JPH10139765A - ピリミジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピリミジン誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬の活性物質として有用なピリミジン誘導
体の新規な製造を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１５】 （上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、水素、Ｃ1-7 −ア
ルキル又はＣ1-7 アルコキシ；Ａは、−ＣＮ、カルボア
ニオンのＲ4 −アルキニル残基（Ｒ4 は、水素又はＣ
1-7 −アルキル）又は式（III)（Ｂ及びＢ′は、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （Ｒ5 は、アルキ
ル又はアリール）を表す）のマロン酸誘導体のカルボア
ニオン残基）のピリミジンを製造するために、式（II）
（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意味を有し、Ｘは、塩
素である）のピリミジンを、ＡＢＣＯ又はＤＡＢＣＯの
存在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させる方法。
体の新規な製造を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１５】 （上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、水素、Ｃ1-7 −ア
ルキル又はＣ1-7 アルコキシ；Ａは、−ＣＮ、カルボア
ニオンのＲ4 −アルキニル残基（Ｒ4 は、水素又はＣ
1-7 −アルキル）又は式（III)（Ｂ及びＢ′は、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （Ｒ5 は、アルキ
ル又はアリール）を表す）のマロン酸誘導体のカルボア
ニオン残基）のピリミジンを製造するために、式（II）
（Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意味を有し、Ｘは、塩
素である）のピリミジンを、ＡＢＣＯ又はＤＡＢＣＯの
存在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させる方法。
Description
【０００１】本発明は、ピリミジン誘導体を製造するた
めの新規な方法を提供する。
めの新規な方法を提供する。
【０００２】詳細には、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
互いに独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 ア
ルコキシを表し；そしてＡは、−ＣＮ、カルボアニオン
のＲ4 −アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ
1-7 −アルキルを表す）、又は式（III)：
互いに独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 ア
ルコキシを表し；そしてＡは、−ＣＮ、カルボアニオン
のＲ4 −アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ
1-7 −アルキルを表す）、又は式（III)：
【０００５】
【化６】
【０００６】（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
るピリミジンを製造する新規な方法に関する。
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
るピリミジンを製造する新規な方法に関する。
【０００７】この方法は、例えば欧州特許出願公報第７
２６，７０８号に記載の製薬学的生成物の調製に有用で
ある。
２６，７０８号に記載の製薬学的生成物の調製に有用で
ある。
【０００８】本発明の第一の特徴は、一般式（II）：
【０００９】
【化７】
【００１０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意
味を有し、そしてＸは、塩素である）で示されるピリミ
ジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン
（ＡＢＣＯ）又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下に、残基Ａを生ず
る化合物を反応させることを含む方法に関する。
味を有し、そしてＸは、塩素である）で示されるピリミ
ジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン
（ＡＢＣＯ）又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）の存在下に、残基Ａを生ず
る化合物を反応させることを含む方法に関する。
【００１１】本発明の第二の特徴は、式（IV）及び
（Ｖ）：
（Ｖ）：
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキ
シを表す）で示される中間体、又はそれらの塩に関す
る。
独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキ
シを表す）で示される中間体、又はそれらの塩に関す
る。
【００１４】より詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキ
シを表し；そしてＡは、−ＣＮ、カルボアニオンのＲ4
−アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ1-7 −
アルキルを表す）、又は式（III)：
独立して、水素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキ
シを表し；そしてＡは、−ＣＮ、カルボアニオンのＲ4
