EA018807B1

EA018807B1 - Тиазолилпиразолопиримидины в качестве синтетических промежуточных соединений и связанные с ними способы синтеза

Info

Publication number: EA018807B1
Application number: EA201170526A
Authority: EA
Inventors: Джон Роберт Риззо; Сатхиш Кумар Боини; Радхе Кришан Ваид
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2013-10-30
Also published as: HRP20120961T1; PT2350079E; WO2010039678A1; DK2350079T3; EP2350079B1; AU2009298757B2; CN102171212A; CA2739422A1; KR101357392B1; TW201018692A; CY1113499T1; MX2011003529A; JP5524221B2; BRPI0920838A2; EA201170526A1; ES2397509T3; CA2739422C; TWI432435B; AR073708A1; IL211292A

Abstract

Изобретение относится к промежуточному соединению формулыи его применению в способе синтеза для получения соединений формулы

Description

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям и способам синтеза тиазолилпиразолопиримидинов, при этом полученные конечные соединения подходят для применения в качестве антагонистов рецепторов СЯЕ-1 для лечения некоторых психических и нейроэндокринных нарушений.

Рилизинг-фактор кортикотропина (СЯЕ) представляет собой гипоталамический пептидный гормон, обладающий также физиологическим действием широкого спектра, определяемым его ролью нейромедиатора или нейромодулятора в мозге. СЯЕ связывают с целым рядом психических расстройств и нейроэндокринных заболеваний, включая злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами и сопутствующие абстинентные синдромы, а также депрессию и тревожность. В частности, было показано применение антагонистов рецепторов СЯЕ-1 для лечения алкогольной зависимости и депрессии.

Было обнаружено, что некоторые тиазолилпиразоло[1,5-а]пиримидины являются особенно подходящими в качестве антагонистов СЯЕ-1, такие как, например, 7-(1-этилпропил)-3-(4-хлор-2-морфолин-4илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин и 7-(1-пропилбутил)-3-(4-хлор-2-морфолин-4илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин, предложенные в \УО 2008/036579. Последние достижения в области катализируемых медью реакций арилирования, проводимых с применением различных исходных веществ, приведены в I. Ат. СНет. 8ое, νοί. 130, рд. 1128-1129 (2008).

В настоящем изобретении предложены новые синтетические промежуточные соединения и способы синтеза, проводимые с использованием указанных промежуточных соединений, направленные на получение тиазолилпиразоло[1,5-а]пиримидиновых антагонистов рецепторов СЯЕ-1 с меньшими денежными затратами и более высокими выходами продукта. Некоторые варианты реализации заявленных в настоящем изобретении способов также позволяют избежать применения мутагенных материалов и катализаторов, токсичных для окружающей среды, по сравнению с известными ранее способами синтеза, такими как, например, предложенные в \УО 2008/036579.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложено соединение формулы I

где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил.

В одном из предпочтительных вариантов реализации каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил. Во втором предпочтительном варианте реализации каждый из Я¹ и Я² представляет собой н-пропил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен синтетический способ получения соединения формулы II

где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий стадии 1) взаимодействия соединения формулы III

или соли указанного соединения с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии катализатора на основе галогенида меди, лиганда, выбранного из 1,10-фенантролина и бипиридина, и основания, выбранного из К₃РО₄ и С§₂СО₃, с образованием соединения формулы I (выше); и

2) взаимодействия соединения формулы I с морфолином или его солью в присутствии подходящего неорганического основания.

В одном из предпочтительных вариантов реализации данного аспекта настоящего изобретения каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил. Во втором предпочтительном варианте реализации данного аспекта настоящего изобретения каждый из Я¹ и Я² представляет собой н-пропил.

Подходящие катализаторы на основе галогенида меди включают СиР СиВг и СиС1. Предпочтительным катализатором является СиС1.

Применение лиганда меди способствует эффективному катализу ионом меди. Как 1,10фенантролин, так и бипиридин являются эффективными лигандами в способе согласно изобретению.

