TWI432435B - 作為合成中間物之噻唑基－吡唑并嘧啶化合物及相關合成方法 - Google Patents

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Sathish Kumar Boini
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Lilly Co Eli
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Description

作為合成中間物之噻唑基-吡唑并嘧啶化合物及相關合成方法
本發明係關於一種新穎中間物及噻唑基-吡唑並嘧啶化合物之合成法，其最終化合物係適用作治療某些精神異常及神經內分泌病症之CRF-1受體拮抗劑。
促腎上腺皮質素釋放因子(CRF)為下視丘肽激素，其亦具有與腦中神經傳遞質或神經調節物質作用一致之寬廣範圍的生理效應。CRF已與多種精神異常及神經性疾病有關，包括酒精及藥物濫用及相關戒斷症狀以及抑鬱症及焦慮。CRF-1受體拮抗劑尤其與酒精依賴性及抑鬱症之治療有關。
已發現某些噻唑基-吡唑並[1,5-a ]嘧啶尤其適合作為CRF-1拮抗劑，例如7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶及7-(1-丙基-丁基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶，如WO 2008/036579中所述般。與不同底物之銅催化芳基化反應的最新進展已描述於J. Am. Chem. Soc.,vol. 130,pg. 1128-1129(2008)中。
本發明提供一種新穎合成中間物及利用該等中間物以更經濟及以更高產率來製備噻唑基-吡唑並[1,5-a ]嘧啶CRF-1受體拮抗劑之合成法。相較於先前已知之合成法，此刻主張之方法的某些實施例亦避免使用誘突變物質及環境有毒觸媒，例如彼等WO 2008/036579中所揭示者。
在本發明之一態樣中，提供一種式I化合物
其中：R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基。
在一較佳實施例中，R1 與R2 各為乙基。在第二較佳實施例中，R1 與R2 各為正丙基。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備式II化合物之合成法
其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基，其包含下列步驟
i)在鹵化銅觸媒、選自1,10-二氮雜菲與聯吡啶之配位基及選自K3 PO4 與Cs2 CO3 之鹼的存在下，式III化合物
或其鹽與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應以形成式I化合物(如上)；及
ii)在適當無機鹼的存在下，式I化合物與嗎啉或其鹽反應。
在本發明此態樣之一較佳實施例中，R1 及R2 各為乙基。在本發明此態樣之第二較佳實施例中，R1 及R2 各為正丙基。
適當的鹵化銅觸媒包括CuI、CuBr及CuCl。以CuCl為較佳。
銅配位基之使用可促進銅離子之有效催化。在本方法中，1,10-二氮雜菲與聯吡啶均為有效配位基。以1,10-二氮雜菲為較佳。當使用聯吡啶時，為得高產率，需要較高莫耳百分比之聯吡啶與銅，例如約0.9至約1.1當量，如約1當量聯吡啶，及約0.5至約1.1當量之銅源，如約1當量銅源，其中以CuCl為較佳。
當利用1,10-二氮雜菲時，可以催化量有效地使用之及催化量之銅源，例如各約5-50莫耳百分比(0.05-0.50當量)，其中CuCl為較佳銅源。在一實施例中，1,10-二氮雜菲及銅觸媒(如CuCl)係以約5-50莫耳百分比(0.05-0.50當量)使用。在另一實施例中，1,10-二氮雜菲及銅觸媒(如CuCl)係以約10±1莫耳百分比(0.10當量)使用。在另一實施例中，1,10-二氮雜菲及銅觸媒(如CuCl)係以約30±1莫耳百分比(0.30當量)使用。
步驟i)之反應係鹼驅動並對所選之鹼敏感。二-氯噻唑試劑係不耐鹼及溫度，且若所選之鹼太強及/或反應溫度太高(例如以第三丁氧基鋰或第三丁氧基鉀及/或在大於約120℃之溫度下)，其容易降解。因而，步驟i)之適合鹼為K3 PO4 及CS2 CO3 ，其中以Cs2 CO3 為較佳。同樣，步驟i)之反應較佳係在約80至120℃之溫度下進行。
步驟i)之反應對所選溶劑較不敏感，其中適當溶劑為非質子溶劑，例如1,4-二噁烷、2-MeTHF、DMAC、CPME、丙腈、2-MeTHF/DMAC、n-BuOAc及DMF。較佳係比例在70/30至80/20範圍內之2-MeTHF/DMAC的共溶劑系統，例如80/20之2-MeTHF/DMAC。
