CN101084197B - 制备罗苏伐他汀的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种经Heck反应形成式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的方法。本发明还描述了用于该方法中的中间体和制备所述中间体的方法。
Description
本发明涉及新颖的化学方法,并且更具体而言,涉及制造罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐,特别是罗苏伐他汀钙的新颖化学方法以及用于所述方法中的新颖中间体和制造新颖中间体的方法。
罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐是HMG CoA还原酶抑制剂,并且尤其是用于治疗高胆甾醇血和混合高血脂症。罗苏伐他汀钙的市售商标为CRESTORTM。欧洲专利申请,公开No.(EPA)0521471公开了(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)及其钠盐和钙盐(罗苏伐他汀钙,在下文中说明)和它们的制备方法。
其中罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐通过以下方式获得:使(3R)-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-5-氧代-6-三苯基正膦基亚基(phosphoranylidene)己酸甲酯与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛进行缩合,随后对3-羟基脱保护,对5-氧代基团进行不对称还原和水解。
其它制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的方法描述于WO00/49014和WO 04/52867中。在WO 00/49104中,该化合物及其药学上可接受的盐通过以下方式获得:在碱存在下,使二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦与2-[(4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸叔丁酯反应,和随后除去保护基团。WO 04/52867中公开,使1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-4-氧代-5-三苯基正膦基亚基戊烷与4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)-5-嘧啶甲醛进行缩合,随后脱保护,对4-氧代基团进行不对称还原和水解。
然而,仍然需要开发制造罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的其它方法。所述方法可以,例如,同先前已知的方法相比,更便于使用、更适用于大规模生产、以更好的产率给出产品、减少涉及的反应步骤、使用更易于分离的中间体、需要不复杂的纯化工艺、使用廉价试剂和/或对环境更为友好。
WO 03/004450(Ciba Specialty Chemicals)公开了制备庚酸衍生物的方法和它们在statin(抑制素)衍生物中用作中间体。WO 03/018555(Ciba Specialty Chemicals)公开了制备吲哚衍生物(比如氟伐他汀(fluvastatin))的方法。EP252476(Warner Lambert)公开了为HMG CoA还原酶抑制剂的化合物和它们的合成方法。
现在,我们发现了制备罗苏伐他汀及其药学上可接受的盐的特别有效的方法。
根据本发明的第一方面,提供了制造式I化合物或者其药学上可接受的盐的方法:
包括使式II化合物,
其中L为离去基团和X为基团Z,基团Z为N-(甲基)甲磺酰基氨基(CH3SO2N(CH3)-),或者X为基团Y,基团Y为能够转化为基团Z的基团,
与式III化合物反应,
其中
A选自以下基团(i)~(vii),
其中P1和P2独立地选自氢和羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基;
P3为氢或者羟基保护基;
P4和P5独立地选自氢和羟基保护基,或者P4与P5合起来形成1,3-二羟基保护基,和P6和P7独立地为羟基保护基;或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基,和P4为氢或者羟基保护基,和P7为羟基保护基;
P8为氢或者羟基保护基;
P9为氢或者羟基保护基;
P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者
P10与P11、或P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基;
和除非另有说明,R1、R2、R3和R4独立地为羧基保护基;
该反应在催化有效量钯催化剂和碱存在下反应;
随后
(a)当X为基团Y时,将基团Y转化为基团Z;
随后
(b)当A为基团(i)时,以任何顺序进行以下步骤:
(1)当P1为羟基保护基时,除去保护基P1;(2)当P2为羟基保护基时,除去保护基P2;和(3)除去保护基R1;
(c)当A为基团(ii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称还原与碳-碳双键相邻的羰基;(2)当P3为羟基保护基时,除去保护基P3;和(3)除去保护基R2;
(d)当A为基团(iii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P4为羟基保护基时,除去保护基P4;(2)当P5为羟基保护基时,除去保护基P5;(3)除去保护基P6;和(4)除去保护基P7;
(e)当A为基团(iv)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P8为羟基保护基时,除去保护基P8;(2)不对称水合与酯基COOR3相邻的碳-碳双键;和(3)除去保护基R3;
(f)当A为基团(v)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P9为羟基保护基时,除去保护基P9;和(2)在碱性条件下进行水解;
(g)当A为基团(vi)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称水合环碳-碳双键;和(2)在碱性条件下进行水解;和
(h)当A为基团(vii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称还原与基团COOR4相邻的碳-碳双键;(2)当P10为羟基保护基时,除去保护基P10;(3)当P11为羟基保护基时,除去保护基P11;和(4)除去保护基R4;
随后,当产品以游离酸形式获得时,任选使其形成式I化合物药学上可接受的盐,或者当产品以盐形式获得时,任选将该产品转化为不同的药学上可接受的盐。
为了避免怀疑,在基团A(i)中带有基团OP1的碳原子直接连接在式III的碳-碳双键上,和基团A(ii)~A(vii)以同样的方式进行连接。
应当理解,基团A的互变异构形式同样包括在本发明范围内。例如,当A为基团(vii)时,其中P11为氢,该基团可以以如下所示的酮形式存在。
适宜的钯催化剂为,例如,J.Am.Chem.Soc,2001,123,6989-7000(其中参考并且特别是其中所述的钯催化剂在此引入作为参考)中公开的那些钯催化剂,和用于进行所谓的Heck反应的类似钯催化剂。虽然本领域熟知Heck反应用于使某些芳基和杂芳基卤化物(或者三氟甲磺酸酯或者酰基氯)与烯烃偶联,但是惊人地发现,Heck反应可以使用式II的完全取代、空间位阻6元嘧啶进行。
特别适宜的钯催化剂包括,例如,那些具有三烷基膦配体的钯催化剂(Pd/P(烷基)3),特别是二(三-叔丁基膦)钯(0)。还可以使用其中烷基为叔丁基的Pd/P(烷基)3催化剂,比如Pd2(dba)3和P(t-Bu)3的混合物。
术语“催化有效量”是指基于式II化合物的量为1mol%~30mol%,特别是2mol%~20mol%,并且更特别是5mol%~10mol%的量。
式II和III化合物通常以约1∶1的比例一起进行反应。
通常,该反应在适宜的溶剂中进行,比如甲苯、二苯醚和聚(乙二醇),并且特别是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺或者二甲亚砜,并且更特别是水,以及水和N,N-二甲基甲酰胺以及N,N-二甲基乙酰胺的二元混合物。