1,10-фенантролин является предпочтительным. При использовании бипиридина для обеспечения более высоких выходов продукта требуются более высокие молярные концентрации бипиридина и меди, такие

- 1 018807 как, например, от примерно 0,9 до примерно 1,1 эквивалента, допустим, примерно 1 эквивалент бипиридина и от примерно 0,5 до примерно 1,1 эквивалента источника меди, допустим, примерно 1 эквивалент источника меди, причем предпочтительным источником меди является СиС1.

При применении 1,10-фенантролина для эффективного протекания реакции достаточно каталитических концентраций указанного вещества и каталитических концентраций источника меди, например, от примерно 5-50 мол.% каждого вещества (0,05-0,50 эквивалента), причем предпочтительным источником меди является СиС1. В одном варианте реализации 1,10-фенантролин и медный катализатор, например СиС1, используют в концентрации примерно 5-50 молярных процентов (0,05-0,50 эквивалента). В другом варианте реализации 1,10-фенантролин и медный катализатор, например СиС1, используют в концентрации примерно 10±1 молярных процентов (0,10 эквивалента). В еще одном варианте реализации 1,10фенантролин и медный катализатор, например СиС1, используют в концентрации примерно 30±1 молярных процентов (0,30 эквивалента).

Реакция согласно стадии 1) протекает под действием основания и является чувствительной к выбору основания. Дихлортиазольный реагент чувствителен к применяемым основанию и температуре и склонен к разложению в случае, если выбранное основание является слишком сильным и/или температура проведения реакции является слишком высокой, например, при использовании трет-бутоксилития или трет-бутоксикалия и/или при температурах выше примерно 120°С. В связи с этим подходящими основаниями для применения на стадии 1) являются К₃РО₄ и Ск₂СО₃, причем Ск₂СО₃ является предпочтительным. Аналогичным образом, предпочтительным также является проведение реакции на стадии 1) при температуре от примерно 80 до 120°С.

Реакция согласно стадии 1) менее чувствительна к выбору растворителя, причем подходящими растворителями являются апротонные растворители, такие как, например, 1,4-диоксан, 2-МеТГФ, ЭМАС, СРМЕ, пропионитрил, 2-МеТГФ/ОМАС, н-ВиОАс и ДМФ. Система применяемых совместно растворителей 2-МеТГФ/БМАС с соотношениями в пределах от 70/30 до 80/20 является предпочтительной, например, 2-МеТГФ/ПМАС в соотношении 80/20.

Реакция согласно стадии 2) менее чувствительна к выбору неорганического основания и растворителя. Подходящие основания включают К₂СО₃, Ск₂СО₃, Ыа₂СО₃, К₃РО₄, ЫаОН и подобные. Предпочтительными являются К2СО3 и К3РО4, при этом К2СО3 является наиболее предпочтительным.

Подходящие растворители для проведения реакции согласно стадии 2) включают большинство полярных растворителей, таких как метанол, этанол, н-пропанол, 2-пропанол, н-бутанол, ацетонитрил, 2МеТГФ и морфолин. Предпочтительным является морфолин, так как он является превосходным растворителем и реагентом в реакции согласно стадии 2).

Предпочтительные температуры проведения реакции на стадии 2) составляют от 60 до 120°С.

В одном из предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения способ синтеза включает стадии

1) взаимодействия соединения формулы III

или соли указанного соединения, где В¹ и В² независимо представляют собой этил или н-пропил, с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии СиС1, 1,10-фенантролина и основания, выбранного из К₃РО₄ и Ск₂СО₃, с образованием соединения формулы I (выше); и

2) взаимодействия соединения формулы I с морфолином или его солью в присутствии К₂СО₃.

Далее, согласно данному варианту реализации способа является предпочтительным, чтобы в реакции согласно стадии 1) использовали от примерно 5-50 мол.%, более конкретно примерно 30 мол.% СиС1 и от примерно 5-50 мол.%, более конкретно примерно 30 мол.% 1,10-фенантролина с применением 2МеТГФ/ОМАС (в частности, примерно 80/20 2-МеТГФ/ОМАС) в качестве системы растворителей, а также чтобы реакцию проводили при температуре от 80 до 120°С и применяли в реакции согласно стадии 2) в качестве растворителя морфолин, а в качестве основания К2СО3.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен синтетический способ получения соединения формулы

где В¹ и В² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий стадии

1) взаимодействия соединения формулы

- 2 018807

или соли указанного соединения с избытком морфолина или его соли в присутствии подходящего растворителя.

