JP5127460B2 - 化学的方法 - Google Patents

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Description

発明の詳細な説明
本発明は新規な化学的方法に関し、さらに詳細にはロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩、特にロスバスタチンカルシウムの製造のための新規な化学的方法、ならびに前記方法で使用される新規中間体及び新規中間体の製造のための方法に関する。
ロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩はＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、中でも高コレステロール血症及び混合性異常脂質血症の治療に使用される。ロスバスタチンカルシウムはＣＲＥＳＴＯＲ（商標）の商標名で販売されている。欧州特許出願公開番号（ＥＰＡ）０５２１４７１は（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸（ロスバスタチン）及びそのナトリウム塩及びカルシウム塩（ロスバスタチンカルシウム、下に図示されている）、及びそれらの製造のための方法を開示している。
Figure 0005127460
そこでは、ロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩を、メチル（３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−５−オキソ−６−トリフェニルホスホラニリデンヘキサノエートと４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドの縮合、続いての３−ヒドロキシ基の脱保護、５−オキソ基の不斉還元及び加水分解により得ている。
ロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩の製造についての他の方法がＷＯ００／４９０１４及びＷＯ０４／５２８６７に記載されている。ＷＯ００／４９１０４において該化合物及びその薬学的に許容できる塩は、塩基の存在下、ジフェニル［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イルメチル］ホスフィンオキシドとｔｅｒｔ−ブチル ２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］アセテートとの反応、続いての保護基の除去により得られている。ＷＯ０４／５２８６７は、１−シアノ−（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−４−オキソ−５−トリフェニルホスホラニリデンペンタンと４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−５−ピリミジンカルボキサルデヒドの縮合、引き続いての脱保護、４−オキソ基の不斉還元及び加水分解を開示している。
しかしながら、ロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩の製造についての代替方法を明らかにする引き続いた要求がある。こうした方法は、例えば、既知の方法と比較した場合、使用するのがより便利であり、大規模製造により適しており、より良い収率で生成物を与え、含まれる工程数が減少しており、より容易に単離される中間体を使用し、複雑な精製技術をより必要とせず、より安価な試薬を使用し、及び／又はより環境的に優しくあることができる。
ＷＯ０３／００４４５０（Ciba Specialty Chemicals）は、ヘプタン酸誘導体の製造についての方法、及びスタチン誘導体の合成における中間体としてのそれらの使用を開示している。ＷＯ０３／０１８５５５（Ciba Specialty Chemicals）は、フルバスタチンのようなインドール誘導体の製造のための方法を開示している。ＥＰ２５２４７６（Warner Lambert）は、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤である化合物及びそれらの合成についての方法を開示している。
我々は、ここでロスバスタチン及びその薬学的に許容できる塩を製造するために特に有用な方法を発見した。
本発明の第一の側面に従うと、式Ｉ
Figure 0005127460
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法が提供され、
その方法は、式ＩＩ
Figure 0005127460
（式中、Ｌは脱離基であり、ＸはＮ−（メチル）メチルスルホニルアミノ（ＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−）である基Ｚであるか、又はＸは基Ｚへ変換が可能な基である基Ｙである）
の化合物と式ＩＩＩ
Figure 0005127460
［式中、
Ａは下記の基（ｉ）〜（ｖｉｉ）
Figure 0005127460
（式中、Ｐ１及びＰ２は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；
Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ４及びＰ５は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ４はＰ５と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＰ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり；又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＰ４は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＰ７はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ８は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ９は水素又はヒドロキシ保護基であり；
Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；
及び特に記載しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立してカルボキシ保護基である）
から選択される］
の化合物との、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下及び塩基の存在下での反応；
続いて
（ａ）Ｘが基Ｙである場合、基Ｙを基Ｚへ変換すること；
続いて
（ｂ）Ａが基（ｉ）である場合、（１）Ｐ１がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ１の除去；（２）Ｐ２がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ２の除去；及び（３）保護基Ｒ１の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｃ）Ａが基（ｉｉ）である場合、（１）炭素−炭素二重結合に隣接するカルボニル基の不斉還元；（２）Ｐ３がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ３の除去；及び（３）保護基Ｒ２の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｄ）Ａが基（ｉｉｉ）である場合、（１）Ｐ４がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ４の除去；（２）Ｐ５がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ５の除去；（３）保護基Ｐ６の除去；及び（４）保護基Ｐ７の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｅ）Ａが基（ｉｖ）である場合、（１）Ｐ８がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ８の除去；（２）エステル基ＣＯＯＲ３に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉水素化；及び（３）保護基Ｒ３の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｆ）Ａが基（ｖ）である場合、（１）Ｐ９がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ９の除去；及び（２）塩基性条件下での加水分解；の工程を任意の順序で実施すること；
（ｇ）Ａが基（ｖｉ）である場合、（１）環炭素−炭素二重結合の不斉水素化；及び（２）塩基性条件下での加水分解；の工程を任意の順序で実施すること；及び
（ｈ）Ａが基（ｖｉｉ）である場合、（１）基ＣＯＯＲ４に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉還元；（２）Ｐ１０がヒドロキシ保護基ある場合、保護基Ｐ１０の除去；（３）Ｐ１１がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ１１の除去；及び（４）保護基Ｒ４の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
その後、生成物が遊離酸形態で得られた場合、場合により、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を形成することができること、又は、生成物が塩として得られた場合、場合により、生成物を異なった薬学的に許容できる塩に変換することができること；
を含んでなる。
誤解を避けるため、基Ａ（ｉ）中の、基ＯＰ１を有する炭素原子は式ＩＩＩの炭素−炭素二重結合に直接結合しており、基Ａ（ｉｉ）〜Ａ（ｖｉｉ）も同様の様式で結合されている。
基Ａの互変異性型が本発明の範囲内に含まれていることも理解されるであろう。例えば、Ａが基（ｖｉｉ）である場合（式中、Ｐ１１は水素である）、これは以下に示したケト型で存在することもできる。
Figure 0005127460