−アルキニル残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ1-7 −
アルキルを表す）、又は式（III)：
【００１７】
【化１０】
【００１８】（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
るピリミジンを製造する方法であって、一般式（II）：
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
るピリミジンを製造する方法であって、一般式（II）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意
味を有し、そしてＸは、塩素である）で示されるピリミ
ジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン又
は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存
在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させることを含
む。
味を有し、そしてＸは、塩素である）で示されるピリミ
ジンに、１−アザビシクロ−〔２，２，２〕オクタン又
は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンの存
在下に、残基Ａを生ずる化合物を反応させることを含
む。
【００２１】出発化合物、一般式（II）のピリミジン誘
導体は、対応する２−ピリミドン（２−ヒドロキシピリ
ミジン）誘導体（"The chemistry of heterocyalic com
pounds"), Ed. E.C. Taylor, Vol. 52, "The Pyrimidin
es", John Wiley & Sons, NY, 1994) から調製すること
ができる。例えば、対応する２−ピリミドン（２−ヒド
ロキシピリミジン）は、ＰＣｌ5 、ＰＯＣｌ3 、又はＰ
Ｃｌ5 とＰＯＣｌ3 の組み合わせ物と反応させることが
できる。得られた２−クロロピリミジン誘導体は、本発
明の方法に使用することができる。
導体は、対応する２−ピリミドン（２−ヒドロキシピリ
ミジン）誘導体（"The chemistry of heterocyalic com
pounds"), Ed. E.C. Taylor, Vol. 52, "The Pyrimidin
es", John Wiley & Sons, NY, 1994) から調製すること
ができる。例えば、対応する２−ピリミドン（２−ヒド
ロキシピリミジン）は、ＰＣｌ5 、ＰＯＣｌ3 、又はＰ
Ｃｌ5 とＰＯＣｌ3 の組み合わせ物と反応させることが
できる。得られた２−クロロピリミジン誘導体は、本発
明の方法に使用することができる。
【００２２】本発明において、用語「アルキル」は、１
〜７個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルキル
基を表し、好ましくは１〜３個の炭素原子、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル、tert. ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキ
シルを表す。用語「アルコキシ」は、Ｒが上記の定義ど
おりのアルキルである−Ｏ−Ｒ基を意味する。
〜７個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐のアルキル
基を表し、好ましくは１〜３個の炭素原子、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、イソ−ブチル、tert. ブチル、ｎ−ペンチル、イソ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキ
シルを表す。用語「アルコキシ」は、Ｒが上記の定義ど
おりのアルキルである−Ｏ−Ｒ基を意味する。
【００２３】用語「アリール」は、単環式又は二環式芳
香環、好ましくはフェニル又はナフチル、及び最も好ま
しくはフェニルであり、これは、場合によりオルト−、
メタ−及び／又はパラ−位において置換されていてもよ
い。考え得る置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、並びにフッ素、塩
素、臭素及びヨウ素のようなハロ、又はトリアルキルシ
リルである。好ましいアリール残基は、フェニル、ｐ−
トリル、ｍ−トリル、ｍ，ｍ′−ジアルキルフェニル、
ｐ−クロロフェノル及びｐ−メトキシフェニルである。
香環、好ましくはフェニル又はナフチル、及び最も好ま
しくはフェニルであり、これは、場合によりオルト−、
メタ−及び／又はパラ−位において置換されていてもよ
い。考え得る置換基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロ
キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、並びにフッ素、塩
素、臭素及びヨウ素のようなハロ、又はトリアルキルシ
リルである。好ましいアリール残基は、フェニル、ｐ−
トリル、ｍ−トリル、ｍ，ｍ′−ジアルキルフェニル、
ｐ−クロロフェノル及びｐ−メトキシフェニルである。
【００２４】用語「カルボアニオン残基」は、アルキニ
ル又はマロン酸誘導体の塩基処理により得られた残基で
あり、例えば、Ｒ4 がアルキル又は水素であるカルボア
ニオンのＲ4 −アルキニル残基である。Ｒ4 −アルキニ
ル残基の例は、アセチレン、プロピン、１−ブチンであ
り、これらはアルコラート及びその他の塩基によりカル
ボアニオン残基に変換することができる。
ル又はマロン酸誘導体の塩基処理により得られた残基で
あり、例えば、Ｒ4 がアルキル又は水素であるカルボア
ニオンのＲ4 −アルキニル残基である。Ｒ4 −アルキニ
ル残基の例は、アセチレン、プロピン、１−ブチンであ
り、これらはアルコラート及びその他の塩基によりカル
ボアニオン残基に変換することができる。
【００２５】カルボアニオン残基の更なる例は、式（II
I)：
I)：
【００２６】
【化１２】
【００２７】（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して−ＣＮ、