该反应通常在30-110℃的温度下进行,特别是40-80℃,并且更特别是50-60℃。
用于本发明方法中的适宜碱包括,例如,胺碱,比如氨气,并且更特别是大的叔胺(比如N-甲基二环己基胺),它们以化学计量或者催化量与化学计量的无机碱(比如碳酸铯)一起使用。
所述反应还任选在四丁基铵盐存在下进行,比如四丁基氯化铵或者四丁基四氟硼酸铵。
适用于进行本发明方法的钯催化剂、溶剂和碱(任选在四丁基铵盐存在下进行)的特别组合包括以下:
二(三-叔丁基膦)钯(0),水,N,N-二环己基甲胺;
二(三-叔丁基膦)钯(0),水,N,N-二环己基甲胺,四丁基氯化铵;
二(三-叔丁基膦)钯(0),水,N,N-二环己基甲胺,四丁基四氟硼酸铵;
二(三-叔丁基膦)钯(0),甲苯,N,N-二环己基甲胺,四丁基氯化铵;
二(三-叔丁基膦)钯(0),N,N-二甲基乙酰胺,N,N-二环己基甲胺,四丁基氯化铵;
二(三-叔丁基膦)钯(0),水/DMF(1∶1),N,N-二环己基甲胺;
二(三-叔丁基膦)钯(0),水/DMF(1∶1),N,N-二环己基甲胺,四丁基氯化铵;和
二(三-叔丁基膦)钯(0),水/DMF(1∶1),氨;
上文或者下文提及的离去基团L包括,例如,氯、溴、碘、-OSO2CF3、-COCl、-SO2Cl和-C(O)O-SO2Ry,其中Ry为芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基),特别是氯、溴、碘、-OSO2CF3,并且更特别是溴。
术语“能够转化为基团Z的基团”是指基团Y选自可以通过进行一个或者多个合成化学步骤转化形成基团Z的任何官能团。能够进行所述转化的适宜基团Y和可以用于将Y转化为Z的合成化学步骤都是本领域所熟知的,例如,如标准读物中所述,比如ContemporaryHeterocyclic Chemistry by George R.Newkome和William W.Paudler,published by John Wiley&Sons,Inc.和Advanced Organic Chemistry,J.March,4th and 5th Editions。适用于所述转化的一般的基团Y和合成化学步骤图解说明于,例如方案1~5中的任何方案中或者下文实施例中,或者照此进行类推。
在上文或者下文中提及的基团Y包括,例如,羟基、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、苄基氨基、甲磺酰氨基、N-苄基甲磺酰基氨基、RxSO2O-(其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基),RyC(O)O-(其中Ry为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。特别适宜的基团Y包括,例如,羟基、氯、甲苯磺酰基氧基、氨基、甲基氨基和甲磺酰氨基。
在本文中,术语“芳基”包括,例如,含有6-12个原子的单环或者二环芳香烃基,比如苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基,特别是苯基。术语“取代芳基”是指带有一个或者多个取代基的芳基,例如带有1~3个取代基,更特别是带有1~2个取代基。适宜的取代基包括,例如(1-4C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、(1-4C)烷氧基(比如甲氧基或者乙氧基)和卤素(比如氯、溴或者碘)。
在上文或者下文中提及的术语“羟基保护基”和“羧基保护基”是指通过形成适宜的衍生物来防止羟基或者羧基参与反应,比如(1-4C)烷基酯基。羟基保护基还包括,例如四氢吡喃基、叔丁基、甲氧基甲基或者甲硅烷基基团,例如式SiR3的甲硅烷基,其中R基团可以相同或者不同,并且选自(1-6C)烷基、苯基和苯基(1-4C)烷基,在后两个基团中苯基未被取代或者带有卤素、(1-4C)烷氧基或者(1-4C)烷基取代基。例如,SiR3基团包括三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。保护羟基和羧基的适宜方法(以及形成和最后脱保护方法)的实例可以参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups inOrganic Synthesis”,第三版,John Wiley&Sons,New York,1999。用于使P1与P2合起来、或者使P4与P5合起来、或者使P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基的具体保护基团包括EPA 0319845和GB2244705中所述的那些基团,它们全文在此引入作为参考。特别适宜的1,3-二羟基保护基包括,例如以下图示说明的基团(a)、(b)、(c)和(d):
其中Rw和Rx独立地为(1-4C)烷基,和Ry和Rz独立地为(1-4C)烷基,或者Ry和Rz中一个为(1-4C)烷基和另一个为氢,或者Ry和Rz与它们连接的碳原子合起来形成环戊基、环己基或者环庚基环,并且更特别是基团(a),其中Ry和Rz都是甲基(即,丙酮化物保护基)。当P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基时,还可以使用类似的保护基团。
对于R1、R2、R3和R4,特别适宜的值包括,例如(1-4C)烷基,比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基,特别是后者。
应当理解,当式II化合物与式III化合物反应之后除去多于一个保护基团时,所述保护基可以以任何能够获得式I化合物的顺序除去。还应当理解,可以对保护基和它们的除去条件进行选择,以允许同时除去多于一个保护基。然而,优选在非酸性条件下进行最后的反应步骤,从而避免式I化合物的内酯化。
适宜的药学上可接受的盐包括,例如碱金属盐(例如,钠盐或者钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或者镁盐)、铵盐或者与提供生理学相容的阳离子的有机碱形成的盐(例如,与甲胺、乙胺、二甲胺、三甲胺、吗啉、二乙醇胺、三(2-羟乙基)胺和三(羟甲基)甲胺形成的盐)。
当A为基团(ii)时,可以使用,例如二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠进行与碳-碳双键相邻的羰基的不对称还原。该反应可以,例如,在醇-有机溶剂混合物中进行。所述醇可以选自,例如,甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。非醇有机溶剂可以选自,例如乙腈、乙醚、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。特别适宜的溶剂组合为,例如甲醇和四氢呋喃。该反应通常在冷却下,在-100℃~20℃,例如-85℃~-70℃下进行10分钟~20小时,例如30分钟~10小时。
当A为基团(iv)时,碳-碳双键的不对称水合可以通过J.Org.Chem.,1993,58,2446-2453中所述方法的类似方法进行,例如,使用苄基醛(benzyl aldehyde)在碱(比如叔丁醇钾或者六甲基二硅基胺基(-disilazide)钾)存在下,在适宜的溶剂(比如四氢呋喃)中和在-20℃~+10℃(比如,约0℃)的温度下进行,其全文在此引入作为参考。
当A为基团(vi)时,碳-碳双键的不对称水合可以通过WO02/05519所述方法的类似方法进行,例如,使用适当的醇(比如在碱(比如LiOH)存在下使用烯丙醇或者在碱(比如NaOH)存在下使用苄醇)进行反应,随后在酸性条件下使用钯/碳或者氢氧化钯/碳进行还原,其全文在此引入作为参考。
当A为基团(vii)时,与基团COOR4相邻的碳-碳双键的不对称还原可以,例如,利用与以上关于A(ii)的羰基的不对称还原所述的类似条件进行。
可变自由基或者基团的具体值如下。这些值可以适当地与上下文中定义的任何其它值、定义、权利要求、权利要求或者实施方案一起使用。
(1)在式III中,A为基团(i),其中P1和P2合起来形成丙酮化物保护基;
(2)在式III中,A为基团(i),其中P1和P2都是氢;
(3)在式III中,A为基团(ii),其中P3为羟基保护基;
(4)在式III中,A为基团(ii),其中P3为氢;
(5)在式III中,A为基团(iii),其中P4~P7都是羟基保护基;
(6)在式III中,A为基团(iii),其中P4和P5都是氢,和P6和P7是相同或者不同的羟基保护基(比如(1-4C)烷基,例如甲基或者乙基);
