JPH0347172A - 脳内虚血症治療用剤 - Google Patents

脳内虚血症治療用剤

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JPH0347172A
JPH0347172A JP2141756A JP14175690A JPH0347172A JP H0347172 A JPH0347172 A JP H0347172A JP 2141756 A JP2141756 A JP 2141756A JP 14175690 A JP14175690 A JP 14175690A JP H0347172 A JPH0347172 A JP H0347172A
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pyrimidinyl
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fluorophenyl
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JP2141756A
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Joseph P Yevich
ジヨセフ　ピー　イエビツチ
Pierre Dextraze
ピエール　デキストラーゼ
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、薬物活性及び生物学的な作用を有する複素環
式炭素化合物及びその製造法及びその用途に関する。特
に、本発明は、５−ハロピリミジニル−２−イル基を一
つの置換基として有し、その末端１通常は互いを結合す
る異種原子または官能性基を介してその末端で炭素環式
基または複素環式基を保有するところの炭素鎖をもう一
つの置換基としているところの１，４−ジ置換ピペラジ
ン誘導体に関する。
（従来技術及び解決すべき課題） 次なる一般式１ 最も近いところの先行技術としては、米国特許筒４，６
０５．６５５号（Ｙａ＊ｉｃｈ、ａｔ　ａｉｒ　１９８
６年８月１２日）があげられる。その米国特許には、構
造式２の神独弛緩作用を有するピペラジニルブチロフェ
ノン誘導体が開示されると共に特許請求の範囲に記載さ
れている。
（上式中Ａｒは、芳香族環、通常はフェニルで；Ｘはカ
ルボニル基またはカルビノール基で；ｃＬｌｋはアル中
しン鎖である） の化合物が、当該分野で代表的な構造としうるものであ
る。
ルキル、水素原子またはフルオロフェニルで；Ｙは水素
原子またはハロゲンである） 本発明の抗虚血症剤化合物は、その末端の炭素環式系基
、Ｘ基９ピペラジ７環上にアルキレン橋（ブリッジ）が
存在すること、及び置換基Ｒｊのいずれかで、この米国
特許に開示のもと明確に異なっている。
米国特許筒２，９７３．３６０号（１９６１年２月２８
日）には、一連の中枢神経（Ｃ，ＮＳ）抑制剤化合物（
化合物中Ａｒは２−チエニルで；Ｘはカルボニルまたは
カルビノールで：αｔｈはＣ２またはＣ１のアルキレン
である）が開示されている。この米国特許中で特に具体
的に記載され、そのクレームに示されている化合物とし
ては、下記化学構造式１式％ ジンに結合したベンジル基のタイプの基を有する化合物
が開示されている。この系統の具体的なものは末梢血管
拡張剤、鎮痛剤及び抗炎症剤として有用であると記載さ
れており、下記構造力４）で示される。
Ｒａｇｘｉｍｒ、ａｔ　ａｌ、の米国特許筒３，８０２
．２１０号（１９７４年４月）は９力５） 以下にあげる先行技術は、本願に開示の新規化合物とは
。
上記文献に記載のもの程その構造は似ていないものであ
る。
Ｒａｇｉｎｍｒ、ａｔ　ａｔ、の米国特許筒３，２９９
，０６７号（１９６７年１月１７日）には、２−ピペラ
ジニルピペラのようなピリミジニルピペラジン基を有す
る一連の抗高血圧剤アリーロキシプロパツールアミン化
合物に関するものである。しかしながら、これらの化合
物はブチロフェノン類またはそれに近縁した化合物では
ない。
米国特許第４，３１６，８９９号（ＭαデｋｗｍＬ１．
　１９８２年２月２３日）は、輝６） によって例示されるようなピリミジニルピペラジン基を
有する別の一連の抗高血圧剤アリーロキシプロパツール
アミン化合物に関するものである。
Ｇｏｔｔｉ、ａｃ　αｔ、、ＪＰＥＴ、２４７／３．ｐ
ｐ、１２１Ｌ−１２２１（１９８８）には、イフエンプ
ロジル及びその誘導体が、卒中及び脳梗塞症の動物モデ
ルにおいて組織の改善回復に有用であることが開示され
ている。
Ｒ’−ＯＨ，Ｒ”−Ｈ Ｗａｓｑｓｉｅｒｍａｇ　ａに６「Ｄｒｓｇ　Ｄｅｖｅ
ｌｏｐｍｅｎｔＲａｓａａｒｃｈＪ　、８／３７３−３
８０（１９８６）には、サベルゾ−Ａ／（５ａｂａｌｓ
ｔｏＬａ　；Ｒ５８，７３５）が９抗けいれん活性を持
った抗低酸素症剤であることが開示されている。
イフエンプロジルタイプの化合物に類似したような構造
を有する一連の２−〔４−ベンゾイル−１−ピペリジニ
ル）−１−フェニルアルカノール誘導体が、米国特許第
４．７１１．８９９号（ＧａｓｄｉＬｌｉｍｒａ、ａｔ
　ａｌ、ｅ　１９８７年１２月）に開示されている。し
かし、これらの文献及び先行技術のうちには、何ら本発
明の抗虚血症剤化合物を示唆するような記載すらない。
（課題の解決） 本発明は、式Ｉ： 及びＣ１−６シクロアルキルから成る詳から選ばれた基
で；ＯＨ Ｘは、　−０−−５−−５Ｏ２−−ＣＯ−−ＣＮ６〔該
基中Ｒ′は水素原子またはＣ２−６アルキルである〕及
び−ＣＨＲ５（該基中Ｒ６は水素原子％ＣＭ、またはＮ
ＨＲ６（式中、 ■ ルコキクである１である〕 から成る詳から選ばれた基であるか、又は２とＸとは一
緒ＲＩは水素原子またはＣ２−６アルキルで；Ｒ２はハ
ロゲンで： ニル、アントラセニル、フルオレニル、フエナントレニ
ルＲ３は水素原子５Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−、
アルキルチオで； ３はｌ−３の整数で；鉛ま０またはｌの整数である。但
し、？“ ＸがＣＲ”−または−Ｃｏ−で且つＲ３が水素原子また
はＣ３−４アルコキシであるかまたは溝が０である時、
Ｚはの化合物によって特徴付けられた抗虚血活性を有す
る５−バロピリミジニルー２−イルピペラジン肪導体に
関する。
該式Ｉの化合物の医薬として許容される塩及び／又は溶
媒和物も本発明に含まれるものであることは理解される
べきである。
本明細書において使用される用語「ハロゲン」は、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子及び好ましくは弗素原子で
ある。Ｚがｐ−フルオロフェニルで且つＸが−ＣＨＲ″
−である化合物が好ましい化合物である。
本発明は、本発明の化合物の特定の化合物中に存在する
非対称構造の結果として生ずると２３の立体異性体並び
に光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物並びに個
々のエナンチオマー及びジアステレオマーをも包含して
いると考えられることは理解されるべきである。個々の
それら異性体を分離することは、当業者によ（知られた
各種の方法を用いることによって行なうことかできる。
医薬用途のためには、その医薬として許容しつる酸付加
塩（該塩において陰イオンは、毒性または該有機陽イオ
ンの薬理活性に有意には寄与しない）は好適なものであ
る。
該酸付加塩は、式１１７）有機塩基と有機または無機の
酸とを、好ましくは溶液中で接触せしめるか、あるいは
当業者が使用することのできる文献に詳述された標準的
な方法のうちのいずれによって反応させても得られる。
有用な有機酸の例としては、マレイン酸、酢酸、酒石酸
、プロピオン酸。
７マール酸、イセチオン酸、コハク酸、パモ酸、シクラ
ミン酸（Ｃｙｃｔａｔｒ＊１Ｃａｃｉｄ　）、ピパル酸
等のようなカルボン酸類があげられる：有用な無機酸と
しては％Ｈの、ＨＢ、。
Ｈｌのようなハロゲン化水素酸類：硫酸；リン酸等があ
げられる。式Ｉの化合物の好適な溶媒和物としては、水
和物である。
本発明の化合物は、抗虚血活性を有する有用な医薬であ
る。脳細胞は、特に虚血状態に起因する障害を受けやす
い。
脳内虚血症または酸素欠乏症は、傷害または病気により
起こされ、単に一時的なものから、卒中（ａｓｒｏｋｅ
）におけるように長期間に渡って続くものがある。この
点で、式Ｉの化合物は１頭部の外傷、卒中（ａｓｒｏｋ
ｅ）、呼吸の停止、心拍の停止、レイ症候群（Ｒｍｙａ
’ａ　５ｙｎｄｒｏｔ＊ａ　）１１脳血栓症、塞栓症、
出血（ｈａ漠ｍｏｒασ＃）または腫瘍、脳を髄炎、を
髄傷害、水頭症（ｈｙｄｒｏａｔｓａａｐｈａｌｔｓ）
、及び手術後の脳内の傷に起因する脳及びを髄に対する
傷害及び浮腫の治療及び予防に有用である。
式ｌの化合物の抗虚血症活性は、脳虚血症及びそれによ
り生ずる影響に及ぼす薬剤としての効果を測定するのに
使用されるところの薬理試験や実験モデル系において示
される。特に式Ｉの化合物を投与すると、ラットにおけ
る無酸素窒素ガステストでの低酸素症により起こされる
死亡を防ぐ。このテストは、消費できる酸素がないこと
（無酸素症）によっておこされる脳への致死的なダメー
ジに対するある物質の中枢保護活性を検知できる。この
試験では、１分間の量線窒素雰囲気にさらされたコント
ロール動物は、脳の呼吸中枢への不可逆的なダメージに
より呼吸ができな（なり死亡する。該動物は、心拍が激
しくなり、続いて無酸素状態にさらされることを示して
いる。作用効果を判定するため、試験化合物は、試験動
物を生存せしめるという効果で示される無酸素状態によ
る傷害に対する拮抗性で評価され島 本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または、その医薬と
して許容される酸付加塩及び／又は溶媒和物を、虚血症
に羅患している動物または虚血状態に感受性である動物
に投与することにもある。一般に、本発明の化合物は、
約０．１′ｌｌ９７ＩＣ９〜約１０Ｍ９／ＪＣ９体重の
範囲の投与量で投与される。
式Ｉの化合物の投与量及び投与方法は、正しい専門的な
判断を利用したり、患者の年令、体重及び身体的状態、
投与ルート及び虚血症の状況や程度を考慮して注意深べ
それぞれの場合に適合されねばならないが、一般的には
、人間に使用する場合の毎日の投与量は、経口投与の場
合で約０．１ｔ〜約１０ｆ、好ましくは０４５？〜５ｆ
である。例えば、ある場合にはより少ない投与量で充分
な治療効果が得られる一方で、別のケースではもつと大
量の投与量が必要とされることもある。臨床薬学の当業
者には明らかなように、毎日の投与量とされている式１
の化合物は、当業者によって理解されているところの原
理及び実際の使用上の必要性を考慮して、それを一回で
投与してもあるいは分割してもよい。
本明細書で使用する用語「系統的な投与」とは５経口投
与、舌下投与、頬内投与、経鼻投与、経皮投与、直腸投
与、筋肉内投与、静脈内投与、鞘内投与、及び皮下投与
乞あげることができる。
一般的には、本発明の化合物は経口的に投与された場合
には、非経的に投与された場合の比較的少ない量でもた
らされる効果と同じ効果を得るためにはその活性薬剤の
より幾分多い量が必要となることは理解されよう。良好
な臨床上での実施にあたっては、いかなる有害な作用や
反対の副作用を生ぜしめないで目的の有用な作用のみを
生せしめるような濃度レベルで本発明の化合物を投与す
ることが好ましい。
治療上は、本発明の化合物は、一般的には虚血症から保
護するに有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬として
許容される酸付加塩及び／又はその溶媒和物と医薬とし
て許容される担体とから成る医薬組成物として投与され
る。このような処置に有効な医薬組成物は、大量なまた
は少量の（例えば、９５％〜０．５％）少なくとも一つ
の本発明の化合物と組合わせて、医薬用担体（該担体は
、非毒性で且つ不活性で且つ医薬として許容されるもの
である１種以上の固体または半固体または液体の希釈剤
または充填剤または製剤用添加剤から成っている）を含
有している。このような医薬組成物は好ましくは投与単
位形態のものである；すなわち、所望の治療上の反応が
生ずるように計算されている用量を分割したものまたは
それを倍数としたものに相当する所定の量の薬剤を有す
るところの物理的に別々にされている単位のものである
。通常の実施にあたっては、単位投与剤は、単一投与量
の１、Ｍ、Ｋまたはそれより少ない量のものを含むもの
である。単一投与量は好ましくは、所定の投与方法に従
っての１つまたはそれ以上の投与単位、すなわち１日に
１回投与の場合は毎日投与量の全部、１日に２回投与の
場合は毎日投与量の１．１日に３回投与の場合は毎日投
与量のｌ、１日にもつと多くの回数投与の場合には毎日
投与量のもつと少ない量を、一回の適用で投与した場合
に所望の治療上の効果が得られるに充分な量含むもので
ある。また他の治療用剤もその組成物中にあってもよい
。
単位投与量当り０．１−ＩＰの活性成分を与えるところ
の医薬組成物が、好ましいものであり１錠剤、ロゼンジ
剤、カプセル剤、粉末剤、水溶液懸濁剤または油性懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤及び水性溶液剤として通
常は調製される。好適な経口投与組成物は、錠剤、カプ
セル剤の形態のものであり５それらは、結合剤（例えば
、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラ
ガカントまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（充填
剤）（例えば、ラクトース、糖類、トウモロコシデンプ
ン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）
９潤滑剤（例えば、マグネシウムステアレート、タルク
、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例
えば、デンプン）及び湿化剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）のような通常の添加剤を含んでいてよい。式
Ｉの化合物と通常の医薬担体とからなる溶液剤及び懸濁
剤は、血管内注射用の水溶液剤または筋肉内注射用の油
性懸濁剤のような非経口用組成物に使用しうる。所望の
透明度、安定性及び非経口使用への適応性を有するこの
ような組成物は、約ｏ、ｘｍｔ％〜１０重量−の式Ｉの
化合物またはその塩等の形態のものの一つを、水または
グリセリン、プロピレングリコールのようなポリヒドロ
中７脂肪族アルコール及びポリエチレングリコール類ま
たはそれらの混合物から成る担体中に溶解することによ
って得られる。ポリエチレングリコール類としては、分
子量的２００〜１５００を有する水及び有機性の液体に
可溶な非揮発性の９通常は液体の、ポリエチレングリコ
ール類の混合物から成るものである。
経鼻投与が意図された場合、式Ｉの化合物の医薬組成物
は、鼻粘膜に浸透するのが高められているところの医薬
組成物に製剤化されている。このような製剤は普通式Ｉ
の塩基化合物の脂肪酸塩が使用され、それらの製造法及
び使用法は、医薬分野の当業者には知られたものである
。
式Ｉの化合物の一般的な製造法は、工程式ｌ及び工程式
２に概要が示されつる。これらの工程式において記号Ａ
及びＢは、上記Ｘで示された基の一部のものを示してい
る。