Согласно одному варианту реализации данного аспекта настоящего изобретения предложен синтетический способ получения соединения формулы

где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий стадии 1) взаимодействия соединения формулы

или соли указанного соединения с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии катализатора на основе галогенида меди, лиганда, выбранного из 1,10-фенантролина и бипиридина, и основания, выбранного из К₃РО₄ и С§₂СО₃, с образованием соединения формулы

2) взаимодействия продукта со стадии 1) с избытком морфолина или его соли в подходящем рас творителе.

Согласно данному аспекту настоящего изобретения можно применять различные апротонные растворители, но предпочтительными являются 2-МеТГФ и 2-пропанол. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения в качестве растворителя используют 2-пропанол. Неожиданно было обнаружено, что применение 2-пропанола уменьшает время протекания реакции примерно в 3 раза по сравнению с исследованными системами растворителей, известными из уровня техники. Также было неожиданно обнаружено, что применение 2-пропанола обеспечивает получение целевого продукта аминирования с высокой степенью чистоты даже в присутствии конкурирующего нуклеофильного спирта. Применение 2-пропанола также облегчает выделение конечного продукта за счет обеспечения возможности проведения кристаллизации непосредственно из данного растворителя, что позволяет избежать дальнейшей замены растворителей перед кристаллизацией.

В данном аспекте настоящего изобретения также было неожиданно обнаружено, что морфолин мо жет выступать в качестве подходящего основания для проведения реакции аминирования, тем самым устраняя необходимость введения дополнительного основания для обеспечения протекания реакции. Кроме того, увеличиваются выходы продукта при сохранении его качества. Уменьшение количества используемого морфолина также благоприятно сказывается на конечном выходе продукта. В одном из вариантов реализации настоящего изобретения, где в качестве растворителя используют 2-МеТГФ, реакцию проводят с использованием от примерно 4,0 до примерно 6,0 эквивалентов, допустим, примерно 5,35 эквивалента морфолина или его соли. В другом варианте реализации настоящего изобретения, где в качестве растворителя используют 2-пропанол, реакцию проводят с использованием от примерно 3,0 до примерно 4,0 эквивалентов, допустим, примерно 3,3 эквивалента морфолина или его соли.

Таким образом, согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложен синтетический способ получения соединения формулы включающий стадии

- 3 018807

или соли указанного соединения с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии хлорида меди,

1,10-фенантролина и С8₂СО₃ с образованием соединения формулы

2) взаимодействия продукта со стадии 1) с избытком морфолина или его соли в 2-пропаноле в каче стве растворителя.

В настоящем описании использованы следующие аббревиатуры:

СРМЕ - циклопентилметиловый эфир;

ЭМАС - Ν,Ν-диметилацетамид;

ΌΜΕ - диметилформамид;

ЕЮАс - этилацетат;

2-МеТГФ - 2-метилтетрагидрофуран;

система 2-МеТГФ/ОМАС означает 2-метилтетрагидрофуран и Ν,Ν-диметилацетамид в системе совместно применяемых растворителей в соотношении от примерно 70/30 до примерно 80/20;

п-ВиОАс - н-бутилацетат;

ΧΚΡΌ - порошковая рентгеновская дифрация;

Э8С - дифференциальная сканирующая калориметрия.

Дополнительные предпочтительные варианты реализации способа синтеза согласно настоящему изобретению описаны в нижеследующих примерах.