−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、ア
ルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン
酸誘導体のカルボアニオンの残基である。これらのカル
ボアニオン残基の例は、アセト酢酸エチル及びその高次
同族列であり、これらは、例えば水素化金属により反応
性カルボアニオン成分Ａに変換される。
−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、ア
ルキル又はアリールである）を表す）で示されるマロン
酸誘導体のカルボアニオンの残基である。これらのカル
ボアニオン残基の例は、アセト酢酸エチル及びその高次
同族列であり、これらは、例えば水素化金属により反応
性カルボアニオン成分Ａに変換される。
【００２８】好ましい１つの方法は、出発物質として、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、それぞれ独立して、水素、Ｃ
1-3 −アルキル又はＣ1-3 −アルコキシである一般式
（II）のピリミジンを含む。最も好ましい実施態様は、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、すべて水素の（２−クロロピリ
ミジン）である。
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、それぞれ独立して、水素、Ｃ
1-3 −アルキル又はＣ1-3 −アルコキシである一般式
（II）のピリミジンを含む。最も好ましい実施態様は、
Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 が、すべて水素の（２−クロロピリ
ミジン）である。
【００２９】別の好ましい種類は、残基Ａを生ずる化合
物に関連する。好ましい実施態様では、式（II）で示さ
れる上記のピリミジン化合物を、Ａが−ＣＮ、又は式
（III)：
物に関連する。好ましい実施態様では、式（II）で示さ
れる上記のピリミジン化合物を、Ａが−ＣＮ、又は式
（III)：
【００３０】
【化１３】
【００３１】（式中、Ｂ及びＢ′は、独立して、−Ｃ
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
る残基Ａを生ずる化合物と反応させることである。より
好ましい実施態様ではＲ5 はアルキルである。一般的
に、式（III)のカルボアニオン残基は、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウムアルミニウム等のような水素
化金属を用いて、マロン酸エステル及びマロン酸誘導体
から調製することができる。
Ｎ、−ＣＯＯＲ5 又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5
は、アルキル又はアリールである）を表す）で示される
マロン酸誘導体のカルボアニオン残基を表す）で示され
る残基Ａを生ずる化合物と反応させることである。より
好ましい実施態様ではＲ5 はアルキルである。一般的
に、式（III)のカルボアニオン残基は、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウムアルミニウム等のような水素
化金属を用いて、マロン酸エステル及びマロン酸誘導体
から調製することができる。
【００３２】最も好ましい実施態様においては、上記一
般式（II）のピリミジンを、Ａが−ＣＮである残基Ａを
生ずる化合物と反応させることである。このシアノ基を
生ずる試薬は、例えばシアン化ナトリウムのようなアル
カリシアン化物であることができる。
般式（II）のピリミジンを、Ａが−ＣＮである残基Ａを
生ずる化合物と反応させることである。このシアノ基を
生ずる試薬は、例えばシアン化ナトリウムのようなアル
カリシアン化物であることができる。
【００３３】溶媒として、例えば塩化メチレン若しくは
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、ス
ルホホラン、又は酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロ
ピルの群からのエステル類、又はテトラヒドロフランの
ようなエーテル類の群からの有機非プロトン性、非極性
又は極性溶媒を単独、互いの混合物又は水との混合物を
用いることができる。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピ
ロリジン、アセトニトリル、スルホラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、並びにトリフルオロメチルベンゼン
が好ましい。
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、
ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリジン、アセトニトリル、ス
ルホホラン、又は酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸プロ
ピルの群からのエステル類、又はテトラヒドロフランの
ようなエーテル類の群からの有機非プロトン性、非極性
又は極性溶媒を単独、互いの混合物又は水との混合物を
用いることができる。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピ
ロリジン、アセトニトリル、スルホラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、並びにトリフルオロメチルベンゼン
が好ましい。
【００３４】好ましくは、アルカリシアン化物、特にシ
アン化ナトリウムを、式（II）の化合物、好ましくは２
−クロロピリミジンと反応させる。アルカリシアン化
物、特にシアン化ナトリウムが使用される場合、式（I
I）の化合物は、好ましくは０．１〜１．４の当量比で
反応させる。
アン化ナトリウムを、式（II）の化合物、好ましくは２
−クロロピリミジンと反応させる。アルカリシアン化