工程式１ 式Ｉの化合物の一般的な製造法 ■ ■ ■α 工程式１　：　　Ｚ、　Ｒ’　−Ｒ３，ｓ及び３は前記
したとおりである。
記号Ａは、０、Ｓ、ＣＯ及びＴ’Ｓ、を表わし、記号Ｗ
は、離脱基（有機合成において理解されているように、
離脱基としては好ましくは塩素または臭素があげられる
） である。加えて、Ｚ及びＡは一緒になってケタールであ
ってよい。中間体化合物■及び■は、文献において知ら
れたものであるが、その合成例のいくつかは１本発明の
目的化合物を製造するにあたって便利なように下記の本
明細書に示されている。
特に、式■の中間体並びに式ＩＡの類縁体のいくつかの
合成は、′米国特許第４，６０５．６５５号中に開示さ
れており、その全部は本明細書においてそのすべてを参
考して付は加えるものである。米国特許筒４，６０５，
６５５号において示されているように、基ＡがＣｏであ
る化合物ＩＡを製造する場合には、カルボニル基は一般
的にはケタール誘導体として保護されている。
工程式２は、基Ｘの部分を変換することによる式ＩＡ化
合物から弐ＩＢ化合物への化学的転換法（Ｉ、１−−＞
ＩＢ）を示すものである。
工程式２ 式Ｉの化合物中のＸのバリエーション −Ａ −Ｂ ＮＨ。
Ａ Ｂ 酸化、例、Ｒ２０゜ 還元、例、ＮαＢＨ，７Ｅ　ｔ　ＯＨ 還元的アルキル化　例、　Ｒ’ＭＱＣＩトシルメデルイ
ンシアナイド 接触　Ｒ２ ７／　ル化又はスルホニル化 Ｏ２ ＨＯＨ ＣＲ’ＵＨ ＨＣＮ ＮＨ。
ＭＨＲ’ 工程式２において、　Ｚ、　Ｒ１−Ｒ”、Ａ、−ル及び
漢は前記シタトオリテあす、記号Ｅ＋−Ｌ、５０．、Ｃ
Ｒ’ＯＨ及（ＪＮＨＲ’のような基Ｘのその他のものを
表わす。加えて、ＢはＮ。
またはＮＲ２であってよ（、したがって９式■の化合物
における基Ｘ−ＣＨＯＨから基Ｘ−（、’ＨＮＨＩｅ’
への変換工程における２個の合成中間体を提供している
。
本発明は、さらに詳細にｌ１５２明すれば次の化合物Ｉ
′にも関するものである。式Ｉの化合物に関連して９更
に次なる式Ｉ′の化合物が製造され１式Ｉの化合物を有
する抗虚血症作用を持ち有用であることが見出された。
■′ る１である〕 から成る群から選ばれた基であるか５又はＺとＸとは一
緒（式中、 Ｋ 曝 ｘは、−０−−５−−５０，−−ＣＯ−−ＣＲ４−〔該
基中Ｒ４は水素原子または’ｌ−１！アル中ルで　Ｉｙ
は水素原子、Ｏ３−６アルキル、　Ｃ２，アルカノイル
または（該基中Ｗは水素原子、ハロゲンまたはアルコキ
クである１である〕 及び−ＣＨＲ”　（該基中Ｒ′は水素原子。
Ｎ Ｎ。
またを１ 他の基は１式Ｉの化合物のものと同様のものである）基
Ｒ４のＣトロアルキルとは、鎖状のアルキル基及びシク
ロアルキル基を含むものである。Ｃ２−７アルカノイル
とは、アセチル５プαパノイル、シクロヘキサノイル等
のようなアルキルカルボニル基を含むものである。
上記化合物■′は、前記本明細書で記載した一般的な合
成法を用い、さらに所望の目的化合物を製造するための
当業者に明らかであるところの変形法を加味して製造す
ることができる。
上記化合物Ｉ′は、前記式Ｉの化合物とあらゆる点で同
様に扱うことができる。
次に、具体例について説明を行なう。
本発明を構成する化合物及びそれらの製造法は、次に示
す実施例から充分に明らかとされるが、それら実施例は
本発明を例を挙げて具体的に説明するためのものであっ
て。
本発明の範囲及びその精神を限定するためのものではな
い。
本実施例においては特にことわらないかぎりそのすべて
の温度は、℃で示されていると理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは５対照標準としての
テトラメチルシラン（ｒ、ｗ、ｓ）に対する〃１で示さ
れた化学シフト（δ）で示されている。プロトンＮＭＲ
スペクトルデータ中の各種のシフトにつけられている（
　）内の値は、分子中の特定の官能性水Ｘぷ子の数を示
している。その７７トの多重性については、幅広のシン
ブレラ）　Ｃｂ８）、シングレット（８）、マルチプレ
ット（ｍ）％ダプレ゛ット（ｄ）、ダブレットのダブレ
ット（ｄｄ）　、またはフォルチット＜ｑ）というよう
に示されている。使用されている略号については、ＤＭ
ＳＯ−ｄｄ（ジューテリオシメチルスルホキサイド）、
　ＣＤＣｌ。
（シューテリオクロロホルム）の他、他のものは通常用
いられるものである。赤外スペクトル（ＩＲ）は、各官
能基と同定できるところの吸収値のみを波数（Ｌ５Ｉ−
’）で示した。
ＪＲ測測定臭化カリウム（ＫＢ、）を希釈剤として使用
して行なわれた。元素分析値は重ｉ％で示されている。
−ル ｒ−クロロ−ｐ−フルオロブチロフェノン（ｓｏｙ；０
．２５モル、市販品）：エチレングリコール（５０ｄ）
；ｐ−トルエンスルホン［（０，ｘｒ）の３００ｄベン
ゼン溶液を１８時間Ｄｅａｎ　５ｓａｒｋ水分離器でも
って反応水を除去しながら還流した。室温に冷却し、反
応混合物を重炭酸ナトリウム希薄水溶液で洗い９乾燥（
ＭＱＳＯ，）Ｉ、、濾過し、減圧下濃縮してベンゼンを
除去した。残留油状物を蒸留して、５７．７Ｆ（９３％
）の目的物、ｂ、９．１０６−１１２１０．０１Ｔｏｒ
ｅを得へ （ＩＪ　　エチル・４−（５−フルオロ−４−メチルチ
オ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキクレ
ート＝２−クロロ〜５−フルオロ−４−メチルチオピリ
ミジン（２＆３ｆ、０．１６モル）；Ｎ−カルベトキシ
−ピペラジ７（２５，２６？、０．１６モル）、無水に
２Ｃｏ、（６６，Ｏｆ　）及び触媒量のＫｌのｈｂｃＮ
　（４００Ｉｌｌ　）中の混合物を撹拌し、還流下１８
時間加熱した。熱い反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し
、残留物をＥｔＯＢから結晶化して、２９．８ｆ（６２
％）の目的中間体を得た。
（２１エチル・４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル
）−１−ピペラジンカルボキシレート： エチル・４−（５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジンカルホキシレー）（２９
，８１，０，１モル）及びラネーニッケル触媒（１５ｔ
ｓｐ）のＥｔＯＨ（５５０ｒｆＬｔ）中の混合物を撹拌
し９４８時間還流加熱した。反応混合物をデ遇し５減圧
下濃縮して、残留物をＥｔＯＨから２回再結晶し、１１
．２ｆ（４５％）の目的物ｍ、ｐ、１０４　１０７℃を
得た。このエステル中間体（１１，２ｆ、　０．０４モ
ル）ノロ＃　ＭＣＩＣＩ　Ｏｌ）＋ｊ）溶液を撹拌し、
１晩還流加熱した。冷却した反応混合物を５０％ＮａＯ
Ｈ液を加えてアルカリ性とし、Ｅｔ２０で抽出し、抽出
物を乾燥（ｍｇ、ｓｃ）、）　Ｌ、減圧下濃縮り、７．
２：１（１００％）の目的物を粘性油状物として得、こ
れをＨＣｌのエタノ−ル液で処理し、塩酸塩の目的物、
％、９．２５０−２５２℃を得へ 元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ，、ＦＮ、　、ＨＣｌり　：
Ｃ，４３，９５；Ｅ、５．５４；Ｎ、２５．６３　。
実測値：Ｃ，４４，２３；Ｈ，５，５７：Ｎ、２５３８
゜１、−（２−ピリミジニル）ピペラジン（１６，４ｆ
、０．１モル）のｌ＃　ＨＣＩ　（１００ｄ）の氷冷溶
液に臭素（１５，９８？、０．１モル）を滴下して加え
た。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を赤い色が消
えるまで１００℃で加熱した。
混合物を濾過し、冷却し、５０％Ｎａ　ＯＨ液でアルカ
リ性とし、Ｅｔ、０で抽出した。乾燥（”ｇＳ’＊）　
シた抽出物を減圧下濃縮し、１４．５Ｐ（６２％）の目
的物、慣、ｐ、７３−７５℃を得た。
この方法を適当に変えて行ない、５−クロロ中間体及び
び５−ヨード中間体を得ることができる。
酸塩（ＩＡ） １−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（
７，３ｔ、　０．０４モル）、γ−クロローｐ−フルオ
ロブチロフェノン・エチレンケクール（１４，５ｆ、　
０．０６モル）、無水に、ＣＯ，（２４，８９）及び触
媒量のＫｌ　（ＱｋｂＣＮ（１００１）中の混合物を撹
拌し、３６時間還流下に加熱した。熱い混合物を濾過し
、減圧下で濃縮し、残留物を２０１！Ｌｔの３Ｎ　ＨＣ
ｌ液及び１００！ｊのＥｔＯＨで処理した。水中で冷却
して、次に濾過して生成物を集め、乾燥して％７．６ｆ
（５０％）の目的物を白色固体、ｔｓ、ｐ、　２３４−
２３６℃を得た。
元素分析４計算値（ＣｕＡ。Ｆ、Ｎ、０．ＨＣＩ　）　
：Ｃ，５ａ４ｓ；Ｈ，５，５３；Ａ’、１４．６４゜実
測値：Ｃ，５６，２７；Ｂ、５．５２；Ｎ、１４．２７
゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：２．１０　（２、ｍ
）；　３．２０（６，駕）；３．５４（４，悔）　；　
４．５８　（２−Ｗ＆）　；７．３４（２，鴨）；＆０
８（２，蟻）；＆５５（２，ａ）；１１．６０（ＩＪｓ
）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：９６０．１２３５．１２４５．１３６
．５．１５１Ｏ１１５６０，１６００，１６８０，２５
５０、及び２９２０ｃＩＩＬ−’ 上記実施例４で製造された化合物ＩＡ（７，６℃％０．
０２モル）及びＮａＢＨ３（２，３Ｓ’、０４０６モル
）のＥｔＯＨ（６５Ｑａｕ）中の混合物を一晩撹拌した
。混合物をＨＣｌ３のエタノール液で処理し、室温で１
４５時間撹拌し１次に還流加熱し總溶媒を減圧下除去し
、残留物に１ＮＮａＯＨ液及びＣＨ２ｔ”ｌ、を加え丸
有機相を分離して、乾燥しくｂｔ、ｓｏ、）、減圧下濃
縮し旭この残留物をＥｔＯＨに溶解し、ＨＣＩＩエタノ
ール液で処理し、冷却した。該塩酸塩を濾過して集め、
乾燥して、６．２Ｐ（８１％）の目的物ｍ、ｐ、　　２
３６−２３８℃を得た。
元素分析−計算１１　（Ｃｒ５ＨｕＦｔＮ、０　、ＨＣ
ｅ　）　：Ｃ，５６，１８；Ｂ、６．０３；＃、１４．
５６゜実測値：Ｃ，５５，９８；Ｈ，６，０６；＃、１
４．２３゜’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　１．７
１　（２、ｔｍ　）　；３．１０（４，ｍ）；３．４７
（４，偽）；４．５９（３，憔）　；　５．３０（１，
ｂｌ）；７．１１（２，ｍ）；７．４０（２，琳）；＆
５３（２，ｇ）；１１．５０（１，ｂｓ）。
ＩＲ（ＫＢデ）、９５５．１２２０．１２３５．１３７
０．１４４０、工４５５．１４８０．１５１０，１５６
０．１６０５．２６００及び２９２０ａｎ　−”（１）
　　該γ−クロロケタール（！ｉ！施例〔２７．４９ｙ
。
０．１１２モル）、ピペラジン（４＆２４Ｎ％０．５６
モル）、Ｋ２ＣＯ２（４６，４３ｊｌ、０，３３モル）
及び触媒量のＫｌの３５８ＩＬｔのＭ　ａ　ＣＮ　　中
の混合物を１８時間還流した。熱い反応混合物を濾過し
、ｐ液を減圧下に濃縮し、残留物を水（２５０Ｌ７りと
Ｅｔ２０との間で分配し丸水相をＥｔ２０でさらに抽出
し、抽出液を一緒にして乾燥（ＭｒＳ’％）Ｌ、減圧上
濃縮し、２＆５ｊ１ｇの１−（３−［２−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕プロ
ピル〕ビベツジンを得た。
（２）　　このピペラジン中間体（７，１３ｆｌ、０．
０２６モル）、２−クロロ−５−フルオロ−４−メチル
チオピリミジン（４，７３Ｆ、０．０２６モル）、粉砕
されたに！”！（１１，０５ｙ）及び触媒量のＫｌの８
Ｑｙ　ｋｂｃＮ液を１８時間還流した。熱い反応混合物
を濾過１−１ν液を減圧上濃縮し、１１、ＩＰの残留物
を得９次にそれをシリカゲル（３％ｕｓ　０ｆ１７’Ｃ
Ｈ２Ｃ！Ｑ）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけ
總適当な分画な一緒にし、１０ｆｆｉｊのＥｔＯＨに溶
解し、冷却し、ＨＣＩのエタノール液で処理し、それか
ら１４５ノの１−［３−（２−（４−フルオロフェニル
）−１；３−ジオキソラン−２−イル］プロピル］−４
−（５−フルオロ−２−メチルチオ−２−ピリミジニル
）ピペラジン塩酸塩、ｔｎ、１．２３３　２３５℃を得
た。
元素分析４計算値（ＣｔＩＨｔ６’ｚ”Ａｓ　−”ＣＩ
り　：Ｃ，５３，３３；Ｅ、５．７５；Ｎ、１１８５゜
実測値：Ｃ，５３，５３；Ｈ，５，８１；＃、１２．０
３゜＋３Ｊ１−　（３−Ｃ２−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジオキソラン−２−イル〕プロピル）−４
−（５−フルオロ−２−メチルチオ−２−ピリミジニル
）ピペラジン塩酸塩（７，４５Ｆ、　０．０１７モル）
、トリエチルアミン（３，０５ｙ、０．０３４モル）及
び２サジのラネーニッケルの水溶液をＥｔＯＨ（１２５
ｒＩＬｔ）と混合し、１８時間還流した。
熱い反応混合物を濾過し、Ｆ液を減圧下に約スの容積に
濃縮し瓢粗製の結晶性の生成物を濾過により得５それを
２０−２５ｍ１ｆ）ＥｔＯＨから再結晶して、１．６Ｆ
の固体ｍ、ｐ。
２２０−２２２℃を得た。この固体をＨＣｌＣエリノー
ル液を用いてＥ　ｔＯＨ中で塩酸塩に変えへ濾過し、乾
燥して。
１．６Ｆの目的物ｍ、ｐ、２４２　２４４℃を得た。
元素分析、計算値（Ｃｔ。侮りべ（Ｊ、　、１ｉＣ１）
　：Ｃ，５６，２７；Ｂ、５．９０；Ａ’、１３．１２
゜実測値：（：’、５６．１２；Ｈ，６，０６；＃、１
２．９０゜（υ　トランス−４−ヒドロキク−１−（４
−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリン ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（８ａｙ、　０．６１モル）
の２Ｎ　Ｎ、ＯＨ液（８００ｍ）ＶＣＥｔ２Ｕ（７００
ｒｎｔ）中のトシルクロライド（１３６，ｌｊ’％０．
７１モル）な加え？Ｑ）反応混合物を０℃で１．５時間
撹拌し、さらに２３℃で３５時間撹拌を続けた。水性相
を分離し、　＠ＨｔＪでｐＨＬの酸性にし。
−１０℃で１２時間装いた。沈殿を濾過し、冷水で洗滌
し、減圧下に３００１Ｌｔの容量に濃縮した。得られた
沈殿をその前に得られた沈殿と一緒にし、一緒にされた
固体を酢酸エチルから再結晶し九減圧下５０℃で２４時
間乾燥し、トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トル
エンスルホニル）−Ｌ−プロリン（１０７，３８５’、
６２％）を得丸（２３）ランス−４−ヒドロキシ−１−
（４−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリンのカリウム
塩 トランス−４−ヒドロキシ−１−（４−トルエンスルホ
ニル）Ｌ−プロリン（ｘｏ７．３８Ｆ、０．３７６モル
）のアセトン（４５ＱｒＬｌ）溶液にカリウム・２−エ
チオヘキサノエートのＢｓＣ）Ｈ液（１，９１＃、　１
８９．５１＋１ｊ）を加エタ。
２３℃で２０分間装いた後、不溶性物質を濾過し、得ら
れた溶液ヲ３２０Ｗ１ｔＫＩＩａＬｒ、　Ｅｔ、０（１
０００ｄ）ｔ’−ｔ（Ｄ濃縮物中に加え、減圧下に溶媒
を除去し、固体（１２２，９０１）を得た。更に精製す
ることなくその吸湿性の生成物を次の工程に使用した。
１３）ＩＡ’−）シルヒドロキク−Ｌ−プロリン４メチ
ルエステル カリウム・トランス−４−ヒドロキク−１−（４−トル
エンスルホニル）−Ｌ−プロリン（１２２，９０Ｆ１０