Примеры

Пример 1. 7-(1-Этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Помещали 7-(1-этипропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (1,03 г, 3,00 ммоль), К₃РО₄(1,95 г, 9,00 ммоль), 2,4-дихлортиазол (0,58 г, 3,75 ммоль), 1,10-фенантролин (0,05 г, 0,30 ммоль) и безводный ЭМАС (5 мл) в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термопарой и входным отверстием для Ν₂. Дегазировали желтую гетерогенную реакционную смесь Ν₂ (газ) в течение 30 мин, затем добавляли одну порцию Си1 (0,06 г, 0,30 ммоль), после чего в течение еще 30 мин дегазировали Ν₂(газ). Реакционную смесь перемешивали в течение примерно 6 ч при 120°С. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, добавляли толуол (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь очищали на силикагеле, элюируя толуолом (10 мл), затем экстрагировали 1М НС1 (10 мл), водой (10 мл), солевым раствором (10 мл) и концентрировали при пониженном давлении с образованием желтого твердого вещества. Перекристаллизовывали твердое вещество из метанола (5 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого твердого кристаллического вещества. (0,78 г, 70% выход, чистота >99% по данным ЖХ) МС(ЭР)= 369 (М+1). ¹Н ЯМР (СОС1₃)= 6,5 (1Н, с); 3,6 (1Н, м); 2,6 (3Н, с); 2,5 (3Н, с); 1,9 (4Н, м); 0,9 (6Н, т).

Пример 2. 7-(1-Этилпропил)-3-(4-хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а] пиримидин

Помещали 7-(1-этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (0,37 г, 1,00 ммоль), К₂СО₃ (0,28 г, 2,00 ммоль) и безводный морфолин (3 мл) в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой и входным отверстием для Ν₂. Перемешивали желтую смесь в течение примерно 4 ч при 100°С, по прошествии этого времени реакционная смесь становилась гомогенной. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и перемешивали

- 4 018807 гетерогенную реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Желтое твердое вещество собирали с помощью фильтрования, промывали водой и оставляли сушиться на воздухе на ночь с получением неочищенного вещества, указанного в заголовке (391 мг). Затем проводили его перекристаллизацию из изопропилового спирта (3 мл), получая указанное в заголовке светло-желтое твердое кристаллическое вещество (380 мг, 90,6% выход, >99% по данным ЖХ). МС(ЭР)= 420 (М+1). ¹Н ЯМР (СЛС1₃) = 6,45 (1Н, с); 3,81 (м, 4Н); 3,62 (1Н, м); 3,50 (м, 4Н); 2,6 (3Н, с); 2,45 (3Н, с); 1,85 (4Н, м); 0,9 (6Н, т).

Пример 3. Реакции согласно примеру 1 проводили с использованием различных других катализаторов, лигандов, оснований и растворителей, которые, как было обнаружено, оказывают следующее влияние на выход 7-(1-этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина. (См. табл. 1-4).

Таблица 1. Оценка различных лигандов

Лиганд	% выхода продукта
2,2'-бипиридин	72,7
1,10-фенантролин	84,7
Ь-пролин	23,7
2-ацетилциклогексанон	19,0

(Реакции проводили параллельно в нескольких реакторах с применением 1,2 ммоль 2,4дихлортиазола, 1 ммоль 7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, 0,5 ммоль Си1, 0,5 ммоль лиганда и 2,1 ммоль С§₂СО₃ в 4 мл ЛМАС. Проводили дегазирование реакционных смесей с помощью Ν₂ в течение 30 мин, затем смеси нагревали при температуре от 80 до 100°С в течение ночи в атмосфере Ν₂. Процентный выход продукта рассчитывали как общую площадь под кривой ВЭЖХ в процентах для пика продукта. Более длительное время реакции указано в скобках).

Таблица 2. Оценка различных растворителей

Растворитель	% продукта
ΩΜΑΟ	82,4
10% воды в ОМАС	1,6
6МАС (в атмосфере воздуха)	8,5
ϋΜΕ	76, 9
1-метил-2-пирролидинон (ΝΜΡ)	77, 3
Диоксан	69,5
ТГФ	66, 9
Толуол	23,0
Диметиловый эфир этиленгликоля (ϋΜΕ)	60,8
Диметилсульфоксид (РМЗО)	76, 7
Пролионитрил [катализатор СиС1]	99
Ацетонитрил [катализатор СиС1]	8
2-МеТГФ [48 ч, катализатор СиС1]	98
ВиОАс [24 ч, катализатор СиС1]	98
СРМЕ [127 ч, с катализатором СиС1]	87
2-МеТГФ/ОМАС (4:1) [14-24 ч, катализатор СиС1]	98-100

(Реакции проводили параллельно в нескольких реакторах с применением 1,2 ммоль 2,4дихлортиазола, 1 ммоль 7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, 0,25 ммоль Си1, 0,25 ммоль 1,10-фенантролина и 2,1 ммоль С§₂СО₃ в 3 мл указанного растворителя. Проводили дегазирование реакционных смесей в атмосфере Ν₂ в течение 30 мин, затем смеси нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. Процентный выход продукта рассчитывали как общую площадь под кривой ВЭЖХ в процентах для пика продукта).

