JP2010532366A - ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を製造する新しい方法 - Google Patents

２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を製造する新しい方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を製造する方法を目的とする。

Description

本発明は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を製造する方法に関する。
特許文献１（以後、‘７３２出願と称する）は、参照することにより本明細書に取り入れられているが、式（Ｉ）：
Figure 2010532366
 （式中、
Ｒ1、Ｌ1、Ｌ2、Ｃｙ1及びＣｙ2は、その中で定義された通りである）
のピリミジン化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及び喘息［非特許文献１］、アレルギー性鼻炎［非特許文献２及び非特許文献１］、及びアレルギー性結膜炎及びアレルギー性皮膚炎［非特許文献１及び非特許文献３］などのような、プロスタグランジンＤ2受容体の阻害により緩和することができる病状の治療における、薬学的使用を開示している。
‘７３２出願は、Ｘ2がハロゲン、好ましくは塩素又はトリフラート基である式（Ｖ）の対応する化合物を、式（ＶＩ）のボロン酸、又は式（ＸＶＩＩ）のボロン酸ピナコールエステルと、炭酸セシウム及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はｐｄｄｆなどの錯体金属触媒の存在下で反応させることにより、Ｌ2が結合である式（Ｉ）のピリミジン化合物を製造する方法を開示している。
Figure 2010532366
更に、‘７３２出願は、Ｘ2が塩素である式（Ｖ）の化合物が、式（Ｘ）の対応するジクロロピリミジンを式（ＩＶ）の対応するアミンと、重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下でカップリングさせることにより製造することができることを開示している。
Figure 2010532366
更に、‘７３２出願は、特に、式（Ａ）：
Figure 2010532366
 の２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸、及びスキームＩに示すその製造法を開示している。
Figure 2010532366
また、‘７３２出願は、Ｘ1がハロゲン、特に塩素又はトリフラート基である式（ＩＩＩ）の対応する化合物を、式（ＩＶ）の対応するアミンと、重炭酸ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、１−メチル−２−ピロリジノンなどの不活性な溶媒中、約１６０℃の温度で反応させることによる、式（Ｉ）のピリミジンを製造する別の方法を開示している。
Figure 2010532366
より特別には、‘７３２出願の実施例４３（ｂ）は、以下のスキームＩＩに示すような別の方法による、［２−メトキシ−６−（３−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［２−（４−ニトロ−フェニル）−エチル］−アミンの合成を例示している。
Figure 2010532366
また、特許文献２（以後‘３７８出願と称する）は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸のリン酸二水素塩、及びその製造を具体的に開示している。しかし、そこに記載されている手順に従ってＴＨＦ中で製造された二水素塩は、約１，４００〜１，６００ｐｐｍの残留ＴＨＦを含み、それは、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）の指針の限界７００ｐｐｍを超えるものである。更に、アセトンからの再結晶は、その低溶解性のため大規模製造に対して実用的でない。
工業的規模で医薬品に用いられる薬学的に活性な成分の製造方法には、種々の達成しなければならない要件がある。製造方法及び得られた生成物は、法規制要件に合致し、そして再現性があり、認可されなければならない。特に、規制当局は、得られた医薬物質の純度の正確な度合、及びＰｄ又はＮｉなどの重金属の許容されるレベル（即ち、１桁のｐｐｍ）を要求している。他方、市販製品の製造のために工業的規模で実施される方法は、勿論、できる限り単純で、費用効率及び作業効率が高いものであるべきである。可能ならば、高価な出発物質、生理学的に許容されない毒性物質、困難な技術操作、長い反応時間、又は多段階の手順工程の使用は避けるべきである。
‘７３２出願に記載された手順に従って製造される２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸は、クロマトグラフィーによる精製を必要とし、それは望ましいものではない。加えて、また、この方法の最終工程で、残留パラジウム触媒を除去することは望ましいことではない。
更に、‘７３２出願の実施例４３（ｂ）に記載された手順は、高含量（５ｍｏｌ％）の不安定な触媒、パラジウムテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）を利用する。加えて、その方法で生成される中間体及び生成物も、また、クロマトグラフィーで精製しなければならない。その方法の幾つかの工程は、また、長い反応時間、又はマイクロ波装置の使用を必要とし、それらは、大規模な操業に対して、非常に低い空時収率（time-space yield）及び技術的困難をもたらす。
国際公開第２００６０４４７３２号 国際公開第２００７０４７３７８号
Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist（新規なプロスタグランジン受容体拮抗薬によるアレルギー性炎症の予防）, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001 Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis（アレルギー性鼻炎のヒツジ及びモルモットモデルにおけるＤＰ受容体拮抗薬に関する研究）, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003 Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists（新しいクラスの強力で選択的な経口活性のあるプロスタグランジンＤ2受容体拮抗薬の発見）, Bioorg.. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004
従って、式Ａの化合物を製造するためには、より簡単な、そして改良された方法が必要とされる。本発明は、その様な方法を提供することにより、この必要性を満足させる。
本発明は、式（Ａ）：
Figure 2010532366
