ES2332132T3 - Derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona sustituidos. - Google Patents

Derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona sustituidos. Download PDF

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Franck Slowinski
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Sanofi Aventis France
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Abstract

Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: **(Ver fórmula)** en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C 1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-4; un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C1-4, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C 1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C 1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C 1-4, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-10; R3 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina o un anillo de 2, 3 o 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C 1-4, un grupo alcoxi C 1-4 o un átomo de halógeno; R4 representa un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno y n representa 1 o

Description

Derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona sustituidos.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta.
Técnica anterior
La GSK3\beta (glucógeno-sintasa-cinasa 3\beta) es una serina-treonina-cinasa dirigida por la prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar y por tanto de inhibir la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3\beta era idéntica a la proteína tau cinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo interesante, la fosforilación de GSK3\beta por la proteína-cinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad cinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar en algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3\beta de la \beta-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, produce como resultado su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.
Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3\beta, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la proteína \beta-amiloide aumenta la actividad de la GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del \beta-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3\beta puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer:
el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau produce una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3\beta, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento de la actividad de la GSK3\beta inducido por el \beta-amiloide da como resultado la fosforilación y, por tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.
Todas estas observaciones experimentales juntas indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Estas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
En adición la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como:
Diabetes no insulino-dependientes (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
Así, parece que la inhibición de la actividad de la GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica. Efectivamente hay indicios de que el litio, un inhibidor no competitivo de la GSK3\beta, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de los factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que la proteína \beta-amiloide aumenta la actividad de la GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del \beta-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un mRNA antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3\beta puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer:
el proceso anormal de APP (proteína precursora del amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau produce una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de la GSK3\beta, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta cinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el aumento de la actividad de la GSK3\beta inducido por el \beta-amiloide da como resultado la fosforilación y, por tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.
El documento EP 1 136 483 describe derivados de 2-[piperazinil]pirimidona como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de la GSK3\beta.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3\beta, más particularmente para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objetivo es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Por tanto, en la presente invención se han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Como resultado, se ha encontrado que los compuestos GR representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas.
La presente invención proporciona así derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus hidratos:
1
donde:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-4}; un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_{1-4}, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo, y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C_{1-6} o un grupo dialquilamino C_{2-10};
R3 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina o un anillo de 2, 3 o 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno y n representa 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, y el medicamento mencionado que se utiliza para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y en adición otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependientes (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
Como otras realizaciones preferidas de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado antes, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado antes en la forma de composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como se utiliza aquí, el grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, y similares;
El grupo alcoxi C_{1-4} representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi, y similares; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
El grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los hidrógenos han sido sustituidos con un halógeno, por ejemplo un CF_{3} o C_{2}F_{5;}
El grupo alquilo C_{1-3} halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno no ha sido sustituido con un átomo de halógeno;
El grupo monoalquilamino C_{1-6} representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10} representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino;
El grupo lábil representa un grupo que podría ser escindido fácilmente y sustituido, un grupo de este tipo puede ser por ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada antes, pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, -hidroxilisina, y arginina. Las sales de compuestos ácidos por adición de bases se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico, y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base libre en una solución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la solución. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no están comprometidas por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención.
En adición a los derivados de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada antes y sus sales, sus solvatos y sus hidratos también están dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de 2-(diaza-bicicloalquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada antes, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, ellos pueden ser independientemente de configuración (R) o de configuración (S), y los derivados pueden existir como estereoisómeros tales como isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Todos los estereoisómeros en forma pura, las mezclas de estereoisómeros, los racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos de la presente invención se muestran en la tabla 1 más adelante en esta memoria. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos.
Una de las realizaciones de la presente invención representada por la fórmula (I) incluye también: compuestos en los que R3 representa un anillo de 4- o 5-pirimidina y más preferiblemente un anillo de 4-pirimidina o R3 representa un anillo de 3- o 4-piridina y más preferiblemente un anillo de 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno.