(7)在式III中,A为基团(iv),其中P8为羟基保护基(例如,三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或者叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS));
(8)在式III中,A为基团(iv),其中P8为氢;
(9)在式III中,A为基团(v),其中P9为羟基保护基;
(10)在式III中,A为基团(v),其中P9为氢;
(11)在式III中,A为基团(vi);
(12)在式III中,A为基团(vii),其中P10为氢,和P11与R4合起来为1,3-二羟基保护基(例如,P11与R4合起来为丙酮化物保护基)。
式II的原料可以,例如如实施例中例证说明或者如以下方案1~5中所示或者按照与此类似的方法获得,和基团Y向基团Z的转化可以,例如,如实施例中例证说明或者如以下方案1~5中所示或者按照与此类似的方法进行。应当理解,当其中X为基团Y的式II化合物与式III化合物反应时,那么获得的中间体将包括,例如,如方案1~5中所示带有基团-L的化合物,但是其中基团-L被替换为-CH=CH-A。然后,利用方案1~5中图解说明的一步或者多步合成化学步骤,可以将基团Y转化为基团CH3SO2N(CH3)-。在方案1~5中以及本文的其它地方,使用以下缩略语:
EtOH=乙醇;NBS=N-溴琥珀酰亚胺;DMF=N,N-二甲基甲酰胺;TEA=三乙胺;MeCN=乙腈;MsCl=甲磺酰氯;TsCl=甲苯磺酰氯;OTs=甲苯磺酰基氧基;THF=四氢呋喃;IPA=异丙醇;DCM=二氯甲烷
方案2
方案3
方案4
方案5
式III的原料是已知的或者可以通过,例如,使用与用于获得已知化合物或者结构相关化合物的方法或者如下文实施例中说明的方法的类似方法或者照此类推的方法获得。
其中A为基团(i)的式III化合物可以,例如,如Org.Lett.,2003,Vol.5,No.23,4385-4388或者SynLett,2003,page 215-218或者Tetrahedron Letters,2002,43(10),1851-1854中所述或者与此类似的方法得到。
其中A为基团(ii)的式III化合物可以,例如,如WO 03/04450所述或者与此类似的方法获得,或者通过JACS,2000,p 8837中所述方法的类似方法获得,如下所示:
或者通过J.Org.Chem.1991,p.5752;Eur.J.Org.Chem.1999,p.3421和PCT.国际申请2001004336中所述方法的类似方法,通过还原相应的三羰基化合物获得,如下所示:
其中A为基团(iii)的式III化合物可以通过例如以下所示获得:
其中A为基团(iv)的式III化合物可以,例如,如Org.Lett.,2004,Vol.6,No.20,3465-3467所述或者如下所示的方法获得:
其中A为基团(v)的式III化合物可以如SynLett,2003,p 215-218所述获得。
其中A为基团(vi)的式III化合物可以通过Tetrahedron Lett.,2003,p 8081中所述方法的类似方法获得。
其中A为基团(vii)的式III化合物可以,例如,如Synlett 1999,No.9,1435-1437所述或者通过与此类似的方法获得。
本发明的另一方面包括式I化合物或者其药学上可接受的盐的制造,包括使其中X为N-(甲基)甲磺酰氨基和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(i)的式III化合物如上所述在催化有效量的钯催化剂和碱存在下反应,其中P1和P2独立地选自氢或者羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基(并且特别是其中P1和P2合起来形成1,3-二羟基保护基,并且特别是其中P1和P2构成本文中所定义的基团(a),其中Ry和Rz都是甲基,即丙酮化物保护基)和R1为羧基保护基(比如(1-4C)烷基,并且特别是叔丁基);随后以任何顺序除去保护基P1、P2和R1;在此之后,当产品以游离酸形式获得时,任选使其形成式I化合物的药学上可接受的盐,和当产品以药学上可接受的盐的形式获得时,任选将该产品转化成不同的药学上可接受的盐。该方法的另一实施方案包括使用其中X为N-(甲基)甲磺酰氨基和L为溴的式II化合物。另一实施方案包括,其中后一化合物由5-溴-2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶获得,例如,通过对其进行甲苯磺酰化(比如,通过与甲苯磺酰氯反应)或者氯化(比如,通过与三氯氧磷反应),随后在碱性条件下(例如,在氢化钠存在下)与N-甲基甲磺酰胺反应获得。另一实施方案包括,其中5-溴-2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶由2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶获得(例如,通过在DMF中与N-溴琥珀酰亚胺进行溴化反应获得)。另一实施方案包括,其中2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶由1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮获得(例如,通过在酸性条件下与脲反应获得)。另一实施方案包括,其中后一化合物由(1-4C)烷基4-氟苯甲酸酯获得(例如,通过在碱(比如叔丁醇钾)存在下与3-甲基-2-丁酮反应获得)。另一实施方案包括,其中在除去R1之前除去保护基P1和P2。
以游离酸形式获得的式I化合物向药学上可接受的盐的形式的转化可以利用任何本领域熟知的用于由羧酸形成盐的方法进行。以盐形式获得的式I化合物可以利用本领域任何已知的用于相互转化盐的方法转化为不同的药学上可接受的盐,例如,通过在含水条件下用水溶性钙盐(比如氯化钙或者乙酸钙)处理,可以将钠盐转化为钙盐(例如,如EP 521471、WO 00/49014、WO 04/52867和WO 04/108691中所公开)。应当理解,游离酸向盐的转化或者盐向另一种盐的转化可以在原位进行,即不需要事先分离游离酸或者初始的盐形式,并且可以包括一个或者多个常规步骤,比如如以上实施例中或者参考文献中所说明。
本发明的另一方面包括制造式IV化合物的方法
其中P1和P2独立地为羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基,X为如上所定义的基团Z,和R1为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为如上所定义的基团Z和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(i)的式III化合物反应,其中P1和P2独立地为羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基(并且特别是其中P1和P2合起来形成1,3-二羟基保护基,和特别是其中P1和P2构成本文中所定义的基团(a),其中Ry和Rz都是甲基,即丙酮化物保护基),和R1为羧基保护基(比如(1-4C)烷基,并且特别是叔丁基)。该方法的另一实施方案是,其中式II的原料按照如上所述获得。
本发明的另一方面包括制造式IV化合物的方法,其中P1和P2独立地为羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基,X为如上所定义的基团Y,和R1为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为如上所定义的基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(i)的式III化合物反应,其中P1和P2独立地为羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基(并且特别是其中P1和P2合起来形成1,3-二羟基保护基,和特别是其中P1和P2构成本文中所定义的基团(a),其中Ry和Rz都是甲基,即丙酮化物保护基),和R1为羧基保护基(比如(1-4C)烷基,并且特别是叔丁基)。该方法的另一分离的独立实施方案包括利用式II化合物制造式IV化合物,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。通过如本文所述除去保护基P1、P2和R1,可以将式IV化合物转化为式I化合物。在具体实施方案中,P1和P2在R1之前进行除去。