適したパラジウム触媒は、例えば、J. Am. Chem. Soc, 2001, 123, 6989-7000（この参照文献、及びより詳細にはそれに記載されているパラジウム触媒は、本明細書において援用される）に記載されているもの、及びいわゆるヘック（Ｈｅｃｋ）反応を実施するための類似のパラジウム触媒である。ヘック反応は、ある種のアリール及びヘテロアリールハライド（又はトリフレート又は酸クロリド）とアルケンをカップリングさせるため、当該技術分野では周知であるが、式ＩＩの全置換の立体的に障害のある６員ピリミジンでヘック反応を実施することができることを、驚くことに、発見した。
特に適したパラジウム触媒には、例えば、トリアルキルフォスフィンリガンド（Ｐｄ／Ｐ（アルキル）３）を有するもの、特にビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）が含まれる。Ｐｄ／Ｐ（アルキル）３触媒（式中、アルキル基がｔｅｒｔ−ブチルである）、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３及びＰ（ｔ−Ｂｕ）３の混合物、を使用することもできる。
用語「触媒的有効量」とは、式ＩＩの化合物の量に基づいて１モル％〜３０モル％、特に２モル％〜２０モル％、及びより特別には５モル％〜１０モル％の量を意味する。
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は一般に、約１対１の比でいっしょに反応させる。
一般には、反応はトルエン、ジフェニルエーテル及びポリ（エチレングリコール）、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド、及びより特別には水、及び水とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの２成分混合物、のような適した溶媒中で実施される。
一般には、反応は３０〜１１０℃、特に４０〜８０℃、及びより特別には５０〜６０℃の範囲の温度で実施する。
本発明の方法における使用に適した塩基には、例えば、アンモニアのようなアミン塩基、及び特に、化学量論的に、又は炭酸セシウムのような化学量論量の無機塩基を伴って触媒的に、使用されるＮ−メチルジシクロヘキシルアミンのようなかさ高い第三アミンが含まれる。
反応は、場合により、塩化テトラブチルアンモニウム又はテトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウムのようなテトラブチルアンモニウム塩の存在下で実施することもできる。
本発明の方法を実施するために適しているパラジウム触媒、溶媒及び塩基（場合によりテトラブチルアンモニウム塩の存在下）の特別の組み合わせには以下のものが含まれる：
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン；
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、塩化テトラブチルアンモニウム；
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム；
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、塩化テトラブチルアンモニウム；
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、塩化テトラブチルアンモニウム；
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水／ＤＭＦ（１：１）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水／ＤＭＦ（１：１）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、塩化テトラブチルアンモニウム；及び
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、水／ＤＭＦ（１：１）、アンモニア。
本明細書の前の部分で又は以下に脱離基Ｌと称されるものには、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＣｌ、−ＳＯ２Ｃｌ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＳＯ２Ｒｙ［式中、Ｒｙはアリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）］、が含まれ、特にクロロ、ブロモ、ヨード、−ＯＳＯ２ＣＦ３であり、及びより特別にはブロモである。
用語「基Ｚへ変換が可能な基」とは、一つ又はそれより多くの合成化学工程を実施することにより変換可能であって基Ｚを形成する、いずれかの官能基から基Ｙが選択されることを意味する。こうした変換が可能である適した基Ｙ、及びＹからＺへの変換を実施するために使用することが可能である合成化学工程は、例えば、John Wiley & Sons, Inc.から出版された、George R. Newkome and William W. Paudler によるContemporary Heterocyclic Chemistry及びJ. MarchによるAdvanced Organic Chemistry、第４版及び第５版、のような標準的な著作物に記載されているように、当該技術分野では周知である。こうした変換に適した典型的基Ｙ及び合成化学工程は、例えば、スキーム１〜５のいずれかに又は以下の実施例に例示されており、又はそれらから類推される。
本明細書の前の部分で又は以下に基Ｙと称されるものには、例えば、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、メタンスルホニルアミノ、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミノ、ＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］、ＲｙＣ（Ｏ）Ｏ−［式中、Ｒｙは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］が含まれる。特に適した基Ｙには、例えば、ヒドロキシ、クロロ、トシロキシ、アミノ、メチルアミノ及びメチルスルホニルアミノが含まれる。
本明細書において用語「アリール」には、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル及びインダニル、特にフェニルのような６〜１２個の原子を含有する単環式又は二環式芳香族炭化水素基が含まれる。用語「置換アリール」とは、一つ又はそれより多くの置換基、例えば１〜３個の置換基、より特別には１〜２個の置換基を有するアリール基を意味する。適した置換基には、例えば、（１〜４Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、（１〜４Ｃ）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）及びハロゲノ（クロロ、ブロモ又はヨードのような）が含まれる。
用語「ヒドロキシ保護基」及び「カルボキシ保護基」とは、本明細書の前の部分で及び以下において、（１〜４Ｃ）アルキルエステル基のような適した誘導体を形成することにより、反応からヒドロキシ又はカルボキシ基が保護されていることを意味する。ヒドロキシ保護基には、例えば、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル又はシリル基［例えば、式ＳｉＲ３のシリル基、式中、Ｒ基は同じでも異なっていてもよく、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル及びフェニル（１〜４Ｃ）アルキルから選択され、ここで後者二つのフェニル基は置換されていないか又はハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルコキシ又は（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有している］も含まれる。例えば、基ＳｉＲ３はトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを含む。ヒドロキシ及びカルボキシ基保護の適した手段の例（ならびに形成及び最終的脱保護）は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第３版, John Wiley & Sons, New York, 1999 、に見ることができる。本明細書の前の部分で又は以下に、１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する、Ｐ２と一緒になったＰ１、又はＰ５と一緒になったＰ４、又はＰ６と一緒になったＰ５、についての具体的な保護基には、本明細書において援用されるＥＰＡ０３１９８４５及びＧＢ２２４４７０５に記載されているものが含まれる。特に適した１，３−ジヒドロキシ保護基には、例えば、以下に図示した（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）が含まれ：
Figure 0005127460
式中、Ｒｗ及びＲｘは独立して（１〜４Ｃ）アルキルであり、及びＲｙ及びＲｚは独立して（１〜４Ｃ）アルキルであり、又はＲｙ及びＲｚの一つは（１〜４Ｃ）アルキルであってそして他方は水素であり、又はＲｙ及びＲｚはそれらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環を形成し、より特別にはＲｙ及びＲｚが両方ともメチルである（即ち、アセトニド保護基）基（ａ）である。Ｐ１１がＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する場合も、類似の保護基を使用することができる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４についての特に適した意義には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、特に後者、のような（１〜４Ｃ）アルキルが含まれる。