Otra realización de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula (I) como sigue:
(1)
Compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-3} o un átomo de halógeno; más preferiblemente un átomo de hidrógeno; y/o
(2)
Compuestos en los que cuando R3 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_{1-4}, un anillo de benceno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de piridina, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo o un anillo de piridazina; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes; o cuando R3 representa un anillo de piridina opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi carbonilo C_{1-4}, un anillo de piridina, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un grupo bencilo, un grupo benzoilo; estando los grupos o los anillos opcionalmente sustituidos; y/o
(3)
Compuestos en los que R3 representa un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; y/o
(4)
R4 representa un grupo alquilo C_{1-2} preferiblemente un metilo.
Particularmente, los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), en los que R3 es un anillo de pirimidina, incluyen los compuestos:
1:
(1S)-1-metil-2-[5-(5-fenil-piridin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
2:
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
3:
(1S)-1-metil-2-(5-quinolin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
4:
(1R)-1-metil-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
5:
(1S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
6:
(1R)-2-[5-(6-cloro-quinolin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
7:
éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico,
8:
(1S)-2-[5-(6-bromo-piridin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
9:
(1S)-2-[5-(6-cloro-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.21]hept-2-il]-1metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
10:
(1S)-2-[5-(5-bromo-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2-2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
11:
(1S)-2-[5-(4-cloro-ftalazin-1-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
12:
(1S)-2-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
13:
(1S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
14:
(1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
15:
(1S)-1-metil-2-(5-p-tolil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
16:
(1S)-2-(5-benzoil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
17:
(1S)-1-metil-2-[5-(tolueno-4-sulfonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
18:
éster bencílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
19:
(1S)-1-metil-2-(5-fenetil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
20:
(1S)-2-(5-bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
21:
(1S)-2-[5-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6- ona,
22:
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-2-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
23:
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-4-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
24:
(1S)-2-(5-(4-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
25:
(1S)-2-(5-(4-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
26:
(1S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
27:
(1S)-2-(5-(4-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
28:
(1S)-2-(5-(4-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
29:
(1S)-2-(5-(4-fenil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
30:
(1S)-2-(5-(4-trifluorometil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6- ona,
31:
(1S)-2-(5-(3-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
32:
(1S)-2-(5-(3-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
33:
(1S)-2-(5-(3-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
34:
(1S)-2-(5-(3-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
35:
(1S)-2-(5-(3-ciano-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
36:
(1S)-2-(5-(3-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona;
y los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) en los que R3 es un anillo de piridina:
1':
éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
2':
(1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
3':
(1S)-2-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
4':
(1S)-3-metil-6-piridin-4-il-2-(5-p-tolil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3H-pirimidin-4-ona,
5':
(1S)-2-[5-(4-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
6':
(1S)-2-[5-(4-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
7':
(1S)-2-(5-bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
8':
(1S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
9':
(1S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
10':
(1S)-2-[5-(4-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
11':
(1S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
12':
(1S)-3-metil-6-piridin-4-il-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3H-pirimidin-4-ona,
13':
(1S)-2-[5-(3-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
14':
(1S)-2-[5-(3-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
15':
(1S)-2-[5-(4-etoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
16':
(1S)-2-[5-(4-trifluorometil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
17':
(1S)-2-[5-(4-fenil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, y
18':
(1S)-2-[5-(3-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona.
Como otro objetivo, la presente invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada antes.
Estos compuestos se pueden preparar, por ejemplo, según los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación
Los compuestos de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada antes, en la que R2 es como se ha definido previamente pero no es un hidrógeno, se pueden preparar según el método descrito en el esquema 1.
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Esquema 1
2
(En el anterior esquema las definiciones de R1, R3, R4 y n son las mismas ya descritas para un compuesto de la fórmula (I)).
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Siguiendo este método, el derivado de pirimidinona representado por la anterior fórmula (II), en la que R1, R3, R4 y n son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I), se deja reaccionar, según un método bien conocido en la técnica, con un compuesto de la fórmula (III), en la que R2 es como se ha definido para el compuesto de la fórmula (I) pero no es un hidrógeno. Por ejemplo se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una base tal como las bases de alcóxido, amina o carbonato, tales como terc-butóxido de sodio, trietilamina o carbonato de cesio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida y similares, para dar un compuesto de la fórmula (I).