物、特にシアン化ナトリウムが使用される場合、式（I
I）の化合物は、好ましくは０．１〜１．４の当量比で
反応させる。
【００３５】上述の１−アザビシクロ〔２，２，２〕オ
クタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オク
タンは、触媒として使用することができる。これらの化
合物は市販されている（Fluka 等）。１，４−ジアザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）は、特に
好ましい。触媒は、本発明による方法において、式（I
I）の化合物を基準として、０．００１〜１．５、好ま
しくは０．０５〜０．８モル当量で使用される。１，４
−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンを使用する場
合、最も好ましい触媒の量は、化合物（II）を基準にし
て０．０５〜０．２モル当量である。
クタン又は１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オク
タンは、触媒として使用することができる。これらの化
合物は市販されている（Fluka 等）。１，４−ジアザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）は、特に
好ましい。触媒は、本発明による方法において、式（I
I）の化合物を基準として、０．００１〜１．５、好ま
しくは０．０５〜０．８モル当量で使用される。１，４
−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタンを使用する場
合、最も好ましい触媒の量は、化合物（II）を基準にし
て０．０５〜０．２モル当量である。
【００３６】反応の経過は、生成物（例えばシアノピリ
ミジン）に対する遊離物（例えばクロロピリミジン）の
比が反応中止の判定基準である工程内管理により、好都
合に監視されている。反応は、臨界限界に達すると、中
止される。
ミジン）に対する遊離物（例えばクロロピリミジン）の
比が反応中止の判定基準である工程内管理により、好都
合に監視されている。反応は、臨界限界に達すると、中
止される。
【００３７】反応生成物の処理は、例えば溶媒による抽
出のように、それ自体既知である方法を用いて実施され
る。例えば、反応混合物をまず水で希釈し、その後引き
続きＴＢＭＥ及びｎ−ヘキサンで数回抽出することがで
きる。
出のように、それ自体既知である方法を用いて実施され
る。例えば、反応混合物をまず水で希釈し、その後引き
続きＴＢＭＥ及びｎ−ヘキサンで数回抽出することがで
きる。
【００３８】反応温度は、好都合に、約２０〜６０℃で
ある。熱量調査法を用いて、より高温の反応温度よりも
４０℃未満の温度の方が、高い収率が得られることが確
立されている。そのため反応温度は、好ましくは１５〜
３５℃である。
ある。熱量調査法を用いて、より高温の反応温度よりも
４０℃未満の温度の方が、高い収率が得られることが確
立されている。そのため反応温度は、好ましくは１５〜
３５℃である。
【００３９】最も好ましい方法は、１−アザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン、好ましくはジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタンの存在下に、２−クロロピリミ
ジンをアルカリシアン化物と反応させることよりなる方
法で、２−シアノピリミジンを調製することに関する。
〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン、好ましくはジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタンの存在下に、２−クロロピリミ
ジンをアルカリシアン化物と反応させることよりなる方
法で、２−シアノピリミジンを調製することに関する。
【００４０】本発明の方法は、ピリミジン誘導体の合成
のための価値ある中間生成物の調製に有用である。Ａが
−ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物は、エンドテリン受
容体の阻害剤として有用な製薬的活性物質に変換でき
る。それらは、エンドテリン活性にかかわる障害、特に
循環系障害、例えば高血圧、虚血及び狭心症の治療に使
用することができる。
のための価値ある中間生成物の調製に有用である。Ａが
−ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物は、エンドテリン受
容体の阻害剤として有用な製薬的活性物質に変換でき
る。それらは、エンドテリン活性にかかわる障害、特に
循環系障害、例えば高血圧、虚血及び狭心症の治療に使
用することができる。
【００４１】Ａが−ＣＮである一般式（Ｉ）の化合物
は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応するカル
ボキシアミジンに変換することができる。この誘導体
は、その後、欧州特許出願公報第７２６，７０８号に記
載のとおり、エンドテリン受容体の阻害剤を製造するた
めに使用することができる。
は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応するカル
ボキシアミジンに変換することができる。この誘導体
は、その後、欧州特許出願公報第７２６，７０８号に記
載のとおり、エンドテリン受容体の阻害剤を製造するた
めに使用することができる。
【００４２】欧州特許出願公報第７２６，７０８号によ
る阻害剤の調製のために、Ａが−ＣＮである式（Ｉ）の
化合物は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応す
るカルボキサミジンに変換することができる。この物質
は、その後、フェノキシマロナートで、ピリミジニル−
テトラヒドロ−ピリミジン−ジオンに変換され、次いで
５塩化リンと反応させ、その後ベンゼンスルホンアミド
と反応させることにより、対応するベンゼンスルホンア
ミド誘導体を得、その後これは、例えばアルカリグリコ
ラートと反応させることにより所望の最終生成物に相当
する製薬的活性物質に変換することができる。