Таблица 3. Оценка различных источников меди

Источник меди	% выхода продукта
СиС1	81,3
СиВг	78,2
Си!	78,8

(Реакции проводили параллельно в нескольких реакторах с применением 1 ммоль 2,4-дихлортиазола, 1 ммоль 7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, 0, 05 ммоль СиХ, 0,01 ммоль 1,10-фенантролина и 3 эквивалентов К₃РО₄ в 3 мл ИМАС. Проводили дегазирование реакционных смесей в атмосфере Ν₂ в течение 30 мин, затем смеси нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν₂. Процентный выход продукта рассчитывали как общую площадь под кривой ВЭЖХ в процентах для пика продукта).

- 5 018807

Таблица 4. Оценка различных неорганических оснований

(Реакции проводили параллельно в нескольких реакторах с применением 1 ммоль 2,4-дихлортиазола, 1 ммоль 7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, 0,1 ммоль Си1, 0,01 ммоль

1,10-фенантролина и 2,1 ммоль основания, при этом проводили дегазирование в течение 30 мин с последующим добавлением 3 мл ΌΜΆΟ Затем смеси дегазировали в атмосфере Ν₂ в течение 10 мин, после чего нагревали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν₂. Процентный выход продукта рассчитывали как общую площадь под кривой ВЭЖХ в процентах для пика продукта).

Пример 4. Применение морфолина одновременно в качестве реагента и основания в 2-МеТГФ в качестве растворителя

7-(1-этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (15,2 г, 41,16 ммоль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл, затем добавляли 2-МеТГФ (61 мл, 4,0 объема) и перемешивали полученную желтовато-коричневую смесь в течение 5 мин при температуре примерно 20°С. Затем в течение 2-5 мин добавляли морфолин (19 г, 218,18 ммоль). Содержимое нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до 25°С, после чего добавляли 2-МеТГФ (53 мл, 3,5 объема) и воду (38 мл, 2,5 объема). Реакционную смесь нагревали до 40°С, при этом происходило образование гомогенного раствора с двумя выраженными слоями. Слои разделяли, органический слой фильтровали и концентрировали до ~3 объемов при атмосферном давлении. Добавляли 4 объема 2-пропанола (61 мл), проводили повторное концентрирование до ~3 объемов, затем добавляли 4 объема 2-пропанола (61 мл), снова концентрировали до ~3 объемов, добавляли еще 6 объемов 2-пропанола (91 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Прозрачный раствор постепенно охлаждали до 75°С, вносили затравку в виде 0,45 г 7-(1-этилпропил)-3-(4-хлор2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, суспендированного в 2 мл 2пропанола, промывали еще 2 мл 2-пропанола и переносили в кристаллизатор. Суспензию охлаждали до примерно 0-5°С, выдерживали в течение 1 ч, фильтровали и промывали продукт 2-пропанолом (30 мл, 2 объема). Твердое вещество сушили в вакуум-сушильном шкафу при температуре 60°С, получая 16,92 г 7(1-этилпропил)-3-(4-хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина. Чистота продукта согласно оценке методом ВЭЖХ составляла 100,00%. Данные по продукту, полученные при помощи порошковой рентгеновской дифрации и дифференциальной сканирующей калориметрии, совпадают с контрольным образцом. МС(ЭР)=420(М+1).

Пример 5. Применение морфолина одновременно в качестве реагента и основания в 2-пропаноле в качестве растворителя.