Más particularmente, cuando R2 es un grupo arilo o un grupo heteroarilo tal como se ha definido para el compuesto de la fórmula (I), se puede llevar a cabo la reacción según el método de Buchwald et al. por aminación catalizada por paladio (J. Org. Chem. 1997, 62, 6066-6068; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7217-7218). Esto es, la reacción se realiza en presencia de las bases de alcóxido, amina o carbonato, por ejemplo terc-butóxido de sodio, trietilamina o carbonato de cesio, y un catalizador de paladio tal como por ejemplo acetato de paladio(II) con un ligando tal como (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, tetraglima o polietilenglicol, a una temperatura adecuada que varía de 25º a 130ºC en atmósfera inerte.
Alternativamente, los compuestos de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada antes, en la que R2 es como se ha definido previamente para el compuesto de la fórmula (I), se pueden preparar según el esquema 2.
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Esquema 2
3
(En el anterior esquema las definiciones de R1, R2, R3, R4 y n son las mismas ya descritas para un compuesto de la fórmula (I)).
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Siguiendo este método, un compuesto de la fórmula (XI), en la que R1, R3 y R4 son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) y L representa un grupo lábil tal como por ejemplo un átomo de cloro o bromo, se deja que reaccione con un compuesto de la fórmula (X) en la que n y R2 son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como por ejemplo hidruro de sodio o trietilamina en un disolvente tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 20º a 60ºC.
El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar según el método definido en el esquema 3.
Esquema 3
4
(En el anterior esquema las definiciones de R1, R2, R3, R4 y n son las mismas ya descritas para los compuestos de la fórmula (I)).
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Según este método, el 3-cetoéster de la fórmula (IV), en la que R1 y R3 son como se han definido para un compuesto la fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como por ejemplo un grupo metilo o etilo, se deja reaccionar con la N-alquiltiourea de la fórmula (V) en la que R4 es como se ha definido para el compuesto de la fórmula (I). Se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente alcohólico tal como etanol, a una temperatura adecuada que varía de 25º a 140ºC bajo aire habitual para dar el derivado de tiopirimidona de la fórmula (VI). El derivado de tiopirimidona de la fórmula (VI) se deja reaccionar con oxicloruro de fósforo en un disolvente tal como dimetilformamida, a una temperatura adecuada que varía de 0º a 55ºC en atmósfera de argón para dar el derivado de 2-cloropirimidona de la fórmula (VII). Este último derivado de la fórmula (VII) se hace reaccionar entonces con un compuesto de la fórmula (VIII), en la que Pg es un grupo protector tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada que varía de 0º a 25ºC, para dar el compuesto de la fórmula (IX). El compuesto de la fórmula (IX) se desprotege entonces según métodos bien conocidos en la técnica, tales como por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo terc-butoxicarbonilo, en presencia de ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente para dar la fórmula (II) mencionada antes.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula (II) en la que R1 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro, se pueden obtener por halogenación de un compuesto de la fórmula (II) en la que R1 es un átomo de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo.
En adición, los compuestos de la fórmula (II), en la que R1 representa un átomo de flúor, se pueden obtener análogamente al método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, Nº45, pp 6113-6116, 1989.
Los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V), (VIII), (XI) y (X) están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV), en la que R3 y R1 son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como un metilo o un etilo, se pueden preparar haciendo reaccionar ácido pirimidin-carboxílico o ácido piridin-carboxílico, opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. Se puede llevar a cabo la reacción utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 20º a 70ºC.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (VIII) con la configuración absoluta (1R) se pueden preparar según el documento EP-400661.
Como un objetivo adicional, la presente invención se refiere también al compuesto de la fórmula (II) como intermedio para preparar los compuestos de la fórmula (I).
En las reacciones anteriores, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se puede elegir un grupo protector Pg adecuado dependiendo del tipo del grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la bibliografía. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección se dan por ejemplo en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. En adición, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como las diabetes no insulino-dependientes (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada antes y sus sales farmacológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos. La sustancia, per se, se puede administrar como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada, como ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas. La composición farmacéutica anterior se puede suplementar con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición se puede presentar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como granulados, granulados finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, perfusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o las perfusiones por goteo se pueden presentar como preparaciones en polvo tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y se pueden utilizar disolviéndolas, justo antes de su uso, en un medio acuoso apropiado tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación controlada tales como las recubiertas con un polímero se pueden administrar directamente intracerebralmente.