步驟ii)之反應對所選之無機鹼及溶劑較不敏感。適當的鹼包括K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K3 PO4 、NaOH等。以K2 CO3 及K3 PO4 為較佳，其中以K2 CO3 為特佳。
用於步驟ii)之反應的適合溶劑包括大部分極性溶劑，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈、2-MeTHF及嗎啉。較佳係嗎啉，因為其在步驟ii)之反應中係極佳溶劑與反應物。
步驟ii)之反應的較佳反應溫度為約60-120℃。
在本發明之一較佳實施例中，該合成法包括下列步驟：
i)在CuCl、1,10-二氮雜菲及選自K3 PO4 與Cs2 CO3 之鹼的存在下，式III化合物
或其鹽(其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基)與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應，形成式I化合物(如上)；及
ii)在K2 CO3 的存在下，式I化合物與嗎啉或其鹽反應。
在本方法之此實施例中，更佳係步驟i)之反應係使用約5-50莫耳百分比、尤其約30莫耳百分比之CuCl及約5-50莫耳百分比、尤其約30莫耳百分比之1,10-二氮雜菲，其中以2-MeTHF/DMAC(尤其約80/20之2-MeTHF/DMAC)作為溶劑系統，且該反應係在約80至120℃下進行，及步驟ii)之反應係使用嗎啉作為溶劑及K2 CO3 作為鹼。
在本發明之另一態樣中，提供一種製備下式化合物之合成法
其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基，其包含下列步驟
i)在適合溶劑的存在下，下式化合物
或其鹽與過量之嗎啉或其鹽反應。
在本發明此態樣之一實施例中，提供一種製備下式化合物之合成法
其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基，其包含下列步驟
i)在鹵化銅觸媒、選自1,10-二氮雜菲與聯吡啶之配位基及選自K3 PO4 與Cs2 CO3 之鹼的存在下，下式化合物
或其鹽與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應，形成下式化合物
ii)在適合溶劑中，步驟i)之產物與過量之嗎啉或其鹽反應。
在本發明之此態樣中，各種非質子溶劑均適用，但較佳溶劑為2-MeTHF及2-丙醇。在一較佳實施例中，使用2-丙醇作為溶劑。令人驚訝地發現相較於所測試之先前溶劑系統，2-丙醇之使用可縮短反應時間約三倍。亦令人驚訝地發現，即使在競爭親核性醇的存在下，2-丙醇之使用可以高純度提供所需胺化產物。2-丙醇之使用亦可藉使從此溶劑直接結晶而進一步簡化最終產品之逐漸完成，因此避免在結晶前另外更換溶劑。
在本發明之此態樣中，亦令人驚訝地發現嗎啉可在胺化反應中用作適當的鹼，因此無需其他鹼來驅動反應。另外，提高產率並維持最終產品之品質。減少嗎啉的用量亦有利於產物之最終處理。在一實施例中，其中2-MeTHF係用作溶劑，反應係以約4.0與6.0當量間(如約5.35當量)的嗎啉或其鹽進行。在另一2-丙醇用作溶劑之實施例中，反應係以約3.0與約4.0當量間(如約3.3當量)之嗎啉或其鹽進行。
因此，在本發明之一實施例中，提供一種製備下式化合物之合成法
其包含下列步驟
i)在氯化銅、1,10-二氮雜菲與Cs2 CO3 的存在下，下式化合物
或其鹽與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應，形成下式化合物
ii)在2-丙醇作為溶劑下，步驟i)之產物與過量嗎啉或其鹽反應。
本申請案中所用之縮寫如下：
CPME係指環戊基甲基醚。
DMAC係指N,N-二甲基乙醯胺。
DMF係指二甲基甲醯胺。
EtOAc係指乙酸乙酯。
2-MeTHF係指2-甲基四氫呋喃。
2-MeTHF/DMAC系統係指共溶劑體系中比例在約70/30及約80/20間之2-甲基四氫呋喃及N,N-二甲基乙醯胺。
n-BuOAc係指乙酸正丁酯。
XRPD係指X射線粉末繞射。
DSC係指差示掃描熱量法。
本發明合成法之其他較佳實施例係如下列實例中所述般。
實例 實例1：7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶
將7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(1.03g，3.00mmoles)、K3 PO4 (1.95g，9.00mmoles)、2,4-二氯噻唑(0.58g，3.75mmoles)、1,10-二氮雜菲(0.05g，0.30mmoles)及無水DMAC(5mL)加入一裝配有磁性攪拌棒、熱電偶及N2 入口之圓底燒瓶中。用N2 (氣體)使黃色非均質反應混合物脫氣30分鐘，然後加入一份CuI(0.06g，0.30mmoles)，隨後再用N2 (氣體)脫氣30分鐘。在120℃下攪拌該反應混合物約6小時。將反應混合物隔夜冷卻至室溫，添加甲苯(10mL)並攪拌1小時。經由以甲苯(10mL)洗提之矽膠純化混合物。用1M HCl(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)提取並在低壓下濃縮，產生一黃色固體。從甲醇(5mL)再結晶該固體，產生呈黃色結晶固體之標題化合物。(0.78g、70%產率、藉由LC量得純度>99%)MS(ES)=369(M+1)。1 H NMR(CDCl3 )=6.5(1H,s);3.6(1H,m);2.6(3H,s);2.5(3H,s);1.9(4H,m);0.9(6H,t)。
實例2：7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶
將7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(0.37g，1.00mmoles)、K2 CO3 (0.28g，2.00mmoles)及無水嗎啉(3mL)加入一裝配有磁性攪拌棒及N2 入口之圓底燒瓶中。在100℃下攪拌黃色混合物約4小時，此段時間間反應變成均質。冷卻反應混合物至室溫，加入H2 O(10mL)並在室溫下隔夜攪拌非均質反應混合物。藉由過濾收集黃色固體，以H2 O洗滌並讓其隔夜風乾，產生粗標題化合物(391mg)。從異丙醇(3mL)再結晶，產生呈淡黃色結晶固體之標題化合物(380mg、90.6%產率、藉由LC量得>99%)。MS(ES)=420(M+1)。1 H NMR(CDCl3 )=6.45(1H,s);3.81(m,4H);3.62(1H,m);3.50(m,4H);2.6(3H,s);2.45(3H,s);1.85(4H,m);0.9(6H,t)。
實例3：
實例1之反應係以各種其他觸媒、配位基、鹼及溶劑進行，發現此等對7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶之產率具有下列影響。(見表1-4)。
(在含有1.2mmol 2,4-二氯噻唑、1mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶、0.5mmol CuI、0.5mmol配位基及含2.1mmol Cs2 CO3 溶於4mL DMAC之並列反應器中進行反應。反應係在N2 下脫氣30分鐘，然後在N2 下80℃及100℃之間隔夜加熱。%產物係以HPLC曲線下產物峰之總面積百分比量得。更長反應時間係顯示於括弧中)
(在含有1.2mmol 2,4-二氯噻唑、1mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶、0.25mmol CuI、0.25mmol 1,10-二氮雜菲及2.1mmol Cs2 CO3 溶於3mL所指溶劑中之並列反應器中進行反應。反應係在N2 下脫氣30分鐘，然後在N2 下100℃隔夜加熱。%產物係以HPLC曲線下產物峰之總面積百分比量得。)
(在含有1mmol 2,4-二氯噻唑、1mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶、0.05mmol CuX、0.01mmol 1,10-二氮雜菲及3當量K3 PO4 溶於3mL DMAC中之並聯反應器中進行反應。反應係在N2 下脫氣30分鐘，然後在N2 下100℃隔夜加熱。%產物係以HPLC曲線下產物峰之總面積百分比量得。)
(在含有1mmol 2,4-二氯噻唑、1mmol 7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶、0.1mmol CuI、0.1mmol 1,10-二氮雜菲及2.1mmol鹼之並聯反應器中進行反應並在添加3mL DMAC之前脫氣30分鐘。反應係在N2 下脫氣10分鐘，然後在N2 下100℃隔夜加熱。%產物係以HPLC曲線下產物峰之總面積百分比量得。)
實例4：嗎啉在作為溶劑之2-MeTHF中用作反應物與鹼