 の２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を製造する方法であって、
（１）４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸と、好適なパラジウム触媒の存在下でカップリングさせ、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸を得ること；
（２）２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を、２，４−ジクロロフェネチルアミンとカップリングさせ、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を得ること；
を含む方法を目的とする。
本発明の別の態様は、化合物、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸、又はその塩である。
本発明は、下記の図面及び以下の詳細な説明を用いて、より完全に議論される。
本発明の方法で製造された２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸のＨＰＬＣスペクトルである。
本発明は、以下の詳細な記述を参照することにより、より良く理解されるであろう。
定義及び略号
上記で及び本発明の記述を通して使用される以下の略号は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；
ｇ：グラム；
ｈ：時間；
ＨＣｌ：塩酸；
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム；
Ｎａ2ＣＯ3：炭酸ナトリウム；
Ｃｓ2ＣＯ3：炭酸セシウム；
Ｋ3ＰＯ4：リン酸カリウム；
Ｎａ3ＰＯ4：リン酸ナトリウム；
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
ｍｇ ：ミリグラム；
ｍｉｎ：分；
ｍＬ：ミリリットル；
ｎ−ＢｕＯＡｃ：酢酸ｎ−ブチル；
ｐｄｄｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体；
Ｐｄ（ＯＡｃ）2：酢酸パラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン；
ｐｐｍ：百万分率；
ＴＭＴ：トリチオシアヌール酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
〜：約。
上記で及び本発明の記述を通して使用される以下の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有するものと理解すべきである。
「好適なパラジウム触媒」としては、例えば、Ｐｄ、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、又はｐｄｄｆが挙げられる。
「好適な塩基」としては、無機塩基、例えば、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ3ＰＯ4、ＫＯＨ又はＮａＯＨ、より特別にはＫ2ＣＯ3、及び有機塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
「好適な溶媒系」としては、有機溶媒、例えば、アルコール、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエンなど、又は水と可溶性のある有機溶媒と水との混合物、例えば、ＤＭＥと水、ＴＨＦと水、又はアルコールと水との混合物が、より特別にはＤＭＥと水との混合物が挙げられる。
本発明の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、Ｐｄ、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ｐｄｄｆ又はＰｄ（ＯＡｃ）2の存在下で、より特別には、Ｐｄ（ＯＡｃ）2の存在下で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3の存在下で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、約０．０１ｍｏｌ％〜約０．５ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）2及び約０．０２ｍｏｌ％〜約１．０ｍｏｌ％のＰＰｈ3の存在下で、より特別には約０．１ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）2及び約０．２ｍｏｌ％のＰＰｈ3の存在下で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸を、４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンに約２〜６時間かけてゆっくり添加し、そのようにして、過剰反応の副生成物及びボロン酸の熱分解を著しく減少させる。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、好適な塩基の存在下で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、塩基の存在下で実施され、ここで、塩基の量は、約２〜４当量の範囲内、より特別には約３．０当量である。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、約１．０〜２．０当量、より特別には約１．２当量の４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを用いて実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応は、好適な溶媒系の存在下で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程のカップリング反応の生成物である、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸は、
相分離によって過剰の４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを除去すること；
２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸を含有する相のｐＨを約６．５〜約７．５、より特別には７．２に調整すること；、そして、
２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸を含有する相を、水に非混和性の溶媒、例えば、酢酸ｔｅｒｔ‐ブチル、酢酸エチル又はトルエンで抽出すること；
により精製される。
本発明の別の特別の実施態様において、第二工程の前に、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を、酢酸ｎ−ブチルなどの有機溶媒中、約５０〜７０℃、特に約７０℃において、ＴＭＴ及び活性炭を用いて処理することにより、パラジウム触媒は２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸から除去される。