Los expertos en la técnica pueden elegir apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos utilizados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones del contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Como aditivos farmacéuticos se pueden utilizar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas. Generalmente, los aditivos farmacéuticos se pueden incorporar en una relación que varía desde 1% en peso hasta 90% en peso, basado en el peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, se puede utilizar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, en adición al diluyente inerte, agentes auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y conservantes. La composición líquida se puede llenar en cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido láurico, witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no están particularmente limitadas, y se pueden elegir apropiadamente dependiendo de condiciones tales como el propósito de un tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad de un paciente, la gravedad de una enfermedad y similares. Generalmente, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso del ingrediente activo), y la dosis se puede administrar una vez al día o varias veces al día en porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como una inyección, las administraciones se pueden realizar preferiblemente de forma continua o intermitentemente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (el peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos químicos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales, sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1
(Compuesto Nº 7 de la tabla 1)
Éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. (Base libre) 1.1. 2-Mercapto-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona
Una mezcla que contenía 77,0 g (0,4 mol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado análogamente al método descrito en la patente DE 2705582), 107,0 g (1,19 mol) de N-metiltiourea, 60,4 g (0,4 mol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 773 ml de etanol, se calentó a reflujo durante 2 h. Se trató la mezcla enfriada con 25,8 ml (0,40 mol) de ácido metanosulfónico diluido en 157,2 ml de agua y se recuperó el precipitado por filtración para obtener 72 g de producto puro como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 219-221ºC
1.2 2-Cloro-1-metil-1H-[4,4]bipirimidinil-6-ona
A una solución de 300 ml de dimetilformamida se añadieron 70 ml (0,75 mol) de oxicloruro de fósforo a 0ºC y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 min.
Se añadieron 67,1 g (0,305 mol) de 2-mercapto-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona y la solución resultante se agitó a 55ºC durante 2 h.
Se vertió la mezcla sobre hielo-agua, se ajustó a pH 8 con hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar 44,6 g (66%) del compuesto deseado.
Punto de fusión: 150-152ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
1.3 Éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Una mezcla que contenía 1,95 ml (14 mmol) de trietilamina, 2,45 g (11 mmol) de 2-cloro-1-metil-1H-[4,4']bipiri-
midinil-6-ona, 2,58 g (13 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1 S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
Se añadió agua a la mezcla enfriada y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado y se evaporaron. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 98/2 para obtener 4,2 g de producto puro como un sólido blanco.
Punto de fusión: 198-200ºC
RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,25 (s, 1H); 8,97 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 4,85 (br s, 1H); 4,42 (br s, 1H); 3,84 (dd, 1H); 3,56-3,74 (m, 1H); 3,35-3,54 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 1,88 (br s, 2H); 1,34 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(Compuesto Nº 14 de la tabla 1)
(1S)-2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona, hidrocloruro (1:1)
A una solución de 4,45 g (11,58 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bi-
pirimidinil-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en 25 ml de diclorometano anhidro, se añadieron 10,71 ml (139 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió la mezcla sobre hielo-agua, se ajustó a pH 8 con carbonato de potasio y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto obtenido en forma de base libre se transformó en la sal hidrocloruro para dar 4 g (69%) de compuesto puro como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 275-277ºC.
RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,28 (s, 1H); 9,15 (br s, 1H(NH)); 8,96 (d, 1H); 8,22 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 4,88 (br s, 1H); 4,43 (br s, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,69 (br d, 1H); 3,24-3,46 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 2,03 (AB, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(Compuesto Nº 2 de la tabla 1)
(1S)-1-Metil-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona, hidrocloruro (1:1)
Una mezcla que contenía 1,76 g (6,28 mmol) de (1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipiri-
midinil-6-ona, 2,18 ml (22,67 mmol) de 3-bromopiridina, 3,44 g (10,56 mmol) de carbonato de cesio, 187 mg (0,3 mmol) de (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 67 mg (0,3 mmol) de acetato de paladio(II) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de argón, se agitó a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla y se le añadió agua y la solución resultante se extrajo con cloroformo. Los extractos reunidos se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado y se evaporaron. Se purificó el producto puro por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5. El producto obtenido en forma de base libre se transformó en la sal hidrocloruro para dar 650 mg (26%) de compuesto puro como un sólido amarillo.