．３７６モル）の２５６ｄ＃、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドの溶液にＣＨ，Ｉ（２４，５１Ｌｔ、０．３９モル）
を窒素雰囲気下に加えた。光から保護された混合物を１
６時間撹拌した。混合物を水中に注き入れ、ＣＨ，Ｃｌ
２（３Ｘ　４００ｖ１ｔ）で抽出した。
一緒にし′た有機抽出物を２％ＮαＨＣＯ１液（４００
ａｊ）で洗い、次に”ｘＯ（４Ｘ　１．５　ｌ　）で洗
い、　ＭｙＳＯ，上で乾燥し、濾過し、減圧上濃縮して
、粘性のある油状物を得た。
この粗製油状物を石油エーテルでトリチュレート処理し
。
Ｎ−トシルヒドロキ７−Ｌ−−ｊロリン・メチルエステ
ルを淡黄色固体（６３，２０３’、　５６．２％）とし
て得た。このものは更に精製することなく次の工程に用
いられた。
（４７（２，Ｓ、４Ｒ）−１−（４−）ルエンスルホニ
ル）−２−とドロキシメチル−４−ヒドロキシピロリジ
ンＮ−トシルヒドロキシ−Ｌ−−プロリン・メチルエス
テル（６２，２０Ｆ、　０．２１モル）のｒＨｙ（６０
ｏｄ）の溶液に０℃でＬ　ｓ　ＢＨ＊　（１５，８）、
０．７３モル）を少量づつ加えた。反応混合物を０℃で
１時間撹拌し、２３℃で１８時時間−た。反応混合物を
一２０℃に冷却し、６Ｎ　ＢＣＩ液で中性とし、減圧下
に濃縮した。残留物を水（５５０１ｊ）で処理し、Ｅｔ
ＯＡｅＣ４Ｘ３００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機
相の抽出液をＨ２Ｏで洗滌し、Ｍｙｓ　ｏ、上で乾燥し
、濾過し、減圧下に濃縮し、Ｎ−トシルヒドロキク−Ｌ
−プロリノールを白色固体（５０，５６Ｆ、８１１Ｌ８
％）として得。
これは更に精製することなく次の工程に使用した。
（５）　　（２，５，４Ｒ）−１−（４−トルエンスル
ホニル〕２−４−）ルエンスルホニルオギシメチル）−
４−（４−トルエンスルホニルオ午シ）−ピロリジンｐ
−）ルエンスルホニルクロライ）’（１５５ｙ、０．８
１モル）のピリジン（３３ｏｚｋ）の溶液に０℃でＮ−
トシルヒドロキシ−Ｌ−プロリノール（１０４，４０Ｆ
、０．３９モル）を加えた。反応混合物を６℃に７２時
間保持し、次に冷２ＮＨｃノ液（２，５７）中に注ぎ入
れた。水性相をＣＨ，Ｃｌ、　（３Ｘ　ｌ　０００５１
７）で抽出し九−緒にした有機の抽出液をＭｙＳＯ，上
で乾燥し、濾過し、減圧上濃縮し。
油状物を得た。この油状物をＥｔＯＨでトリチュレート
処理し、形成された固体を濾過して集め總粗製の生成物
をＥｔＯＨ（３，５１）から再結晶して、トリトシルヒ
ドロキシ−Ｌ−プ０　！Ｊ　／−ル（９９，８７５’、
　４４．２％、ｍ、ｐ、１３０−１３２℃、（α）　Ｄ
’−５７，１、ｃ　＝　１．２、アセトン）を得た。
（６）　（１Ｓ，４．５）−２−（４−トルエンスルホ
ニル）−５−フェニルメチル−２，５−ジアザビシクロ
〔２゜２．１〕へブタン トリトシルヒドロキク−Ｌ−プロリノール（９＆８７ｊ
’。
０．１７モル）のトルエン（３５０ｄ）の懸ＦＩＲ液Ｋ
　ヘンシルアミン（５４，８３Ｆ、０．５１モル）を加
え總得られた混合物を１８時間還流加熱した。次にそれ
を２３℃に冷却し總反応混合物をＦ遇し、減圧下溶媒を
除去した。残留物をＥ＠ＯＨでトリチュレート処現し、
生成した固体を濾過して集め、（１，５，４Ｓ）−２−
（４−トルエンスルホニル）−５−フェニルメチル−２
，５−ジアザビシクロ（２，２゜１〕へブタン（５４，
１８Ｆ、９３．２％）を得た。このものは更に精製する
ことなしに次の工程に用いられ總（７３ＣＬＳ、４Ｓ）
−Ｎ−ベンジル−２，５−ジアザビシフａ（２，２，１
）へブタン・ジ臭化水素酸塩（１，ｓ、４Ｓ）−２−（
４−トルエンスルホニル）−５−フェニルメチル−２，
５−ジアザビシクロ（２，２，１）へブタン（５４，０
）、０．１６モル）のＪＩＢデ（３０重量％）を含有す
るＡＣＯｇ（ｓ３ｏｄ）の混合物を７０℃で１８時間加
熱しへ反応混合物を冷却し、減圧下にｍ縮して、最終的
な容量を約３００１にする。形成された沈殿を濾過し、
アセトンで洗い、（＋５，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２，
５−ジアザビシクロＣ２，２，１３へブタン（５０，３
０ｙ。
９１．３Ｘ、鴨、ｐ、２７２−２７５℃）を得た。
元素分析、計算値（’ＩｔＢ１１Ｎ！　−２ＨＢ　ｒ　
）　：Ｃ，４１，１７；＃、５．１９；＃、＆０１゜実
測値：Ｃ，４０，８３；７７．５．１６；Ｎ、＆０６゜
（８３２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−フェ
ニルメチル−＜ｘｓ、４ｓ）−ｚ、ｓ−ジアザビシクロ
（２，２，１）へブタン 本標題化合物は、実施例８　（１０）のＩＫ、４Ｒ−異
性体を製造するようにして製造される。収量８．３０Ｆ
。
（９）　２−（Ｃ−ブチルオキシカルボニル）−（Ｉｓ
、４５）−２，５−ジアゾビシクロ（２，２，１３へブ
タン上記中間朱８）（＆３０ｙ１２＆８２ｓｍｏりの２
５０１７０Ｅ＃ＯＨ溶液中にＡ６０Ｈ（３，２Ｒｔ）を
加えた。反応混合物を１０％炭素担持パラジウム（２，
４ｏＰ）で処理し、５０２ｓｉで２３℃、６時間水素添
加還元した。次いで下記の１Ｒ，４Ｒ異性体を製造する
ようにするのと同じ処理を施こした。収量５．６０５’
、９＆１％。更に精製することなしにこの生成物を次の
工程に用いた。
（１０）２−（ｃ−ブチルオキシカルボニル）−５−（
５−フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニル）−
（１５゜４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロＣ２，２，〔
ｌヘプタン ２−（ｃ−ブチルオキシカルボニル）〜２，５−ジアザ
ビシクロ（２，２，１３へブタン（４，５０５’、２２
．７３鴨５ｏｊ）、２−クロロ−５−スルオ０−４−メ
チルチオピリミジン（４，６４Ｆ（純度８７．５％）、
２２．７３　ｓｍｏｇ　〕、微細粉化４（１”（Ｊｓ（
９，４０Ｆ、　６　＆　ｌ　９　ｍｍｏＬ）及びＫＩ（
０，５７３’、　３．４１ｖａｍｏｊ）の５５ｍｊ　Ｍ
、ＣＮ液を４４時間還流した。反応混合物を減圧下濃縮
し、残留物を極く少量のＨ，０中に溶解した。溶液をｃ
　Ｈ２ｃｔ、で抽出し９飽和ＮａＣ１溶液で洗い、Ｋ２
Ｃｏ、上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮し總フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｇＯＡｃ　；　４　
”　１　）にかけ、標題化合物（６，６０Ｆ、８５．４
え）を得へ Ｑｌ）２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−（１
５゜４Ｓ）−ｚ、ｓ−ジアザビシクロ（２，２，１）ヘ
プタン 上記（１０）の中間体化合物（６，５０Ｆ、１９．１２
　ｍｍｏｌ）及びラネー７ｖ（（サジに５杯）の１００
ａＥｔＯＨ中の混合物を４８時間還流した。ラネーＮ（
をセライトの）（ラドな通して濾過し５Ｐ液を濃縮して
、２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−５−（５−フ
ルオロ−２−ピリミジニル）−（１，ｓ、４．５）−２
，５−ジアザビシフ（２，２，１）へブタン（５，３１
）、９４４５％）を得た。この生成物（４，９４１，１
６，８０紅ｍｏｊ）を３ＮｌｉＣ１液（１００ｄ）Ｋ溶
解し、３時間還流しノー反応混合物を減圧上濃縮した。
残留物を５　Ａ’　ＮａＯＨ溶液で塩基性とし−Ｃｕｔ
Ｃｋ　（４ｘ　１ｏ。
ｄ）で抽出した。一緒にしたＣＭ、ＣＢ、抽出物をに２
ＣＯ１上で乾燥し５濾過し、減圧上濃縮して、標題化合
物（２，８５５’、８７．４％）を得た。
プタンジ臭化水素酸塩の製造 （υ　アロー４−ヒドロキ５ｙ−Ｄ−プロリン塩酸塩酢
酸無水物（３８０１１Ｌ＆）ノ氷酢ｒＲＡｃ　ＯＨ（１
，２１）　＋７）溶液を５０℃に加熱し５４−ヒドロキ
シ−Ｌ−プロリン（Ｚｏ。
１．０，７６モル）な一部づつ加えへ反応混合物を還流
下５．５時間加熱した。反応液を冷却し、溶媒を減圧上
除去し、粘性のある油状物を得た。この油状物を’）、
ＮＨＣ７ｌ液（１４５Ｅ）に溶解し、還流下３時間加熱
した。反応混合物を２３℃で１８時間置い九溶液を蒸気
浴（〜９０℃）中で加熱し、活性炭で処理し、セライト
を通して濾過した。ν液を減圧上濃縮して、固体を吸引
沖過し、アロー４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン塩酸塩（
１０７，２４１，８４，２Ｘ　）を得た。
（２）　　アロー４−ヒドロキシ−Ｄ−−プロリン・エ
テルエステル塩酸塩 アロー４−ヒドロキシ〜Ｄ−−ｊロリン塩ｅ塩Ｃ１０６
，２４１，０，６３モル）の無水ＥｔＯＨ（５５０紅）
中の懸濁液を０℃で乾燥したＨＣＩでもって反応液が均
一になるまで処理し總溶液を５時間還流加熱した。反応
混合物を２３℃に冷却し、１６時間置いた。反応液を０
℃に冷却し、得られた沈殿な吸引濾過して集め、アセト
ンで洗滌し、アロー４−ヒドロギクーＤ−プロリン会エ
チルエステル塩酸塩（９５，５３ｊ’、　７７．５％、
ｔｐｈ、ｐ、　１４５−１４７℃）を得た。
（３）アロー１−（４−）ルエンスルホニル）−４−（
）ルエンスルホニルオキシ）　−Ｄ　−７’　ａリン−
エチルエステル アロー４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン・エチルエステル
塩酸塩（１０１，５０ｊＥ１０．５２モル）及びトリエ
チルアミン（ｓ２．ｓｌｙ、０．５２モル）のピリジン
（１０２０１１１４）中の溶液に一５℃で一部づつ、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド（２１＆１０９．１．
１４ｓｏｊ）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、−
１０℃で１７時間保った。混合物を２３℃で５時間撹拌
し５氷ｆｆ２０（７５０１ｄ）上に注ぎ入れ５沈殿をＦ
遇し總沈殿をＨ２Ｏで洗滌し、アロー１−（４−トルエ
ンスルホニル）−４−（トルエンスルホニルオキシ）−
Ｄ−プロリン・エチルエステル（１５５，１４ｙ。
６２．７％）を得た。
ｔ４Ｊ４−（アセチルオキシ）−ｘ−（ｓ−トルエンス
ルホニル）−Ｄ−７’ロリン・エチルエステルアロー１
−（４−）ルエンスルホニル）−４−（）ルエンスルホ
ニルオキシ）−Ｄ−プロリン・エチルエステル（１５４
，ＯｊＥ、０．３３モル）及び無水テトラメチルアンモ
ニウムアセテ−）（５６，１５５’、０．４２モル）の
トルエン（ｔｏｏｏＩＩＬｔ）中の溶液を窒素気流下１
８時間還流した。
冷却した反応混合物をｆｆ、０（２Ｘ３００Ｍ）で抽出
した。
有機相をＭｙ　５０．上で乾燥し％Ｆ遇し、減圧下員縮
した。
残留物を４−　Ｐ　ｒＯＨ（２００”ｔ　）で処理し９
０℃で３０分間冷却した。得られた結晶性生成物をＰ遇
して集め、標題化合物（８６，７８Ｆ、５２％）を得た
。
（５）４−ヒドロキシ−１−（４−）ルエンスルホニル
）−Ｄ−プロリン・エチルエステル ４−（７セデルオ中７）−１−（４−トルエンスルホニ
ル）−Ｄ−プロリン・エチルエステル（８６，ＯＦ、０
：２４モル）のＭａＯＨ（１０００紅）中の懸濁液中に
水（４１５ゴ）を加えた。ｐＨをＮａ、ＣＯ，（６））
を加えて１１に調節した。４時間後　ｐＨｆｔＡｃＯＨ
（１，５酊）を加えて７に合わせ、２３℃で１７時間混
合物を保持した。ｐＨ−を々０Ｈ（０，５ｄ）で７に合
わせ、溶液の容量を減圧下溶媒を蒸発させて５０駕まで
減らした。溶液をＣＨ，Ｃ４，（３ｘ７５０ＩＬｔ）で
抽出した。一緒にした有機抽出相をＨ２Ｏで洗滌し、御
ＳＯ４上で乾燥し％濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させ、
４−ヒドロキク−１−（４−）ルエンスルホニル）−〇
−プロリン・エチルエステル及びメチルエステルの混合
物（ｌＬ１６Ｆ）を粘性油状物として得た。
（６）　　（２Ｒ、４Ｓ　）　−１−（４−）ルエンス
ルホニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒドロキクピ
ロリジン４−ヒドロキシ−１−（４−トルエンスルホニ
ル）−Ｄ−プロリンエチルエステル及びメチルエステル
の混合物（６８，Ｏｊ’、０４２２モル）のＴＨＦ　（
６５０ｍｊ）中の耐溶液にＬｊＢＨｃ　（１６，７５’
、　０．７７モル）を一部づつ加えた。
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２３℃に温めて、２
０時間装いた。混合物ｆ：Ｏ℃に冷却し、ｐＨを６ＮＨ
Ｃ７ｌ液で３に合わせｔも溶量な減圧下に３００ゴに減
らし、形成された白色沈殿を濾過し、冷水で洗滌し、減
圧下５０℃で２４時間乾燥し、標題化合物（５＆５５ｇ
、９９．４％）を得た。これは更に精製することなく次
の工程に使用した。
（７）　　（２Ｒ，４，５）−１−（４−）ルエンスル
ホニル）−２−（４−）ルエンスルホニルオキシメチル
）−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジ
ンｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４２，９９Ｆ
。
０４７５モル）を０℃で（２Ｒ，４Ｓ）−ｘ−（４−）
ルエンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−４−ヒド
ロキシピロリジン（５＆Ｏｊ’％０．２１モル）のピリ
ジン（３５０ｄ）中の溶液にすこしづつ加えた。反応混
合物を５℃−１０℃に２時間保ち、２３℃で２０時間撹
拌し總混合物を２．４ＮＨＣ７ｌ液（１５００ＩＬｔ）
中に注ぎ入れ、　ＣＨ，Ｃ２゜（３Ｘ７５０ａｇ）で抽
出した。一緒にしたｃｇ２ｃｔ、抽出物はＸ、ＣＯ５上
で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥ＠
ＯＨでトリチュレート処理し、戸遇して集めて固体を得
、減圧下６５℃で２４時間乾燥し、徐題化合物（７４，
１７り、６０．９％％ｍ、２．１３０”　　１３２℃）
を得た。
（８）　　（１４，４Ｒ）−２−（４−）ルエンスルホ
ニル）−５−フェニルメチル−２，５−ジアザビシクロ
〔２゜２．１〕へブタン （ｚＲ，４５）−１−（４−）ルエンスルホニル）−２
−（４−）ルエンスルホニルオキシメチル）−４−（４
−トルエンスルホニルオキシ）−ピロリジン（７３，５
ｙ。
０．１３モル）及びベンジルアミン（４４，８４ｊＥ、
　０．４２モル）のトルエン（３５０ｄ）中の混合物ｔ
ｌＮ、雰囲気下で２時間還流加熱し？、反応混合物を２
３℃に冷却し、濾過し、集められた沈殿物をトルエン（
２５０Ｌｔ）で洗滌した。
一緒にされた有機相のＦ液を減圧下濃縮した。残留物は
ｉ＋Ｐ、０Ｈ（５０ｄ）中で溶解し、形成された固体を
濾過して集め、標題化合物（３８，９５３１＋、８７．
６％、〔α〕　−１６．８２（Ｃ−１、アセトン））を
得た。
（９）　（ｌＲ，，１Ｒ）−ｓ−ｙエニルメチル−２，
５−ジアザビシフ〔１〔２．２．１）へプタンジ臭化水
素酸塩（ｌＲ，４Ｒ）−２−（４−トルエンスルホニル
）−５−フェニルメチル−２，５−ジアザビシクロ（２
，２，１３−へブタン（３＆９５ｙ、０．１１モル）の
ＥＥｒ（３０重量％）を含有するＡｃｏｇ（ｓ　ｏ　ｏ
ｙｄ　）中の混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合