本发明的另一方面包括新颖的式IV化合物,其中X为如本文所定义的基团Y,P1和P2独立地为羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基,和R1为羧基保护基。特别是以下式IV化合物,其中X为羟基、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、苄基氨基、N-苄基甲磺酰氨基、RxSO2O-(其中Rx为(1-6C)烷基、芳基或者取代芳基)或者RyC(O)O-(其中Ry为(1-6C)烷基、芳基或者取代芳基),和P1与P2独立地选自氢或者羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基,和R1为(1-4C)烷基。
在该组化合物中,进一步具体的独立化合物组为以下化合物,其中(i)X为羟基;(ii)X为氯;(iii)X为氨基;(iv)X为甲基氨基;(v)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。具体的式IV化合物包括,例如,其中
(1)X为羟基,P1和P2合起来形成丙酮化物(-C(CH3)2-)保护基和R1为(1-4C)烷基,特别是叔丁基;
(2)X为氯,P1和P2合起来形成丙酮化物(-C(CH3)2-)保护基和R1为(1-4C)烷基,特别是叔丁基;
(3)X为氨基,P1和P2合起来形成丙酮化物(-C(CH3)2-)保护基和R1为(1-4C)烷基,特别是叔丁基;
(4)X为甲基氨基,P1和P2合起来形成丙酮化物(-C(CH3)2-)保护基和R1为(1-4C)烷基,特别是叔丁基;和
(5)X为甲苯磺酰基氧基,P1和P2合起来形成丙酮化物(-C(CH3)2-)保护基和R1为(1-4C)烷基,特别是叔丁基。
本发明的另一方面包括式V化合物的制造
其中P3为氢或者羟基保护基,X为如上所定义的基团Z,和R2为羧基保护基,包括在催化有效量钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为基团Z和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(ii)的式III化合物反应,其中P3为氢或者羟基保护基,和R2为羧基保护基。
本发明的另一方面包括式V化合物的制造,其中P3为羟基保护基,X为如上所定义的基团Y,和R2为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和碱存在下,使其中X为如本文中所定义的基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(ii)的式III化合物反应,其中P3为羟基保护基,和R2为羧基保护基。该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式V化合物的制造,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式V化合物可以通过以下方式转变为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行以下步骤(1)不对称还原与碳-碳双键相邻的羰基;和(2)除去P3;和除去羧基保护基R2,如本文中所述。在具体实施方案中,不对称还原在除去保护基之前进行。
本发明的另一方面包括新颖的式V化合物。
本发明的另一方面包括式VI化合物的制造
其中P4、P5、P6和P7独立地为羟基保护基,或者P4与P5或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基,和X为如本文中所定义的基团Z,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为如本文中所定义的基团Z和L为离去基团的如上所定义的式II化合物与其中A为如上所述的基团(iii)的式III化合物反应,其中P4、P5、P6和P7独立地为羟基保护基,或者P4与P5或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基。
本发明的另一方面包括式VI化合物的制造,其中P4、P5、P6和P7独立地为羟基保护基,或者P4与P5或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基,和X为如本文中所定义的基团Y,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为如上所定义的基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(iii)的式III化合物反应,其中P4、P5、P6和P7独立地为羟基保护基,或者P4与P5或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基。该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式VI化合物的制造,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式VI化合物可以通过以下方式转化为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行P4、P5、P6和P7的除去,如本文中所述。
本发明的另一方面包括新颖的式VI化合物。
本发明的另一方面包括式VII化合物的制造
其中P8为羟基保护基,X为如上所定义的基团Z,和R3为羧基保护基,包括在催化有效量钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为基团Z和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(iv)的式III化合物反应,其中P8为羟基保护基,和R3为羧基保护基。
本发明的另一方面包括式VII化合物的制造,其中P8为羟基保护基,X为如上所定义的基团Y,和R3为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和碱存在下,使其中X为基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(iv)的式III化合物反应,其中P8为羟基保护基,和R3为羧基保护基。该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式VII化合物的制造,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式VII化合物可以通过以下方式转变为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行以下步骤(1)除去P8;(2)不对称水合与酯基COOR3相邻的碳-碳双键;和(3)除去R3,如本文中所述。在具体实施方案中,所述不对称水合在P8和R3被除去之前进行。
本发明的另一方面包括新颖的式VII化合物。
本发明的另一方面包括式VIII化合物的制造
其中P9为氢或者羟基保护基,和X为如上所定义的基团Z,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为基团Z和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(v)的式III化合物反应,其中其中P9为羟基保护基。
本发明的另一方面包括式VIII化合物的制造,其中P9为氢或者羟基保护基,和X为如上所定义的基团Y,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(v)的式III化合物反应,其中P9为羟基保护基。
该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式VIII化合物的制造,其中:(i)X为羟基;(ii)X为氯;(iii)X为氨基;(iv)X为甲基氨基;(v)甲磺酰氨基;和(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式VIII化合物可以通过以下方式转变为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行以下步骤(1)如果存在,除去保护基P9;和(2)在碱性条件下通过水解进行开环,如本文中所述。在具体实施方案中,P9为羟基保护基。
本发明的另一方面包括新颖的式VIII化合物。
本发明的另一方面包括式IX化合物的制造
其中X为如上所定义的基团Z,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为基团Z和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(vi)的式III化合物反应。