Punto de fusión: 180-182ºC
RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,22 (d, 1H); 8,98 (d, 1H); 8,22 (dd, 1H); 8,13 (br s, 1H); 7,98 (t, 1H); 7,63-7,78 (m, 2H); 6,77 (s, 1H); 5,02 (s, 1H); 4,87 (s, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,72 (s, 2H); 3,58 (d, 1H); 3,31 (s, 3H); 2,10
(AB, 2H).
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Ejemplo 4
(Compuesto Nº 16 de la tabla 1)
(1S)-2-(5-Benzoil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona
A una solución de 0,13 g (0,46 mmol) de (1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona en 3 ml de dimetilformamida anhidra, se añadieron 24 mg (0,6 mmol) de hidruro de sodio y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min.
Se añadieron 0,07 ml (0,6 mmol) de cloruro de benzoilo y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 h.
\global\parskip0.830000\baselineskip
Se añadió agua a la mezcla enfriada y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado y se evaporaron. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 97/3 para dar 90 mg (50%) de compuesto puro como un sólido.
Punto de fusión: 133-135ºC
RMN (400 MHz; DMSO-d^{6}): (En los espectros NMR están presentes dos confórmeros. Solamente se dan los desplazamientos químicos del principal de ellos) \delta 9,31 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 7,37-7,60 (m, 5H); 6,89 (s, 1H); 4,96 (s, 1H); 4,92 (s, 1H); 3,72-3,94 (m, 2H); 3,39 (s, 3H); 3,22-3,35 (m, 2H); 1,91-2,12 (m, 2H).
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Ejemplo 5
(Compuesto Nº 1' de la tabla 2)
Éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. (Base libre) 5.1 2-Mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
Una mezcla que contiene 70,0 g (0,36 mol) de 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo, 98,1 g (1,09 mol) de N-metiltiourea, 55,0 g (0,36 mol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno en 551 ml de etanol, se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla enfriada se trata con 34,9 ml (0,36 mol) de ácido metanosulfónico en 143,6 ml de agua y el precipitado se recupera por filtración para obtener 60,4 g de producto puro como un sólido blanco.
Punto de fusión: 250-252ºC
5.2 2-Cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, hidrocloruro (1:1)
A una solución de 180 ml de dimetilformamida se añaden 16 ml (0,17 mol) de oxicloruro de fósforo a 0ºC y la solución resultante se agita a la misma temperatura durante 20 min.
Se añaden 24,15 g (0,11 mol) de 2-mercapto-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona y la solución resultante se agita a 70ºC durante 5 h.
Se vierte la mezcla sobre hielo-agua y se recupera el precipitado por filtración para obtener 28 g de producto puro como un sólido blanco.
Punto de fusión: 261-263ºC.
5.3 Éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. (Base libre)
Una mezcla que contiene 10,7 ml (78,14 mmol) de trietilamina, 13,6 g (52,7 mmol) de 2-cloro-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona hidrocloruro (1:1), 6,0 g (30,24 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1S)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en 500 ml de dimetilformamida anhidra, se agita a 20ºC durante 6 h.
Se añade agua a la mezcla enfriada y la solución resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con cloruro de amonio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado y después se evaporan. El producto crudo se mantiene a reflujo en éter dietílico durante 1 h, para obtener 8,36 g de producto puro como un sólido pardo.
Punto de fusión: 174-176ºC.
RMN (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,73 (d, 2H); 7,78 (d, 2H); 6,58 (s, 1H); 4,83 (br s, 1 H); 4,62 (br d, 1H); 3,69-4,02 (m, 1H); 3,77 (dd, 1H); 3,34-3,64 (m, 2H); 3,49 (s, 3H); 2,00 (br s, 2H); 1,49 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(Compuesto Nº 2' de la tabla 2)
(1S)-2-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, hidrocloruro (1:2)
A una solución de 8,36 g (21,8 mmol) de éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico en 50 ml de diclorometano anhidro, se añaden 20 ml (261,6 mmol) de ácido trifluoroacético y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h.