物を冷却し、形成された沈殿を濾過し、アセトンで洗滌
した。Ｆ液を最初の因の量に濃縮し。
得られた固体を最初の沈殿と一緒にし、標題化合物（３
６，５５り、９２％、ルｐ、２７２”−２７５℃）ｔｔ
得ｔム元素分析、計算値（ＣＩ！ｆｌ１ｇＮ！　−２Ｈ
Ｂｒ）　：Ｃ，４１１７；Ｈ，５，１９；＃ｓ８．０１
゜実測値：Ｃ，４１，０５；Ｉ、５．１６；Ｎ、７．７
６゜（１０）　２−（ｔ　−ブチルオキ７カルボニル）
−５−フェニルメチル−（ＬＲ，４Ｒ）−２，５−ジア
ザビシクロ〔２゜２．１〕へブタン （ｌＲ，４Ｒ）−５−７二二ルメチルー２，５−ジアザ
ビシクロ［２，２，１１へブタン（３，Ｏｊ’％　１５
．９６惰犠ｏＬ）のＣＭ、Ｃ６，（ｉ　５１１１７）中
の溶液に０℃でジーｔ−プチルジカルボネー）　（３，
ｓ　３Ｆ、　　１７．５５８惰ｏＪ）の１０ｍ１　Ｃ１
１２Ｃ２，液を滴下して加えた。全部を添加した後５反
応混合物を２３℃で１９時間撹拌した。反応混合物を飽
和ＮａｆｌＣＯ，（３Ｘ　２５　ｍｌ　）で洗滌し、次
に飽和ＮａＣ１溶液で処理し、Ｋ、ＣＯ３上で乾燥し、
Ｆ遇し、減圧下に濃縮して。
標題化合物（４，６２１）を得た。この生成物は更に精
製することなく次の工程に使用した。
（９）２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）　−（ＩＪ
？、　４Ｒ）−２，５−ジアザビシフ（２，２，１）へ
ブタン上記（１０）の化合物（３，６５Ｐ、　１２．６
７ｍｍｏｌ）の２００ｆＬｔＥｔＯＨ中の溶液にＡｃＯ
Ｈ（１ｌｌｊ）を加えた。反応混合物を１０％炭素担持
パラジウム（ｘ、ｔｏｐ）で処理し。
５０ｐｓｆ、２３℃で２時間水素化した。次に混合物を
６０℃に加熱し、水素化処理を２時間続けた。次に加熱
を止め。
反応混合物を室温に冷却し、水素化処理を３時間続けた
。
反応混合物をセライトを通してＦ遇し、Ｆ液を減圧下濃
縮した。残留物を５ＮＮ、ＯＦＩ液でアルカリ性とし、
ｃｚｃｔ。
（５ｘｌＯＯｍｔ）で抽出した。一緒にしたＣＨ，Ｃ１
，抽出液をに２ＣＯ，上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮
して、標題化合物（２，３４Ｆ、９３，２％）を得た。
この生成物は更に精！Ｒすることなく次なる工程に用い
た。
（功２−（ｔ−ブチルオキ７カルボニル）−５−（５−
フルオロ−４−メチルチオ−２−ピリミジニル）−（Ｉ
Ｒ。
４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロＣ２，’２．１）へブ
タン 標題化合物は、実施例７　（１０）のｌｓ、４５−異性
体のようにして製造された。収ｆｉ：６．８０ｊＥ、８
＆２％。
（１３）２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−（
Ｉｆｆ。
４Ｋ）−２，５−ジアザビシクロ（２，２，ｌ］ヘプタ
ン 標題化合物は実施例７　（１１）のｌｓ、４ｓ−異性体
のようにして製造された。収ｉｉ：２．７４ｊ’、８＆
４％。
式■の化合物の製造に用いられるその他の中間体及び出
発物質は、市販して手に入れられるものであるか、ある
いは化学文献から当業者が容易に合成しつるか、あるい
は上記実施例を適当に改変して合成できる。
目的物の合成 １−（４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（
５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン４−（５
−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（１，６６
Ｆ、　９−１５ｓｏｊ）、ｌ−りＩ：ｌｌ１２−４−（
４−フルオロフェニル）ブタン’　（１，６Ｂ９．９．
０ｓｓｏ（）、ＫｔＣＯｓ　（２，４８７％１７．９　
ｍｔｎｏｌ　）、ＫＩ（０，１５ｊｊ、０．９ｍｍｏｌ
）及びＭａＣＡ’　（９０１ＬＩ　）の混合物をＮ、雰
囲気下４０時間還流し、次に２３℃に冷却し、濾過し、
固体をｕ、ｃｓ（ｚｘｚｏｙａ）で洗った。炉液を一緒
にし、減圧下に濃縮し、ガム状物を得、それたＥｔＯＡ
ｃ　（２００１Ｌｔ）に溶解した。有機溶媒溶液を水（
２０ｄ）で洗滌し、乾燥（ＭｙＳＯ，）Ｌ、　減圧下濃
縮した。残留物をシリカゲルに通し＊　ＥｔＯＡ６で溶
出した。適当な分画な一緒にし、ａｍした。得られた固
体をエタノールから再結晶して１分析用サンプルを得た
。鴨、ｐ、５９−６１℃；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，，２
００ＭＨｚ　）δ：１．４−１．８（ｍ、４Ｂ）、２．
２　２．５（ｍ、１５／７）、２．４５（！。
／−５，１＃廖〕、２．５−２．７（傷、２Ｂ）、３．
７４（ｔ。
１ｍ５．Ｉｇｇ、４Ｂ）、６．９−７．０　（鴨、　２
Ｈ）、７．０−７．２　（ｍ　、　２Ｂ　）、＆　１７
　（ａ　、　２Ｈ）　；　ＪＲ（ＫＢｒ）ｙ：１６１０
．１５５５．１５１１，１４８５．１４５５．１４４５
．１３６０ｃｍ−’　； 元素分析、計算値（Ｃ１ａＨｕＮＪｔ）”Ｃ，６５，０
４；Ｂ、６．６７；Ｎ、１６．８６゜実測値：Ｃ，６４
，９５；Ｂ、６．７７；Ａ’、１６．８５゜（υ　　Ｍ
、Ｗｉｎｎ、Ｄ、Ａｒｍｎｄａａｎ＋Ｐ、Ｄｏｄｇａ、
Ａ、Ｄｒａｔｎ＋Ｄ、Ｄｓｎｎｉｇａｎ、Ｒ，Ｈａｌ　
ｌａｓ、に、ＨｗａｎｇｇＪ　、Ｋｙｎａｌ　ｔＹｉａ
ｎ−Ｈｔｒａｉ　ＬａａｍＮ、ＰＬｏｔ罰ｋｏｆｆ、Ｐ
、Ｙｏｓｎｇ及びＢ、Ｚａｓｇｇ、Ｊ、Ｍａｄ、Ｃｈａ
ｍ、、１９（４）、　４６１　（１９７６）。
−（５−フルオｃ１−２−ピリミジニル）ピペラジンル ４−フルオロフェニルチオール（１５り、０．１１７モ
ル）、３−クロロ−１−プロパツール（１０，８＃Ｉｊ
、　０．１２８モル）及びＮａ０Ｈ−（４，９６１、０
，１２４モル）のＥｔＯｆｌ（１２０ａ）中の混合物を
Ｎ２雰囲気下２０時間還流し、２３℃に冷却し、濾過し
た。不溶性物をＥｔＵＨで洗滌（１０１７）した。炉液
及び洗滌液を減圧下濃縮し、粗製物質（２３，３Ｆ）を
得５それを高減圧下に蒸留した。１７゜ｏｙ（７８％）
、ｂｐ　１２０−２℃／Ｑ、７５ｔｍＭＱ；’ＨＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、、２００＆Ｈｇ）δ：１．４４（ｔ。
Ｊ＝５．３Ｈｚ、　ＩＢ）、１．７５−１．０（ｓ、２
Ｈ）、２．９７（ｔ　＊　’−７，１Ｈｇ　ｅ　２　Ｂ
）、３．７２（％、２Ｂ）、６゜９−７．１（ｍ、２Ｂ
）、７．３−７．５　（ｍ、２８）；　ＩＲ（フィルム
）シ：３６００−３０００．１５９０．１４９０゜１２
２５ｃ＋＋＋−’　　； 元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ，、ＯＦＳ’　０．１Ｈ２０
）　：Ｃ，５７，４８；Ｂ、６．００；Ｓ、１７．０５
゜実測値：Ｃ，５７，４７；Ｅ、５．８９；５，１６．
７３゜（２）　　１−プロモー３−（４−フルオロフェ
ニルチオ）プロパン ３−（４−フルオロフェニルチオ）−１−プロパツール
（９，１ｊＥ、４＆９ｔｎｍｏｌ）、ＨＥｒ水溶液（４
８％、１４紅）及び＠ｔｒ、ｓｏ、水溶液（２，４ｍ／
）の混合物を２４時間還流し、冷却し、注意深（、氷水
混合物（１２０１Ｌｔ）中に注ぎ入れた。水性相をＥｔ
、０　（３ｘ　２５α）で抽出した。
Ｅｔ、０相を乾燥しくＭｆＳＯ，）、濃縮し、粗製油状
物を得、高い減圧下にこのものを蒸留した。６．９Ｆ、
（５７％）、ａｐ１０８°−ＩＺ４℃／　Ｏ−６ｗａｘ
　’ｙ　ｔＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ５，２００Ａｆｆｆｇ
）δ：２．Ｏ−２．２（鴨、２Ｈ）、３．００　（ｔ　
、　／−６，９Ｈπ、２Ｂ）、３．５０（ｔ　、　Ｊ−
５，３Ｈ，、２８）、６．９　７．１（ｍ、２Ｂ）、７
．３−７．５（鴨、２Ｈ）；　ＩＲ（フィルム）シ：１
５９０゜１４９０１１２２５ｃｒｎ−’　； 元素分析、計算値（Ｃ，Ｈ，ｏＢｒＦＳ　）　：Ｃ，４
３，３９；Ｈ，４，０５゜ 実測値：Ｃ，４１，３１；Ｈ，３，８８゜ｔ３）４−（
５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（Ｌ５８
ｊ’、　８−６７ｍｍｏＬ）％１−プロモー３−（４−
フルオロフェニルチオ）プロパン（２，ｌｌ’、＆６７
帽ｎｏｔ）、トリエチルアミン（１，３３ａｔ、　９．
５３５ｓｏｊ　）及びＫｌ（１，５８Ｆ、９．５２ｍｍ
ｏＪ　）のＭｇＣＮ（＋５Ｎ）中の混合物をＮ、雰囲気
下１８時間還流し５次に２３℃に冷却し、減圧下に濃縮
した。残留物′ｆ：ＥｔＯＡｃ　（４００ＩＩＬｔ）に
溶解し、得られた有機溶媒溶液を水（ｚｘ４ｏｄ）で洗
滌し、乾燥（ＭｆＳＯ，）　Ｌ、、濃縮乾固した。粗製
の物質（３，０ｊＥ）をシリカゲルパッド（３，４Ｘ＆
５ｃｖ１）上でヘキサン中の５０Ｘ１００％ＥｔＯＡｃ
混合物を用いて精製した。適切な分画を合わせて、濃縮
して、２．６４Ｆ（８７％）ｎ−ｐ。
６８−７０℃を得た。ＥｔＯＨから結晶して１分析用サ
ンプルを得旭溝、ｐ、７０　１’Ｃｐ ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２００ＭＨ５）δ：１．６−
１．９（４２Ｈ）、乙２−２．７（賜、６Ｂ）、２．９
２（ｔ　、　Ｊ−７ｆ／ｇ、２Ｂ）、３．６　３．９（
ｗ、４ｊ７）、６．９−７．１　（ｍ。
２Ｂ）、７．３−７．５（慣、２Ｂ）、ａ１７（ｓ、２
Ｂ）；ＪＲ（ＫＢデ）シ：１６０９、　ｌ　５５２、１
５０’Ｏ１ｌ　４９０ｃｒｎ−’； 元素分析、計算＠（Ｃｔｔ’ｂ。Ｎ、５Ｆ２）−。
（１’、５＆２７；Ｈ，５，７５；Ａ’、１５．９９；
５．９．１５゜ 実測値：ｌＺ’、５＆２１；Ｅ、５．７３；＃、１５．
８７；５．９．４３゜ ４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（
７，２９Ｆ、４０．０ｍ５ｏｊ）、２−（３−クロロプ
ロピル）−１，３−ジオキソラン（６，６２ｙ、　５．
８紅、４４，０１ｓａＬ）及びトリエチルアミン（１２
，５１１１ｊ、９０．ＯｍｍｏＺ）の２−ブタノン（２
５ＱＩＬｔ）中の混合物を還流加熱し、ｋｌ（３，Ｏｊ
ｌ’、２０．０５ｓｏＬ）の２−ブタノン（７０ＩＬｔ
）の溶液を滴下して（１時間）処理した。反応混合物を
１２時間還流し、次にＩＶａｌ　（３，ＯＦ、　２０．
０ＢｍｏＱの２−ブタノン（７ＱｍＪ）溶液を滴下して
（１時間）処理し、さらに１２時間還流した。２３℃に
冷却した後、溶媒を減圧下に蒸発除去し、得られた残留
物をＥｔＯＡｃ（４００ｍ）に溶解した。有機溶液をＮ
ａＯＨ水溶液（２０Ｉ！Ｌｔ、２Ｎ）で洗滌した。水性
相をＥｔＯＡｃ　（２ｘ　５０ｄ）で抽出した。　有機
抽出物を一緒にし、乾燥しく　Ｍｙ　Ｓ　Ｏ，）、濃縮
乾固させた。
その溶液をシリカゲルカラム（４，５Ｘ１５ｃｒｎ）の
クロマトグラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ中の２０％Ｍａ
ＣＮ（Ｄ混合物で溶出しも適切な分画な減圧下に濃縮し
、淡黄色シロップ状物を得、これを静置して結晶化させ
た。１０．５ｆ１．溝７）−５４−５℃（８９％）ｏ　
ＥｔＯＡ、−石油エーテル混合物（〔１４）から再結晶
し９分析用サンプルを得た。駕ｐ。
５５−６℃； ”ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　、　２００ＭＨｚ　）δ：
　１．５　１．９（ｍ。
４Ｅ）、Ｚ３　２．７（％、６＃）、３．６　４．１、
（ｍ、　８Ｂ）、４．８−５．０（鴨、ＩＢ）、＆１６
（ａ、２Ｂ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν：　１６１０．．１５
５５．１４８９ａｎ−’　　；　ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ：
２４４（ε　１７２３９）、３３２（ｇ１９４８）； 元素分析・計算値（ＣｕＨ２１Ｎ４０ｔＦ　）　：Ｃ，
５６，７４：Ｂ、７．１４；＃、１８、９１　。
実測値：Ｃ，５６，７７；Ｈ，７，１５；Ａ’、１ａ９
８゜４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジ
ン（４，００り、２２４０渇鶏ｏＬ）、４−クロロ−２
′−ブチロチエノン（３，５７ｄ、２２．０ｓｓｏｌ）
及びトリエチルアミン（６，９７１！Ｌｔ、　５０．０
ｗ５ｏｊ）のメチルエチルケトン（１２５Ｎ）中の熱い
（７８℃）混合物中に、ＮαＩ（４，８）、３２．０ｍ
　ｍ６　ｌ　）のメチルエチオケトン（１２５ＩＬｔ）
の溶液を滴下（１時間）して加えた。得られた混合物を
２２時間還流し。
次に２３℃に冷却し、減圧下濃縮乾固した。残留物をＣ
Ｈｔｅｌ！ｔ　（４００ゴ）で希釈し、溶液をＮａＯＨ
水溶液（０，５Ｎ、４４ｄ）で洗滌した。水性相を分離
して、　ＣＨ２Ｃ１ｔ（２Ｘ　Ｉ　Ｑｍｔ）で抽出した
。有機抽出物を一緒にし、乾燥（’ｔＳＯ＋）Ｌ、減圧
下に濃縮して、粗製物質を得、それをシリカゲルカラム
（５Ｘ１６ｃｍ）にかけ、ヘキサン中の３０−１００％
　Ｅ１０Ａ６混合物を用いて溶出してクロマトグラフィ
ーな行なった。適切な分画を一緒にし、濃縮して５ｍ色
固体２．０ｊＥ（２７％）を得た。Ｅｔ、Ｏかも再結晶
して。
分析用サンプルを得た。ｍｐ、７７８℃。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｌ、２００ＭＨｚ）δ：　１．
９　２．２　（ｍ。
ＣＨ，ＣＨ，ＣＨ２，２Ｂ）、２．３　２．７（ｆＩ＆
、６Ｈ）、２．９６（ｇ　、　Ｊ　＝　７．０　Ｋｇ、
　ＣＯＣＨ２，２８）、３．６−３．９（ｍ、４Ｂ）、
７．０−７．２（％、ｌＢ）、７．５−７．７（惜、Ｉ
Ｂ〕、７．７−７．８　（ｖｐｈ　、　Ｉ　Ｈ）、＆１
８（ａ、ピリミジニルＢ　、２Ｂ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）
Ｗ：　１６６０．１６１０．１５５５．１５１０．１４
８０．１３５９硼−’　；ＵＶ（ＥｔＯＨ）λ：２４８
（！　　１９６９９）、２４８（６６２８７）、３３０
（ｇ　　１８１６）。
元素分析、計算値（Ｃ，６Ｈ，、Ｎ、０５Ｆ）：Ｃ，５
７，４７；Ｈ，５，７３；Ｎ、１６．７５；Ｓ、９．５
９゜ 実測値：Ｃ，５７，４２；＃、５．７５；＃、１６．８
１；Ｓ、　９．７７　。
タノン （１１エテル・４−（４−（５−フルオロピリミジン−
２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタノエート４−（
５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（１，３
７ｙ、　７．．５％％ｏｌ）、エチル・４−ブロモブタ
ノニー）（１，０７ｄ、７．５ｓｓｏｌ）、トリエチル
アミン（１，３５ｔＵ、　９．７％ｍｏＬ）の２−ブタ
ノン（５０ｄ）中の混合物をＡｙ雰囲気下４時間還流し
た。２３℃に冷却した後に、反応混合物をテ過し、Ｆ液
を減圧下に濃縮して、粗製の混合物を得、それをＥｔＯ
Ａｃ　（１５０’）中に溶解した。有機溶媒溶液を水（
２Ｘ　１５ａｌｊ）で洗滌し、乾燥（ＭｙＳ’％　）し
、減圧下に濃縮して、粗製混合物を得、それをシリカゲ
ルパッドにかけ、ヘキサン中の０−１００％　ＥｔＯＡ
ｃを溶出溶媒として使用して精製した。適切な分画を蒸
発ａａｉ＋し、１．６６３ｇ（７５％）の純粋な化合物