本发明的另一方面包括式IX化合物的制造,其中X为如上所定义的基团Y,包括在催化有效量的钯催化剂和碱存在下,使其中X为基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(vi)的式III化合物反应。该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式IX化合物的制造,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式IX化合物可以通过以下方式转变为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行以下步骤(1)不对称水合环碳-碳双键;和(2)在碱性条件下进行水解,如本文中所述。在具体实施方案中,所述不对称水合在水解之前进行。
本发明的另一方面包括新颖的式IX化合物。
本发明的另一方面包括式X化合物的制造
其中P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者P10与P11或者P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基;X为如本文中所定义的基团Z;和R4为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和如上所述的碱存在下,使其中X为如本文中所定义的基团Z和L为离去基团的如上所定义的式II化合物与其中A为如上所述的基团(vii)的式III化合物反应,其中P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者P10与P11形成1,3-二羟基保护基。
本发明的另一方面包括式X化合物的制造,其中P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者P10与P11或者P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基;X为如本文中所定义的基团Y;和R4为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂和碱存在下,使其中X为如上所定义的基团Y和L为离去基团的式II化合物与其中A为如上所述的基团(vii)的式III化合物反应,其中P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者P10与P11或者P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基。该方法的进一步分离的独立实施方案包括使用式II化合物进行的式X化合物的制造,其中:
(i)X为羟基;
(ii)X为氯;
(iii)X为氨基;
(iv)X为甲基氨基;
(v)甲磺酰氨基;和
(vi)X为RxSO2O-,其中Rx为(1-6C)烷基(比如甲基、乙基或者丙基)、芳基(比如苯基)或者取代芳基(比如甲苯基)。式X化合物可以通过以下方式转变为式I化合物:将基团Y转化为基团Z,随后以任何顺序进行以下步骤(1)不对称还原与基团COOR4相邻的碳-碳双键;(2)除去保护基,如本文中所述。在具体实施方案中,P11为氢。
本发明的另一方面包括新颖的式X化合物。
本发明的另一独立实施方案包括任何如上所述的方法,其中所述式II的原料由式XI化合物通过进行一个或者多个化学反应(例如,如方案1~5任何方案所示或者如下文实施例中所说明的化学反应)得到。
特别是,其中式II化合物为5-溴-2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶,并且由2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶(式XI)通过进行溴化反应(例如,在DMF中与N-溴琥珀酰亚胺进行溴化反应)获得。
本发明的另一方面包括新颖的式II化合物。具体的新颖式II化合物包括,例如,
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-三氟甲基磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;和
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
及其盐。
本发明的另一方面包括用于获得式II化合物的新颖原料,例如包括,2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶(式XI)。
本发明的另一方面包括生产2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶的方法,所述方法包括a)使4-氟苯甲酸乙酯与3-甲基-2-丁酮在甲苯中反应,从而得到1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮的甲苯溶液;和b)使所述甲苯溶液与脲和氯化氢的异丙醇溶液反应。
有利地,由简单原料开始的上述方法,因为在两个步骤中甲苯都是作为溶剂存在,因此可以有效避免分离中间体1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮的需要。第二步骤通常在高温下进行,例如在约80℃下进行。进行该方法的适宜条件如以下实施例中说明。
本发明通过以下非限制性实施例进行进一步说明。
实施例1
在50℃下,在氮气中,将N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(1.00g,2.50mmol)、二-三叔丁基膦钯(0)(131mg,0.250mmol)、2-((4R,6S)-2,2-二甲基-6-乙烯基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(640mg,2.50mmol)、水(5mL)、N,N-二环己基甲胺(0.530mL,2.50mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加热和搅拌四天。然后,用乙酸乙酯(11mL)、水(10mL)和乙酸(0.2mL)对上述混合物进行稀释。将有机相分离,所得水相用乙酸乙酯(5mL)进行提取。合并的有机相用水(10mL)洗涤、然后用盐水(10mL)洗涤和在真空中进行浓缩,从而得到含有一些固体的黄色油。通过溶解在乙酸乙酯中将该材料吸附在硅胶上,然后用快速色谱法(5%乙酸乙酯的异己烷溶液逐渐增加到20%乙酸乙酯的己烷溶液,直径为25mm和高度为250mm的二氧化硅柱),从而得到下式的2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基胺基)嘧啶-5-基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯,
(以下简称BEM),为白色固体(204mg)。分离的产品的光谱等同于国际性专利申请公开No.WO 00/49014所述的化合物BEM。
然后,可以如国际性专利申请公开No.WO 00/49014(其全文在此引入作为参考)所述将化合物BEM转化为罗苏伐他汀钙,如下所述:
在40℃下,在惰性气氛下对BEM(5.0g)和乙腈(35ml)的混合物进行搅拌。在30分钟时间内,将0.02M氢氯酸(9.5ml)加入到上述所得溶液中,保持温度为35℃~42℃。在40℃下将上述混合物搅拌3小时,然后将其冷却至25℃。在25℃搅拌的同时,将1.0M氢氧化钠溶液(9.5ml)加入其中,然后在25℃下将所得混合物再另外搅拌一小时。将氯化钠(4.7g)加入其中,并且在一小时时间内将所得混合物冷却至-5℃。在-5℃下,将充分量的1M氢氯酸(9.5ml)和氯化钠(2.4g)溶液加入其中,从而使得溶液的pH值为3.4~4.0,并且在此温度下将所得混合物搅拌5分钟。在-5℃下将上述混合物放置10分钟,从而分成两层。将下层分离和除去。将-5℃的乙腈(65ml)加入到剩余溶液中,并且将该混合物滤过过滤剂。在-5℃下将40%甲胺的水溶液(1.1ml)加入其中,并且在40分钟时间内将混合物升温至30℃并且保持该温度90分钟。然后,在40分钟时间内将混合物冷却至0℃并且保持该温度90分钟。通过过滤对所得固体进行收集,并且用乙腈(2×12mL)对其进行洗涤。该固体为式IV化合物(R1=MeNH3 +)的甲胺盐,在35℃下在真空中对其进行干燥(3.87g)。在20℃下,将8%w/w氢氧化钠水溶液(5.44ml)加入到搅拌的上述甲胺盐(6.0g)的脱气水(30ml)混合物中,并且将所得混合物搅拌一小时。对上述混合物进行过滤,并且在40℃下在减压下对其进行浓缩,直至收集到24ml镏出物为止。将水(24ml)加入其中,并且在40℃下,在减压下再次对混合物进行浓缩,直至收集24ml镏出物为止。在20℃下,将水(30ml)加入其中,并且将氯化钙二水合物(1.03g)的水(6ml)溶液滴加加入其中。将所得混合物搅拌45分钟并且对所得固体进行过滤。用水(36ml)对所得固体进行洗涤并且在40℃下,在真空中对其进行干燥,从而得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐。