る阻害剤の調製のために、Ａが−ＣＮである式（Ｉ）の
化合物は、例えばＮＨ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、対応す
るカルボキサミジンに変換することができる。この物質
は、その後、フェノキシマロナートで、ピリミジニル−
テトラヒドロ−ピリミジン−ジオンに変換され、次いで
５塩化リンと反応させ、その後ベンゼンスルホンアミド
と反応させることにより、対応するベンゼンスルホンア
ミド誘導体を得、その後これは、例えばアルカリグリコ
ラートと反応させることにより所望の最終生成物に相当
する製薬的活性物質に変換することができる。
【００４３】本発明の方法は、特に４−tert. ブチル−
Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）
−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bo
sentan）の調製に特に有用である。この化合物の調製の
ために、２−シアノピリミジンは、上述のように調製さ
れ、ナトリウムメタノラート／メタノール溶液中でＮＨ
3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いてピリミジン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩に変換される。この化合物は、ナトリウムメタ
ノラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシフェノキ
シ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換される。得ら
れた生成物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン及び５塩化リンと反応させ、４，６−ジクロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミ
ジンを得た。次いで、この物質をｐ−tert. ブチルベン
ゼンスルホンアミドと反応させて、４−tert. ブチル−
Ｎ−６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４
−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得、そして更にナ
トリウムエチレングリコラートと反応させ、４−tert.
ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２
−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンア
ミド（bosentan）を得た。
Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）
−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bo
sentan）の調製に特に有用である。この化合物の調製の
ために、２−シアノピリミジンは、上述のように調製さ
れ、ナトリウムメタノラート／メタノール溶液中でＮＨ
3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いてピリミジン−２−カルボキサミ
ド塩酸塩に変換される。この化合物は、ナトリウムメタ
ノラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシフェノキ
シ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換される。得ら
れた生成物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルア
ミン及び５塩化リンと反応させ、４，６−ジクロロ−５
−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−ビピリミ
ジンを得た。次いで、この物質をｐ−tert. ブチルベン
ゼンスルホンアミドと反応させて、４−tert. ブチル−
Ｎ−６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４
−イル〕−ベンゼンスルホンアミドを得、そして更にナ
トリウムエチレングリコラートと反応させ、４−tert.
ブチル−Ｎ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−
（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリミジン−２
−イル）−ピリミジン−４−イル−ベンゼンスルホンア
ミド（bosentan）を得た。
【００４４】したがって、本発明は、bosentanの製造の
ために、本発明の方法の使用を含む。
ために、本発明の方法の使用を含む。
【００４５】本発明の反応において、式（IV）及び
（Ｖ）：
（Ｖ）：
【００４６】
【化１４】
【００４７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ
独立して、水素、Ｃ1-7 アルキル又はＣ1-7アルコキシ
である）で示される中間体化合物、又はそれらの塩、好
ましくは塩化物は、式（II）の化合物の触媒の反応によ
り得ることができる。特に好ましい化合物は、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＲ3 がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3 アルキル
又はＣ1-3 アルコキシである化合物である。最も好まし
い化合物は、塩化１−ピリミジン−２−イル−４−アザ
−１−アゾニウム−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン及
び塩化１−ピリミジン−２−イル−アゾニウム−ビシク
ロ〔２，２，２〕オクタンである。これらの化合物は本
発明の目的物でもあり、式（II）の化合物を、室温トル
エン中でＡＢＣＯ又はＤＡＢＣＯと反応させることによ
り好都合に単離して得ることができる。
独立して、水素、Ｃ1-7 アルキル又はＣ1-7アルコキシ
である）で示される中間体化合物、又はそれらの塩、好
ましくは塩化物は、式（II）の化合物の触媒の反応によ
り得ることができる。特に好ましい化合物は、Ｒ1 、Ｒ
2 及びＲ3 がそれぞれ独立して、水素、Ｃ1-3 アルキル
又はＣ1-3 アルコキシである化合物である。最も好まし
い化合物は、塩化１−ピリミジン−２−イル−４−アザ
−１−アゾニウム−ビシクロ〔２，２，２〕オクタン及
び塩化１−ピリミジン−２−イル−アゾニウム−ビシク
ロ〔２，２，２〕オクタンである。これらの化合物は本
発明の目的物でもあり、式（II）の化合物を、室温トル
エン中でＡＢＣＯ又はＤＡＢＣＯと反応させることによ
り好都合に単離して得ることができる。
【００４８】以下の実施例は、本発明を説明している。
これらの実施例において、使用されている略号は、以下
の意味を有する。
これらの実施例において、使用されている略号は、以下
の意味を有する。
【００４９】 ＲＴ 室温 ＧＣ ガスクロマトグラフィ ＡＢＣＯ １−アザビシクロ〔２，２，２〕−オクタン ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕−オクタン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＢＭＥ tert．ブチルメチルエーテル
【００５０】
実施例１ シアン化ナトリウム２６．２５ｇ（１．０５当量）、Ｄ
ＡＢＣＯ ５．６３ｇ（０．１当量）、並びにＤＭＳＯ
と水の溶媒混合物を、室温２０〜２５℃の温度で、スル
ホン化フラスコに導入した。ＤＭＳＯ １５０ml及び２
−クロロピリミジン５７．５５ｇの溶媒混合物を、事前
に準備していた溶液中に、２０〜３０℃で、１５分間に
わたり、滴下漏斗を用いて加えた。この混合物を、撹拌
しながら２０〜２２℃で更に２時間維持した。この反応
中、弱い窒素気流を反応器に導入し、次いで、生成して
過剰なシアン化水素を分離するために２N ＮａＯＨ溶液
を導入した。
ＡＢＣＯ ５．６３ｇ（０．１当量）、並びにＤＭＳＯ
と水の溶媒混合物を、室温２０〜２５℃の温度で、スル
ホン化フラスコに導入した。ＤＭＳＯ １５０ml及び２
−クロロピリミジン５７．５５ｇの溶媒混合物を、事前
に準備していた溶液中に、２０〜３０℃で、１５分間に
わたり、滴下漏斗を用いて加えた。この混合物を、撹拌
しながら２０〜２２℃で更に２時間維持した。この反応
中、弱い窒素気流を反応器に導入し、次いで、生成して
過剰なシアン化水素を分離するために２N ＮａＯＨ溶液
を導入した。
【００５１】反応混合物中に、使用した遊離物の３％未
満が残ったが、この反応を中断し、反応混合物を処理し
た。
満が残ったが、この反応を中断し、反応混合物を処理し
た。
【００５２】反応混合物の処理は、ＴＢＭＥ及びｎ−ヘ
キサンによる抽出により行った。２−シアノピリミジン
の収率は９６．５％であった。
キサンによる抽出により行った。２−シアノピリミジン
の収率は９６．５％であった。
【００５３】実施例２〜７ 実施例２〜７を、異なる有機溶媒を用いて、実施例１と
同様に実施した。収率は、表１から明らかであろう。
同様に実施した。収率は、表１から明らかであろう。
【００５４】
【表１】
【００５５】実施例８ 水素化ナトリウム４．８ｇを数回懸濁し、スルホン化フ
ラスコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら撹
拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml中
にとり、アセト酢酸エチル１３．９４ｇで溶解し、更に
ＤＭＳＯ １０mlを１時間４５分にわたり滴下により加
えた。ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した２−クロロピリミ
ジン１１．４９ｇを混合物中に滴下により加えた。次い
で、ＤＭＳＯ １０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ １．１
６ｇを、滴下により加えた。
ラスコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら撹
拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml中
にとり、アセト酢酸エチル１３．９４ｇで溶解し、更に
ＤＭＳＯ １０mlを１時間４５分にわたり滴下により加
えた。ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した２−クロロピリミ
ジン１１．４９ｇを混合物中に滴下により加えた。次い
で、ＤＭＳＯ １０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ １．１
６ｇを、滴下により加えた。
【００５６】反応は、試料を引き出すことにより制御し
た。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残った
が、生成物としての３−オキソ−２−ピリミジン−２−
イル−ブチルエチルエステル及び出発物質を含有する反
応混合物を、トルエンと水での抽出により処理した。
た。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残った
が、生成物としての３−オキソ−２−ピリミジン−２−
イル−ブチルエチルエステル及び出発物質を含有する反
応混合物を、トルエンと水での抽出により処理した。
【００５７】実施例９ 水素化ナトリウム４．５８ｇを懸濁し、スルホン化フラ
スコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら数回
撹拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml
中にとり、マロン酸ジニトリル７．０８ｇを溶解し、更
にＤＭＳＯ １０mlを４５分間にわたり滴下により加え
た。ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した２−クロロピリミジ
ン１１．５ｇを混合物中に滴下により加えた。次いで、