を得た：”ＨＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＩ５，２００ＭＨｇ）δ
：１．２５（ｇ。
Ｊ−７，ＩＨｚ、ＣＨ，，３１１）、１．８４（ｔのｔ
、Ｊ−７，１１１ｚ、　ｌｌ−３、２８）、２．２−２
．６１（溝、８Ｈ）、３．６−３．９（ｙａｉ４”）、
４．１３　（ｑ　、　Ｊ−７，１Ｈｚ、ｃｕ、ｃｔｒ、
　。
２Ｈ）、＆１７（ａ、芳香族性Ｈ，７：Ｂ）；ＩＲ（フ
ィルム）シ：１７３２（Ｃ−０）、１６１０．１５５２
．１５００．１３６０ｃｍ−’　； 元素分析、　計Ｘ［（Ｃｕ”ｎ７ｖ４ｑＦ）”Ｃ，５６
，７４；Ｂ、７．Ｌ４；Ｎ、１＆９１゜実測値：Ｃ，５
６，６３；Ｂ、７．２７；Ｎ、１＆６６゜（２）エチル
・２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（５−フ
ルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル〕ブ
タノエート。
Ａｒ雰囲気下に保たれたりデクム−１，１，１，３，３
゜３−へキナメチルジンラザンのテトラヒドロフラン（
２７，４ｍ％ｌＮ、　２７．４ｓｓｏｊ）の冷（−７８
℃）溶液に、エチル・４−（４−（５−フルオロ−２−
ピリミジニルコピペラジン−１−イル）ブタノエート（
３，７ｊ’、　１２．５ｓｓｏｊ）の乾燥ＴＨＦ（１２
１Ｍ）の溶液を滴下（１０分間）して加えた。反応混合
物を一７８℃で０，２５時間撹拌し、次に４−フルオロ
−１−す７トイルクロライド（２，６ｙ。
１２．５ｓｓｏｊ）の乾燥ＴＨＦ　（１０１！Ｌｔ）溶
液で滴下（１０分間）して処理した。反応液を一７８℃
で０．５時間撹拌し、次に冷却浴を取り除いた。反応混
合物の温度が０℃に達した時ＶＣＨＣ１溶液（４０ｒＩ
Ｌｔ、０．３Ａ’）をゆつく９と滴下し、次にＣＨ，Ｃ
ｌ、　（３５０１１１ｔ）を加えた。有機溶媒相を分離
し、水性相なＣＨ，Ｃ１，、（１２０ｆｆｌＪ）で抽出
した。有機の抽出物を一緒にし、水（２Ｘ　４５ａＪ）
で洗滌し、次に塩水で洗滌し、乾燥（ＭｙＳ　Ｏ，）　
Ｌ、　　減圧下に濃縮して粗製混合物を得、それをシリ
カゲルパッド（＆７Ｘ２．５ｃｍ）上で精製した。
適切な分画の溶媒を蒸発させて、２．８Ｆ（４８％）の
所望の目的化合物を得５それをＥｔＯＨから再結晶して
１分析用のサンプルを得た。ｓｐ、９５６℃；ＩＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ２，２００ＭＨ客）δ：１．ｏ８（ｃ＋１
＝７．１Ｈｚ、ＣＨ，，３Ｈ）、２．１　２．７（ｍ、
８Ｂ）、３．５　３．８（ｍ、４Ｂ）、３．９　４．３
（ｍ、２Ｂ）、４．５４．７（ｍ、ＬＨ）、７．１−７
．２５　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．５−７．８　（ｓ、
　２Ｂ　）、８．１７（８）、＆０−８．０２（ｓ及び
惰。
４Ｅ）、　＆６−＆７（鴬、　　１８）；ＩＲ（ＫＪ３
デ）ν　：１７４０（ｃ−０）、１６８２．１６３０．
１６１１゜１６００％　１５７８．１５５４．１５１０
ｃｍ−’　；　ＵＶ（ＣＨｌＣＮ）λ：２２４（ｇ　４
３５７０）、２４２（６３７７４０）、３０４（１９０
８４）；元素分析、計算値（Ｃ７，弯６Ｎ、０．Ｆ、）
　：Ｃ，６４，０９；Ｂ、５．５９；Ｎ、１１．９６゜
実測値：Ｃ，６３，９８；Ｈ，５，６２；＃、１１．９
０゜更にまたその分画からは、１．７４Ｆ（５１％）の
副生物：１．７−ビス（４−（５−フルオロピリミジン
−２−イル）ピペラジン−１−イル〕−３−エトキシカ
ルボニルへブタン−４−オンを得た。この油状物のエタ
ノール溶液を２等量のＭＣＩのエタノール溶液で処理し
、それのビス塩酸塩惧、ｐ、１９６−８℃を得た。
（３）エチル−２−（４−フルオロベンシイ゛ル）−４
−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ヒベラジ
ンー１−イル）ブタノエート（２，９５り、６．３ｓｎ
ｏりのＭＣＩ水溶液（６５ｍｌ、ｌＮ）中の混合物を２
時間還流し、２３℃で冷却し、最初にＮａＯＨ水溶液（
３０ｇ、２Ａ’）で１次には飽和ＮｔｄｌＣＯ，溶液で
もって４９までの塩基性とした。
水溶液をｃｔｔ２ｃ６（３Ｘ１５ｏａｇ）で抽出処理し
た。有機抽出物を一緒にし、水（３０Ｌｔ）で洗滌し、
次に塩水で洗滌し、乾燥（ＭＹＳＣ’４）　ｔ、、濃縮
乾固した。粗製物質をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかげて、ＥｇＯＡｃ中の５０９ｆ、　ｃｉ：ｒ、Ｃｌ
ｔ混合物を用いて溶出した。適切な分画を一緒にし、溶
媒を減圧下蒸発除去し、２４３ノ（９２％）の化合物、
洛、ｐ、　１１９−１２０℃を得た。それをＥ、０１１
から再結晶して分析用サンプルを得た。ｍ、２．１２０
　１℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！８，２００ＭＨｇ）δ
：２．ｏ３（ｔ。
１−７．０　Ｈｚ　、　ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ！、　２　Ｈ
）、２．４　２．６（ｖ＋ａ。
６Ｂ）、３Ｂ（ｔ　、／−７，０、ＣＭ、Ｃ０，２Ｂ）
、３．８−３．９（ｓ、４Ｂ）、７．１　７．２（ｍ、
１７７）、７．５−７．８（ｓ、２Ｂ）、７．９−＆Ｏ
（惰、ｌＢ）、ａｌｓ（ｓ）、８．１　　＆３（ｍ、３
Ｂ）、＆７　　＆８（ｍ、ＩＢ）；Ｉ７？（ＫＢｒ）ｙ
：　１６８１，１６３０．１６１１，１６００゜１５７
５．１５５５．１４９４ｃｍ−’　；ＵＶ（ＣＨｌＣＮ
）λ：２２６（ｊ　　４０３７７）、２９８（ｇ　　７
４９ｇ）；元素分析、計算値（Ｃ２２鵡＊Ｍ’Ｆｔ）　
：Ｃ，６６，６５；Ｂ、５．５９；＃、１４．１３゜笑
測匝”、Ｃ，６６，４７；Ｂ、５．５９；Ｎ、１４．０
８゜２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−（１Ｓ
，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［：２．２．１］へ
ブタン（実施例７　（１１）　）、４−クロｃｔ−４′
−フルオロブチロフェノン・エチレンケタール（３，５
３５’、　１４．４３ｍｍｏＪ）、微粉化したＫｔＣＯ
ｓ（５，９７５’　、　４３．２９悔惟ｏｊ）、及びＫ
Ｉ（０，３６５Ｅ、　２．１６ｍｇｍＯＬ）の５０ａ／
　ＭａＣＮ中の混合物を２２時間還流した。Ｋ２ＣＯ１
をテ過し９反応混合物を減圧下濃縮しも３Ｎ　ＭＣＩ（
１７）を残留物中に加えた。反応混合物を１５分間蒸気
浴中で加熱した。次に２０ｍｇのＥｔＯＨを加え、加熱
を３０分間続けた。溶液を濃縮し、残留物をＥｔυＨ／
ヘキサンでトリチュレート処理し、結晶化せしめた。固
体を吸引濾過して集め、標題化合物の塩酸塩（２，９６
１、ｍ、ｐ、１９２　１９６℃分解）を得た。この塩を
遊離塩基に変換せしめて、標題化合物（２４１５Ｆ、４
１．６％〕を得た。
標題化合物を、ｌｓ、４ｓ−異性体（実施例１４）のよ
うにして製造した。収量：　２．４０Ｆ、４９．３％。
２ニイル］−１−（４−フルオａフェニル）ブタノール
塩酸塩 該ケトン化合物（実施例ｘ４）（２，ｉｓＰ、６，０１
溝ｍａｔ）のＬ４Ｑｙｔｌエタノール中の溶液にＮａＢ
Ｈ，（０，６８ｙ。
ＩＢ３−０２ｍｒａｏｌ）を加えた。反応混合物を２３
℃で２時間撹拌し、０．５時間還流し、減圧下濃縮した
。残留物をＣＨｔＣ＆　（５０ｔｄ　）及び水（２０ａ
１７）中に溶解した。水性相を３０５？ｐＮαＯＨ溶液
で塩基性とし、　　Ｃｆ１２Ｃ１（３ｘ１００＋１７）
で抽出した。一緒にしたｃ　Ｈ，Ｃ８，抽出物をに２Ｃ
Ｏ，上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。７ラツシユ
クｇｖｌ’ＦフィーＫかけ（ＣＨ，Ｃ１２：Ｍｇ０１１
；９３ニア）、標記化合物（１，１８３’、５４．６Ｘ
）を得た。次にそれを塩酸塩に変換し、ＥｔＯＨ−Ｅｔ
２０から再結晶し、白色固体？Ｉ％９．１８６−１９１
”ｃを得た。
元素分析、計算値（Ｃ，、Ｈ，Ｆ２Ｎ、０．１Ｃ１）　
：Ｃ，５７，５１；Ｈ，５，８５；＃、１４．１２゜１
−　４−アセトアミド−４−４−フルオロフェニル）実
測＠：Ｃ，５７，３５：Ｅ、５．８９；Ｎ、１４．１０
゜酸塩 本化合物は、１ｓ、４ｓ−異性体（実施例１６）のよう
にして合成できる。収ｔ：１．ｔ７ｐ（４Ｈｚ％）、ｍ
ｐ。
１８７−１９１℃。
元素分析、　計算Ｋ　（Ｃｒｏ”ｘｔＦｔ’ＩＯ、ＨＣ
ｌ　）　”Ｃ，ｓ７．ｓｘ；Ｈ，ｓ、ｓｓ；＃、１４．
１２゜実測値：Ｃ，５７，４６；Ｂ、５．８９；＃、１
４．２１　。
ｔｌ）１−［：４−アジド−４−（４−フルオロフェニ
ル）ブチル］−４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル
）ヒペラジン・モノ塩酸塩 トリフェニルホスフィン（１２，６Ｆ、４Ｂ０犠ｍｏｌ
）の乾燥ＴＨＦ　（１３０１１１）のＡｒ雰囲気下に保
たれた／？（５℃）溶液に、ジイソプロピル・アジドジ
カルボキシレート（９，５ＩＩＬｔ、　４　Ｆ３．２ｃ
ｍｇｎｏｌ）を１時間かけて滴下して加え、次に１−（
４−フルオロフェニル）−４−［４−（５−フルオロ−
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］ブタノール（
実施例５　）　（１４，６ｙ、　４１．９ｓｍｏυの乾
燥ＴＩＩＦ（２７５１１１Ｊ）液を加えた。反応混合物
をすぐさまジ７工二ルホスホリル・アジド（１３，３３
’、　４８．０３ｍｍｏＤ）乾燥ｒｇｐ（１３ｏｄ）液
で滴下して（１０分間）処理した。
得られた反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次に２３℃
で１６時間撹拌し１次に濃縮して乾固した。残留物をＣ
Ｈ，Ｃ１゜（２００ｄ）に懸濁し、濾過処理した。戸液
を濃縮し４シリカゲルパツドのクロマトグラフィーにか
け、　ｃｇ、ｃｇ、中の３０−１００％ＥｔＯＡｃの混
合物で溶出処理した。適切な分画な減圧上濃縮して、８
．Ｏｊ’（５１％）の生成物を得へ ’ＨＮＭＲ（ＣＬ）Ｃ８１，２００Ｍ１ｂ）δ：　１．
３−２．０（ｍ。
４Ｈ）、２．２−２．６　（ｓ　、　６Ｂ　）、３．６
　３．９（ｍ、４Ｂ）、４．４３　（ｔ　、　Ｊ−７，
１Ｈｚ　、　Ｉｇ　）、６．９−７．１（慣、２Ｂ）、
７．１−７．４（％、２Ｂ）、８．１６（ｇ、２Ｊ７）
。
その一部の化合物は、モノ塩酸塩に変わってい、ＥｔＯ
Ｈ−Ｅｔ、０混合物から再結晶され、分析用サンプルを
与えた。
ｇ％ｐ、１７６−８℃： ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、２００ＭＨｇ）δ：１
．５−２４０（鴨、４Ｈ）、２．８　３．２（ｍ、４Ｈ
）、３．２−３．６（鴨、４Ｂ）、４．４−４．７（慣
、２Ｈ）、４．７−４．９（町ｌＨ）、７．２−７．４
　（ｍ　、　２Ｂ　）　％７．４　７．６　（ｍ、　２
Ｈ）、ａ５（ａ、２Ｂ）、１０．５　１０．９（ｍ、１
Ｂ）；ＩＲ（ｆＢｒ）シ：２８１０　２３００，２１０
０．１６０５．１５６０．１５１０，１４７５．１４４
０ｃｍ−’　；　　ＵＶ（Ｈ２Ｏ）λ：２３８（ε　１
６６００）、３２０（ε２０１１）； 元素分析、計算値（’ｔａ”ｔｔＮＩ’ｚ　、　ＨＣＩ
　、　０．１５Ｈ，０）　：Ｃ，５２，４０；ｊ！？、
５．４５；Ｎ、２３．７６゜実測値：Ｃ，５２，５８；
Ｈ，５，３４：Ｎ、２３．８８゜（２）１−（４−フル
オロフェニル）−４−（５−フルオロ２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニルブタンアミン １−［４−アジド−４−（４−フルオロフェニル）ブチ
ル〕−４−（５−フルオロ−２−ビ！Ｊミジニル）ヒヘ
ラジン（３，３Ｆ、＆８４１罰Ｌ）、１０％炭素担持パ
ラジウム（０，３３Ｆ）のＥｔＯＨ（７０１７）中の混
合物を２３℃４０ｐｓｉで２時間水素化処理した。混合
物を濾過し、溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物２．９
３Ｆ（９５％）を得た。
ＪＲ（フィルム）シ：１６１０．１５５２．１５０５ｆ
−２ （３３１−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルブタンア
ミン（２，３３り、６．７ｔｎｔｎｏｌ）の氷Ａｃ０Ｈ
Ｃ１ｏｎり中の冷（５℃）溶液に酢酸無水物（０，６４
ｔａｌ、６．８ｍｍＯりを滴下（２０分間）して加えた
。冷却浴を取り除き、反応混合物を２３℃で１６時間撹
拌し、最初の容量の半分に濃縮し。
ｃｇ、ｃｔ、　（１０ｏｄ）で希釈した。有機溶媒相を
、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えてｐＨ９までの塩基
性とした。
有機相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｅｔ（２Ｘ５０ｔｔ
ｔ）で抽出した。有機相を塩水で洗滌し、乾燥ＣＭｙＳ
Ｏ４）シ、　　ｆ！に縮乾固した。得られた残留物を７
リカゲルバンド（＆７Ｘ４．５ｃｒｎ）上でクロマトグ
ラフィー処理し、ＣＨＣｌ、中の５−２０％Ｅ　ｔＯＨ
の混合物を用いて溶出した。適切な分画を減圧上濃縮し
て、固体を得た。２．０１！（７７％）。ＥｔＯＨ−Ｅ
ｔ、０混合物から再結晶して、分析用サンプルを得た。
慣ｐ、１４２−３℃； ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ５．２００ＭＨｚ）δ：　１．３
−１．７　（ｍ。
２ａ）、１．７−１．９（講、２Ｂ）、１゜９９（ｓ。
ＮＨＣＯＣＨｓ、３Ｂ）、２．３−２．６　（Ｗ、　６
Ｂ　）、３．７−３．９（ｓ、４Ｂ）、４．９　５．１
（ｓ、（’＃Ａ’Ｈ１Ｉｎ）、６．１４　（ｂｄ、Ｊ−
６，７Ｈｚ、ＣＨＮμ、ＩＢ）、６．９−７．１（ｍ、
２／７）、７．１−７．３（憔、２Ｅ）、＆１８（Ｓ、
ピリミジニルＥｌ、　２Ｂ）；　ＩＲ（ＫＡｒ）シ：３
２９０゜１６５０．１６１０．１５５１．１５１０％　
１５００．１３９５．１３５６ｃｍ−’　：ＵＶ（ＣＨ
３ＣＮ）λ：２４６（ε１９５２３）、３３２（ｇ　　
１９８１）；元素分析、計算値（Ｃ２ａＨｔｓＮ’−’
Ｆｔ　）　：Ｃ，６１，６８；Ｈ，６，４７；Ｎ、１７
．９８　。
実測値：Ｃ，６１，８２；Ｈ，６，５４；＃、１ｇ、０
２゜１−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルブタンアミ
ン（１，９３）、５．５５制ｎｏ　Ｌ　）のｃｔｒ、ｃ
ｔ、　（４ｏｙｄ　）の冷（５℃）溶液にトリエチルア
ミン（０，７８ｄ、　５．６　ｍｍｏ　ｌ　）及び４−
フルオロペンゾイルクａライド（０，６６ｒＩＬｔ、　
　５．６ｓ　ｍＯ！　）を３０分間かけた加えた。反応
混合物を５℃で１時間撹拌し、次に２３℃で１時間撹拌
し、　ＣＨＩＣ２，（１００ば）で希釈した。得られた
有機溶媒溶液を冷（０℃）水（２０ｒ！Ｌｔ）で洗滌し
、飽和ＮａＨＣ０３水溶液（ｐ＃９）で洗い５次に塩水
で洗った。次に乾燥（ＭｙＳ　Ｏ，）　Ｌ、濃縮乾固し
た。粗製の混合物を７リカゲルパツドのクロマトグラフ
ィーにかけ、　ＣＨ，Ｃｌ、中の４−１０％ＥｇＯＢ混
合物で溶出し旭適切な分画を濃縮して、白色固体、２．
０ｙ（７７％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶して分析用
サンプルを得た。
ｍｐ、１４７−８℃； ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ７！３．２ＱＱＡｆＨ，）δ：　１
．４　１８（ｓ。
２Ｂ）、１．８　２．２（ｍ、２Ｂ）、２．３−２．６
（溝、６Ｂ）、３．６−３．９（％、４Ｂ）、５．０−
５．３（鴨、ＣＨ２ＣＨＮＨ。
ｌＨ）、６．６　（ｄ　、Ｊ−７，３Ｈｚ、ＣＨＮＨ，
ｌＨ）、６６９−７．２（溝、４Ｈ）、７．２６−７．
４　（惧、　２　Ｂ　）　、　７．７−７．９（ｍ、２
＃）、８．１８（Ｓ、ピリミジニルｆｌ、２Ｂ）；ＩＲ
（ＫＩ３ｒ　）　ｙ　：　３３３０．１６３２．１６０
５．１５５２．１５０５．１３９５．１３５８ｃｍ　−
’　；　ＵＶ　（ＣＨｓＣＮ　）λ：２４４（ε　２５
１８２）、３３２（ｇ　　１９２２）；元素分析、計算
値（Ｃ，、Ｈ２ＩＩＮ５０Ｆ、）　：Ｃ，６３，９６；
Ｈ，５，５８：Ｎ、　Ｉ　４．９２　。
実測値：Ｃ，６４，０７；Ｈ，５，５９；Ｎ、１４．９
０゜１−（４−フルオロフェニル）−４−（５−フルオ
ロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルブタンアミ
ン（２，３４Ｆ、６．７３ｓｍｏｊ）のＣＭＩＣｌ、　
（３０Ｍ！ｊ）中の冷（５℃）溶液に、トリエチルアミ
ン（０，９４１１ｊ、６．７ｍｇｏ　ｌ　）　及ＣＦ　
４−　フルオロベンゼン・スルホニルクロライド（１，
３１）、６．７３％倶ｏ１）のＣＭ２ＣＩＪ、　（１５
ｄ）中の溶液を０．５時間かけて加えた。反応混合物を
５℃で１時間撹拌した後、２５℃で１時間撹拌し、次に
ＣＨ２Ｃｌ、　（１６０１）で希釈した。得られた有機
溶媒溶液を冷水（０℃）（２ｘ２ｏａｊ）で洗い５次に
飽和ＮａＨＣＯ，水溶液（ｐＨ９）で洗い、次に塩水で
洗った。次に乾燥（ＭｆＳＯ，）Ｌ、濃縮乾固した。粗
製の物質をシリカゲルバット上のクロマトグラフィーに
かけ、ＣＨ，Ｃ１，中の５−１０％ＥｔＯＨ混合物で溶
出した。適切な分画を減圧上濃縮して白色固体、２．８
Ｆ（８２％）を得た。ＥｔＯＨから再結晶して１分析用
サンプルを得た。ｍｐ、１２８−９℃；”ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩ、、２００Ｍｕｇ）δ：　１．３　１．７（ｍ。
２８）、１．７　１．９　（ｍ、　ｌＢ）、　１．９−
２．１　（ｍ、　ＬＨ）、２．２　２．８（ｍ、６Ｈ）
、３．６　４．２（ｍ、４Ｂ）、４．４８（ｂｓ、ＩＢ
　）、６．８　７．２（ｓ、６Ｂ）、７．５　７．８　
（ｓ。
２Ｂ）、＆２０（ｓ、ピリミジニルＢ、’ＩＢ）、＆５
８（ｂｓ　、ＮＨ，ＩＢ）；　ＩＲ（ＫＢデ）シ：３２
７０゜１６１０％　１５９２．１５５４．１５０９．１
４９２．１４３９．１４００ｃｍ−’　；ＵＶ（ＣＨｌ
ＣＭ）λ：　２４４（ｇ１９４４５）、３３０（ｇ　　
１９１５）；元素分析、計算値（Ｃ２ＧＨ２ｓＮｙＯｚ
Ｆ　ｓｓ　）　：Ｃ，５７，０２；Ｈ，５，１８；＃、
１３．８５；Ｓ、　６．３４　。
実測［［：Ｃ，５６，８９；Ｂ、５．２３；Ｎ、１３．
８７；Ｓ、６．５８゜ １−（３−（４−フルオロフェニルチオ）フロビル〕−
４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（
３，５５）、ｌｏ、１Ｂｍｏυの酢酸（６ｍｊ）中の冷
（５℃）溶液に。
モリブデン酸アンモニウム（ｏ、ｏｓｙ、０．４ｍｍｏ
ｔ）を加え１次に３０％Ｈ２Ｏ２溶液（２，８１Ｌｔ、
２７．４％ｍｏｊ）を温度が１０℃に保たれるような速
度で滴下（〜３時間）した。
反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した後水（＋２ｏｄ
’）及びＣＨ，ＣＩ　（２０ＯＮ）で希釈した。過剰の
Ｈ７Ｏ２を飽和亜硫醗ナトリウム溶液を加えて分解した
。混合物なＮ、ＣＯ，（ｐＨ８，５）で塩基性にしも有
機相を分離して、さらに水性相をＣ，’Ｈ２Ｃ１，（２
Ｘ　１００１１ｔ）で抽出シタ。有機抽出物を一緒にし
、塩水で洗滌し、乾燥（ＭｆＳＯ４）シ、減圧上濃縮し
、粗製混合物を得、それをシリカゲルパッド上で、ＣＨ
Ｃｌ３中の２％ＥｔＯＨの混合物を溶出溶媒として用い
て精製した。適切な分画を減圧上濃縮して、白色固体３
．６ｊ’、９３Ｘを得、これをＥｔＯＨから再結合して
分析用サンプルを得た。惰ｐ、　　１３２．５−３．５
℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ、２００ＭＨｇ）δ：　１
．８−２．Ｑ（ｍ。
２Ｂ）、２．３−２．６（％、６Ｈ）、３．１−３．３
（漢、２Ｂ）、３、６−３．８０１４Ｂ）、７．１−７
．３（鴨、２Ｂ）、７．８＆Ｏ（ｓ、２ｊ７）、＆１６
　（ａ　、　２Ｂ　）　；　ＩＲ（ＫＢｒ）シ：１６１
２．１５９０．１５５８，１４９１、ｌ　４７０゜１４
５０．１３５８　（ＳＯｔ）、１１４５　（，５０２）
、−１；ＵＶ（ＣＨ，ＣＮ）λ：２１８（ε　１２４２
９）、２４６（ｇ　　１７７９１）、３３０゜ （ＩＪ　　４−　〔４−（ｓ　−フルオロ−２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル）ブチルアルデヒド ４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラ
ジン−１−イル））ブチロアルデヒド・エチレンケター
ル（１，３６ｊｌ’、４．６　ｓ　ｔｐｈｏυ及びＨＣ
Ｉ水溶液（５Ａ’、３ｒＬｔ。
４＆Ｏｓｍｏｊ）の混合物を４５℃で２時間撹拌し１次
に冷却後ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、　２２−２４ａＺ；　
ｐＨ１０）で塩基性にした。得られた混合物をＣＨ２Ｃ
４（３ｘ５０ｒＩＬｔ）で抽出し、溶媒を蒸発させ１．
３Ｆの粗製油状物を得た。
Ｅ審ＯＡ　ｃ中の２０％Ｍ、ＣＮ混合物を用いてシリカ
ゲルカラム（２，５Ｘ　１０ｃＩＲ）上で精製し、淡黄
色シロップ状物０．８６３’（７４％）を得た。
富ＨＮＭＲ（ｔ’Ｄｃｌ、　　、２００ＭＨｇ　）　　
δ　：　　１．８　６　　（ｍ、２Ｂ）、２．３９　（
ｔ　、　Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３　２．６　（ｔ　、
　駕、　８Ｂ　）、３．７４（ｓ、４Ｊ７）、Ｎ１８（
ｔ、２Ｂ）、９．８　（ｔ　。
Ｊ−１，６Ｍ寝、ｌＨ）。
（２）　　４−（４−（５−フルオロピリミジニル）−
ピペラジン−１−イル））ブチルアルデヒド（４，３２
）、１７．１％ｎｏｔ）のＴＨＦ中のＮ２雰囲気下に保
持された冷（１３０℃）溶液に、ンクａヘキシルマグネ
シウムクロライドのＥｔ２０中の溶液（１７ｇＬｔ、　
２Ａ’、　３４．０　ｓ悔ｏｊ）を滴下して（０，５時
間）加えた。反応混合物を一３０℃で１時間撹拌し、　
次に水（３ｓａ）を滴下シテ加え、ＩＨＯＡｃ（３５０
１）を加えた。有機溶媒抽出物を乾燥しくＭｆＳＯ，）
、減圧下濃縮し、黄色クロップ（６，１Ｐ）を得た。シ
リカゲルカラム（４，５Ｘ１７ｃｍ）上で精製し、２．
５４３’（４４％）の無色シロップ状物な得、静置して
結晶化（ｓｐ、８０−２℃）させた。ＥｔＯＡＣ→石油
エーテル混合物から再結晶し。
分析用サンプルを得た。ｍｐ、８１３℃；’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＩ、、２００ＭＨｚ）δ：　０．８　１．５（ｍ
。
８Ｂ）、１．５　２．０（ｓ、７Ｂ）、２．３　２．７
　（ｔｓ　、　６８）、３．２　３．４（ｓ、１Ｊ７）
、３．７　４．０（ｓ、４Ｂ）、Ｎ１８（ｓ　、２Ｂ　
）：　１ｋ（ＫＢｒ）シ：３６００−３１００．１６１
０．１５５５．１５１０ｃｍ−’　；ＵＶ（ＥｔＯＨ）
λ：２４４（ε　１９０７６）、３３０（ｇ　　１９７
３）；元素分析、計算値（Ｃ＋ａＨｚ＊Ｎａ０Ｆ−０，
２１，０：Ｃ，６３，５８；Ｂ、＆７１；＃、１Ｇ、４
８゜実測値：Ｃ，６３，８４：Ｂ、Ｆ３．７〔Ｎ、１６
．５１゜ケタール １−（４−フルオロナフト−１−イル）−４−（５−フ
ルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジン（２０Ｆ、５．
０Ｂｍｏｌ）ｆ）ＴＨＦ　（２０１ｊ）の溶液をＮａＢ
Ｈ４（０，０９４９゜２、５　ｔｓ、　ｎｏυのＥｔＯ
Ｈ（２０１７）中（’）ｆｉ液テ処理シ、２３℃で２時
間撹拌した。反応混合物をＨの水溶液（１３ＩＩＬｔ、
１Ｎ）でｐＨｌの酸性にし１次にＮａＯＨ水溶液（２０
％）でｐＨ９の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）
で希釈した。
得られた混合物を水（２ｘ２０１＋１ｔ）で洗滌処理し
５次に塩水で洗滌し、乾燥（ＭｙＳ’ｌ）　Ｌ−減圧上
濃縮し、粗製の物質を得、シリカゲルパッド（６，７Ｘ
　３．ｃｍ　）のクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ，Ｃ
１２中の０−１００％Ｅ露ＯＡｅの混合物で溶出した。
適切な分画の溶媒を蒸発させ、１．９２１（９６％）の
標題化合物を得た。ＥｔＯＨから再結晶して、分析用サ
ンプルを得た。ｍ、ｐ、１２９　３１℃：’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２．２００Ｍ７７ｇ）δ：　１．７−２．０（
ｍ。
３Ｂ）、２．１−２．４（溝、ＩＢ）％２．４−２．７
（溝、４Ｂ）、２．７　２．９（ｍ、２Ｂ）、３．８　
４．０（ｎｃ、４Ｂ）、５．３−５．５（ｓ、ＩＢ）、
７．１　７．２（ｓ、ｌＢ）、７．１９（ｓ、ＯＨ，ｌ
Ｈ）、７．４　７．８（ｓ、３Ｂ）、＆　０−ＥＬ３（
ｍ、４Ｈ）、＆２　（ａ）；　ＪＲ（ＫＢｒ）シ：３６
００−３３１０．３３００−３０００．１６３５．１６
１０゜１６０４．１５８５．１５５５．１４９５σ−１
−、ＵＶ（ＣＨ３（、’Ｎ）λ：２２６（ｇ　　３５９
９１）、２４６（ε１５７９１）、２８８（ｇ　　４８
０１）；元素分析、計算値（Ｃ２ｔＨｔｃ’ｌＯＦ＊）
　”Ｃ，６６３２；Ｂ、６．０７；Ｎ、１４．０６　。
実測値：Ｃ，６６，４４；Ｈ，６，０９；Ｎ、１３．７
７゜塩 カリウムｔ−ブトキサイド（５，２＋１．０．０４２モ
ル）の１．２−ジメトキシエタン（４５紅）の混合物を
一４℃に冷却し１次に１−（４−フルオロフェニル）−
４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジンブタン−１−オン（６，２１５’、０．０１８モル
）及びトシルメデルインシアニド（４，６８Ｆ、０゜０
２４モル）の１，２−ジメトキシエタン（７５ｒＩＬｔ
）及びＥｔＯＨ（１，８１１１７）中の溶液を０．５時
間かけて滴下して加えた。完全に加えた後、混合物を２
５℃で０．５時間撹拌し、次に４５℃で１８時間加熱し
た。反応混合物を濾過し、戸液を減圧上濃縮して、残留
物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶出液としてＥｔＯＡ　Ｃ
を用いシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけた。適切な分画な一緒にして減圧上濃縮して、２．
２Ｆ（３４％）の遊離塩基として目的物を得た。該塩基
なＥｔＯＨ（２５にり中に溶解し、ＭＣＩのエタノール
溶液で処理し、該塩酸塩を得、それを濾過によって集め
、乾燥して、１．８８Ｆ、３．ｐ。
２３４−２３６℃を得た。
発明についての説明の項及び上記実施例において記載さ
れた方法に実質的に従って、さらなる式１の化合物が合
成されることができる。表１にはそのような式■の化合
物のいくつかを示したものである。
用いた動物は、雄のＳｐｒａｇｓｇ　−Ｌ）ａｓｎｌ　
ｓ　ｙラット（２００−２４０Ｆ）で、餌及び水は自由
に摂取できるようにして普通の制御環境下のケージ中に
４匹づつ飼育した。通常各投与物当り８匹のラットを使
用したが、４匹は化合物の活性についての最初の評価を
なすのに使用された。無酸素状態にさらした後生存した
動物はＣＵｔを吸入せしめて殺し、次に観察を行な（２
時間）つた。
方法 無酸素状態にさらす３０分前に動物に非経口的にまたは
経口的に担体または試験化合物を投与した。無＃Ｌ累状
態は、４匹までの動物を密封された試験室（１０’ＪＸ
ｌＯ“ｖｘ６’ｈ）に入れ、３５ＣＦＭ（Ｑ１５を速で
１分間純＃、（４，５級（ｇデａｄｓ））を連続的に７
ラツシユすることからなる。次に動物をすぐ様通常の大
気中に取り出し、２時間の間観察した。代表的な場合、
動物は、１５秒以内に感覚のまひがおこり、次に３０〜
３５秒でけいれんを起こし、その後動かな（なる。
Ｎ２にさらした後心臓は依然拍動しているにもかかわら
ず、試験室から取り出された時コントロールの動物すべ
てはあえぐこともせず通常３分以内に死亡する。しかし
ながら、薬物処理された動物では、試験室から取り出さ
れた後まだあ′えいて息をしているまたはあえいで息を
することを始め、そしてこのことは動物はＮ２にさらさ
ＩＡυで生存するか否かを示す良い指標になる。
結果は で表わし、ＥＤ、ｏ及びその９５％信頼限界値を決定す
るためのＦｉｎｎｍｙ　Ｄｏｓｅ　Ｒｏｓｐｏｎｏａプ
ログラムを用（、て統計的に評価された。
試験動物数 本発明の化合物は、それぞれの試験投装置レベルでの評
価を５次に示したスケールを用いて示した。
Ｉ−不活性（生存率Ｏ％） 十−弱い活性（生存率２５％まで） ＋十−かなりの活性（生存＄２５−５０％）＋十十−高
い活性（生存率５１−７５％）＋＋＋十−非常に高い活
性（生存率７６−１００％）表２は式Ｉの代表的な化合
物についての試験結果を示すデータについてのものであ
る。表２のうちには、最高の比率の投与レベルのものが
示してアル。
表　　２ 式Ｉ′の化合物を合成するための参考として以下に実施
＋＋ ＋ ＋＋＋ ＋ 十 ＋ ＋ 十 ＋＋＋＋ 十＋＋ ＋＋＋＋ ＋＋＋＋ 十＋ ＋＋＋＋ ＋ α）無酸素症試験の６０分前に投与 例を記載して説明する。
式Ｉ’の化合物 １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−
ブタノン（２，１！、　６．１　ｎｈｔｎｏＬ）の乾燥
テトラヒドロフラン（２５ｄ）中のアルゴン雰囲気中で
保持されている冷（−１５℃）溶液を、シクロヘキシル
フグネシウムクロライドのエーテル溶液（２，０Ｍ、　
３．１８１１７．６．３６　ｓ　ｓｏυで滴下して（１
５分間）処理した。冷却浴を除去し１反応混合物を２３
℃で２時間撹拌し９次にＨＣＩＩ液（２Ｎ、３．５　ｊ
ｌｌｊ　）で滴下（１５分間）して処理し、１５分間撹
拌し、ＣＨＣｌ。
（５０ｊＬ／）で希釈した。有機相をＮ、１ｌＣ０３で
塩基性とし。
分離しｔム水性相をＣＨＣｌ、（１５ＩＬｔ）で抽出し
た。有機抽出物を乾燥（ＭｆＳＯ４）　Ｌ、減圧下＃に
縮して、粘性固体を得５それを、溶出溶媒としてＣｆｆ
（４，中の４０−１００％Ａｃ０Ｅｔの混合物を用いシ
リカゲルカラムで精製した。最初に溶出部分の分画を減
圧下濃縮して、固体として該カルビノール化合物１．１
３Ｅ（４２％）を得た。次に第２の溶出分画を濃縮して
、最初のケトン化合物１．０ｊｌ（４８％）を得た。該
カルビノール化合物はＥｔＯＨから再結晶して分析用サ
ンプルを与えた。ｍｐ、５３−９℃。
元素分析６計算値（ＣｕＨｕＦ２ＮｔＯｏ、ｚｓｃ’２
ｇ６０）：Ｃ，６６，５７；１１，７．６４；Ｎ、１２
．．６７゜実測＠：Ｃ，６６，３７；Ｅ、７．５６；Ｎ
、１２．５３゜抗虚血症作用：＋＋＋（４０■／匈り）
実施例３＆ ルアセテート １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−