7-(1-этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (11,64 ммоль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли 2-пропанол (16 мл, 3,72 объема). Желтовато-коричневую суспензию перемешивали в течение 5 минут при примерно 20°С. Затем в течение 2-5 мин добавляли морфолин (3,3 г, 37,84 ммоль). Содержимое колбы кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Суспензию охлаждали до 25°С. Добавляли 2-пропанол (32 мл, 7,44 объема) и воду (8,6 мл, 2,0 объема), после чего смесь нагревали до 70-75°С, фильтровали и концентрировали до ~9 объемов при атмосферном давлении. Прозрачный раствор постепенно охлаждали до 55°С, вносили в качестве затравки 0,06 г кристаллического 7-(1-этилпропил)-3-(4-хлор-2-морфолин-4илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина, суспендированного в 0,5 мл 2-пропанола, промывали еще 0,5 мл 2-пропанола и переносили в кристаллизатор. Смесь охлаждали до 0-5°С, выдерживали в течение 1 часа, фильтровали и промывали продукт 2-пропанолом (9 мл, 2,1 объема). Затем сушили с помощью вакуум-фильтра при 60°С с получением 4,6 г сухого 7-(1-этилпропил)-3-(4-хлор-2-морфолин4-илтиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина (88,8% выход, чистота согласно данным ВЭЖХ 99,88%) МС(ЭР) = 420 (М+1).

- 6 018807

Пример 6. 7-(1-Этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин.

7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (10 г, 29,17 ммоль), 2,4-дихлортиазол (5,2 г, 33,76 ммоль), карбонат цезия (19,9 г, 61,07 ммоль) и 1,10-фенантролин (1 г, 5,5 моль) помещали в трехгорлую круглодонную колбу объемом 250 мл с последующим добавлением 2-МеТГФ (36 мл, 3,6 объема). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем создавали разрежение. Последовательно добавляли хлорид меди(1) (0,57 г, 5,7 ммоль), БМАС (10 мл, 1 объем) и 2-МеТГФ (4 мл, 0,4 объема). Затем реакционную смесь дегазировали азотом и создавали разрежение. Содержимое кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до ~70°С и добавляли 2-МеТГФ (100 мл, 10 объемов). Содержимое фильтровали при ~70°С, и осадок на фильтре промывали 2-МеТГФ (80 мл, 8 объемов) при примерно 65-72°С. Фильтрат переносили в делительную воронку и экстрагировали водой. Органический слой отделяли и промывали разбавленной соляной кислотой. Полученный органический слой обрабатывали углем Дарко 060 и подвергали горячему фильтрованию (60°С). Фильтрат концентрировали при атмосферном давлении до -2,8 объемов. Добавляли 25 мл 2-пропанола, затем повторно концентрировали до ~2,8 объемов. Добавляли еще 25 мл 2-пропанола и снова проводили концентрирование до ~2,8 объемов. Наконец, добавляли 48 мл 2-пропанола, охлаждали содержимое до -7°С и выдерживали при -7°С в течение 1 ч, фильтровали и промывали 20 мл охлажденного 2-пропанола. Продукт сушили с помощью вакуум-фильтра, а затем под вакуумом при 60°С с получением 9,41 г 7-(1-этилпропил)-3-(2,4дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина (чистота продукта согласно ВЭЖХ составляла 95,88%). МС(ЭР) = 369 (М+1).

Пример 7. Синтез 7-(1-этилпропил)-3-(2,4-дихлортиазол-5-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидина с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя и СиС1 в качестве катализатора

Диоксан (9,06Х), С§₂СО₃ (2,00Х), 7-(1-этилпропил)-3-йод-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин (1,0 эквивалент), 2,4-дихлортиазол (0,54 эквивалента) добавляли в реактор в атмосфере Ν₂. Реактор продували Ν₂ три раза, затем дегазировали Ν₂ в течение 0,5-1 ч, после чего добавляли 1,10-фенантролин (0,3 эквивалента) и СиС1 (0,3 эквивалента) в атмосфере Ν₂, дегазировали Ν₂ в течение 0,5-1 ч. Нагревали реактор до 100-110°С в атмосфере Ν₂. Смесь перемешивали в течение 22-24 ч при 100-110°С. Охлаждали до 10-20°С, добавляли воду (10 объемов) и СН3ОН (5 объемов), перемешивали смесь в течение 1-1,5 ч при 10-20°С. Суспензию фильтровали, ресуспендировали влажный осадок в воде, перемешивали в течение 1-1,5 ч при 10-20°С и снова фильтровали суспензию. Влажный осадок помещали в н-гептан (16 объемов) и Е1ОАс (2 объема) в атмосфере Ν₂. Нагревали реактор до 40-50°С в атмосфере Ν₂.