另外,可以如国际专利申请WO 04/108691(其全文在此引入作为参考)所述将化合物BEM转化为罗苏伐他汀钙,如下所述:
在40℃下将BEM(20.0g)溶于乙腈(140ml)中,然后将其冷却至35℃,随后在35℃下逐渐向其中加入氢氯酸(0.02M,35ml)。在35℃下对所得溶液进行搅拌,直至反应完成为止,然后将其冷却至25℃。在25℃下将氢氧化钠(1.0M,38ml)加入其中,并且在此温度下对所得混合物进行搅拌,直至反应完成为止。将氢氯酸水溶液(1M)加入其中,从而将溶液的pH值调节至pH9。在减压(52mBar,≤40℃)下对上述溶液进行蒸馏,直至大约100ml乙腈/水得到除去为止。将水(100ml)加入其中并且继续对其进行蒸馏,直至另外有100ml乙腈/水得到除去为止。将所得混合物滤过过滤器垫片,用水(30ml)对过滤器进行洗涤,并且将所得滤液加热至40℃,然后在20分钟时间内将氯化钙二水合物(3.07g)的水(29.5ml)溶液加入其中,保持反应混合物的温度为38-41℃。
在40℃下将上述反应混合物再搅拌15分钟,然后将其冷却至20℃并且在此温度下再将其搅拌15分钟。对所得悬浮液进行过滤、用水(3×50ml)洗涤并且进行干燥,从而得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(15.8g,84%产率);
和如下所述:
在40℃下,将BEM(20.0g)溶于乙腈(140ml)中,然后将其冷却至35℃,此后在35℃下逐步向其中加入氢氯酸(0.02M,35ml)。在35℃下对所得溶液进行搅拌,直至反应完成为止,然后将其冷却至25℃。进一步将乙腈(8ml)加入其中,随后在25℃下将氢氧化钠(1.0M,38ml)加入其中并且在此温度下对所得混合物进行搅拌,直至反应完成为止。将氢氯酸水溶液(0.1M)加入其中,从而将溶液的pH值调节至大约pH10.5。将水加入其中,从而使得水和氢氯酸(0.1M)(来自先前pH调节步骤)的加入总体积为100ml。然后,将甲苯(125ml)加入其中,并且在40℃下将所得混合物搅拌30分钟,随后在40℃下将其放置1小时。然后,在40℃下,将水相与有机相分离。在减压(53mBar,≤40℃)下对所得水相进行蒸馏,直至其体积被降低至135ml。将所得水溶液滤过过滤器垫片,用水洗涤过滤器并且将其与含水反应溶液合并,从而使得所得含水溶液的总体积为170ml。在40℃下对上述溶液进行加热,随后在20分钟时间内将氯化钙二水合物(3.05g)的水(29.5ml)溶液加入其中,保持反应混合物的温度为38-41℃。在40℃下将上述反应混合物再搅拌15分钟,然后将其冷却至20℃并且在此温度下再将其搅拌15分钟。对所得悬浮液进行过滤、用水(3×53ml)洗涤并且进行干燥,从而得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(14.7g100%强度,85%产率)。
1 H NMR δ:1.21(d+d,6H)1.32(dt,1H)1.51(dt,1H)2.00(dd,1H)2.14(dd,1H)3.42(spt,1H)*3.45(s,3H)3.54(s,3H)3.77(m,1H)4.21(q,1H)5.53(dd,1H)6.51(dd,1H)7.27(t,2H)7.71(dd,2H)
[1H NMR以3%w/v d6DMSO溶液进行(其中d5DMSO=2.51δ)]。
*部分模糊
原料N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺获得如下:
(i)将5M~6M氯化氢的异丙醇溶液(38mL,194mmoles)加入到搅拌的脲(7.78g,129.6mmoles)和1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(8.43g,32.4毫摩尔)的乙醇(49mL)混合物中。将上述反应混合物回流40小时,然后将其冷却至-6℃。通过过滤对所得沉淀进行收集,并且用乙醚(20mL)对其进行洗涤。将所得固体加入到水(60mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中。进一步将固体碳酸氢钠(16.4g,195mmoles)分份加入其中。用丙酮(40mL)和乙酸乙酯(80mL)对所得混合物进行稀释。将有机相分离,并且用2∶1乙酸乙酯/丙酮(3×120mL)对所得水相进行提取。将有机相合并、用盐水(30mL)洗涤、用无水硫酸镁干燥并且在真空中对其进行浓缩,从而得到4.8g 4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(64%产率);
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δTMS:1.41(6H,d,J=6.90Hz),3.08(1H,m),6.69(1H,s),7.17(2H,dd,J=8.60Hz,J=8.60Hz),8.14(2H,dd,J=6.65Hz,J=6.65Hz),13.57(1H,br.s).Mp:215-217℃.
C13H13N2OF的HRMS计算值为232.1012,发现值为232.0963;在随后的步骤中不需进一步纯化即可使用。
(ii)在-8.5℃下,将N-溴琥珀酰亚胺(3.504g,19.69mmoles)加入到4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(4.573g,19.69mmoles)的DMF(30mL)悬浮液中。将上述混合物搅拌10分钟并且使得该反应混合物升温至环境温度。将上述混合物搅拌4小时,然后用乙酸乙酯(80mL)、甲苯(20mL)和水(100mL)对其进行稀释。将有机相分离,所得水相用4∶1乙酸乙酯/甲苯(2×100mL)进行提取。然后,将有机相合并并且用丙酮(100mL)对其进行稀释。所得溶液用盐水(75mL)洗涤、随后用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤并且然后在真空中对其进行浓缩(与3×40mL甲苯共沸物),从而得到6.031g 5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(98%产率);
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δTMS:1.39(6H,d,J=6.90Hz),3.57(1H,m),7.16(2H,dd,J=8.60Hz,J=8.60Hz),7.66(2H,dd,J=8.70Hz,J=5.40Hz).
Mp:在199℃分解。C13H12N2OFBr的HRMS计算值为310.0117,发现值为310.0116;不需进一步纯化即可用于随后的反应中。
(iii)将磷酰氯(5.00mL,53.8mmoles)加入到5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(5.027g,15.28mmoles)中,并且将反应混合物加热至内部温度为90℃。然后,在此温度下将上述混合物搅拌150分钟,然后将其冷却至25℃。通过滴加加入(同时用30mLEtOAc冲洗)到搅拌的冰(60g)、水(40mL)和碳酸氢钠(10g)混合物中,将上述反应混合物猝灭。加入完成之后,将碳酸氢钠(13g)加入其中从而确保溶液为中性。然后,用乙酸乙酯(4×70mL)对上述混合物进行提取。将有机相合并并且用无水硫酸镁对其进行干燥。将上述溶液滤过硅藻土垫片并且在真空中对其进行浓缩,从而得到5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶(4.98g,99%产率);
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δTMS:1.34(6H,d,J=6.70Hz),3.64(1H,m),7.17(2H,dd,J=8.65Hz,J=8.65Hz),7.73(2H,dd,J=8.80Hz,J=5.20Hz).Mp:99-101℃.
