페네틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
20: (1S)-2-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
21: (1S)-2-[5-(2(S)-히드록시-2-페닐-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
22: (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-2-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
23: (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-4-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
24: (1S)-2-(5-(4-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
25: (1S)-2-(5-(4-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
26: (1S)-2-(5-(4-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
27: (1S)-2-(5-(4-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
28: (1S)-2-(5-(4-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
29: (1S)-2-(5-(4-페닐-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
30: (1S)-2-(5-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
31: (1S)-2-(5-(3-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
32: (1S)-2-(5-(3-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1- 메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
33: (1S)-2-(5-(3-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
34: (1S)-2-(5-(3-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1- 메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
35: (1S)-2-(5-(3-시아노-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
36: (1S)-2-(5-(3-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온을 들 수 있고,
R3이 피리딘 고리인 화학식 I로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 예로는,
1': (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
2': (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
3': (1S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메 틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
4': (1S)-3-메틸-6-피리딘-4-일-2-(5-p-톨릴-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3H-피리미딘-4-온,
5': (1S)-2-[5-(4-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
6': (1S)-2-[5-(4-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
7': (1S)-2-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
8': (1S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
9': (1S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
10': (1S)-2-[5-(4-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
11': (1S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
12': (1S)-3-메틸-6-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3H-피리미딘-4-온,
13': (1S)-2-[5-(3-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]- 3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
14': (1S)-2-[5-(3-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
15': (1S)-2-[5-(4-에톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
16': (1S)-2-[5-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
17': (1S)-2-[5-(4-페닐-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온, 및
18': (1S)-2-[5-(3-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온을 들 수 있다.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 화합물은 예를 들어 하기 설명되는 방법에 따라 제조될 수 있다.
제조 방법
R2가 앞에서 정의된 바와 같으나 수소는 아닌 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005049828932-pct00002
(상기 반응식에서, R1, R3, R4 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 동일하다.)
상기 방법에 따라, 상기 화학식 II로 나타내어지는 피리미디논 유도체 (여기서, R1, R3, R4 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)를 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 화학식 III의 화합물 (여기서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같지만, 수소는 아님)과 반응시킨다. 예를 들어, 반응은 알콕시드, 아민 또는 탄산염 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드 등과 같은 용매에서 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
보다 구체적으로, R2가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 아릴기 또는 헤테로아릴기일 경우, 반응은 부흐발트 (Buchwald) 등의 방법에 따라 팔라듐-촉매된 아민화 (문헌 [J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068]; [J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218] 참조)에 의해 수행될 수 있다. 즉, 반응은 알콕시드, 아민 또는 탄산염 염기, 예를 들어 나트륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민 또는 탄산세슘, 및 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매와 (R)-(+)-2,2'- 비스(디 페닐포스피노)-1,1'-비나프틸과 같은 리간드의 존재하에, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 테트라글림 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 용매에서, 25℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서, 불활성 분위기하에 수행된다.
별법으로, R2가 화학식 I의 화합물에 대해 앞에서 정의된 바와 같은 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005049828932-pct00003
(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 동일하다.)
상기 방법에 따라, 화학식 XI의 화합물 (여기서, R1, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L은 예를 들어 염소 또는 브롬 원자와 같은 이탈기를 나타냄)을 화학식 X의 화합물 (여기서, n 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킨다. 반응은 예를 들어 수소화나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 20℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112005049828932-pct00004
(상기 반응식에서, R1, R3, R4 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 동일하다.)