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させた後に一つより多くの保護基を除去する場合、式Ｉの化合物が得られることを可能にする任意の順序で保護基を除去できることが認識されるであろう。一つより多くの保護基の同時除去を可能にする、保護基及びそれらの除去の条件を選ぶことができることも認識されるであろう。しかしながら、式Ｉの化合物のラクトン化を避けるため、最終工程を非酸性条件下で実施することが好ましい。
適した薬学的に許容できる塩には、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モルホリン、ジエタノールアミン、トリス（２−ヒドロキシエチル）アミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンとの塩が含まれる。
Ａが基（ｉｉ）である場合、炭素−炭素二重結合に隣接するカルボニル基の不斉還元は、例えばジエチルメトキシボラン及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して実施することができる。反応は、例えば、アルコール−有機溶媒混合物中で実施することができる。アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール及びブタノールから選択することができる。非アルコール性有機溶媒は、例えば、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドから選択することができる。特に適した溶媒の組み合わせは、例えば、メタノール及びテトラヒドロフランである。反応は一般に、−１００℃〜２０℃、例えば、−８５℃〜−７０℃の温度で冷却下、１０分〜２０時間、例えば、３０分〜１０時間で実施される。
Ａが基（ｉｖ）である場合、炭素−炭素二重結合の不斉水素化は、例えば、本明細書において援用される、J. Org. Chem.、1993、58、2446-2453に記載されている方法からの類推により、約０℃のような−２０℃〜＋１０℃の範囲の温度で、テトラヒドロフランのような適した溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はヘキサメチルカリウムジシラジドのような塩基の存在下、ベンジルアルデヒドを使用して実施することができる。
Ａが基（ｖｉ）である場合、炭素−炭素二重結合の不斉水素化は、例えば、本明細書において援用されるＷＯ０２／０５５１９に記載されている方法からの類推により、ＬｉＯＨのような塩基の存在下でのアリルアルコール又はＮａＯＨのような塩基の存在下でのベンジルアルコールのような適したアルコールを使用し、続いて、酸性条件下、パラジウム／炭素又は水酸化パラジウム／炭素を使用した還元によって実施することができる。
Ａが基（ｖｉｉ）である場合、基ＣＯＯＲ４に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉水素化は、例えば、Ａ（ｉｉ）のカルボニル基の不斉還元について上に記載したものと同様の条件を使用して実施することができる。
可変の基（radical）又は基（group）の具体的な意義は以下のようである。こうした意義は本明細書の前の部分で又は以下に定義したいずれか他の意義、定義、請求項又は態様について適切な場合は使用することができる。
（１）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は一緒になってアセトニド保護基を形成する；
（２）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は両方とも水素である；
（３）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｉ）であり、Ｐ３はヒドロキシ保護基である；
（４）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｉ）であり、Ｐ３は水素である；
（５）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｉｉ）であり、Ｐ４〜Ｐ７は総てヒドロキシ保護基である；
（６）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｉｉ）であり、Ｐ４及びＰ５は両方とも水素であり、及びＰ６及びＰ７は同一の又は異なったヒドロキシ保護基である（例えば、メチル又はエチルのような（１〜４Ｃ）アルキル基）；
（７）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｖ）であり、Ｐ８はヒドロキシ保護基である（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））；
（８）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｉｖ）であり、Ｐ８は水素である；
（９）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｖ）であり、Ｐ９はヒドロキシ保護基である；
（１０）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｖ）であり、Ｐ９は水素である；
（１１）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｖｉ）である；
（１２）式ＩＩＩ中、Ａは基（ｖｉｉ）であり、Ｐ１０は水素であり、及びＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基である（例えば、Ｐ１１はＲ４と一緒になってアセトニド保護基である）。
例えば、実施例に例示したように、又は下記スキーム１〜５に示したように、又はそれらから類推することによって、式ＩＩの出発物質は得ることができ、そして基Ｚへの基Ｙの変換は実施することができる。式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｙである）を式ＩＩＩの化合物と反応させた場合、得られる中間体は基Ｌを有する（しかし、基−Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−Ａにより置き換えられている）スキーム１〜５に示した化合物を含むことが認識されるであろう。基Ｙは次に、スキーム１〜５に示した一つ又はそれより多くの合成化学工程を使用して基ＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−へ変換することができる。スキーム１〜５及び本明細書の他の部分において、以下の略語が使用される：
ＥｔＯＨ＝エタノール；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＯＴｓ＝トシロキシ；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
Figure 0005127460
Figure 0005127460
Figure 0005127460
Figure 0005127460
Figure 0005127460
式ＩＩＩの出発物質は、既知であるか、又は、例えば、既知の化合物又は構造的に類似した化合物を得るために使用された方法と類似の方法を使用して、又は以下の実施例に例示したように、又はそれらから類推することによって得ることができる。
Ａが基（ｉ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、Org. Lett. 2003, Vol.5, No.23, 4385-4388又はSynLett, 2003, page 215-218又はTetrahedron Letters, 2002、43(10)、1851-1854に記載されているように、又はそれらから類推して得ることができる。
Ａが基（ｉｉ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、ＷＯ０３／０４４５０に開示されているように、又はそれからの類推により、又は以下のようなJACS, 2000,page 8837に記載されている方法からの類推により：
Figure 0005127460
又は、以下のようなJ.Org.Chem. 1991, p.5752; Eur.J.Org.Chem. 1999, p.3421 及びＰＣＴ国際出願２００１００４３３６の開示から類推される対応するトリカルボニル化合物の還元により得ることができる。
Figure 0005127460
Ａが基（ｉｉｉ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、以下のように得ることができる。
Figure 0005127460
Ａが基（ｉｖ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、Org. Lett.2004、Vol.6、No.20、3465-3467に記載されているように、又は以下のように得ることができる。
Figure 0005127460
Ａが基（ｖ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、SynLett, 2003, page 215-218に記載されているように得ることができる。
Ａが基（ｖｉ）である式ＩＩＩの化合物は、Tetrahedron Lett., 2003, page 8081に記載されている方法から類推することにより得ることができる。
Ａが基（ｖｉｉ）である式ＩＩＩの化合物は、例えば、Synlett 1999, No.9、1435〜1437に記載されているように、又はそれから類推することにより得ることができる。