ＤＭＳＯ１０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ１．１６ｇを、
滴下により加えた。
スコ中のｎ−ヘキサン中で、アルゴンを流しながら数回
撹拌した。ｎ−ヘキサンを除去した後、ＤＭＳＯ４０ml
中にとり、マロン酸ジニトリル７．０８ｇを溶解し、更
にＤＭＳＯ １０mlを４５分間にわたり滴下により加え
た。ＤＭＳＯ １０ml中に溶解した２−クロロピリミジ
ン１１．５ｇを混合物中に滴下により加えた。次いで、
ＤＭＳＯ１０ml中に溶解したＤＡＢＣＯ１．１６ｇを、
滴下により加えた。
【００５８】反応は、試料を引き出すことにより制御し
た。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残った
が、この反応を中止し、この反応混合物をトルエンと水
での抽出により処理した。２−マロンニトリル−ピリミ
ジン−２−イルを、生成物として得た。
た。使用した遊離物が反応混合物中に３％未満残った
が、この反応を中止し、この反応混合物をトルエンと水
での抽出により処理した。２−マロンニトリル−ピリミ
ジン−２−イルを、生成物として得た。
【００５９】実施例１０ ２−クロロピリミジンを、ＤＭＳＯと水の水性溶液中
で、ＡＢＣＯ ０．１当量の存在下に、シアン化ナトリ
ウム１．０５当量と、２５〜３０℃の室温で、４〜５時
間にわたり反応させた。
で、ＡＢＣＯ ０．１当量の存在下に、シアン化ナトリ
ウム１．０５当量と、２５〜３０℃の室温で、４〜５時
間にわたり反応させた。
【００６０】反応混合物の処理は、ＴＢＭＥによる抽出
により行った。２−シアノピリミジンを得た。
により行った。２−シアノピリミジンを得た。
【００６１】実施例１１ ２−シアノピリミジンは、以下のように、エンドテリン
阻害剤bosentan（４−tert．ブチル−Ｎ−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−〔−メトキシ−フェ
ノキシ〕−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン
−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド）（欧州特許Ａ
−５２６，７０８号）に変換することができた：
阻害剤bosentan（４−tert．ブチル−Ｎ−６−（２−ヒ
ドロキシ−エトキシ）−５−（２−〔−メトキシ−フェ
ノキシ〕−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン
−４−イル）−ベンゼンスルホンアミド）（欧州特許Ａ
−５２６，７０８号）に変換することができた：
【００６２】２−シアノピリミジンは、ＮＨ3 、ナトリ
ウムメタノラート／メタノール溶液及び塩化アンモニウ
ムを用いて、既知の方法により、ピリミジン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩に変換し、これはナトリウムメタノ
ラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシ−フェノキ
シ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換した。
ウムメタノラート／メタノール溶液及び塩化アンモニウ
ムを用いて、既知の方法により、ピリミジン−２−カル
ボキサミジン塩酸塩に変換し、これはナトリウムメタノ
ラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシ−フェノキ
シ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−４，６−ジオンに変換した。
【００６３】ｒａｃ−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−４，６−ジオンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンにより、４，６−ジク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジンに変換し、これは、ブチルベンゼンスルホ
ンアミドにより、４−tert．ブチル−Ｎ−６−クロロ−
５−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミ
ジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミド）に変換した。ここから、ナトリウムエ
チレングリコラートを用いて、（４−tert．ブチル−Ｎ
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル）−ピ
リミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド）（bose
ntan）を得た。
シ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒドロ−ピリ
ミジン−４，６−ジオンは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−
Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンにより、４，６−ジク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，２′−
ビピリミジンに変換し、これは、ブチルベンゼンスルホ
ンアミドにより、４−tert．ブチル−Ｎ−６−クロロ−
５−〔２−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリミ
ジン−２−イル）−ピリミジン−４−イル〕−ベンゼン
スルホンアミド）に変換した。ここから、ナトリウムエ
チレングリコラートを用いて、（４−tert．ブチル−Ｎ
−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メト
キシ−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル）−ピ
リミジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド）（bose