상기 방법에 따라, 화학식 IV의 3-케토에스테르 (여기서, R1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸기 또는 에틸기와 같은 알킬기임)를 화학식 V의 N-알킬티오우레아 (여기서, R4는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시킨다. 반응은 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 염기의 존재하에, 에탄올과 같은 알코올 용매에서, 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서, 통상의 공기하에서 수행되어 화학식 VI의 티오피리미돈 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 VI의 티오피리미돈 유도체를 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 0℃ 내지 55℃ 범위의 적합한 온도에서, 아르곤 분위기하에 옥시염화 인과 반응시켜 화학식 VII의 2-클로로피리미돈 유도체를 수득한다. 그 후, 상기 후자의 화학식 VII을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 0℃ 내지 25℃ 범위의 적합한 온도에서 화학식 VIII의 화합물 (여기서, Pg는 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기와 같은 보호기임)과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 수득한다. 그 후, 화학식 IX의 화합물을 당업계에 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 보호기가 tert-부톡시카르보닐기일 경우, 트리플루오로아세트산의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 용매에서, 실온에서 탈보호시켜 상기언급된 화학식 II를 수득한다.
별법으로, R1이 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은, R1이 수소 원자인 화학식 II의 화합물을 할로겐화시킴으로써 수득될 수 있다. 반응은 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질에서, 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재하에 수행될 수 있다.
또한, R1이 플루오르 원자를 나타내는 화학식 II의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.30, N°45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
화학식 III, IV, V, VIII, XI 및 X의 화합물은 시판되거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
예를 들어, R3 및 R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 메틸 또는 에틸과 같은 알킬기인 화학식 IV의 화합물은, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또 는 할로겐으로 임의로 치환된 피리미딘-카르복실산 또는 피리딘-카르복실산을, 상응하는 말론산 모노에스테르와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 1,1'-카르보닐 비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 20℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
예를 들어, 절대 배위 (1R)을 갖는 화학식 VIII의 화합물은 유럽 특허 EP-400661에 따라 제조될 수 있다.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체로서의 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
상기 반응에서, 관능기의 보호 또는 탈보호가 때때로 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 종류에 따라 선택될 수 있으며, 문헌에 기재된 방법이 적용될 수 있다. 보호 및 탈보호 방법에서 보호기의 예는 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치를 가능하게 하는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 타우증 (예를 들어 전두측두두정 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 상핵 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 뇌졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌 혈관 사고 (예를 들어 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장과 같은 신경퇴행성 질환; 및 비-인슐린 의존성 당뇨병 (예를 들어 II형 당뇨병) 및 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇몇 바이러스-유발성 종양과 같은 암과 같은 기타 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물 유기체에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 GSK3β 활성에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환 및 상기언급된 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 물질은 상기언급된 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기언급된 물질 및 1종 이상의 제약 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 2종 이상의 상기 언급된 물질을 조합으로 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 또다른 상기 언급된 질환의 치료용 의약의 활성 성분으로 보충될 수 있다. 제약 조성물의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 임의의 제형으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은, 예를 들어 과립제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁제, 용액제 등과 같은 경구 투여용 제약 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 주사제, 또는 피하 투여제, 점적 주입제, 경피용 제제, 점막용 제제, 비강 점적제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여용 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조 제제 형태와 같은 분말 제제로 제조될 수 있고, 사용 직전 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 직접 투여할 수 있다.
제약 조성물의 제조에 사용되는 제약 첨가제의 종류, 활성 성분에 대한 제약 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 제약 첨가제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 제약 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비로 혼입될 수 있다.
고체 제약 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예로는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등을 들 수 있다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조를 위해서, 물 또는 식물성유와 같은 통상의 불활성 희석제가 사용될 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁 조제, 감미제, 방향 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 제조된 캡슐에 충전될 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예로는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레에이트, 레시틴 등을 들 수 있다. 좌제에 사용되는 염기 물질의 예로는 예를 들어 카카오 버터, 에멀젼화된 카카오 버터, 라우르 지질, 위텝솔을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 투여에서 투여량 및 횟수는 특별히 제한되지 않으며, 이는 예방적 및(또는) 치료적 처치의 목적, 질환의 종류, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 중증도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있으며, 투여량은 1일 1회, 또는 나누어진 부분으로 1일 수 회, 또는 수 일에 1회 투여될 수 있다. 의약이 주사제로서 사용될 경우, 투여는 바람직하게는 성인에게 1일 투여량 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)으로 연속식으로 또는 간헐식으로 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 일반적 실시예를 참고하여 보다 구체적으로 설명될 것이지만, 본 발명의 범위는 상기 실시예에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 (표 1의 화합물 번호 7)
(1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (유리 염기)
1.1. 2-머캅토-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
에탄올 773 mL 중 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (독일 특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조됨) 77.0 g (0.4 mol), N-메틸티오우레아 107.0 g (1.19 mol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 60.4 g (0.4 mol)을 함유하는 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 157.2 mL에 희석시킨 메탄술폰산 25.8 mL (0.40 mol)로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 순수한 생성물 72 g을 황색 고체로서 수득하였다.