ブタノール・モノ塩酸塩’　　（３，０ｊ’、　７．８
ｍｍｏυ及びＥｔ、Ｎ　（２，３８ＩＬｔ％ｌ　７．１
５ｓｏＪ）のＣＨ２Ｃｌ２（５５１１７）の冷（５℃）
混合物をＡｅＣｌ　（０，６７１１！、　９．４ｍｍｏ
ｊ）で滴下（１０分間）処理した。反応混合物を５℃で
０．２５時間撹拌し、次に２３℃で２時間撹拌し５次に
（、’　Ｈ２Ｃ８゜（２５０Ｋｔ）で希釈した。有機溶
液を水（３０１７）で洗い、飽和Ｈａ、ＣＯ５溶液でｐ
Ｐ　９にし、水（２９ａ／りで洗い次に塩水で洗った。
次に乾燥（ＭｔＳ（１）　シー減圧下濃縮して固体を得
、これをｃｇ；ｃｔ、中の３０−４０％１ｃＯＥｔ　ｆ
）混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した。適切
な分画を集めて、減圧上濃縮して白色固体２．９３ｊｌ
ｌ、９６％を得た。
エーテル−へキサン混合物から再結晶して５分析用サン
プルを得た。１％９．７６−７℃。
元素分析、計算（ｉ［（Ｃ２゜”ｕＦ２Ｎ４０ｔ）二Ｃ
，６Ｌ５３；Ｂ、６．２０；Ｎ、１４．３５゜実測値：
Ｃ，６１，５５；＃、６．２０；Ｎ、１４．３３゜ｌ　
参照；米国特許第４．６０５，６５５号（製造法及びそ
の物性） １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（５−フル
オロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−
ブタノールモノ塩酸塩（３，ＯＦ、　７．８ｍｔｎｏｌ
）及びＥ　ｔ、Ｎ（２，４Ｑａｇ、　１７．２ｍ５ｏｌ
）のＣＨｔＣ６＊　（５・５　ｒｎｌ　）中の冷（５℃
）混合物を４−フルオロベンゾイルクロライド（１，１
１Ｋｔ、９．４１１１）で滴下（１０分間）して処理し
た。冷却浴を除去し、反応混合物を２３℃で２０時間撹
拌し、　ＣＭ２Ｃ７！！（２５０ｄ）で希釈した。有機
相を水（３０ｄ）で洗滌し、次に飽和Ｎａ、ＣＯ１溶液
でｐＨ９にし５水（３０１４）で洗滌し１次に塩水で洗
滌し、乾燥（ＭｔＳＯ＋）し、減圧上濃縮して、粗製混
合物を得、このものをＣＨ，Ｃ１２中の２０−３０％Ａ
ｅＯＥＨの混合物を用いてシリカゲル上で精製した。適
切な分画を減圧上濃縮して５粘性シロップ状物３．４３
’　（９３ｙ；）を得へこの遊離塩基をＥｔＯＨ中で溶
解し、ＥｔＯＨ中のＨＣ１！（ｌ当量っで処理した。溶
媒を減圧上除去して、ガム状物を得、このものをＡ、Ｏ
Ｅｔから再結晶して、分析用サンプル、ｓｐ、９４−８
℃を得た。
元素分析、計算値（ＣｕＨｔｓＦ、Ｎ４０ｚ　１．１５
ＨＣ１）　：Ｃ，５＆６０；Ｂ、５．１４；Ｎ、１０．
９３；Ｃ！！、７．９６゜ 実ｍ［：Ｃ，５＆８７；Ｈ，５，１７；＃、１０．８９
；Ｃ１，７，９４。
抗虚血症活性：　＋＋＋　（４０■／に９　Ｉｐ、）ア
ルゴン雰囲気下に保たれたＰｈ、Ｐ　（６，９３ｆ、　
２６．４ｓ　ｎｏ　ｌ　）の乾燥テトラヒドロフラン（
７０Ｉ！Ｌｔ）の冷（５℃）溶液に、ジインプロピル・
アジドジカルボキシレート（５，２１１’ｌｊ、２６．
４ｒｎｍｏＬ）及び（１−（４−フルオロ−１−ナフチ
ル）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）−１−ブタノール　（９，２Ｆ。
２３、１　ｓ　ｗｅυの乾燥テトラヒトミフラン（１４
ＯＮ）の溶液な滴下して（１時間）加えた。次にジフェ
ニルホスホリル・アジド（７，２７９，２６，４ｍｍｏ
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（７ｏａｊ）の溶液を１
０分間かけて加えた。反応混合物を５℃で１時間撹拌し
、次に２３℃で２時間撹拌し５次に濾過した。ケーキ状
物を数回ＣＨ，Ｃ１ｔでトリ科レート処理し、濾過した
。ν液をすべて一緒にし、減圧下ｌｌ！縮し、粘性のあ
る黄色状ガム状物を得５このものをＣＨ，Ｃ６，中の０
−３０％Ａｃ０Ｅ、の混合物を用いてシリカゲルカラム
にかけて精製した。適切な分画な減圧下！ｌ縮し、無色
ガム状物３．４Ｆ（３５％）を得た。この遊離塩基のＥ
ｔＯＨ溶液をＥｔＯＨ中の１当址のｌ１Ｃｌで処理した
。溶液を減圧上濃縮した。固体なＥｔＯＨから、再結晶
して、分析用サンプルを得た。亀ｐ、２１２　３℃（分
解）。
元素分析、計算値（Ｃ２ｔＨｔｓＦｔＮｙＨＣｌ　）　
’Ｃ，５７，４５：Ｂ、５．２６；Ｎ、２１．３２゜実
測値：Ｃ，５７，２５；Ｂ、５．０５：Ｎ、２Ｌ、１０
゜抗虚血症活性：＋＋（４０１ｎ９／に９　　％ｐ、）
１、参照：実施例２３（合成法） ｌ−（４−アジド−４−（４−フルオロ−１−ナフチル
）＝１−ブチル）−４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
ニル）ピペラジンｌ（０，７９り、１４８７惧嘱ｏＬ）
及び１０％Ｐｄ／Ｃ（ｏ、ｏｓｐ）のＥｔＯＨ（１７ａ
ｊ　）中の混合物を２３℃で３時間４０　ｐａｔで水素
添加処理し１次に濾過した。炉液を減圧下に濃縮し、ガ
ム状物を得、それをＣＨ，Ｃ／！！中の〇−１Ｏ％Ｍ、
ＯＨの混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した。
適切な分画な減圧上濃縮し、白色固体０．５０５’（６
ｓ５Ａ）を得た。この遊離塩基のＥｔＯＨ溶液をＥｔＯ
Ｈ中のＨＣＩ（１当量）で処理し、静置して、そのＨＣ
Ｉ塩を結晶化した。ｍｐ、２２８　３０℃（分解）元素
分析、計算値（ＣｕＨ２ｔ１２Ｎｇ　１．２ＨＣｌ）　
：Ｃ，５９，８９；Ｂ、５．９８；Ａ’、１４．８７；
Ｃ１！、９．６４゜ 実測値：Ｃ，５９，９５：Ｂ、５．９４；Ｎ、１５．７
５；Ｃ１，９，６６゜ 抗虚血症活性：　十＋＋＋　（４０Ｗ／Ｉｃ９　ｊｐ−
）１４　　参照：実施例４０゜ ジン塩酸塩 １−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（５−フル
オロ−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１−ブタ
ノール（４，７９５’、　１３．７　ｍｍｏＬ）及び水
素化ナトリウム（０，３４５’、　　１４．２ｅｍｏｊ
　）の乾燥したテトラヒトｏ７ランの混合物をアルゴン
雰囲気７４時間還流し、１０℃に冷却し、Ｍｄ（０，８
５ｙ、１゜３７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２
５℃で２４時間撹拌し、　ＣＨ，Ｃ１，（２０ＱｒＩＬ
ｔ）及び水（４０Ｒｔ）で希釈した。有機相を分離し、
水性相をＣＭ２Ｃ８，（１０ｔｎｌ　）で抽出した。有
機抽出物を乾燥（ＭｙＳＯ，）　Ｌ、減圧上濃縮し、粗
製の混合物を得、これをヘキサン中でトリチュレート処
理し、濾過した。Ｆ液を減圧上濃縮し、溶出溶媒として
Ａｃ０Ｅｔを用いてシリカゲルカラム上で精製した。適
切な分画を減圧上濃縮し、シロップ３．３Ｆ（６６％）
を得た。この遊離塩基な抱ＱＨに溶解し、得られた溶液
をＥｇＯＦＩ中のＨＣＩ（１，２Ｍ、１，２当量〕で処
理した。溶液をａ縮乾固し、得られた固体をＥｔＵｆｌ
から再結晶した。％２．１９９　２０１”ｃ。
元Ｒ分析、ｔｔｇ値（Ｃ１ｅ”ｕ’１ＯＦｔ　１．０１
１ｃｌり　’Ｃ，５７，２１；１１．６．３２：Ｎ、１
４．０５゜実測値：（：’、５７．２２；＃、６．３２
；Ｎ、１３．９７゜抗虚血症活性：　＋＋　（４ｏｍ９
／に９　　ｉｐ、）表３には、さらなる式Ｉ′の化合物
が例示されている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学
    式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま
    す▼，ナフタレ リル、アントラセニル、フルオレリル、フェナントレリ
    ル及びＣ＿５＿−＿６シクロアルキルから成る群から選
    ばれた基で；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ＿２−、−
    ＣＯ−、▲数式、化学式、表等があります▼〔該基中Ｒ
    ＾４は水素原子またはＣ＿１＿−＿６アルキルで、Ｒ＾
    ７は水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿
    ７アルカノイルまたは▲数式、化学式、表等があります
    ▼ ｛該基中Ｗは水素原子、ハロゲンまたはアルコキシであ
    る｝である〕 及び−ＣＨＲ＾５〔該基中Ｒ＾５は水素原子、ＣＮ、Ｎ
    ＿３またはＮＨＲ＾６｛該基中Ｒ＾６はＲ＾７または▲
    数式、化学式、表等があります▼である｝である〕 から成る群から選ばれた基であるか、又はＺとＸとは一
    緒になり▲数式、化学式、表等があります▼であること
    ができ； Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキルで；Ｒ
    ＾２はハロゲンで： Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたはＣ
    ＿１＿−＿４アルキルチオで； ｎは１−３で；ｍは０または１である。但し、Ｘが▲数
    式、化学式、表等があります▼または−ＣＯ−で且つＲ
    ＾３が水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルコキシである
    かまたはｍが０である時、Ｚは▲数式、化学式、表等が
    あります▼ではない） の化合物またはその医薬として許容しうる酸付加塩また
    はそれらの溶媒和物。 ２、Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求
    項１に記載の化合物。 ３、Ｘが−ＣＨＲ＾５−である請求項１に記載の化合物
    。 ４、該化合物が、４−〔５−フルオロ−４−（メチルチ
    オ）−２−ピリミジニル〕−α−（４−フルオロフェニ
    ル）−１−ピペラジンブタノールである請求項１に記載
    の化合物。５、該化合物が、α−（４−フルオロフェニ
    ル）−４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−
    ピペラジンペンタンニトリルである請求項１に記載の化
    合物。 ６、該化合物が１−（４−フルオロフエニルブチル）−
    ４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジンで
    ある請求項１に記載の化合物。 ７、該化合物が１−〔３−（４−フルオロフェノキシ）
    −プロピル〕−４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル
    ）−ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 ８、該化合物が、１−〔３−（４−フルオロフェニルチ
    オ）−プロピル〕−４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
    ニル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 ９、該化合物が１−〔３−（１，３−ジオキソラン−２
    −イル）プロピル〕−４−（５−フルオロ−２−ピリミ
    ジニル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 １０、該化合物が、１−〔３−（４−フルオロフェニル
    スルホニル）プロピル〕−４−（５−フルオロ−２−ピ
    リミジニル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物
    。 １１、該化合物が、１−〔４−アセトアミド−４−（４
    −フルオロフェニル）ブチル〕−４−（５−フルオロ−
    ２−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１に記載の
    化合物。 １２、該化合物が１−〔４−（４−フルオロベンズアミ
    ド）−４−（４−フルオロフェニル）ブチル）−４−（
    ５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペラジンである請
    求項１に記載の化合物。 １３、該化合物が１−シクロヘキシル−４−〔４−（５
    −フルオロ−２−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕
    ブタノールである請求項１に記載の化合物。 １４、該化合物が、１−〔４−（４−フルオロフェニル
    ）−４−（４−フルオロフェニルスルホナミド）ブチル
    〕−４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−ピペラ
    ジンである請求項１に記載の化合物。 １５、該化合物が、１−（４−フルオロナフチル）−４
    −〔４−〔４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
    １−ピペラジニル〕ブタノールである請求項１に記載の
    化合物。 １６、該化合物が、１−（４−フルオロナフチル）−４
    −〔４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル〕ブタノンである請求項１に記載の化合物。 １７、該化合物が、４−〔５−（５−フルオロ−２−ピ
    リミジニル）−（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシク
    ロ〔２． ２．１〕ペプタン−２−イル〕−１−（４−フルオロフ
    エニル）ブタノールである請求項１に記載の化合物。 １８、該化合物が、４−〔５−（５−フルオロ−２−ピ
    リミジニル−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ
    〔２． ２．１〕ヘプタン−２−イル〕−１−（４−フルオロフ
    ェニル）ブタノールである請求項１に記載の化合物。 １９、該化合物が、１−（２−チエニル）−４−〔４−
    （５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル〕プタノンである請求項１に記載の化合物。 ２０、該化合物が、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル
    ）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
    １−ピペラジニル）−１−ブチル）−ベンズアミドであ
    る請求項１に記載の化合物。 ２１、該化合物が、１−シクロヘキシル−１−（４−フ
    ルオロフェニル）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル）−１−ブタノールで
    ある請求項１に記載の化合物。 ２２、該化合物が、１−（４−シクロヘキシル−１−ブ
    チル）−４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）ピペ
    ラジンである請求項１に記載の化合物。 ２３、該化合物が、Ｎ−（１−（４−フルオロフエニル