ntan）を得た。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ互いに独立して、水
素、Ｃ1-7 −アルキル又はＣ1-7 アルコキシを表し；そ
してＡは、−ＣＮ、カルボアニオンのＲ4 −アルキニル
残基（ここで、Ｒ4 は、水素又はＣ1-7 −アルキルを表
す）、又は式（III)： 【化２】 （式中、 Ｂ及びＢ′は、独立して、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ5 又は−
Ｃ（Ｏ）Ｒ5 （ここで、Ｒ5 は、アルキル又はアリール
である）を表す）で示されるマロン酸誘導体のカルボア
ニオン残基を表す）で示されるピリミジンを製造するた
めの方法であって、一般式（II）： 【化３】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、上記の意味を有し、そしてＸ
は、塩素である）で示されるピリミジンを、１−アザビ
シクロ−〔２，２，２〕オクタン又は１，４−ジアザビ
シクロ〔２，２，２〕オクタンの存在下に、残基Ａを生
ずる化合物を反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ４−tert. ブチル−Ｎ−６−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキ
シ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４
−イル−ベンゼンスルホンアミドを製造するための方法
であって、 ａ）請求項１〜１１のいずれか１項記載の２−シアノピ
リミジンを製造し； ｂ）ナトリウムメタノラート／メタノール溶液中で、Ｎ
Ｈ3 ／ＮＨ4 Ｃｌを用いて、２−シアノピリミジンを、
ピリミジン−２−カルボキサミジン塩酸塩に変換し； ｃ）ｂ）において得られた生成物を、ナトリウムメタノ
ラートの存在下に、ジエチル（ｏ−メトキシ−フェノキ
シ−マロナート）により、ｒａｃ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリミジン−２−イル−テトラヒ
ドロ−ピリミジン−４，６−ジオンへ変換し； ｄ）ｃ）で得られた生成物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
−Ｎ−エチルアミン及び５塩化リンを反応させ、４，６
−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２，
２′−ビピリミジンを得； ｅ）ｄ）で得られた生成物に、ｐ−tert. ブチルベンゼ
ンスルホンアミドを反応させ、４−tert. ブチル−Ｎ−
６−クロロ−５−〔２−（２−メトキシフェノキシ）−
２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−ベンゼンスルホンアミドを得；次いで ｆ）ｅ）で得られた生成物に、ナトリウムエチレングリ
コラートを反応させ、４−tert. ブチル−Ｎ−６−（２
−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−（ピリミジン−２−イル）−ピリミジン
−４−イル−ベンゼンスルホンアミド（bosentan）を得
ることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 式（IV）若しくは（Ｖ）： 【化４】 （式中、 Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は、それぞれ独立して、水素、Ｃ
1-7 −アルキル又はＣ1-7 −アルコキシを表す）で示さ
れる化合物、又はそれらの塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH275796 | 1996-11-08 | ||
| CH19962757/96 | 1996-11-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139765A true JPH10139765A (ja) | 1998-05-26 |
| JP3805502B2 JP3805502B2 (ja) | 2006-08-02 |
Family
ID=4240937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30148197A Expired - Lifetime JP3805502B2 (ja) | 1996-11-08 | 1997-11-04 | ピリミジン誘導体の製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5883254A (ja) |
| EP (1) | EP0841326B1 (ja) |
| JP (1) | JP3805502B2 (ja) |
| KR (1) | KR100535450B1 (ja) |
| CN (1) | CN1109023C (ja) |
| AT (1) | ATE201201T1 (ja) |
| DE (1) | DE69704832T2 (ja) |
| DK (1) | DK0841326T3 (ja) |
| ES (1) | ES2158425T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006519813A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | サノフィ−アベンティス | 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1454910A1 (en) * | 2003-03-07 | 2004-09-08 | Sanofi-Synthelabo | Substituted pyrimidinyl-2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives |
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