융점: 219-221℃
1.2. 2-클로로-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
디메틸포름아미드의 300 mL 용액에 옥시염화인 70 mL (0.75 mol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 2-머캅토-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 67.1 g (0.305 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 탄산수소나트륨으로 pH 8로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 화합물 44.6 g (66％)을 수득하였다.
융점: 150-152℃.
1.3. (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중 트리에틸아민 1.95 mL (14 mmol), 2-클로로-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 2.45 g (11 mmol), (1S)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.58 g (13 mmol)을 함유하는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 100/0 내지 98/2 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 생성물 4.2 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00005
실시예 2 (표 1의 화합물 번호 14)
(1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 히드로클로라이드 (1:1)
무수 디클로로메탄 25 mL 중 (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4.45 g (11.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 10.71 mL (139 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 탄산칼륨으로 pH 8로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 유리 염기 형태로 수득된 생성물을 염산염으로 전환시켜 순수한 화합물 4 g (69％)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00006
실시예 3 (표 1의 화합물 번호 2)
(1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 히드로클로라이드 (1:1).
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중 (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 1.76 g (6.28 mmol), 3-브로모피리딘 2.18 mL (22.67 mmol), 탄산세슘 3.44 g (10.56 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 187 mg (0.3 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 67 mg (0.3 mmol)을 함유하는 혼합물을 아르곤 분위기하에 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유리 염기 형태로 수득된 생성물을 염산염으로 전환시켜 순수한 화합물 650 mg (26％)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00007
실시예 4 (표 1의 화합물 번호 16)
(1S)-2-(5-벤조일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
무수 디메틸포름아미드 3 mL 중 (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 0.13 g (0.46 mmol)의 용액에 수소화나트륨 24 mg (0.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 벤조일 클로라이드 0.07 mL (0.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 100/0 내지 97/3 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 90 mg (50％)을 고체로서 수득하였다.
융점: 133-135℃
RMN (400 MHz; DMSO-d6): (두 가지 이형태체가 NMR 스펙트럼에 존재함. 주요한 한 가지의 화학적 치환만이 주어짐)
Figure 112005049828932-pct00008
실시예 5 (표 2의 화합물 번호 1')
(1S)-5-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (유리 염기)
5.1. 2-머캅토-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온
에탄올 551 mL 중 에틸 3-(4-피리디닐)-3-옥소프로피오네이트 70.0 g (0.36 mol), N-메틸티오우레아 98.1 g (1.09 mol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 55.0 g (0.36 mol)을 함유하는 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 143.6 mL 중 메탄술폰산 34.9 mL (0.36 mol)로 처리하고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 순수한 생성물 60.4 g을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 250-252℃
5.2. 2-클로로-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:1)
디메틸포름아미드의 180 mL 용액에 옥시염화인 16 mL (0.17 mol)을 0℃에서 첨가하고, 생성된 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하였다. 여기에 2-머캅토-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 24.15 g (0.11 mol)을 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 침전물을 여과에 의해 회수하여 순수한 생성물 28 g을 백색 고체로서 수득하였다.
융점: 261-263℃.
