JP2006519813A - 置換された2−(ジアザ−ビシクロ−アルキル)−ピリミドン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、
R1は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R2は水素原子、任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基、 C1-2パーハロゲン化アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、 C1-4アルコキシカルボニル基、ベンゼン環、ナフタレン環、キノリン環、フタラジン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、 ピロール環、チオフェン環、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、ピリダジン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、上記のベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基および環は任意に置換されていてもよく、
R3は2、4もしくは5-ピリミジン環または2、3もしくは4-ピリジン環を表し、該環は任意に置換されていてもよく、
R4はC1-4アルキル基を表し、そしてnは1または2を表す)
で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体、またはその塩に関する。
本発明は、上記の誘導体またはその塩を活性成分として含む、アルツハイマー病のようなGSK3βの異常活性により惹き起こされる神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のために使用される医薬にも関する。
Description
より具体的には、本発明の目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および/または治療することができる医薬の活性成分として有用な新規化合物を提供することである。
R1は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基;C1-2パーハロゲン化アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、 C1-4アルコキシカルボニル基、ベンゼン環、ナフタレン環、キノリン環、フタラジン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、ピリダジン環、フラン環またはイミダゾール環を表し;上記のベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基および環は、C1-6アルキル基、ベンゼン環、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は2, 4もしくは5-ピリミジン環または2, 3もしくは4-ピリジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R4はヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいC1-4アルキル基を表し、そしてnは1または2を表す )
で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、それらの溶媒和物もしくは水和物を提供する。
その医薬の好ましい具体例として、GSK3βの異常な活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置に有用な前記の医薬ならびに神経変性疾患およびそれに加えて、非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/または治療的処置に有用な前記の医薬が提供される。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
C1-2パーハロゲン化アルキル基は、水素全てがハロゲンで置換されたアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す。
C1-6モノアルキルアミノ基は、一つのC1-6アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
脱離基Lは、容易に開裂および置換できる基を表し、そのような基は、例えばトシル、メシル、臭素などである。
酸-付加塩を製造するために使用することができる酸は、好ましくは、遊離の塩基性化合物と組み合わせたときに、医薬的に許容される塩、すなわちそのアニオンが、その塩の医薬的な用量において動物の生体に対して比較的無害である塩を生成するようなものを含む。それゆえ、遊離の塩基性化合物が有している有益な性質は、そのアニオンに帰せられる副作用により損なわれない。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、あらゆる酸-付加塩が本発明の範囲内である。
本発明の化合物の例を、以下の表1に示す。しかし、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
(1)R1が水素原子、C1-3アルキル基またはハロゲン原子、より好ましくは水素原子を表す化合物、および/または
(2)R3が任意に置換されていてもよいピリミジン環を表すとき、R2が水素原子、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、ベンゼン環、キノリン環、フタラジン環、ピリジン環、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基またはピリダジン環を表し、上記のベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基および環は1〜4の置換基で任意に置換されていてもよい化合物、あるいはR3が任意に置換されていてもよいピリジン環を表すとき、R2は水素原子、C1-4アルコキシカルボニル基、ピリジン環、ベンゼン環、ナフタレン環、ベンジル基、ベンゾイル基を表し、該基または環は任意に置換されていてもよい化合物、および/または
(3)R3が無置換の4-ピリミジン環を表す化合物、および/または
(4)R4がC1-2アルキル基、好ましくはメチルを表す化合物
を含む。
1:(1S)-1-メチル-2-[5-(5-フェニル-ピリジン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
2:(1S)-1-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
3:(1S)-1-メチル-2-(5-キノリン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
4:(1R)-1-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
5:(1S)-2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
6:(1R)-2-[5-(6-クロロ-キノリン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
8:(1S)-2-[5-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
9:(1S)-2-[5-(6-クロロ-ピリダジン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
10:(1S)-2-[5-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
11:(1S)-2-[5-(4-クロロ-フタラジン-1-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
12:(1S)-2-[5-(4-クロロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
14:(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
15:(1S)-1-メチル-2-(5-p-トリル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
16:(1S)-2-(5-ベンゾイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
17:(1S)-1-メチル-2-[5-(トルエン-4-スルホニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
18:(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 ベンジルエステル、
20:(1S)-2-(5-ベンジル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
21:(1S)-2-[5-(2(S)-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
22:(1S)-1-メチル-2-(5-ピリジン-2-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
23:(1S)-1-メチル-2-(5-ピリジン-4-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
24:(1S)-2-(5-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
26:(1S)-2-(5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
27:(1S)-2-(5-(4-メトキシ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
28:(1S)-2-(5-(4-メチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