    ）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
    １−ピペラジニル）−１−ブチル・４−フルオロ−１−
    ナフトアミドである請求項１に記載の化合物。 ２４、該化合物が、Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−ナ
    フチル）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル）−１−ブチル）、４−フルオ
    ロフエニルスルホナミドである請求項１に記載の化合物
    。 ２５、該化合物が、１−（４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル）−１−ブチル・アセテートである請求項１
    に記載の化合物。 ２６、該化合物が、１−（４−フルオロフエニル）−４
    −（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル）−１−ブチル・ベンゾエートである請求項
    １に記載の化合物。 ２７、該化合物が、１−（２−（４−フルオロフエニル
    ）−１−エチル）−４−（５−フルオロ−２−ピリミジ
    ニル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物。 ２８、該化合物が、１−（４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピ
    ペラジニル）−１−ブチル、４−フルオロベンゾエート
    である請求項１に記載の化合物。 ２９、該化合物が、１−（４−（４−フルオロ−１−ナ
    フチル）−１−ブチル）−４−（５−フルオロ−２−ピ
    リミジニル）ピペラジンである請求項１に記載の化合物
    。 ３０、該化合物が、１−（４−アジド−４−（４−フル
    オロ−１−ナフチル）−１−ブチル）−４−（５−フル
    オロ−２−ピリミジニル）ピペラジンである請求項１に
    記載の化合物。 ３１、該化合物が、１−シクロヘキシル−４−（４−（
    ５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    ）−１−ブタノンである請求項１に記載の化合物。 ３２、該化合物が、Ｎ−（１−（４−フルオロ−１−ナ
    フチル）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニ
    ル）−１−ピペラジニル−１−ブチル）・４−フルオロ
    ベンズアミドである請求項１に記載の化合物。 ３３、該化合物が、Ｎ−（１−シクロヘキシル−４−（
    ４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル−１−ピペラジ
    ニル）−１−ブチル）・４−フルオロフェニル−スルホ
    ナミドである請求項１に記載の化合物。 ３４、該化合物が、Ｎ−（１−シクロヘキシル−４−（
    ４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル−１−ピペラジ
    ニル−１−ブチル）、４−フルオロベンズアミドである
    請求項１に記載の化合物。 ３５、該化合物が、１−（４−フルオロ−１−ナフチル
    ）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
    １−ピペラジニル）−１−ブチルアミンである請求項１
    に記載の化合物。 ３６、該化合物が、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル
    ）−４−（４−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−
    １−ピペラジニル）−１−ブチル）シクロヘキサン−カ
    ルボキサミドである請求項１に記載の化合物。 ３７、該化合物が、１−シクロヘキシル−４−（４−（
    ５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    ）−１−ブチルアミンである請求項１に記載の化合物。 ３８、該化合物が、１−〔４−（４−フルオロフエニル
    ）−４−メトキシブチル〕−４−（５−フルオロピリミ
    ジン−２−イル）ピペラジンである請求項１に記載の化
    合物。 ３９、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｚは、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
    表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼
    ，ナフタレニル、 アントラセニル、フルオレニル、フエナントレニル及び
    Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキルから成る群から選ばれた
    基で；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ＿２、−ＣＯ−、
    ▲数式、化学式、表等があります▼〔該基中Ｒ＾４は水
    素原子またはＣ＿１＿−＿６アルキルで、Ｒ＾７は水素
    原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿７アルカ
    ノイルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ ｛該基中Ｗは水素原子、ハロゲンまたはアルコキシであ
    る｝である〕 及び−ＣＨＲ＾５〔該基中Ｒ＾５は水素原子、ＣＮ、Ｎ
    ＿３またはＮＨ＾６［該基中Ｒ＾６はＲ＾７または▲数
    式、化学式、表等があります▼である］である〕 から成る群から選ばれた基であるか、又はＺとＸとは一
    緒になり▲数式、化学式、表等があります▼であること
    ができ； Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルキルで；Ｒ
    ＾２はハロゲンで； Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシまたはＣ
    ＿１＿−＿４アルキルチオで； ｎは１−３で；ｍは０または１である。但し、Ｘが▲数
    式、化学式、表等があります▼または−ＣＯ−で且つＲ
    ＾３が水素原子またはＣ＿１＿−＿４アルコキシである
    かまたはｍが０である時、Ｚは▲数式、化学式、表等が
    あります▼ではない） の化合物またはその医薬として許容しうる酸付加塩また
    はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する脳内虚血
    症予防または治療剤。 ４０、医薬担体を含有している請求項３９に記載の剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519813A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 サノフィ−アベンティス 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体
JP2006311965A (ja) * 2005-05-09 2006-11-16 Sega Corp カードフォルダ

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0538693A3 (en) * 1991-10-23 1994-08-17 Squibb & Sons Inc Stereoselective preparation of halophenyl alcohols
US5324662A (en) * 1992-05-15 1994-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Stereoselective microbial or enzymatic reduction of 3,5-dioxo esters to 3-hydroxy-5-oxo, 3-oxo-5-hydroxy, and 3,5-dihydroxy esters
DE4219973A1 (de) * 1992-06-19 1993-12-23 Basf Ag N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
SE9202265D0 (sv) 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel- pyridyl and pyrimidylpiperazine derivatives
DE4341403A1 (de) * 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US5472983A (en) * 1994-04-14 1995-12-05 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide-containing pharmaceutical compositions
US5478939A (en) * 1994-07-20 1995-12-26 American Cyanamid Company (R,R) and (S,S) 2,5-diazabicyclo [2,2,1]heptane derivatives
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
ES2104509B1 (es) * 1995-06-13 1998-07-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de 2-(3,4-disustituido-1-piperazinil)-5-fluoropirimidina.
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
SE9601708D0 (sv) * 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
FR2786769B1 (fr) * 1998-12-04 2002-10-25 Synthelabo Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6906072B1 (en) * 2000-01-20 2005-06-14 Eisai Co., Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical composition containing the compound
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
EP1454910A1 (en) 2003-03-07 2004-09-08 Sanofi-Synthelabo Substituted pyrimidinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
JP4015176B2 (ja) 2003-04-29 2007-11-28 ファイザー・インク 高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
DK1742950T3 (da) 2004-04-07 2009-03-16 Pfizer Ltd Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner
CN112851560B (zh) * 2021-01-26 2022-04-29 南京红杉生物科技有限公司 一种顺式-d-羟脯氨酸的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2973360A (en) * 1959-10-12 1961-02-28 Paul A J Janssen Certain 1-(2-theonyl lower alkyl)-4-(heterocyclic substituted)-piperazines
NL127996C (ja) * 1963-11-19
BE758380A (fr) * 1969-11-04 1971-04-16 Sumitomo Chemical Co Procede de preparation de derives d'aryl-cetones
GB1307256A (en) * 1970-09-15 1973-02-14 Science Union & Cie Piperazine derivatives and a process for their preparation
FR2215953B2 (ja) * 1973-02-05 1976-05-14 Buzas Andre
US4316899A (en) * 1979-08-24 1982-02-23 Beecham Group Limited Chromanone derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
CH651027A5 (de) * 1982-11-12 1985-08-30 Sandoz Ag Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
WO1986003203A1 (en) * 1984-11-22 1986-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylthiazole derivatives
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
SE8701375D0 (sv) * 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US4857644A (en) * 1988-06-09 1989-08-15 American Home Products Corporation Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006519813A (ja) * 2003-03-07 2006-08-31 サノフィ−アベンティス 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体
JP4778890B2 (ja) * 2003-03-07 2011-09-21 サノフィ−アベンティス 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体
JP2006311965A (ja) * 2005-05-09 2006-11-16 Sega Corp カードフォルダ

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CA2017596A1 (en) 1990-12-01
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