5.3. (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (유리 염기)
무수 디메틸포름아미드 500 mL 중 트리에틸아민 10.7 mL (78.14 mmol), 2-클로로-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:1) 13.6 g (52.7 mmol), (1S)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 6.0 g (30.24 mmol)을 함유하는 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 냉각된 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후, 증발시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르에서 1시간 동안 환류시켜 순수한 생성물 8.36 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00009
실시예 6 (표 2의 화합물 번호 2')
(1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 히드로클로라이드 (1:2)
무수 디클로로메탄 50 mL 중 (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 8.36 g (21.8 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 20 mL (261.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고, 탄산칼륨으로 pH 8로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 이염산염으로 전환시킨 순수한 화합물 5 g을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00010
실시예 7 (표 2의 화합물 번호 12')
(1S)-3-메틸-6-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3H-피리미딘-4-온
무수 테트라히드로푸란 100 mL 중 (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 0.2 g (0.71 mmol), 3-브로모피리딘 3.335 g (2.12 mmol), 탄산세슘 0.322 g (0.99 mmol), (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 18 mg (0.028 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 6 mg (0.028 mmol)을 함유하는 혼합물을 아르곤 분위기하에 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 119 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00011
실시예 8 (표 2의 화합물 번호 10')
(1S)-2-[5-(4-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온
무수 테트라히드로푸란 3 mL 중 (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온 0.10 g (0.35 mmol)의 용액에 무수 트리에틸아민 0.06 mL (0.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물에 4-메틸-벤조일 클로라이드 0.064 mL (0.46 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화암모늄으로 세척하고, 증발시켰다. 조 생성물을 97/3 비율의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 106 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure 112005049828932-pct00012
본 발명을 예시하는 상기언급된 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물리적 데이타의 목록은 표 1에 나타나 있다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조되었다.
표 1 및 2에서, (S) 또는 (R)은 탄소 원자의 입체화학을 나타내며, Ph는 페닐기를 나타낸다.
표 1에서, R3은 비치환된 4-피리미딘 고리이고, R4는 메틸기이다.
표 2에서, R3은 비치환된 4-피리딘 고리이고, R4는 메틸기이다.
<화학식 I>
Figure 112005049828932-pct00013
Figure 112005049828932-pct00014
Figure 112005049828932-pct00015
Figure 112005049828932-pct00016
Figure 112005049828932-pct00017
<화학식 I>
Figure 112005049828932-pct00018
Figure 112005049828932-pct00019
Figure 112005049828932-pct00020
시험 실시예: 본 발명의 의약의 GSK3β에 대한 억제 활성
두 가지 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.
제1 프로토콜: 예비인산화된 GS1 펩티드 7.5 μM 및 ATP 10 μM (33P-ATP 300,000 cpm 함유)을 25 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/mL BSA 완충액에서 실온에서 1시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다 (총 반응 부피: 100 ㎕).
제2 프로토콜: 예비인산화된 GS1 펩티드 4.1 μM 및 ATP 42 μM (33P-ATP 260,000 cpm 함유)을 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM 아세트산마그네슘, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈(Tween) 20, 10％ 글리세롤 완충액에서 실온에서 2시간 동안 GSK3β의 존재하에 인큐베이션하였다. 억제제를 DMSO (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％)에 가용화시켰다.
폴리인산 (85％ P2O5) 25 g, 85％ H3PO4 126 mL, H2O (500 mL까지)로 이루어진 용액 100 ㎕로 반응을 중단시킨 후, 사용 전 1:100으로 희석하였다. 그 후, 반응 혼합물의 분취액을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 필터에 옮기고, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광계로 측정하였다.
인산화된 GS-1 펩티드는 하기 서열을 가졌다.
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
본 발명의 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC50으로 표현되며, 예시로서 표 1에서 화합물의 IC50의 범위는 1 nM 내지 1 μM 농도 사이이다.
예를 들어, 표 1의 화합물 번호 24는 IC50이 0.006 μM이며, 표 2의 화합물 번호 4'는 IC50이 0.004 μM이다.