本発明のさらなる側面は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造を含んでなり、前記製造は、式ＩＩの化合物［式中、ＸはＮ−（メチル）メチルスルホニルアミノであり、及びＬは脱離基である］と式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は独立して水素又はヒドロキシ保護基から選択され、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し（特に式中、Ｐ１及びＰ２は一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及び特にＰ１及びＰ２は、Ｒｙ及びＲｚが両方ともメチルであり（即ち、アセトニド保護基）、本明細書で定義した基（ａ）を完成させる）、及びＲ１はカルボキシ保護基（（１〜４Ｃ）アルキルのような、及び特にはｔｅｒｔ−ブチル）である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び上記の塩基の存在下での反応を含んでなり；その後、保護基Ｐ１、Ｐ２及びＲ１を任意の順序で除去し；その後生成物が遊離酸で得られた場合、場合により式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を形成させ、又は生成物が薬学的に許容できる塩として得られた場合、場合により生成物を異なった薬学的に許容できる塩に変換する。この方法のさらなる態様は、ＸがＮ−（メチル）メチルスルホニルアミノであり、及びＬがブロモである式ＩＩの化合物が使用されることを含んでなる。さらなる態様は、後者の化合物を５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンから、例えば、トシル化（塩化トシルとの反応によるような）又は塩素化（オキシ塩化リンとの反応によるような）、続いての、塩基性条件下（例えば、水素化ナトリウムの存在下で）でのＮ−メチルメタンスルホンアミドとの反応により得ることを含んでなる。さらなる態様は、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンを２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンから得ることを含んでなる（例えば、ＤＭＦ中、Ｎ−ブロモスクシンイミドでのブロム化により）。さらなる態様は、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンを１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオンから得ることを含んでなる（例えば、酸性条件下での尿素との反応により）。さらなる態様は、後者の化合物を（１〜４Ｃ）アルキル４−フルオロベンゾエートから得ることを含んでなる（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、３−メチル２−ブタノンとの反応により）。さらなる態様は、Ｒ１の除去に先だって保護基Ｐ１及びＰ２が除去されることを含んでなる。
遊離酸形態で得られた式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩の形態への変換は、カルボン酸からの塩の形成について当該技術分野で周知のいずれかの方法を使用して実施することができる。塩形態で得られた式Ｉの化合物の異なった薬学的に許容できる塩へ変換は、塩の相互変換について当該技術分野で周知のいずれかの方法を使用して、例えば、水性条件下、水溶性カルシウム塩（塩化カルシウム又は酢酸カルシウムのような）での処理による、ナトリウム塩のカルシウム塩への変換を使用して、変換することができる（例えば、ＥＰ５２１４７１、ＷＯ００／４９０１４、ＷＯ０４／５２８６７及びＷＯ０４／１０８６９１に開示されているように）。遊離酸から塩への、又は塩から別の塩への変換は、系中（in situ）で、即ち、遊離酸又は最初の塩形態を前もって単離することなく実施することができ、そして例えば、実施例又は上記参照文献に例示されているように、一つ又はそれより多くの慣用的工程を含んでいてもよいことが認識されるであろう。
本発明のさらなる側面は、式ＩＶ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、Ｘは前に定義した基Ｚであり、及びＲ１はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造のための方法を含んでなり、その方法は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し（特に式中、Ｐ１及びＰ２は一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及び特にＰ１及びＰ２はＲｙ及びＲｚが両方ともメチルであり（即ち、アセトニド保護基）、本明細書で定義した基（ａ）を完成させる）、及びＲ１はカルボキシ保護基（（１〜４Ｃ）アルキルのような、及び特にはｔｅｒｔ−ブチル）である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び上記の塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる態様は、式ＩＩの出発物質は上記のように得られることである。
本発明のさらなる側面は、式ＩＶの化合物（式中、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＲ１はカルボキシ保護基である）の化合物の製造のための方法を含んでなり、前記方法は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し（特に式中、Ｐ１及びＰ２は一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及び特にＰ１及びＰ２は、Ｒｙ及びＲｚが両方ともメチルであり（即ち、アセトニド保護基）、本明細書で定義した基（ａ）を完成させる）、及びＲ１はカルボキシ保護基（（１〜４Ｃ）アルキルのような、及び特にはｔｅｒｔ−ブチル）である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び上記の塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式ＩＶの化合物の製造を含んでなる。式ＩＶの化合物は、本明細書に記載したように、保護基Ｐ１、Ｐ２及びＲ１の除去により式Ｉの化合物へ変換することができる。特別の態様において、Ｒ１の前にＰ１及びＰ２が除去される。
本発明のさらなる側面は、式ＩＶの新規化合物を含んでなり、式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＲ１はカルボキシ保護基である。式ＩＶの特別の化合物において、Ｘは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−ベンジルメタンスルホニルアミノ、ＲｘＳＯ２Ｏ−（式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである）、又はＲｙＣ（Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒｙは（１〜６Ｃ）アルキル、アリール又は置換アリールである）であり、及びＰ１及びＰ２は水素又はヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＲ１は（１〜４Ｃ）アルキルである。この化合物の群のうち、さらに具体的な独立した群は、（ｉ）Ｘがヒドロキシであるもの；（ｉｉ）Ｘがクロロであるもの；（ｉｉｉ）Ｘがアミノであるもの；（ｉｖ）Ｘがメチルアミノであるもの；（ｖ）ＸがＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）であるもの］、である。式ＩＶの特別な化合物には、例えば、以下のものが含まれる：
（１）Ｘがヒドロキシであり、Ｐ１及びＰ２が一緒になってアセトニド（−Ｃ（ＣＨ３）２−）保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルであるもの；
（２）Ｘがクロロであり、Ｐ１及びＰ２が一緒になってアセトニド（−Ｃ（ＣＨ３）２−）保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルであるもの；
（３）Ｘがアミノであり、Ｐ１及びＰ２が一緒になってアセトニド（−Ｃ（ＣＨ３）２−）保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルであるもの；
（４）Ｘがメチルアミノであり、Ｐ１及びＰ２が一緒になってアセトニド（−Ｃ（ＣＨ３）２−）保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルであるもの；及び
（５）Ｘはトシロキシであり、Ｐ１及びＰ２が一緒になってアセトニド（−Ｃ（ＣＨ３）２−）保護基を形成し、及びＲ１が（１〜４Ｃ）アルキル、特にｔｅｒｔ−ブチルであるもの。
本発明のさらなる側面は、式Ｖ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｘは前に定義した基Ｚであり、及びＲ２はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｉ）であり、Ｐ３は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＲ２はカルボキシ保護基である）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び上記の塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式Ｖ（式中、Ｐ３はヒドロキシ保護基であり、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＲ２はカルボキシ保護基である）の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｉ）であり、Ｐ３はヒドロキシ保護基であり、及びＲ２はカルボキシ保護基である）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式Ｖの化合物の製造を含んでなる。式Ｖの化合物は、前に記載したように、基Ｙを基Ｚに変換し、続いて（１）炭素−炭素二重結合に隣接するカルボニル基の不斉還元；（２）Ｐ３の除去；及びカルボキシ保護基Ｒ２の除去の工程を任意の順序で実施することにより式Ｉの化合物に変換することができる。特別の態様において、保護基の除去の前に不斉還元が実施される。