本発明の別の特別の実施態様において、第一工程の生成物である２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸は、第二工程において、溶液として直接用いられる。
本発明の別の特別の実施態様において、第二工程は水中で実施される。
本発明の別の特別の実施態様において、第二工程の生成物である２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸は、有機溶媒と水、例えば、ＴＨＦ／水又はＤＭＦ／水からの、より特別にはＤＭＥ／水からの再結晶により精製される。
本発明の別の特別の実施態様において、式（Ａ）の化合物は、メタノール中で、そのリン酸二水素塩に転換される。
本発明は、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を、高収率且つ高純度で、しかし‘７３２出願で用いられたような高価で時間の掛かるカラムクロマトグラフィー精製を必要とせずに製造する改良法を提供する。本方法は、より少量で、より安定な触媒を用いる。工程１の生成物を過剰の試薬から分離するために、より簡単な相分離が用いられ、そして生成物の精製は、ｐＨ調整により達成される。残留Ｐｄの除去は、また、工程１において所望するレベル（５ｐｐｍ）まで低減され、このようにして、最終工程においてこの問題を扱うことを回避する。何故なら、最終生成物は一般の有機溶媒に難溶性であり、それが操作をより困難にするからである。更に、工程１の生成物は、単離することなく、工程２の反応に直接用いられる。全体として、本発明は、所望する生成物を、高純度（ＨＰＬＣ純度：＞９９％）で、そして高い空時収率で製造するための、一層効率的な方法を提供する。‘３７８出願に開示されているようなＴＨＦの代わりに、メタノール中で実施される塩の生成は、また、残留溶媒の問題を排除する。
本発明の典型例である、以下の非限定的な実施例を参照することにより、本発明は、より良く理解することができるであろう。しかしながら、それらは、決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈すべきではない。
〔実施例１〕
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸
Figure 2010532366
工程１：１Ｌの反応器へ、ＤＭＥ／水（１００ｍＬ／２００ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジン（５０．１ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（９６．４ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４８ｍｇ、０．１ｍｏｌ％）及びＰＰｈ3（１２０ｍｇ、０．２ｍｏｌ％）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、その間、ＤＭＥ（５０ｍＬ）／水（１００ｍＬ）中の３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸（５１．６ｇ、純度：９４質量％）を、計量ポンプを経由して２時間かけて加えた。反応混合物を、更に１時間５０℃に維持した。混合物を２５℃に冷却し、そしてトルエン（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。水層にｎ−ＢｕＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、そしてｐＨを４ＭのＨＣｌ水溶液（〜１９０ｍＬ）で７．２に調整した。水層をｎ−ＢｕＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を、ＴＭＴ（３．２ｇ）及び活性炭（６．４ｇ）を用いて７０℃で３時間処理した。混合物を２５℃に冷却し、celiteを通して濾過した。濾液をＫ2ＣＯ3水溶液（Ｋ2ＣＯ3／水＝３１．８ｇ／３２０ｍＬ）で２回抽出した。併せた水層は、直接次の工程で用いた。
工程２：上記の水層へ、２，４−ジクロロフェネチルアミン（４３．５ｇ）を加えた。得られた混合物を９５℃で６時間加熱した。混合物を５０℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。ｐＨを４ＭのＨＣｌ（〜２０４ｍＬ）水溶液を用いて、〜４．９４に調整した。次いで、混合物を３０分かけて２５℃に冷却し、そして更に３０分かけて４℃に冷却した。混合物を濾過し、湿潤ケーキを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（７６．２ｇ、ＨＰＬＣによる純度：９７．５％）を得、それをＤＭＥ／水からの再結晶により精製して、９９％以上のＨＰＬＣ純度を得た（図１を参照）。
〔実施例２〕
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸のリン酸二水素塩
１Ｌのジャケット付き反応器に、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸（５０．０ｇ、０．１０９ｍｏｌ）及びメタノール（５００ｍＬ）を投入した。混合物を３７．５±２℃に加熱した。次いで、リン酸／ＭｅＯＨ＝１／１０溶液（１１０ｍＬ）を混合物に３時間かけて加えた。その後、混合物を１０℃に冷却し、その温度を０．５時間維持した。固体を濾過して集め、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸・リン酸塩 （５７．９ｇ、収率：９５．６％）を得た。ガスクロマトグラフィーは、生成物が２０１ｐｐｍの残留メタノールを含むことを示したが、これはＩＣＨ指針の限界３，０００ｐｐｍを十分下回るものであった。
この化合物の純度を、ＨＰＬＣにより以下の条件を用いて分析した：
機器： Agilent 1100 シリーズＨＰＬＣ；
カラム： Phenomenex Synergi：4μHydro-RP、１５０×４．６ｍｍ；
条件： 移動相：Ａ：０．１％＝ＴＦＡ／アセトニトリル；Ｂ：０．１％＝ＴＦＡ／水；
流速： １．５ｍＬ／ｍｉｎ；
検出器： ２２０ｎｍ；
注入量： １０μＬ；
温度： ２５℃；
操作時間：１８ｍｉｎ；
グラジエント溶離液：
Figure 2010532366
試料の調製：
分析試料を 水／０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル溶液（２０／８０）に溶解した。

Claims (26)

  1. 式（Ａ）：
    Figure 2010532366
     の２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を製造する方法であって；