Se vierte la mezcla sobre hielo-agua, se ajusta a pH 8 con carbonato de potasio y se extrae con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Se trituró el producto crudo con acetato de etilo para obtener 5 g de producto puro como un sólido pardo que se transformó en la sal dihidrocloruro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Punto de fusión: 240-242ºC.
RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,18 (br s, 1H (NH)); 8,88 (d, 2H); 8,38 (d, 2H); 6,90 (s, 1H); 4,89 (br s, 1H); 4,43 (br s, 1H); 3,84 (AB, 2H); 3,55-3,78 (m, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,03 (AB, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(Compuesto Nº12' de la tabla 2)
(1S)-3-Metil-6-piridin-4-il-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3H-pirimidin-4-ona
Una mezcla que contiene 0,2 g (0,71 mmol) de (1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, 3,335 g (2,12 mmol) de 3-bromopiridina, 0,322 g (0,99 mmol) de carbonato de cesio, 18 mg (0,028 mmol) de (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y 6 mg (0,028 mmol) de acetato de paladio(II) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro en atmósfera de argón, se agita a reflujo durante 18 h. Se filtra la mezcla. Se añade agua al filtrado y la solución resultante se extrae con cloroformo. Los extractos reunidos se lavan con cloruro de amonio acuoso saturado y se evaporan. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla
de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a 95/5 para dar 119 mg de compuesto puro como un sólido.
Punto de fusión: 179-181ºC
RMN (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta 9,65 (d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,91 (d, 2H); 7,79 (d, 1H); 6,90-7,15 (m, 2, H); 6,55 (s, 1H); 4,92 (br s, 1H); 4,69 (br s, 1H); 3,85 (dd, 1H); 3,67 (dd, 1H); 3,42-3,60 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 2,05 (br s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
(Compuesto Nº10' de la tabla 2)
(1S)-2-[5-(4-Metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
A una solución de 0,10 g (0,35 mmol) de (1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona en 3 ml de tetrahidrofurano anhidro, se añaden 0,06 ml (0,46 mmol) de trietilamina anhidra y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 min.
Se añaden a la mezcla 0,064 ml (0,46 mmol) de cloruro de 4-metil-benzoilo y la solución resultante se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 h.
Se añade agua a la mezcla y la solución resultante se extrae con diclorometano. Los extractos reunidos se lavan con cloruro de amonio acuoso saturado y se evaporan. Se purifica el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en la proporción 97/3 para dar 106 mg de compuesto puro como un sólido.
Punto de fusión: 118-120ºC
RMN (200 MHz; CDCl_{3}): \delta 8,72 (br s, 2H); 7,75 (br d, 2H); 7,45 (br s, 2H); 7,15-7,35 (m, 2H); 6,58 (br s, 1H); 4,90 (AB, 2H); 3,65-4,26 (m, 4H); 3,50 (s, 3H); 2,41 (br s, 3H); 2,09 (br d, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la mencionada fórmula (I), que ilustra la presente invención. Los compuestos han sido preparados según los métodos del ejemplo.
En las tablas 1 y 2, (S) o (R) indican la estereoquímica del átomo de carbono, Ph representa un grupo fenilo.
En la tabla 1, R3 es un anillo de 4-pirimidina no sustituido y R4 es un grupo metilo.
En la tabla 2, R3 es un anillo de 4-piridina no sustituido y R4 es un grupo metilo.
5
TABLA 1
6
7
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
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TABLA 2
11
12
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3\beta
Se pueden utilizar dos protocolos diferentes.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCl 25 mM, a pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000 cpm 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, a pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta. Se disolvieron los inhibidores en DMSO (concentración de disolvente en el medio de reacción, 1%).
Se paró la reacción con 100 microlitros de una solución preparada con 25 g de poliácido fosfórico (P_{2}O_{5} al 85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml y después se diluyó 1:100 antes de su uso. Se transfirió entonces una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se enjuagaron con la solución descrita antes. La radiactividad 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo líquido.