제제화 실시예
(1) 정제
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 통상의 장치를 사용하여 압축시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정질 셀룰로스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
스테아르산마그네슘 4 mg
(2) 연질 캡슐제
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 충전하였다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브유 300 mg
레시틴 20 mg
(1) 비경구 제제
하기 성분을 통상의 방법으로 혼합하여 앰풀 1 mL에 함유된 주사제를 제조하였다.
실시예 1의 화합물 3 mg
염화나트륨 4 mg
주사용 증류수 1 mL
본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적 활성에 의해 유발되는 질환, 보다 구체적으로 신경퇴행성 질환의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
    <화학식 I>
    Figure 112005049828932-pct00021
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R2는 수소 원자; 할로겐 원자, 히드록실기 또는 C1-4 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C1-6 알킬기; C1-2 퍼할로겐화 알킬기, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, C1-4 알콕시카르보닐기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 벤젠술포닐기, 벤조일기, 피리다진 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리를 나타내며; 여기서, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 벤조일기 및 고리는 C1-6 알킬기, 벤젠 고리, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-3 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-4 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기 또는 C2-10디알킬아미노기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 고리가 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 2, 3 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
    R4는 히드록실기, C1-4 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬기를 나타내고;
    n은 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 비치환된 4-피리미딘 고리 또는 비치환된 4-피리딘 고리를 나타내는, 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 임의로 치환된 피리미딘 고리를 나타낼 경우, R2는 수소 원자; 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, C1-4 알콕시카르보닐기, 벤젠 고리, 퀴놀린 고리, 프탈라진 고리, 피리딘 고리, 벤젠술포닐기, 벤조일기 또는 피리다진 고리를 나타내며; 여기서, 벤질기, 페네틸기, 벤질옥시카르보닐기, 벤젠술포닐기, 벤조일기 및 고리는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는 R3이 임의로 치환된 피리딘 고리를 나타낼 경우, R2는 기 또는 고리가 임의로 치환된 피리딘 고리, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 벤질기 또는 벤조일기를 나타내는, 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
  4. (1S)-1-메틸-2-[5-(5-페닐-피리딘-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-(5-퀴놀린-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1R)-1-메틸-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1R)-2-[5-(6-클로로-퀴놀린-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1S)-2-[5-(6-브로모-피리딘-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(6-클로로-피리다진-3-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(5-브로모-피리딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(4-클로로-프탈라진-1-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-(5-p-톨릴-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-벤조일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-[5-(톨루엔-4-술포닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 벤질 에스테르,
    (1S)-1-메틸-2-(5-페네틸-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-[5-(2(S)-히드록시-2-페닐-에틸)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-2-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-1-메틸-2-(5-피리딘-4-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-페닐-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-시아노-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-2-(5-(3-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온,
    (1S)-5-(1-메틸-6-옥소-4-피리딘-4-일-1,6-디히드로-피리미딘-2-일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    (1S)-2-(2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-클로로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-3-메틸-6-피리딘-4-일-2-(5-p-톨릴-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-브로모-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-클로로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(3-플루오로-페닐)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-3-메틸-6-피리딘-4-일-2-(5-피리딘-3-일-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(3-메톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(3-메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-에톡시-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온,
    (1S)-2-[5-(4-페닐-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온, 및
    (1S)-2-[5-(3-플루오로-벤조일)-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-메틸-6-피리딘-4-일-3H-피리미딘-4-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 2-(디아자-비시클로-알킬)-피리미돈 유도체, 또는 그의 염, 용매화물 또는 수화물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112005049828932-pct00022
    상기 식에서,
    R1, R3, R4 및 n은 제1항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우증(tauopathy), 혈관성 치매; 급성 뇌졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 또는 녹내장의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약.
  11. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 비-인슐린 의존성 당뇨병; 비만증; 조울병; 정신분열병; 탈모증; 또는 암의 예방적 및(또는) 치료적 처치용 의약.
  12. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포 폐 암종, 갑상샘암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유발성 종양인 의약.
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