29:(1S)-2-(5-(4-フェニル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
30:(1S)-2-(5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
32:(1S)-2-(5-(3-メトキシ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
33:(1S)-2-(5-(3-フルオロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
34:(1S)-2-(5-(3-ブロモ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
35:(1S)-2-(5-(3-シアノ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
36:(1S)-2-(5-(3-クロロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
1':(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
2':(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
3':(1S)-2-[5-(4-クロロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
4':(1S)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2-(5-p-トリル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3H-ピリミジン-4-オン、
5':(1S)-2-[5-(4-ブロモ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
6':(1S)-2-[5-(4-クロロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
8':(1S)-2-[5-(4-フルオロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
9':(1S)-2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
10':(1S)-2-[5-(4-メチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
11':(1S)-2-[5-(3-フルオロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
12':(1S)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3H-ピリミジン-4-オン、
14':(1S)-2-[5-(3-メチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
15':(1S)-2-[5-(4-エトキシ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
16':(1S)-2-[5-(4-トリフルオロメチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
17':(1S)-2-[5-(4-フェニル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、および
18':(1S)-2-[5-(3-フルオロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン
の化合物を含む。
例えば、これらの化合物は以下に説明する方法により製造できる。
製造方法
上記の式(I)で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン化合物は、スキーム1に記載の方法により製造され得る。
(上記のスキーム中、R1、R2、R3、R4およびnの定義は、式(I)の化合物についてすでに記載されたものと同じである)
次いで、式(VII)のこの化合物を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中、0〜25℃の範囲の適当な温度で、式(VIII)(ここで、Pgは例えばtert-ブトキシカルボニル基のような保護基である)の化合物と反応させ、式(IX)の化合物を得る。
次いで、式(IX)の化合物を、例えば保護基がtert-ブトキシカルボニル基であるとき、トリフルオロ酢酸の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、室温で行われる、当分野で周知の方法により脱保護し、上記の式(II)を得る。
式(III)、(IV)、(V)、(VIII)、(XI)および(X)の化合物は、商業的に入手可能であるか、または当業者に周知の方法により合成され得る。
さらなる課題として、本発明は、式(I)の化合物を製造するための中間体としての式(II)の化合物にも関する。
さらに、本発明の化合物は、例えばパーキンソン病、タウ病(例えば、前側頭頭頂の痴呆、皮質基底部の変性、ピック病、進行性核上麻痺)および血管性痴呆を含む他の痴呆、急性脳卒中およびその他の外傷性の障害、脳血管障害(例えば加齢黄斑変性)、脳および脊髄の損傷、末梢神経障害、網膜症および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インスリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)および肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TまたはB-細胞白血病、およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍のような癌のような他の疾病の予防的および/または治療的処置のための医薬を製造するための活性成分としても有用である。
医薬組成物のタイプは特に限定されない。そして、その組成物は経口または非経口投与用のいかなる製剤としても供給され得る。例えば、医薬組成物は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ、乳液、懸濁液、溶液などのような経口投与用の医薬組成物の形態、または静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのような非経口用の医薬組成物の形態に製剤化され得る。
注射剤または点滴剤は、凍結乾燥製剤の形態のような粉末の製剤として製剤化され、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して使用され得る。ポリマーでコーティングされたような持続製剤は、脳内に直接投与され得る。
本発明は、以下の一般的な実施例を参照して具体的に説明されるが、これらの実施例により本発明の範囲は限定されない。
(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (遊離塩基)
1.1.2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン
エタノール(773 ml)中にエチル 3-(4-ピリミジニル)-3-オキソプロピオネート(77.0g、0.4 mol)(特許DE 2705582に記載の方法と同様にして製造)、N-メチルチオ尿素(107.0g、1.19 mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン (60.4g、0.4 mol)を含む混合物を、還流下に2時間加熱した。冷却した混合物を水(157.2 ml)で希釈したメタンスルホン酸(25.8ml、0.40 mol) で処理し、ろ過により沈殿物を回収し、純粋な生成物(72g)を黄色固体として得た。
Mp : 219〜221℃
ジメチルホルムアミド(300 ml)の溶液に、オキシ塩化リン(70 ml、0.75 mol)を0℃で加え、生成する溶液を同温度で15分間撹拌した。そこに、2-メルカプト-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン(67.1g、0.305 mol)を加え、生成する溶液を55℃で2時間撹拌した。混合物を氷-水中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでpH 8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、所望の化合物(44.6g、66%)を得た。
Mp : 150〜152℃
無水テトラヒドロフラン(100 ml)中にトリエチルアミン(1.95 ml、14 mmol)、2-クロロ-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン(2.45g、11 mmol)、(1S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.58g、13 mmol)を含む混合物を、室温で2時間撹拌した。冷却した混合物に水を加え、生成する溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、100/0〜98/2の割合でのジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物(4.2g)を白色固体として得た。
Mp : 198〜200℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ9.25 (s, 1H) ; 8.97 (d, 1H) ; 8.19 (s, 1H) ; 6.81 (s, 1H) ; 4.85 (br s, 1H) ; 4.42 (br s, 1H) ; 3.84 (dd, 1H) ; 3.56-3.74 (m, 1H) ; 3.35-3.54 (m, 2H) ; 3.35 (s, 3H) ; 1.88 (br s, 2H) ; 1.34 (s, 9H).