При 40-50°С добавляли активированный уголь (0,1Х). Реактор нагревали до 55-65°С в атмосфере Ν₂и перемешивали при 55-65°С в течение 1-1,5 ч. Суспензию фильтровали при 40-55°С через диатомит (0,4Х). Осадок промывали н-гептаном (2,5 объема). Фильтрат переносили в другой реактор. Добавляли Е1ОАс (10 объемов), органический слой промывали три раза 2 Ν НС1 (10 объемов), затем два раза водой (10Х, 10 объемов). Органический слой концентрировали до 3-4 объемов при температуре ниже 50°С. Смесь нагревали до 80-90°С, затем перемешивали при данной температуре в течение 40-60 мин. Смесь охлаждали до 0-5°С, перемешивали в течение 1-1,5 ч при 0-5°С и фильтровали. Осадок на фильтре промывали н-гептаном (1 объем) и сушили под вакуумом при 45-50°С в течение 8-10 ч. Неочищенный продукт растворяли в 2-пропаноле (7,5 объема) в атмосфере Ν2 и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Осадок сушили в вакуум-сушильном шкафу при 45-50°С в течение 10-12 ч (55-80% выход). ¹Н ЯМР5 6,537 (с, 1Н) 3,591-3,659 (м, 1Н, 1=6,8Гц), 2,593 (с, 3Н), 2,512 (с, 3Н), 1,793-1,921 (м, 4Н), 0,885-0,903 (м, 6Н).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы где К? и В² независимо представляют собой этил или н-пропил;

или соль указанного соединения.
2. Соединение по п.1 или соль указанного соединения, отличающиеся тем, что каждый из В¹ и В²представляет собой этил.
3. Способ получения соединения формулы

- 7 018807 где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий стадии:

или соли указанного соединения с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии катализатора на основе галогенида меди, лиганда, выбранного из 1,10-фенантролина и бипиридина, и основания, выбранного из К₃РО₄ и Сз₂СО₃, с образованием соединения формулы ίί) взаимодействия продукта со стадии ί) с морфолином или его солью в присутствии подходящего неорганического основания.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил.
5. Способ по любому из пп.3 или 4, отличающийся тем, что галогенид меди представляет собой СиС1.
6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что лиганд представляет собой 1,10фенантролин.
7. Способ по любому из пп.3-6, отличающийся тем, что основание на стадии ί) представляет собой С52СО3.
8. Способ по любому из пп.3-7, отличающийся тем, что основание на стадии ίί) представляет собой К2СО3.
9. Способ по п.3, отличающийся тем, что каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил, галогенид меди представляет собой СиС1, лиганд представляет собой 1,10-фенантролин, основание на стадии ί) представляет собой Сз₂СО₃, а основание на стадии ίί) представляет собой К₂СО₃.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что растворитель на стадии ί) представляет собой 1,4-диоксан или 2-метилтетрагидрофуран/М,Ы-диметилацетамид, а растворитель на стадии ίί) представляет собой морфолин, 2-метилтетрагидрофуран или 2-пропанол.
11. Способ получения соединения формулы где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий взаимодействие соединения формулы или соли указанного соединения с избытком морфолина или его соли в подходящем растворителе.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 2-пропанол.

- 8 018807
14. Способ по любому из пп.11-13, отличающийся тем, что каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил.
15. Способ получения соединения формулы где Я¹ и Я² независимо представляют собой этил или н-пропил, включающий стадии:

или соли указанного соединения с 2,4-дихлортиазолом или его солью в присутствии катализатора на основе галогенида меди, лиганда, выбранного из 1,10-фенантролина и бипиридина, и основания, выбранного из К₃РО₄ и С§₂СО₃, с образованием соединения формулы ίί) взаимодействия продукта со стадии ί) с избытком морфолина или его соли в подходящем растворителе.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что растворитель на стадии ίί) представляет собой 2-метилтетрагидрофуран.
17. Способ по п.15, отличающийся тем, что растворитель на стадии ίί) представляет собой 2-пропанол.
18. Способ по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что каждый из Я¹ и Я² представляет собой этил.