C13H11N2FClBr的HRMS计算值为327.9778,发现值为327.9752;在随后的步骤中不需进一步纯化即可使用。
(iv)用己烷(2×10mL)对氢化钠(1.20g,30.0mmol,60%矿物油悬浮液)进行洗涤,然后将DMF(50mL)加入其中,随后将5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶(4.944g,15.0mmoles)加入其中。将所得悬浮液冷却至-7℃并且将用DMF(10mL)洗涤的N-甲基甲磺酰胺(2.585g,22.5mmoles)加入其中。将上述混合物搅拌17.5小时,然后用乙酸乙酯(80mL)、甲苯(100mL)和水(120mL)对其进行稀释。将有机相分离,所得水相用乙酸乙酯(20mL)和甲苯(30mL)的混合物进行提取。将有机相合并、用水(2×40mL)洗涤、然后用盐水(20mL)洗涤并且用无水硫酸镁对其进行干燥。在真空中对所得溶液(与2×20mL己烷共沸物)进行浓缩,从而得到N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(5.50g,91%产率);
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δTMS:1.32(6H,d,J=6.60Hz),3.49(3H,s),3.55(3H,s),3.63(1H,m),7.16(2H,dd,J=8.65Hz,J=8.65Hz),7.77(2H,dd,J=8.70Hz,J=5.30Hz).Mp:122-125℃.
C13H11N3O2FSBr的HRMS计算值为401.0209,发现值为401.0225;在随后的步骤中不需进一步纯化即可使用。
合成N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的另一路线如下:
4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇
通过在使用之前进行甲苯蒸馏,对用于该试验的反应器进行充分干燥。将新鲜甲苯(100mL)和叔丁醇钾(7.50g,64.8mmol)加入到该容器中并且将其搅拌成浆液。将上述混合物冷却至-9℃并且将3-甲基-2-丁酮(3.63g,41.7mmol)加入其中。将上述混合物升温至-5℃,并且将其搅拌30分钟。将4-氟苯甲酸乙酯(6.25g,36.8mmol)溶于甲苯(4mL)中,并且经注射进行加入,随后用少量甲苯(1ml)进行线性洗涤。在0℃下将上述混合物搅拌10分钟、升温至10℃和然后在该温度下将其搅拌过夜。将流动的浆液升温至25℃并且将乙酸(4.4mL)加入其中,随后将水(37.5mL)加入其中。将混合物充分搅拌5分钟,然后进行放置。将下层分离和除去。将5%碳酸氢钠溶液(16mL)加入到上层中,搅拌5分钟,然后进行放置。将下层水层除去并且用水(5mL)将上层有机相洗涤两次。
通过共沸蒸馏(原位用Dean-Stark阱回流)对剩余的甲苯溶液进行干燥并且将所得溶液冷却至60℃。将脲(5.1g,84.9mmol)和异丙醇(20mL)加入其中,并且在加入氢氯酸(5~6M异丙醇溶液,32.3mL,183mmol)期间对其进行剧烈搅拌。将上述溶液加热至80℃并且将其搅拌48.5小时,然后再将氢氯酸的异丙醇溶液(2mL,11mmol)加入其中。在80℃下总共保持112小时之后,将上述混合物冷却至60℃并且将水(50mL)加入其中。搅拌15分钟之后,对混合物进行放置,并且使下层水相流出和进行保留。对所得水相进行搅拌并且将碳酸氢钠(6.9g)分份加入其中,直至pH=7。产品从溶液中结晶出来,然后将其冷却至20℃。将固体滤出,用水(20mL)洗涤两次并且在50℃的真空烘箱中将其干燥过夜。4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(4.92g)得到分离,为白色粉末,总收率为56%;
1H
NMR(400MHz;CDCl3)δ:1.41(6H,d),3.08(1H,m),6.69(1H,s),7.17(2H,dd),8.14(2H,dd),13.57(1H,br.s).Mp:215-217℃.
C13H13N2OF的HRMS计算值为232.1012,发现值为232.0963;在随后的步骤中不需进一步纯化即可使用。
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇
将4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(8.00g,34.1mmol)加入到反应器中,随后将DMF(100mL)加入其中。对上述悬浮液进行搅拌、将其冷却至-3℃并且将N-溴琥珀酰亚胺(6.25g,34.8mmol)加入其中。使上述反应混合物升温至20℃并且将其搅拌过夜。将水(100mL)加入到上述反应混合物中,将所得晶体混合物搅拌1小时,然后将其滤出。用水(25mL)将分离得到的固体洗涤两次并且在50℃的真空烘箱中对所得固体进行干燥。得到5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(10.45g,97%产率),为白色固体;
1H NMR(400MHz;CDCl3)δ:1.39(6H,d),3.57(1H,m),7.16(2H,dd),7.66(2H,dd).
Mp:在199℃分解。C13H12N2OFBr的HRMS计算值为310.0117,发现值为310.0116;不需进一步纯化即可用于随后的反应中。
N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺
酰胺
将5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-醇(62.2g,199mmol)、碳酸钾(35.83g,259mmol)和乙酸丁酯(435.4mL)加入到2L多颈烧瓶中,并且对其进行搅拌/加热至42℃。然后,在50分钟时间内将对甲苯磺酰氯(41.83g,219mmol)分份加入其中,保持温度45℃。在此温度下将上述反应搅拌2.5小时,此时LCMS表明仅仅存在期望的中间体(MH+=467)。然后,将碳酸钾(41.25g,299mmol)和乙酸丁酯(186.6mL)加入其中并且将该反应加热至120℃。一旦达到该温度,在30分钟时间内将N-甲基甲磺酰胺(28.21g,259mmol)加入其中。在此温度下将反应保持18小时,然后将乙酸丁酯(330mL)和水(412mL)加入其中,将反应温度降低至75℃。在此温度下继续搅拌20分钟,然后将所得反应混合物转入分液漏斗中,并且将其放置10分钟以进行分离。将水层分离并且通过在60℃下搅拌15分钟,用乙酸丁酯(250mL)对其进行再提取。将有机层合并并且将1M NaOH水溶液(330mL)加入其中。在60℃下将该混合物搅拌20分钟,然后将下层水相分离。在真空中将所得有机层浓缩至原始体积的20%,然后使其冷却和结晶。通过过滤,粗固体得到分离(50.5g,轻微湿度),在甲醇(500mL)中对该物质进行重结晶、过滤并且在50℃下将其干燥至恒重,从而得到为白色结晶固体的标题化合物(30.54g,38%产率)。
1H NMR(400MHz;CDCl3)δ:1.32(6H,d),3.49(3H,s),3.55(3H,s),3.63(1H,m),7.16(2H,dd),7.77(2H,dd).Mp:122-125℃.