(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン塩酸塩 (1:1)
無水ジクロロメタン(25 ml)中の(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(4.45g、11.58 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(10.71 ml、139 mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷-水に注ぎ、炭酸カリウムでpH 8に調整し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。遊離塩基の形態で得られる生成物を塩酸塩に変換し、純粋な化合物(4g、69%)を黄色固体として得た。
Mp : 275〜277℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ9.28 (s, 1H) ; 9.15 (br s, 1H(NH)) ; 8.96 (d, 1H) ; 8.22 (d, 1H) ; 6.88 (s, 1H) ; 4.88 (br s, 1H) ; 4.43 (br s, 1H) ; 3.89 (dd, 1H) ; 3.69 (br d, 1H) ; 3.24-3.46 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 2.03 (AB, 2H).
(1S)-1-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン塩酸塩 (1:1).
アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(100 ml)中に(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン(1.76g、6.28 mmol)、3-ブロモピリジン(2.18 ml、22.67 mmol)、炭酸セシウム(3.44g、10.56 mmol)、(R)-(+)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(187mg、0.3 mmol)およびパラジウム(II)アセテート(67mg、0.3 mmol)を含む混合物を、還流下に18時間撹拌した。混合物をろ過し、その混合物に水を加え、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、100/0〜95/5の割合でのジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。遊離塩基の形態で得られた生成物を塩酸塩に変換し、純粋な生成物(650mg、26%)を固体として得た。
Mp : 180〜182℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) :δ9.22 (d, 1H) ; 8.98 (d, 1H) ; 8.22 (dd, 1H) ; 8.13 (br s, 1H) ; 7.98 (t, 1H) ; 7.63-7.78 (m, 2H) ; 6.77 (s, 1H) ; 5.02 (s, 1H) ; 4.87 (s, 1H) ; 3.90 (d, 1H) ; 3.72 (s, 2H) ; 3.58 (d, 1H) ; 3.31 (s, 3H) ; 2.10 (AB, 2H).
(1S)-2-(5-ベンゾイル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン
無水ジメチルホルムアミド(3 ml)中の(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン(0.13g、0.46 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(24mg、0.6 mmol)を加え、得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。そこに、塩化ベンゾイル(0.07 ml、0.6 mmol)を加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、100/0〜97/3の割合でのジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物(90mg、50%)を固体として得た。
Mp : 133〜135℃
NMR (400 MHz ; DMSO-d6) : (二つのコンホマーがNMRスペクトル中に存在する。主要なもののケミカルシフトのみを示す。) δ9.31 (s, 1H) ; 9.05 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ; 7.37-7.60 (m, 5H) ; 6.89 (s, 1H) ; 4.96 (s, 1H) ; 4.92 (s, 1H) ; 3.72-3.94 (m, 2H) ; 3.39 (s, 3H) ; 3.22-3.35 (m, 2H) ; 1.91-2.12 (m, 2H).
(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (遊離塩基)
5.1 2-メルカプト-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン
エタノール(551 ml)中にエチル 3-(4-ピリジニル)-3-オキソプロピオネート(70.0g、0.36 mol)、N-メチルチオ尿素(98.1g、1.09 mol)、1,8ジアザ-ビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(55.0g、0.36 mol)を含む混合物を、還流下に2時間加熱した。冷却した混合物を水(143.6 ml)中のメタンスルホン酸(34.9ml、0.36 mol)で処理し、沈殿物をろ過により回収し、純粋な生成物(60.4g)を白色固体として得た。
Mp : 250〜252℃
(1:1)
ジメチルホルムアミド(180 ml)の溶液に、オキシ塩化リン(16 ml、0.17 mol)を0℃で加え、得られた溶液を同温度で20分間撹拌した。そこに、2-メルカプト-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン(24.15g、0.11 mol)を加え、得られた溶液を70℃で5時間撹拌した。混合物を氷-水中に注ぎ、沈殿物をろ過により回収して、純粋な生成物(28g)を白色固体として得た。
Mp : 261〜263℃
無水ジメチルホルムアミド(500 ml)中にトリエチルアミン(10.7 ml、78.14 mmol)、2-クロロ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン塩酸塩 (1:1)(13.6g、52.7 mmol)、(1S)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(6.0g、30.24 mmol)を含む混合物を、20℃で6時間撹拌した。冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル中で1時間還流し、純粋な生成物(8.36g)を褐色の固体として得た。
Mp : 174〜176℃
NMR (200 MHz ; CDCl3) : δ8.73 (d, 2H) ; 7.78 (d, 2H) ; 6.58 (s, 1H) ; 4.83 (br s, 1H) ; 4.62 (br d, 1H) ; 3.69-4.02 (m, 1H) ; 3.77 (dd, 1H) ; 3.34-3.64 (m, 2H) ; 3.49 (s, 3H) ; 2.00 (br s, 2H) ; 1.49 (s, 9H).
(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン塩酸塩 (1:2)
無水ジクロロメタン(50 ml)中の(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tertブチルエステル(8.36g、21.8 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(20 ml、261.6 mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を氷-水中に注ぎ、炭酸カリウムでpH 8に調整し、クロロホルムで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで粉砕し、純粋な生成物(5g)を褐色の固体として得、それを二塩酸塩に変換した。
Mp : 240〜242℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) : δ9.18 (br s, 1H (NH)) ; 8.88 (d, 2H) ; 8.38 (d, 2H) ; 6.90 (s, 1H) ; 4.89 (br s, 1H) ; 4.43 (br s, 1H) ; 3.84 (AB, 2H) ; 3.55-3.78 (m, 2H) ; 3.38 (s, 3H) ; 2.03 (AB, 2H).
(1S)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3H-ピリミジン-4-オン
アルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(100 ml)中に(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン(0.2g、0.71 mmol)、3-ブロモピリジン(3.335g、2.12 mmol)、炭酸セシウム(0.322g、0.99 mmol)、(+/-)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(18mg、0.028 mmol)およびパラジウム(II)アセテート(6mg、0.028 mmol)を含む混合物を、還流下に18時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液に水を加え、得られた溶液をクロロホルムで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、100/0〜95/5の割合でのジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、純粋な化合物(119mg)を固体として得た。
Mp : 179〜181℃
NMR (200 MHz ; DMSO-d6) :δ9.65 (d, 2H) ; 7.98 (s, 1H) ; 7.91 (d, 2H) ; 7.79 (d, 1H) ; 6.90-7.15 (m, 2.H) ; 6.55 (s, 1H) ; 4.92 (br s, 1H) ; 4.69 (br s, 1H) ; 3.85 (dd, 1H) ; 3.67 (dd, 1H) ; 3.42-3.60 (m, 2H) ; 3.28 (s, 3H) ; 2.05 (br s, 2H).
(1S)-2-[5-(4-メチル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン
無水テトラヒドロフラン(3 ml)中の(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン(0.10g、0.35 mmol)の溶液に、無水トリエチルアミン(0.06 ml、0.46 mmol)を加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。冷却した混合物に、4-メチル-ベンゾイルクロライド(0.064 ml、0.46 mmol)を加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、97/3の割合のジクロロメタン/メタノール混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、純粋な化合物(106mg)を固体として得た。
Mp : 118〜120℃
NMR (200 MHz ; CDCl3) : δ8.72 (br s, 2H) ; 7.75 (br d, 2H) ; 7.45 (br s, 2H) ; 7.15-7.35 (m, 2H) ; 6.58 (br s, 1H) ; 4.90 (AB, 2H) ; 3.65-4.26 (m, 4H) ; 3.50 (s, 3H) ; 2.41 (br s, 3H) ; 2.09 (br d, 2H).