El péptido GS-1 fosforilado tiene la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los compuestos de la presente invención se expresa en IC_{50}, y como ilustración, el intervalo de las IC_{50} de los compuestos de la tabla 1, está entre las concentraciones 1 nanomolar a 1 micromolar.
Por ejemplo el compuesto No.24 de la tabla 1 muestra una IC_{50} de 0,006 \muM y el compuesto No. 4' de la tabla 2 muestra una IC_{50} de 0,004 \muM.
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Ejemplo de formulación (1) Comprimidos
Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron por un método habitual y se comprimieron utilizando un aparato convencional.
Compuesto del ejemplo 1
30 mg
Celulosa cristalina
60 mg
Almidón de maíz
100 mg
Lactosa
200 mg
Estearato de magnesio
4 mg
(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron por un método habitual y se llenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del ejemplo 1
30 mg
Aceite de oliva
300 mg
Lecitina
20 mg
(1) Preparaciones parenterales
Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron por un método habitual para preparar inyecciones contenidas en ampollas de 1 ml.
Compuesto del ejemplo 1
3 mg
Cloruro de sodio
4 mg
Agua destilada para inyección
1 ml
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Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3\beta y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (10)

1. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos:
14
en la que:
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C_{1-4}; un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_{1-4}, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, un anillo de piridina, un anillo de indol, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo, un anillo de piridazina, un anillo de furano o un anillo de imidazol; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6}, un anillo de benceno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C_{1-6} o un grupo dialquilamino C_{2-10};
R3 representa un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina o un anillo de 2, 3 o 4-piridina, estando los anillos opcionalmente sustituidos con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R4 representa un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno y n representa 1 o 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R3 representa un anillo de 4-pirimidina no sustituido o un anillo de 4-piridina no sustituido.
3. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según las reivindicaciones 1 o 2, en el que cuando R3 representa un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido, R2 representa un átomo de hidrógeno; un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo alcoxi carbonilo C_{1-4}, un anillo de benceno, un anillo de quinolina, un anillo de ftalazina, un anillo de piridina, un grupo bencenosulfonilo, un grupo benzoilo o un anillo de piridazina; estando el grupo bencilo, el grupo fenetilo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo bencenosulfonilo, el grupo benzoilo y los anillos, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes; o cuando R3 representa un anillo de piridina opcionalmente sustituido, R2 representa un anillo de piridina, un anillo de benceno, un anillo de naftaleno, un grupo bencilo, un grupo benzoilo; estando los grupos o los anillos opcionalmente sustituidos.
4. Un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona que se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet
(1S)-1-metil-2-[5-(5-fenil-piridin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-quinolin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1R)-1-metil-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1R)-2-[5-(6-cloro-quinolin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,
\bullet
(1S)-2-[5-(6-bromo-piridin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(6-cloro-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(5-bromo-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-cloro-ftalazin-1-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-p-tolil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-benzoil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-[5-(tolueno-4-sulfonil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
éster bencílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[4,4']bipirimidinil-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-fenetil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(2(S)-hidroxi-2-fenil-etil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6- ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-2-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-1-metil-2-(5-piridin-4-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-fenil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(4-trifluorometil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6- ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-ciano-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-(3-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-metil-1H-[4,4']bipirimidinil-6-ona,
\bullet
éster terc-butílico del ácido (1S)-5-(1-metil-6-oxo-4-piridin-4-il-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico,
\bullet
(1S)-2-(2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-cloro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-3-metil-6-piridin-4-il-2-(5-p-tolil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-bromo-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-cloro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-(5-bencil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(3-fluoro-fenil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-3-metil-6-piridin-4-il-2-(5-piridin-3-il-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(3-metoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(3-metil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-etoxi-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona,
\bullet
(1S)-2-[5-(4-trifluorometil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona
\bullet
(1S)-2-[5-(4-fenil-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona, y
\bullet
(1S)-2-[5-(3-fluoro-benzoil)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-metil-6-piridin-4-il-3H-pirimidin-4-ona;
o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula (II)
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R1, R3, R4 y n son como se han definido para un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de 2-(diaza-biciclo-alquil)-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
8. El uso de un compuesto según la reivindicación 7, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente; obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; o cáncer.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
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