    （１）４，６−ジクロロ−２−メトキシ−ピリミジンを３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸と、好適なパラジウム触媒の存在下でカップリングさせて、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を得ること；
    （２）２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を２，４−ジクロロフェネチルアミンとカップリングさせて、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を得ること；を含む方法。
  2. 好適なパラジウム触媒が、Ｐｄ、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ｐｄｄｆ又はＰｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１に記載の方法。
  3. 好適なパラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）2である、請求項１に記載の方法。
  4. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸の２，４−ジクロロフェネチルアミンとのカップリングがＰＰｈ3の存在下で実施される、請求項３に記載の方法。
  5. Ｐｄ（ＯＡｃ）2の量が約０．０１ｍｏｌ％〜約０．５ｍｏｌ％であり、そしてＰＰｈ3の量が約０．０２ｍｏｌ％〜約１．０ｍｏｌ％である、請求項４に記載の方法。
  6. Ｐｄ（ＯＡｃ）2の量が約０．０１ｍｏｌ％であり、そしてＰＰｈ3の量が約０．０２ｍｏｌである、請求項４に記載の方法。
  7. 第一工程のカップリング反応が、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸を４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンに約２〜６時間かけて添加することにより実施される、請求項１に記載の方法。
  8. 第一工程のカップリング反応が好適な塩基の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  9. 第一工程のカップリング反応がＫ2ＣＯ3の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  10. 塩基の量が約２〜４当量である、請求項８に記載の方法。
  11. 塩基の量が約３当量である、請求項８に記載の方法。
  12. 第一工程のカップリング反応が約１．０〜約２．０当量の４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを用いて実施される、請求項１に記載の方法。
  13. 第一工程のカップリング反応が約１．２当量の４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを用いて実施される、請求項１に記載の方法。
  14. 第一工程のカップリング反応が好適な溶媒系の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。
  15. 第一工程のカップリング反応が１，２−ジメトキシエタンと水との混合物中で実施される、請求項１に記載の方法。
  16. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を２，４−ジクロロフェネチルアミンとカップリングする前に、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸が：
    相分離によって過剰の４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジンを除去すること；
    ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸を含有する相のｐＨを約６．５〜約７．５、より特別には７．２に調整すること；、そして、
    ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸を含有する相を、水に非混和性の溶媒、例えば、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸エチル又はトルエンで抽出すること；
    を含む工程により精製される、請求項１に記載の方法。
  17. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を２，４−ジクロロフェネチルアミンとカップリングする前に、パラジウム触媒が２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸から除去される、請求項１に記載の方法。
  18. パラジウム触媒が、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸をＴＭＴ及び活性炭を用いて処理することにより除去される、請求項１７に記載の方法。
  19. パラジウム触媒が、２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸を、有機溶媒中、約５０〜７０℃の温度で、ＴＭＴ及び活性炭を用いて処理することにより除去される、請求項１７に記載の方法。
  20. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸が、第二工程において直接溶液として用いられる、請求項１に記載の方法。
  21. 第二工程が水中で実施される、請求項１に記載の方法。
  22. ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を有機溶媒及び水からの再結晶で精製することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  23. ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸を１，２−ジメトキシエタン及び水からの再結晶で精製することを更に含む、請求項１に記載の方法。
  24. ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸をメタノール中でリン酸と反応させることを含む、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸のリン酸二水素塩を製造する方法。
  25. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸である化合物、又はその塩。
  26. ２−［３−（６−クロロ−２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−フェニル ］−２−メチルプロピオン酸である、請求項２５に記載の化合物。
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