表1および2において、(S)または(R)は、炭素原子の立体化学を示し、Phはフェニル基を表す。
表1において、R3は無置換の4-ピリミジン環であり、R4はメチル基である。
表2において、R3は無置換の4-ピリジン環であり、R4はメチル基である。
二つの異なるプロトコルを用いることができる。
一番目のプロトコル:前もってリン酸化されたGS1ペプチド(7.5 μM)およびATP(33P-ATPを300,000 cpm含有)(10 μM)を、Tris-HCl(25 mM)、pH 7.5、DTT(0.6 mM)、MgCl2(6 mM)、EGTA(0.6 mM)、BSA (0.05 mg/ml) バッファー中、GSK3βの存在下、室温で1時間インキュベートした(全反応体積:100マイクロリッター)。
ポリリン酸(85% P2O5)(25 g)、85% H3PO4(126 ml)、H2Oで500 mlにした溶液(100 μl)で反応を停止し、次いで、使用前に1:100に希釈した。次いで、反応混合物の一定量をWhatman P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液でリンスした。取り込まれた33P放射能活性を液体シンチレーションスペクトロメータにより測定した。
リン酸化されたGS-1ペプチドは次の配列:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
を有していた。
本発明の化合物のGSK3β阻害活性をIC50で表す。実例として、表1の化合物のIC50の範囲は、1ナノモル〜1マイクロモルの間の濃度である。
例えば、表1の化合物番号24は、0.006μMのIC50を示し、表2の化合物番号4'は0.004μMのIC50を示す。
(1)錠剤
次の成分を通常の方法で混合し、慣用の装置を使って圧縮した。
実施例1の化合物 30 mg
結晶セルロース 60 mg
トウモロコシデンプン 100 mg
乳糖 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
次の成分を通常の方法により混合し、軟カプセルに充填した。
実施例1の化合物 30 mg
オリーブオイル 300 mg
レシチン 20 mg
次の成分を通常の方法により混合し、1 mlアンプル中に含まれる注射剤を製造した。
実施例1の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
本発明の化合物は、GSK3β阻害活性を有し、GSK3βの異常活性に起因する疾患、より具体的には神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用の医薬の活性成分として有用である。
Claims (12)
- 式(I):
R1は水素原子、C1-6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはC1-4アルコキシ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよいC1-6アルキル基;C1-2パーハロゲン化アルキル基、ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、ベンゼン環、ナフタレン環、キノリン環、フタラジン環、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、ピリジン環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、ピリダジン環、フラン環またはイミダゾール環を表し;上記のベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基および環は、C1-6アルキル基、ベンゼン環、ハロゲン原子、C1-2パーハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基またはC2-10ジアルキルアミノ基から選択される1〜4の置換基で任意に置換されていてもよく、
R3は2, 4もしくは5-ピリミジン環または2, 3もしくは4-ピリジン環を表し、該環はC1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよく、
R4はヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいC1-4アルキル基を表し、そしてnは1または2を表す )
で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - R3が無置換の4-ピリミジン環または無置換の4-ピリジン環を表す、請求項1に記載の2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- R3が任意に置換されていてもよいピリミジン環を表すとき、R2が水素原子;ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、C1-4アルコキシカルボニル基、ベンゼン環、キノリン環、フタラジン環、ピリジン環、ベンゼンスルホニル基, ベンゾイル基またはピリダジン環を表し;該ベンジル基、フェネチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基および環は、1〜4の 置換基で任意に置換されていてもよく;または
R3が任意に置換されていてもよいピリジン環を表すとき、R2がピリジン環、ベンゼン環、ナフタレン環、ベンジル基、ベンゾイル基を表し;該基および環は任意に置換されていてもよい、請求項1または2に記載の2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - (1S)-1-メチル-2-[5-(5-フェニル-ピリジン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1S)-1-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1S)-1-メチル-2-(5-キノリン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1R)-1-メチル-2-(5-ピリジン-3-イル-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1S)-2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1R)-2-[5-(6-クロロ-キノリン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-[4,4']ビピリミジニル-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
(1S)-2-[5-(6-ブロモ-ピリジン-3-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-1-メチル-1H-[4,4']ビピリミジニル-6-オン、
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(1S)-5-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
(1S)-2-(2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン,
(1S)-2-[5-(4-クロロ-フェニル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
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(1S)-2-[5-(4-フェニル-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、および
(1S)-2-[5-(3-フルオロ-ベンゾイル)-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン
からなる群から選択される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項1に記載の式(I)で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択される物質を有効成分として含む医薬。
- 請求項1に記載の式(I)で表される2-(ジアザ-ビシクロ-アルキル)-ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物からなる群より選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性に起因する疾患の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4のいずれか1つに記載の化合物の使用。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウ病、血管性痴呆、急性脳卒中、外傷性の障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物の使用。
- 非インスリン依存性糖尿病、肥満症、躁うつ病、統合失調症、脱毛症または癌の予防的および/または治療的処置用医薬を製造するための、請求項1〜4に記載の化合物の使用。
- 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB-細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項10に記載の使用。
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