將7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(15.2g，41.16mmoles)加入250mL三頸圓底燒瓶中，繼以添加2-MeTHF(61mL，4.0體積)，在約20℃下攪拌黃棕色漿液5分鐘。然後以2-5分鐘添加嗎啉(19g，218.18mmoles)。加熱內容物至回流並在回流下維持12小時。將漿液冷卻至25℃，繼以添加2-MeTHF(53mL，3.5體積)及水(38mL，2.5體積)。將反應混合物升溫至40℃，其中均質溶液後形成清晰兩層。分離各層，過濾有機層並在大氣壓下濃縮至3體積。添加4體積之2-丙醇(61mL)。將溶液濃縮至~3體積，繼以添加4體積之2-丙醇(61mL)，再濃縮至~3體積，繼以另添加6體積之2-丙醇(91mL)，並回流15分鐘。將澄清液逐漸冷卻至75℃，以在2mL 2-丙醇中製成漿液之0.45g 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶接種，另用2mL 2-丙醇洗滌並移入結晶燒瓶中。將漿液冷卻至0-5℃，保持1小時，過濾之並用2-丙醇(30mL，2體積)洗滌產物。在60℃下真空爐中乾燥固體，產生16.92g 7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶。藉由HPLC分析之產物純度為100.00%。產物之XRPD及DSC數據係與參考樣品一致。MS(ES)=420(M+1)。
實例5：嗎啉在作為溶劑之2-丙醇中兼用作反應物與鹼
將7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(11.64mmoles)加入100mL三頸圓底燒瓶中，繼以添加2-丙醇(16mL，3.72體積)。在約20℃下攪拌黃棕色漿液5分鐘。然後以2-5分鐘添加嗎啉(3.3g，37.84mmoles)。回流內容物6小時。將漿液冷卻至25℃。添加2-丙醇(32mL，7.44體積)及水(8.6mL，2.0體積)並將混合物升溫至70-75℃，過濾且在大氣壓下濃縮至~9體積。將澄清液逐漸冷卻至55℃，用在0.5mL 2-丙醇中製成漿液之0.06g晶質7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶接種，另用0.5mL 2-丙醇洗滌並添加至結晶燒瓶中。將漿液冷卻至0-5℃，保持1小時，過濾並用2-丙醇(9mL，2.1體積)洗滌產物。在真空及60℃下抽乾，產生4.6g乾7-(1-乙基-丙基)-3-(4-氯-2-嗎啉-4-基-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(88.8%產率，藉由HPLC分析之純度為99.88%)。MS(ES)=420(M+1)。
實例6：7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶
將7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(10g，29.17mmoles)、2,4-二氯噻唑(5.2g，33.76mmoles)、碳酸銫(19.9g，61.07mmoles)及1,10-二氮雜菲(1g，5.5mmoles)加入250mL三頸圓底燒瓶中，繼以添加2-MeTHF(36mL，3.6體積)。以氮氣使反應混合物脫氣，然後抽空。連續添加氯化亞銅(0.57g，5.7mmoles)、DMAC(10mL，1體積)及2-MeTHF(4mL，0.4體積)。用氮氣使反應混合物脫氣，然後抽真空。回流內容物20小時。將反應混合物冷卻至~70℃並添加2-MeTHF(100mL，10體積)。在70℃下過濾該內容物並在約65-72℃下以2-MeTHF(80mL，8體積)洗滌殘留濾餅。將濾液移入分液漏斗並用水提取。分離有機層並用稀釋HCl洗滌。所得有機層係經Darco G60處理，熱過濾(60℃)之。在大氣壓下濃縮濾液至~2.8體積。添加25mL 2-丙醇，繼以再濃縮至~2.8體積。另添加25mL 2-丙醇，同樣繼以再濃縮至~2.8體積。最後，添加48mL 2-丙醇。將內容物冷卻至-7℃，在-7℃下保持1小時，過濾之並用20mL冷2-丙醇洗滌之。產物係經抽乾，然後在60℃下真空乾燥之，產生9.41g 7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(藉由HPLC分析之產物純度為95.88%)。MS(ES)=369(M+1)。
實例7利用1,4-二噁烷溶劑及CuCl觸媒合成7-(1-乙基-丙基)-3-(2,4-二氯-噻唑-5-基)-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶
在N2 下將二噁烷(9.06X)、Cs2 CO3 (2.00X)、7-(1-乙基-丙基)-3-碘基-2,5-二甲基-吡唑並[1,5-a]嘧啶(1.0當量)、2,4-二氯噻唑(0.54當量)加至反應器中。用N2 淨化反應器三次，用N2 脫氣0.5-1小時，然後在N2 下添加1,10-二氮雜菲(0.3當量)及CuCl(0.3當量)，再用N2 脫氣0.5-1小時。在N2 下將反應器加熱至100℃-110℃。在100℃-110℃下攪拌混合物22-24小時。冷卻至10-20℃並添加水(10V)與CH3 OH(5V)，在10-20℃下攪拌混合物1-1.5小時。過濾懸浮液，使濕濾餅再懸浮於水中，在10-20℃下攪拌1-1.5小時，並再次過濾懸浮液。在N2 下將該濕濾餅加入正庚烷(16V)與EtOAc(2V)中。在N2 下將反應器加熱至40℃-50℃。
在40℃-50℃下添加活性碳(0.1X)。在N2 下將反應器加熱至55℃-65℃並在55℃-65℃下攪拌1-1.5小時。在40-55℃下經由矽藻土(0.4X)過濾懸浮液。用正庚烷(2.5V)洗滌濾餅。將濾液移入另一反應器中。添加EtOAc(10V)及用2N HCl(10V)洗滌有機層三次，繼以用水(10X，10V)洗滌兩次。在低於50℃下濃縮該有機層至3-4V。將混合物加熱至80-90℃。在此溫度下攪拌混合物40-60分鐘。將該混合物冷卻至0-5℃，在0-5℃下攪拌1-1.5小時並過濾之。用正庚烷(1V)洗滌濾餅並在45-50℃下真空乾燥8-10小時。在N2 下，將粗產品溶於2-丙醇(7.5V)中並用2-丙醇再結晶。在45℃-50℃下真空爐中乾燥濾餅10-12小時(55-80%產率)。1 H NMRδ6.537(s,1H),3.591-3.659(m,1H,J=6.8Hz),2.593(s,3H),2.512(s,3H),1.793-1.921(m,4H),0.885-0.903(m,6H)。

Claims (18)

  1. 一種下式化合物 其中：R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1 及R2 各為乙基。
  3. 一種製備下式化合物之合成法 其中R1 與R2 獨立地乙基或正丙基，包含下列步驟i)在鹵化銅觸媒、選自1,10-二氮雜菲與聯吡啶之配位基及選自K3 PO4 與Cs2 CO3 之鹼的存在下，下式化合物 或其鹽與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應，形成下式之化合物 ii)在選自K2 CO3 、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K3 PO4 及NaOH之無機鹼的存在下，步驟i)之產物與嗎啉或其鹽反應。
  4. 如請求項3之方法，其中R1 與R2 各為乙基。
  5. 如請求項3或4之方法，其中該鹵化銅為CuCl。
  6. 如請求項3或4中任一項之方法，其中該配位基為1,10-二氮雜菲。
  7. 如請求項3或4中任一項之方法，其中步驟i)中之鹼為Cs2 CO3 。
  8. 如請求項3或4中任一項之方法，其中步驟ii)中之鹼為K2 CO3 。
  9. 如請求項3之方法，其中R1 與R2 各為乙基，鹵化銅為CuCl，配位基為1,10-二氮雜菲，步驟i)中之鹼為Cs2 CO3 及步驟ii)中之鹼為K2 CO3 。
  10. 如請求項9之方法，其中步驟i)之溶劑為1,4-二噁烷或2-甲基四氫呋喃/N,N-二甲基乙醯胺及步驟ii)之溶劑為嗎啉、2-甲基四氫呋喃或2-丙醇。
  11. 一種製備下式化合物之合成法 其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基，包含下列步驟i)在選自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈、2-甲基四氫呋喃及嗎啉之溶劑的存在下，該下式化合物 或其鹽與過量嗎啉或其鹽反應。
  12. 如請求項11之方法，其中該溶劑為2-甲基四氫呋喃。
  13. 如請求項11之方法，其中該溶劑為2-丙醇。
  14. 如請求項11至13中任一項之方法，其中R1 及R2 各為乙基。
  15. 一種製備下式化合物之合成法 其中R1 與R2 獨立地為乙基或正丙基，包含下列步驟i)在鹵化銅觸媒、選自1,10-二氮雜菲與聯吡啶之配位基及選自K3 PO4 與Cs2 CO3 之鹼的存在下，下式化合物 或其鹽與2,4-二-氯噻唑或其鹽反應，形成下式化合物 ii)在選自甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、乙腈、2-甲基四氫呋喃及嗎啉之溶劑存在下，步驟i)之產物與過量嗎啉或其鹽反應。
  16. 如請求項15之方法，其中該溶劑為2-甲基四氫呋喃。
  17. 如請求項15之方法，其中該溶劑為2-丙醇。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中R1 及R2 各為乙基。
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