本発明のさらなる側面は、式Ｖの新規化合物を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＸは前に定義した基Ｚである）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、前に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｉｉ）であり、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩ（式中、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＸは前に定義した基Ｙである）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｉｉ）であり、Ｐ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ４はＰ５と一緒になって、又はＰ５はＰ６と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式ＶＩの化合物の製造を含んでなる。式ＶＩの化合物は、本明細書で記載したように、基Ｙを基Ｚに変換し、続いてＰ４、Ｐ５、Ｐ６及びＰ７の除去を任意の順序で実施することにより式Ｉの化合物に変換することができる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩの新規化合物を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、Ｘは前に記載した基Ｚであり、及びＲ３はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｖ）であり、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、及びＲ３はカルボキシ保護基である）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩ（式中、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、Ｘは前に記載した基Ｙであり、及びＲ３はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｉｖ）であり、Ｐ８はヒドロキシ保護基であり、及びＲ３はカルボキシ保護基である）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式ＶＩＩの化合物の製造を含んでなる。式ＶＩＩの化合物は、本明細書で記載したように、基Ｙを基Ｚに変換し、続いて（１）Ｐ８の除去；（２）エステル基ＣＯＯＲ３に隣接する炭素−炭素二重結合の不斉水素化；及び（３）Ｒ３の除去の工程を任意の順序で実施することにより式Ｉの化合物に変換することができる。特別の態様において、Ｐ８及びＲ３が除去される前に不斉水素化が実施される。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩの新規化合物を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩＩ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ９は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＸは前に定義した基Ｚである）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖ）であり、Ｐ９はヒドロキシ保護基である）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩＩ（式中、Ｐ９は水素又はヒドロキシ保護基であり、及びＸは前に定義した基Ｙである）の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖ）であり、Ｐ９はヒドロキシ保護基である）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式ＶＩＩＩの化合物の製造を含んでなる。式ＶＩＩＩの化合物は、本明細書で記載したように、基Ｙの基Ｚへの変換、続いて（１）もし存在するならば保護基Ｐ９の除去、及び（２）塩基性条件下での加水分解による環の開環、の工程を任意の順序で実施することにより、式Ｉの化合物に変換することができる。特別の態様において、Ｐ９はヒドロキシ保護基である。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＩＩの新規化合物を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＩＸ
Figure 0005127460
（式中、Ｘは前に定義した基Ｚである）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖｉ）である）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式ＶＩＸ（式中、Ｘは前に定義した基Ｙである）の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖｉ）である）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式ＩＸの化合物の製造を含んでなる。式ＩＸの化合物は、本明細書で記載したように、基Ｙの基Ｚへの変換、続いて（１）環炭素−炭素二重結合の不斉水素化、及び（２）塩基性条件下での加水分解の工程を任意の順序で実施することにより式Ｉの化合物に変換することができる。特別の態様において、不斉水素化を加水分解に先立って実施する。
本発明のさらなる側面は、式ＩＸの新規化合物を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式Ｘ
Figure 0005127460
（式中、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって、又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；Ｘは本明細書で前に定義した基Ｚであり；及びＲ４はカルボキシ保護基である）
の化合物の製造を含んでなり、その製造は、前に定義した式ＩＩの化合物（式中、Ｘは本明細書で前に定義した基Ｚであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖｉｉ）であり、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する）の、上記の触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、式Ｘ（式中、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって、又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；Ｘは本明細書で前に定義した基Ｙであり；及びＲ４はカルボキシ保護基である）の化合物の製造を含んでなり、その製造は、式ＩＩの化合物（式中、Ｘは前に定義した基Ｙであり、及びＬは脱離基である）と式ＩＩＩの化合物（式中、Ａは本明細書で前に示した基（ｖｉｉ）であり、Ｐ１０及びＰ１１は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１０はＰ１１と一緒になって、又はＰ１１はＲ４と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成する）の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる。この方法のさらなる別の独立した態様は、式ＩＩ、式中：
（ｉ）Ｘはヒドロキシであり；
（ｉｉ）Ｘはクロロであり；
（ｉｉｉ）Ｘはアミノであり；
（ｉｖ）Ｘはメチルアミノであり；
（ｖ）メタンスルホニルアミノ；及び
（ｖｉ）ＸはＲｘＳＯ２Ｏ−［式中、Ｒｘは（１〜６Ｃ）アルキル（メチル、エチル又はプロピルのような）、アリール（フェニルのような）又は置換アリール（トリルのような）である］である；
の化合物を使用する式Ｘの化合物の製造を含んでなる。式Ｘの化合物は、本明細書で記載したように、基Ｙの基Ｚへの変換、続いて（１）基ＣＯＯＲ４に隣接する炭素−炭素の不斉還元；（２）保護基の除去、の工程を任意の順序で実施することにより式Ｉの化合物に変換することができる。特別の態様において、Ｐ１１は水素である。
本発明のさらなる側面は、式Ｘの新規化合物を含んでなる。
本発明の独立したさらなる側面は、例えば、スキーム１〜５のいずれかに示した、又は以下の実施例に例示した、一つまたはそれより多くの化学反応を実施することにより、式ＩＩの出発物質が式ＸＩ
Figure 0005127460
の化合物から得られる、前に記載したいずれかの方法を含んでなる。特に、式ＩＩの化合物が５−ブロモ−２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンである場合、例えば、ＤＭＦ中のＮ−ブロモスクシンイミドでのブロム化により、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン（式ＸＩ）から得る。
本発明のさらなる側面は、式ＩＩの新規化合物を含んでなる。式ＩＩの具体的な新規化合物には、例えば、以下のものが含まれる：
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−ヒドロキシピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−クロロピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−トシロキシピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メタンスルホニルアミノピリミジン；
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；
５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；
５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；及び
５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−アミノピリミジン；及びそれらの塩。
本発明のさらなる側面は、例えば、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン（式ＸＩ）を含む、式ＩＩの化合物を得ることのための新規出発物質を含んでなる。
本発明のさらなる側面は、２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンの製造のための方法を含んでなり、前記方法は：
ａ）トルエン中のエチル−４−フルオロベンゾエートと３−メチル２−ブタノンの反応で１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオンをトルエン溶液として得ること；及び
ｂ）前記トルエン溶液と、尿素及び塩化水素のイソプロパノール中の反応；
を含んでなる。
都合よくは、単純な出発物質から出発する上記方法は、トルエンが両方の工程で溶媒として存在するので、中間体１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオンを単離する必要性を効率よく避けている。第二の工程は一般に、高温、例えば、約８０℃で実施する。この方法を実施するために適した条件は、付随する実施例に例示されている通りである。
本発明はさらに以下の実施例で例示されるが、それにより制限されるものではない。
実施例１
Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１．００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウム（０）（１３１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル６−ビニル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（６４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（０．５３０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を加熱し、窒素下、５０℃で４日間撹拌した。次に混合物を酢酸エチル（１１ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び酢酸（０．２ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）、次に食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮すると、いくらかの固形物を含有する黄色油状物を得た。この物質を酢酸エチルへの溶解を介してシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル含有イソヘキサンから２０％酢酸エチル含有ヘキサンへ徐々に増加させた、シリカカラム直径２５ｍｍ及び高さ２５０ｍｍ）により精製すると、式
Figure 0005127460
のｔｅｒｔ−ブチル ２−（（４Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｅ）−２−（４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチルメタンスルホンアミド）ピリミジン−５−イル）ビニル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル）アセテート（以後ＢＥＭと称する）を白色固形物として得た（２０４ｍｇ）。単離した生成物は、国際特許出願公開番号ＷＯ００／４９０１４に記載されている化合物ＢＥＭと分光学的に同一であった。
化合物ＢＥＭは次に、国際特許出願公開番号ＷＯ００／４９０１４（全体が本明細書において援用される）に記載されているごとく、以下のようにロスバスタチンカルシウムへ変換することが可能である。
ＢＥＭ（５．０ｇ）及びアセトニトリル（３５ｍｌ）の混合物を不活性雰囲気下、４０℃で撹拌した。生じた溶液に、３５℃〜４２℃に温度を維持しながら、３０分以上かけて０．０２Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に２５℃に冷却した。１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（９．５ｍｌ）を２５℃で撹拌しながら加え、混合物をさらに２５℃で１時間撹拌した。塩化ナトリウム（４．７ｇ）を加え、混合物を１時間以上かけて−５℃に冷却した。３．４〜４．０のｐＨを達成するために十分な１Ｍ塩酸（９．５ｍｌ）溶液及び塩化ナトリウム（２．４ｇ）を−５℃で加え、混合物をこの温度で５分撹拌した。混合物を−５℃で１０分放置すると２層となった。下層を分離し、廃棄した。残った溶液にアセトニトリル（６５ｍｌ）を−５℃で加え、混合物はフィルター剤を通して濾過した。４０％メチルアミンの水溶液（１．１ｍｌ）を−５℃で加え、混合物を４０分以上かけて３０℃まで温め、この温度で９０分維持した。混合物を次に４０分以上かけて０℃まで冷却し、この温度で９０分維持した。生じた固形物を濾過して集め、アセトニトリルで洗浄した（２ｘ１２ｍｌ）。式ＩＶ（Ｒ１＝ＭｅＮＨ３ ＋）の化合物のメチルアミン塩である固形物を真空下、３５℃で乾燥した（３．８７ｇ）。８％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液（５．４４ｍｌ）をメチルアミン塩（６．０ｇ）の脱ガス水（３０ｍｌ）の撹拌混合物に２０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を濾過し、２４ｍｌの蒸留物が得られるまで減圧下、４０℃で濃縮した。水（２４ｍｌ）を加え、再び２４ｍｌの蒸留物が得られるまで減圧下、４０℃で濃縮した。水（３０ｍｌ）を加え、塩化カルシウム二水和物（１．０３ｇ）の水（６ｍｌ）溶液を２０℃で滴下した。混合物を４５分撹拌し、生じた固形物を濾過した。固形物を水（３６ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥すると（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩を得た。
あるいは、化合物ＢＥＭは国際特許出願ＷＯ０４／１０８６９１（全体が本明細書において援用される）に記載されているごとく、ロスバスタチンカルシウムに、以下のように変換することができる。
ＢＥＭ（２０．０ｇ）を４０℃でアセトニトリル（１４０ｍｌ）に溶解し、次に３５℃に冷却した後、３５℃で塩酸（０．０２Ｍ、３５ｍｌ）を徐々に添加した。生じた溶液を反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次に２５℃に冷却した。水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、３８ｍｌ）を２５℃で加え、生じた混合物を反応が完了するまでこの温度で撹拌した。塩酸水溶液（１Ｍ）を加えて、溶液のｐＨをｐＨ９に調整した。およそ１００ｍｌのアセトニトリル／水が除去されるまで溶液を減圧下（５２ｍＢａｒ、≦４０℃）で蒸留した。水（１００ｍｌ）を加え、さらに１００ｍｌのアセトニトリル／水が除去されるまで蒸留を続けた。生じた混合物はフィルターパッドを通し、フィルターを水（３０ｍｌ）で洗浄し、濾液を４０℃に加熱した後、反応混合物を３８〜４１℃に維持しながら、２０分以上かけて塩化カルシウム二水和物（３．０７ｇ）の水（２９．５ｍｌ）溶液を加えた。
反応混合物を４０℃でさらに１５分撹拌し、次に２０℃に冷却してこの温度でさらに１５分撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄し（３ｘ５０ｍｌ）、乾燥させると、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩を得た（１５．８ｇ、収率８４％）。
及び以下のように変換することができる。
ＢＥＭ（２０．０ｇ）をアセトニトリル（１４０ｍｌ）に４０℃で溶解し、次に３５℃に冷却した後、３５℃で塩酸（０．０２Ｍ、３５ｍｌ）を徐々に添加した。生じた溶液を反応が完了するまで３５℃で撹拌し、次に２５℃に冷却した。さらにアセトニトリル（８ｍｌ）を加えた後、２５℃で水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、３８ｍｌ）を加え、生じた混合物は反応が完了するまでこの温度で撹拌した。塩酸水溶液（０．１Ｍ）を加え、およそｐＨ１０．５に溶液のｐＨを調整した。水及び塩酸（０．１Ｍ）（前のｐＨ調整工程から）を合わせた容量が１００ｍｌになるように水を加えた。次にトルエン（１２５ｍｌ）を加え混合物を４０℃で３０分撹拌した後、４０℃で１時間放置した。次に水性相を４０℃にて有機相から分離した。水性相を、容量が１３５ｍｌに減少するまで減圧下（５３ｍＢａｒ、≦４０℃）で蒸留した。生じた水性溶液はフィルターパッドを通して濾過し、フィルターを水で洗浄し、生じた水性溶液の総容量が１７０ｍｌとなるように水性反応溶液と混合した。この溶液を４０℃に加熱した後、反応混合物を３８〜４１℃に維持しながら２０分以上かけて、塩化カルシウム二水和物（３．０５ｇ）の水溶液（２９．５ｍｌ）を添加した。
反応混合物をさらに４０℃で１５分撹拌し、次に２０℃に冷却し、この温度でさらに１５分撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、水で洗浄し（３ｘ５３ｍｌ）、乾燥すると（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸カルシウム塩を得た（１４．７ｇ＠１００％ストレングス、収率８５％）。
1 H NMR δ: 1.21 (d+d, 6H) 1.32 (dt, 1H) 1.51 (dt, 1H) 2.00 (dd, 1H) 2.14 (dd, 1H) 3.42 (spt, 1H)＊ 3.45 (s, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.77 (m, 1H) 4.21 (q, 1H) 5.53 (dd, 1H) 6.51 (dd, 1H) 7.27 (t, 2H) 7.71 (dd, 2H) ［1H NMRは、d6 DMSO中、3％ w/v 溶液として実施した (ここで d5 DMSO=2.51δ)］。＊部分的に不明瞭。
出発物質Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを以下のようにして得た。
（ｉ）塩化水素の５Ｍ〜６Ｍイソプロパノール溶液（３８ｍＬ、１９４ミリモル）を、尿素（７．７８ｇ、１２９．６ミリモル）及び１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオン（８．４３ｇ、３２．４ミリモル）のエタノール（４９ｍＬ）撹拌混合物に加えた。反応混合物を４０時間還流し、−６℃に冷却した。生じた沈澱を濾過により集め、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。固形物を水（６０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に加えた。さらに固体炭酸水素ナトリウム（１６．４ｇ、１９５ミリモル）を少量ずつ加えた。混合物をアセトン（４０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を２：１酢酸エチル／アセトンで抽出した（３ｘ１２０ｍＬ）。有機相を合わせ、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、４．８ｇの４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（収率６４％）を得た；1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ TMS: 1.41 (6H, d, J=6.90Hz), 3.08 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.17 (2H, dd, J=8.60Hz, J=8.60Hz), 8.14 (2H, dd, J=6.65Hz, J=6.65Hz), 13.57 (1H, br. s) 。Mp: 215-217℃。HRMS:C13H13N2OFとした計算値：232.1012、実測値：232.0963；さらに精製することなく続いての反応で使用した。
（ｉｉ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．５０４ｇ、１９．６９ミリモル）を、４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（４．５７３ｇ、１９．６９ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に−８．５℃で加えた。混合物を１０分撹拌し、反応混合物を外界温度まで温めた。混合物を４時間撹拌し、酢酸エチル（８０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を４：１酢酸エチル／トルエン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機粗を合わせ、アセトン（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を食塩水（７５ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で濃縮すると（３ｘ４０ｍＬトルエン共沸で）、６．０３１ｇの５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（収率９８％）を得た；1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ TMS: 1.39 (6H, d, J=6.90 Hz), 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.60 Hz, J=8.60 Hz), 7.66 (2H, dd, J=8.70 Hz, J=5.40 Hz)。Mp:199℃で分解。HRMS:C13H12N2OFBrとした計算値：310.0117、実測値：310.0116；さらに精製することなく続いての反応で使用した。
（ｉｉｉ）塩化ホスホリル（５．００ｍＬ、５３．８ミリモル）を、５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（５．０２７ｇ、１５．２８ミリモル）に加え、９０℃の内部温度まで反応混合物を加熱した。混合物をこの温度で１５０分撹拌し、次に２５℃まで冷却した。反応混合物を氷（６０ｇ）、水（４０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の撹拌混合物中に滴下して（３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄）クエンチした。滴下完了後、炭酸水素ナトリウム（１３ｇ）を加えて中性を確実にした。混合物を次に酢酸エチルで抽出した（４ｘ７０ｍＬ）。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を珪藻土のパッドを通して濾過し、真空下で濃縮すると、５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンを得た（４．９８ｇ、収率９９％）；1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ TMS: 1.34 (6H, d, J=6.70 Hz), 3.64 (1H, m), 7.17 (2H, dd, J=8.65 Hz, J=8.65 Hz), 7.73 (2H, dd, J=8.80 Hz, J=5.20 Hz) 。Mp: 99-101℃。HRMS:C13H11N2FClBrとした計算値：327.9778、実測値：327.9752；さらに精製することなく続いての反応で使用した。
（ｉｖ）水素化ナトリウム（１．２０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、６０％鉱油懸濁）をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を加え、続いて５−ブロモ−２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン（４．９４４ｇ、１５．０ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を−７℃に冷却し、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．５８５ｇ、２２．５ミリモル）を加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を１７．５時間撹拌し、次に酢酸エチル（８０ｍＬ）、トルエン（１００ｍＬ）及び水（１２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）及びトルエン（３０ｍＬ）の混合物で抽出した。有機相を合わせ、水（２ｘ４０ｍＬ）そして次に食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を真空下で濃縮すると（２回、２０ｍＬのヘキサンで共沸）、Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た（５．５０ｇ、収率９１％）；1H NMR (400MHz) (CDCl3) δ TMS: 1.32 (6H, d, J=6.60 Hz), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.63 (1H, m), 7.16 (2H, dd, J=8.65 Hz, J=8.65 Hz), 7.77 (2H, dd, J=8.70 Hz, J=5.30 Hz) 。Mp:122-125℃。HRMS:C13H17N3O2FSBrとした計算値：401.0209、実測値：401.0225；さらに精製することなく続いての反応で使用した。
Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドへの別の経路は以下のようである。
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール
Figure 0005127460
この実験に使用した容器は、使用に先立ってトルエン蒸留を実施することにより十分に乾燥させた。新鮮なトルエン（１００ｍＬ）及びカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）を容器に入れ、撹拌してスラリーを形成させた。混合物を−９℃に冷却し、３−メチル−２−ブタノン（３．６３ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−５℃に温め３０分撹拌した。エチル−４−フルオロベンゾエート（６．２５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ）に溶解し、シリンジを介して加え、続いて少量のトルエン（１ｍｌ）でラインを洗浄した。混合物を０℃で１０分撹拌し、１０℃に温め、そしてこの温度で一夜撹拌した。可動性スラリーを２５℃に温め、酢酸（４．４ｍＬ）を加え、続いて水（３７．５ｍＬ）を加えた。混合物を５分間十分に撹拌し、そして次に放置した。下層を排出し、廃棄した。５％炭酸水素ナトリウム溶液（１６ｍＬ）を上層に加え、５分撹拌し、そして次に放置した。水性下層を排出し有機上層を水（５ｍＬ）で２回洗浄した。
残ったトルエン溶液を共沸蒸留により乾燥し（配置されたディーン−スタークトラップで還流する）、そして溶液を６０℃に冷却した。尿素（５．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）及びイソプロパノール（２０ｍＬ）を加え、塩酸（５〜６Ｍイソプロパノール溶液、３２．３ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）の添加の間、激しく撹拌した。溶液を８０℃に加熱し、４８．５時間撹拌した後、さらに塩酸のイソプロパノール溶液（２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。総計で８０℃にて１１２時間後、混合物を６０℃に冷却して水（５０ｍＬ）を加えた。１５分撹拌した後、混合物を放置し、水性下層を排出し保持した。水相を撹拌し、ｐＨ＝７になるまで、炭酸水素ナトリウム（６．９ｇ）を少量ずつ加えた。溶液から生成物が結晶化し、溶液を２０℃に冷却した。固形物を濾過し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、そして真空乾燥オーブン中５０℃で一夜乾燥した。４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（４．９２ｇ）が白色粉末として、総収率５６％で単離された；1H NMR (400MHz; CDCl3) δ:1.41 (6H, d), 3.08 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.17 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 13.57 (1H, br. s) 。Mp: 215-217℃。HRMS:C13H13N2OFとした計算値：232.1012 、実測値：232.0963；さらに精製することなく続いての反応で使用した。
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール
Figure 0005127460
４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（８．００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１００ｍＬ）を反応器に加えた。懸濁液を撹拌し、−３℃に冷却してＮ−ブロモスクシンイミド（６．２５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃まで温め、一夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、結晶性混合物を１時間撹拌した後濾過した。単離した固形物を水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、固形物を５０℃の真空オーブンで乾燥した。５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（１０．４５ｇ、収率９７％）を白色固形物として得た；
1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.39 (6H, d), 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.66 (2H, dd) 。Mp: 199℃で分解。HRMS:C13H12N2OFBrとした計算値：310.0117 、実測値：310.0116：さらに精製することなく続いての反応で使用した。
Ｎ−（５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Figure 0005127460
５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン−２−オール（６２．２ｇ、１９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．８３ｇ、２５９ｍｍｏｌ）及び酢酸ブチル（４３５．４ｍＬ）を２Ｌの多口フラスコに加え、４２℃で撹拌／加熱した。次に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（４１．８３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を、温度を≦４５℃に維持しながら５０分以上かけて少量ずつ加えた。反応物をこの温度で２．５時間撹拌すると、その時点でＬＣＭＳは所望の中間体（ＭＨ＋＝４６７）のみが存在することを示した。次に炭酸カリウム（４１．２５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）及び酢酸ブチル（１８６．６ｍＬ）を加え、反応液を１２０℃に加熱した。この温度でＮ−メチルメタンスルホンアミド（２８．２１ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて加えた。反応液をこの温度に１８時間保ち、次に酢酸ブチル（３３０ｍＬ）及び水（４１２ｍＬ）を加え、反応温度を７５℃まで下げた。この温度で２０分撹拌を続け、反応混合物を分液ロートに移し、１０分放置して分離させた。水性層を分離し、６０℃で１５分撹拌することにより酢酸ブチル（２５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３３０ｍＬ）を加えた。この混合物を６０℃で２０分撹拌し、次に水性下層を分離した。有機層をもとの容量の２０％まで真空下で濃縮し、放置して冷却すると結晶化した。粗固形物を濾過して単離し（５０．５ｇ、わずかに湿っていた）、この物質をメタノール（５００ｍＬ）から再結晶し、濾過し、一定重量になるまで５０℃で乾燥させると、標題化合物を白色結晶性固形物として得た（３０．５４ｇ、収率３８％）。 1H NMR (400MHz; CDCl3) δ: 1.32 (6H, d), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.63 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.77 (2H, dd). Mp: 122-125℃。HRMS:C13H17N3O2FSBrとして計算値：401.0209 、実測値：401.0225。

Claims (9)

  1. 式Ｉ
    Figure 0005127460
    の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の製造のための方法であって、
    式ＩＩ
    Figure 0005127460
    ［式中、Ｌは脱離基であり、ＸはＮ−（メチル）メチルスルホニルアミノ（ＣＨ３ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）−）である基Ｚである］
    の化合物と式ＩＩＩ
    Figure 0005127460
    ［式中、
    Ａは下記の基（ｉ）
    Figure 0005127460
     であり、
    Ｐ１及びＰ２は水素及びヒドロキシ保護基から独立して選択され、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し；
    及び特に記載しない限り、Ｒ１ はカルボキシ保護基である］
    の化合物との、触媒有効量のパラジウム触媒の存在下及び塩基の存在下での反応；
    続いて、
    （ｂ）Ａが基（ｉ）である場合、（１）Ｐ１がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ１の除去；（２）Ｐ２がヒドロキシ保護基である場合、保護基Ｐ２の除去；及び（３）保護基Ｒ１の除去；の工程を任意の順序で実施すること；
    その後、生成物が遊離酸形態で得られた場合、場合により、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を形成することができること、又は、生成物が塩として得られた場合、場合により、その生成物を異なった薬学的に許容できる塩に変換することができること；
    を含んでなる方法。
  2. 式ＩＶ
    Figure 0005127460
    ［式中、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、Ｘは請求項１に定義した基Ｚであり、及びＲ１はカルボキシ保護基である］
    の化合物の製造のための方法であって、
    請求項１に定義した式ＩＩの化合物［式中、Ｘは請求項１に定義した基Ｚであり、及びＬは脱離基である］と請求項１に定義した式ＩＩＩの化合物［式中、Ａは請求項１に定義した基（ｉ）であり、Ｐ１及びＰ２は独立してヒドロキシ保護基であり、又はＰ１はＰ２と一緒になって１，３−ジヒドロキシ保護基を形成し、及びＲ１はカルボキシ保護基である］の、触媒的に有効量のパラジウム触媒の存在下、及び塩基の存在下での反応を含んでなる、前記方法。
  3. パラジウム触媒がビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 塩基がアンモニア又はかさ高い第三アミンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 反応が、水、水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び、水及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、から選択される溶媒中で実施される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 式ＩＩの化合物であって、
    ５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
    ５−ヨード−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；
    ５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；及び
    ５−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジン；から選択される化合物、
    及びそれらの塩。
  7. ５−ブロモ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）ピリミジンである、請求項６に記載の化合物。
  8. 化合物２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジン。
  9. ２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピルピリミジンの製造のための方法であって、
    ａ）トルエン中のエチル−４−フルオロベンゾエートと３−メチル２−ブタノンの反応で１−（４−フルオロフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオンをトルエン溶液として得ること；及び
    ｂ）前記トルエン溶液と、尿素及び塩化水素のイソプロパノール中の反応；
    を含んでなる、前記方法。
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