C13H17N3O2FSBr的HRMS计算值为401.0209,发现值为401.0225。
Claims (18)
1.一种制造式I化合物或者其药学上可接受的盐的方法,
包括使式II化合物,
其中L为离去基团和X为基团Z,基团Z为N-(甲基)甲磺酰基氨基,或者X为基团Y,基团Y为能够转化为基团Z的基团,与式III化合物反应,
其中
A选自以下基团(i)~(vii),
其中P1和P2独立地选自氢和羟基保护基,或者P1与P2合起来形成1,3-二羟基保护基;
P3为氢或者羟基保护基;
P4和P5独立地选自氢和羟基保护基,或者P4与P5合起来形成1,3-二羟基保护基,和P6和P7独立地为羟基保护基;或者P5与P6合起来形成1,3-二羟基保护基,和P4为氢或者羟基保护基,和P7为羟基保护基;
P8为氢或者羟基保护基;
P9为氢或者羟基保护基;
P10和P11独立地选自氢和羟基保护基,或者
P10与P11或P11与R4合起来形成1,3-二羟基保护基;
和除非另有说明,R1、R2、R3和R4独立地为羧基保护基;
该反应在催化有效量钯催化剂和碱存在下反应;
随后
(a)当X为基团Y时,将基团Y转化为基团Z;
随后
(b)当A为基团(i)时,以任何顺序进行以下步骤:
(1)当P1为羟基保护基时,除去保护基P1;(2)当P2为羟基保护基时,除去保护基P2;和(3)除去保护基R1;
(c)当A为基团(ii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称还原与碳-碳双键相邻的羰基;(2)当P3为羟基保护基时,除去保护基P3;和(3)除去保护基R2;
(d)当A为基团(iii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P4为羟基保护基时,除去保护基P4;(2)当P5为羟基保护基时,除去保护基P5;(3)除去保护基P6;和(4)除去保护基P7;
(e)当A为基团(iv)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P8为羟基保护基时,除去保护基P8;(2)不对称水合与酯基COOR3相邻的碳-碳双键;和(3)除去保护基R3;
(f)当A为基团(v)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)当P9为羟基保护基时,除去保护基P9;和(2)在碱性条件下进行水解;
(g)当A为基团(vi)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称水合环碳-碳双键;和(2)在碱性条件下进行水解;和
(h)当A为基团(vii)时,以任何顺序进行以下步骤:(1)不对称还原与基团COOR4相邻的碳-碳双键;(2)当P10为羟基保护基时,除去保护基P10;(3)当P11为羟基保护基时,除去保护基P11;和(4)除去保护基R4;
随后,当产品以游离酸形式获得时,任选使其形成式I化合物药学上可接受的盐,或者当产品以盐形式获得时,任选将该产品转化为不同的药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法,其中X为基团Z。
3.如权利要求1所述的方法,其中X为基团Y,选自羟基、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、苄基氨基、甲磺酰氨基、N-苄基甲磺酰基氨基、其中Rx为(1-6C)烷基、芳基、取代芳基的RxSO2O-和其中Ry为(1-6C)烷基、芳基或者取代芳基的RyC(O)O-。
5.一种制造式V化合物的方法,
其中P3为氢或者羟基保护基,X为如权利要求1或者3所定义的基团Y或者Z,和R2为羧基保护基,包括在催化有效量的钯催化剂存在下和在碱存在下,使如权利要求1所定义的式II化合物,其中X为如权利要求1或者3所定义的基团Y或者Z,和L为离去基团,与如权利要求1中所定义的式III化合物反应,其中A为如权利要求1所定义的基团(ii),其中P3为氢或者羟基保护基,和R2为羧基保护基。
9.一种制造式IX化合物的方法,
其中X为如权利要求1或者3所定义的基团Y或者Z,包括在催化有效量的钯催化剂存在下和在碱存在下,使如权利要求1所定义的式II化合物,其中X为如权利要求1或者3所定义的基团Y或者Z,和L为离去基团,与如权利要求1所定义的式III化合物反应,其中A为如权利要求1所定义的基团(vi)。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述钯催化剂为二(三-叔丁基膦)钯(0)。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述碱为氨或者N-甲基二环己基胺。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述反应在选自水、水与N,N-二甲基甲酰胺以及水与N,N-二甲基乙酰胺的溶剂中进行。
14.式IV化合物,
其中X为基团Y,选自羟基、氯、溴、碘、氨基、甲基氨基、苄基氨基、N-苄基甲磺酰氨基、其中Rx为(1-6C)烷基、芳基或者取代芳基的RxSO2O-,或者其中Ry为(1-6C)烷基、芳基或者取代芳基的RyC(O)O-;和P1与P2独立地选自氢或者选自以下的羟基保护基:(1-4C)烷基酯基、四氢吡喃基、叔丁基、甲氧基甲基或SiR3基团,其中各R基团相同或者不同,并且独立选自(1-6C)烷基、苯基和苯基(1-4C)烷基,且在后两个基团中苯基未被取代或具有卤素、(1-4C)烷氧基或(1-4C)烷基取代基;或者P1与P2合起来形成选自以下(a)至(d)的1,3-二羟基保护基:
其中Rw和Rx独立地为(1-4C)烷基,和Ry和Rz独立地为(1-4C)烷基,或者Ry和Rz中一个为(1-4C)烷基,且另一个为氢,或者Ry和Rz与它们连接的碳原子合起来形成环戊基、环己基或环庚基环;
和R1为(1-4C)烷基。
15.式II化合物,选自
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-羟基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氯嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲苯磺酰氧基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲基氨基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲磺酰基氨基嘧啶;
5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
5-碘-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
5-氯-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;和
5-三氟甲磺酰基氧基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-氨基嘧啶;
及其盐。
16.如权利要求15中所述的化合物,为5-溴-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶。
17.化合物2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶。
18.-种生产2-羟基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶的方法,所述方法包括
a)使4-氟苯甲酸乙酯与3-甲基-2-丁酮在甲苯中反应,从而得到1-(4-氟苯基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮的甲苯溶液;和
b)使所述甲苯溶液与脲和氯化氢的异丙醇溶液反应。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant |