CN117157274A - 奥美卡替莫卡必尔的合成 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于制备用于合成奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐的中间体的合成方法。

Description

奥美卡替莫卡必尔的合成
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年3月10日申请的美国临时专利申请号63/159,227的优先权，其公开内容出于所有目的以引用方式整体并入本文。
背景技术
心脏肌小节(cardiac sarcomere)为心脏中肌肉收缩的基本单元。心脏肌小节为由心肌肌凝蛋白、肌动蛋白和一组调节蛋白所构成的高度有序的细胞骨架结构。小分子心肌肌凝蛋白活化剂的发现与开发将为急性与慢性心脏衰竭和扩张性心肌病变(DCM)以及与左心室和/或右心室收缩功能障碍或收缩期储备相关病症带来有希望的治疗。心肌肌凝蛋白为心肌细胞中的细胞骨架马达蛋白。其直接负责将化学能转化成机械力，从而造成心肌收缩。
当前的正向强心剂(positive inotropic agent)，例如β-肾上腺素受体激动剂(beta-adrenergic receptor agonists)或磷酸二酯酶活性抑制剂，增加细胞内钙的浓度，从而增加心脏肌小节收缩性。然而，钙含量增加会增加心肌收缩速度并缩短收缩期射血时间，其已与潜在威胁生命的副作用相关。相比之下，心肌肌凝蛋白活化剂通过直接刺激心肌肌凝蛋白马达蛋白活性的机制而起作用，并且不会增加细胞内钙浓度。它们加速肌凝蛋白酶循环的速率决定步骤并使其有利于力产生状态偏移。此机制并非增加心脏收缩的速度，而是延长收缩期射血时间，其以潜在更具氧效的方式增加心肌收缩性和心脏输出。
美国专利号7,507,735(以引用的方式并入本文)公开一种化合物，包括奥美卡替莫卡必尔(AMG 423、CK-1827452)(omecamtiv mecarbil，在此称为“OM”)，其具有下列结构：
OM为心脏肌凝蛋白(即引起心脏收缩的马达蛋白)的第一类直接活化剂。其在静脉内和口服制剂中皆作为潜在的心脏衰竭治疗而被评估，目标为建立针对住院和门诊设置中患者的新的持续护理。OM二盐酸盐水合物在口服制剂中用于治疗心脏衰竭。具体情况包括但不限于急性(或失代偿性)充血性心脏衰竭以及慢性充血性心脏衰竭；特别是与收缩性心脏功能不全相关的疾病。制造OM的方法公开于WO 2014/152270(“公开号‘270WO”)与WO2019/006231(“公开号‘231WO”)中。
方案1.WO 2014/152270的OM的方法
方案1中概括了WO 2014/152270所公开的制备OM的方法。在公开号‘270WO中公开的方法包括从可商购获得的原料2-氟-3-硝基甲苯(FNT)与5-氨基-2-甲基吡啶(APYR)制备调节性API起始材料哌嗪硝基(PIPN)HCl与氨基甲酸苯酯(PCAR)HCl。PIPN随后与其他高级中间体化合物一起用于生成OM。如方案2所示，公开号‘270WO的方法包括使用中间体PMEC游离碱。尽管PMEC游离碱作为油而可商购获得，但其含有不同量的哌嗪，导致PIPN产物中生成不需要的BISN杂质。
方案2.
公开号‘231WO中公开的方法描述了制备OM的商用方法，包括使用具有低且恒定水平的哌嗪的稳定PMEC结晶盐(即PMEC磷酸盐水合物)的方法(方案3)。
方案3.WO 2019006231的OM的方法
在公开号‘270WO与公开号‘231WO中公开的制备OM的方法使用FNT作为起始材料。FNT为现今使用短的合成序列从2-氟甲苯制造的原材料。此方法的缺点为所生成异构体混合物的必要分馏步骤，以便提供具有可接受的纯度的所需位置异构体2-氟-3-硝基甲苯，其中任何其他异构体的含量不超过0.5％，如通过气相色谱测量的。此外，通过所述方法获得的所需FNT位置异构体的产率小于10％。
鉴于上述情况，需要可再现、有效制备FNT与其他化合物以用于制造OM。
发明内容
本公开提供用于合成2-氟-3-硝基甲苯(FNT)的方法，其包括(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸，以及(b)将所得硼酸与硝酸铁或其水合物混合以形成FNT。
本公开还提供用于合成FNT的方法，其包括(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸，以及(b)将所得硼酸与硝酸混合以形成FNT。
本公开进一步提供用于合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯的方法
其包括
(a)在蓝色LED灯存在下将2-氟-3-硝基甲苯(FNT)与溴化剂混合以形成FNB与1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯(FNBr2)的混合物；
(b)将FNB/FNBr2混合物与亚磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及
(c)任选地通过(i)用亚磷酸二烷基酯和三烷基胺洗涤FNB，或(ii)用有机溶剂萃取FNB并用碱水溶液洗涤，来纯化步骤(b)中形成的FNB。
附图说明
图1为实施例2-1中LDA的流动化学制备的设置示意图。
图2为实施例2-1中2-氟甲苯的流动化学硼化的设置示意图。
图3提供如实施例3中所述的由FNT的流动化学制备PIPN HBr的设置示意图。
图4所示的图表描绘了如实施例3中所述的由FNT的流动化学制备PIPN HBr所收集的粗PIPN流的级分的浓度数据总结。
具体实施方式
本文提供制备适用于制造OM及其盐和水合物(例如，OM二盐酸盐单水合物)的FNT和其他化合物的方法。在一些实施方案中，本公开提供制造用于制备OM二盐酸盐单水合物的商用方法的起始材料和中间体化合物的方法。
在一些实施方案中，所公开方法以分批模式(即“分批化学(batch chemistry)”)进行。在其他实施方案中，所公开方法以连续制造过程(即，“流动化学(flow chemistry)”或“连续化学(continuous chemistry)”)进行。如本文所用，连续制造意指单元操作的整合系统，具有恒定流(稳定性或周期性)。所公开的利用连续化学的方法可提供公克量至公吨量的活性药物成分(API)的生产。在又其他情况下，所公开方法包括使用分批化学进行的步骤与使用连续化学进行的步骤的组合。
用于合成FNT的方法
本公开提供用于制备FNT的方法。在一些实施方案中，用于合成FNT的方法包括：(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸，以及(b)将所得硼酸与硝酸铁或其水合物混合以形成FNT。或者，在一些实施方案中，本公开提供制备FNT的方法，其中步骤(a)如上所述，以及步骤(b)为将所得硼酸与硝酸混合以形成FNT。所述方法的示例性实施方案如方案4A与4B所示，其中方案4A中描绘的方法说明了分批过程，并且方案4B中描绘的方法包括连续制造过程(例如，流动化学过程)。
方案4A-B：
所公开方法提供了许多优于先前由2-氟甲苯(其为容易获得且相对便宜的起始材料)制备FNT的优势。举例而言，2-氟甲苯的硼化反应有助于提高所述方法的位置选择性(regioselectivity)。与先前的方法相比，所公开方法有利地提供2-氟甲苯的选择性硝化，其提供了位置特异性更高的方式以生成具有最少副产物的FNT，从而避免获得所需位置异构体的分馏步骤。在一些实施方案中，FNT被进一步纯化，例如，通过简单的蒸馏或结晶(例如，甲醇水溶液)。通过所公开方法制备的FNT的进一步纯化为简化的，因为副产物(例如，不需要的位置异构体)最少。
此外，与使用2-氟甲苯作为起始材料的先前方法(其提供仅约10％的FNT产率)相比，所公开方法提供改进的FNT产率。在一些实施方案中，所公开方法提供相对于2-氟甲苯的大于10％，例如15％、20％、25％、30％、35％或40％或更多的FNT总产率。
碱
所公开方法包括在硼化反应(即，步骤(a))中使用一种或多种碱。在步骤(a)中可使用任何适合的碱，例如有机碱。在一些实施方案中，所述一种或多种碱包含二异丙胺锂(LDA)，其可通过例如正丁基锂对二异丙胺(DIPA)的去质子化而形成。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开方法还包括用第二种碱处理得自步骤(b)的产物。在那些实施方案中，第二种碱可包含能中和任何过量的酸的任何适合的碱。适合的第二种碱包括例如碱性氢氧化物(例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、四甲基氢氧化铵及其组合。在一些实施方案中，第二种碱包括氢氧化钠(NaOH)(例如，NaOH水溶液)。
硼化反应
所公开的用于制备FNT的方法包括使用硼化试剂形成硼酸的硼化反应。硼化试剂可为任何适合的硼化试剂。适合的硼化试剂包括例如硼酸三烷基酯。在一些实施方案中，硼化试剂包括硼酸三甲酯(MeO)3B。在一些实施方案中，硼化试剂包括硼酸三乙酯(EtO)3B。
在一些实施方案中，结合本文所述的其他实施方案，LDA-硼化步骤作为流动化学步骤而进行。
溶剂
在一些实施方案中，本文所公开的方法在一种或多种适合的溶剂中进行。示例性的适合溶剂包括例如极性非质子溶剂、极性质子溶剂和非极性溶剂。适合的极性非质子溶剂包括例如四氢呋喃、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙睛(MeCN)及其混合物。适合的非极性溶剂包括例如环己烷、戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚及其组合。适合的极性质子溶剂包括例如醇类(例如，甲醇)。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，步骤(a)在包含极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃)的溶剂中进行。
结合其他以上或以下实施方案，在一些实施方案中，步骤(b)在包含非极性溶剂(例如，环己烷)的溶剂中进行。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，步骤(b)在包含极性非质子溶剂(例如，DCE)的溶剂中进行。在其中步骤(b)在DCE中进行的一些实施方案中，DCE相对于硼酸试剂以10体积的量存在。
在一些实施方案中，结合其他以上与以下实施方案，所公开方法包括溶剂切换(solvent switch)，其中将一种或多种额外的溶剂引入反应容器中。在一些实施方案中，一种或多种额外溶剂实质上替代了在引入一种或多种溶剂之前所存在的溶剂。举例而言，在本文所公开的硝化反应的一些实施方案中，硝化反应在包含1,2-二氯乙烷的溶剂中进行，并且在反应的处理期间，进行溶剂切换，以便将甲醇引入有机相中。
硝化反应
所公开的用于制备FNT的方法包括将硼酸硝化以形成FNT。在一些实施方案中，所公开方法包括将硼酸与硝酸铁或其水合物混合以形成FNT。在一些实施方案中，硝酸铁为水合的。在一些实施方案中，硝酸铁具有式Fe(NO3)3·XH2O，其中X为1至9的整数。在一些实施方案中，硝酸铁具有式Fe(NO3)3·9H2O。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开方法包括将硼酸与硝酸混合以形成FNT。在包括使用硝酸进行硝化的实施方案中，硝酸的浓度可为任何适合的浓度。在一些实施方案中，硝酸的浓度为70％或更高的水溶液(例如，80％或更高或90％的水溶液)。在一些实施方案中，所公开方法包括将硼酸与硝酸混合，同时将反应混合物加热。举例而言，将反应加热至50℃或更高(例如，55℃、60℃、65℃、70℃、75℃或80℃或更高)。
此外，在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，将反应加热至少8小时。在一些实施方案中，将反应加热至50℃或更高且持续至少8小时。在一些实施方案中，将反应加热至60℃或更高且持续至少8小时。在一些实施方案中，将反应加热至70℃或更高且持续至少8小时。在一些实施方案中，将反应加热至80℃且持续至少8小时。在各种情况下，将反应加热8小时至24小时(例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时)。在一些实施方案中，将反应加热8小时至12小时。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所述方法还包括将水添加至反应中。举例而言，在一些实施方案中，添加相对于硼酸试剂为10体积的水。此外，在一些实施方案中，有机相用碱(例如，碳酸氢钠)的水溶液洗涤。此外，在一些实施方案中，添加一种或多种额外有机溶剂(例如，溶剂切换)以促进产物的分离。
在一些实施方案中，使用蒸馏(例如，减压下的真空蒸馏)移除溶剂。举例而言，在一些实施方案中，通过减压(例如，35托)的真空蒸馏移除包含1,2-二氯乙烷的溶剂。
使用任何适合的技术纯化粗FNT。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，从甲醇/水中，使FNT结晶。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，通过在110至120℃下分馏来纯化FNT。
在一些实施方案中，结合本文所述的其他实施方案，硝化反应在使用连续制造方法而进行的硼化反应后以分批模式进行。
可用于制备OM的化合物
在各种实施方案中，本公开提供制备可用于制备OM的中间体化合物(例如，FNT、FNB、PIPN或其盐、PMEC、PCAR和/或PIPA)的方法，其中中间体化合物的合成包括使用FNT。在一些实施方案中，FNT根据本文所述的方法制备。
FNB
在一些实施方案中，本公开提供一种用于合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯的方法：
在各种实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开的用于合成FNB的方法包括在蓝色LED灯存在下将FNT与溴化剂混合以形成FNB和二溴化合物1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯(FNBr2)的混合物，其中FNB/FNBr2混合物与亚磷酸二烷基酯混合以形成FNB。
如本文所用，“蓝色LED灯”是指以400nm至460nm(例如，435-445nm)的波长发射的光。示例性蓝色LED灯可从MilliporeSigma(St.Louis，MO)商购获得，其具有波长为435-445nm的LED灯环(IP68)。
在一些实施方案中，所公开方法还包括进一步纯化FNB，例如，通过进一步的洗涤和/或萃取过程。举例而言，在一些实施方案中，通过用亚磷酸二烷基酯和三烷基胺碱洗涤FNB或通过用有机溶剂萃取FNB并用碱水溶液洗涤来进一步纯化FNB。在一些实施方案中，萃取FNB的有机溶剂为甲苯。在一些实施方案中，碱水溶液为氢氧化钠水溶液。
在各种实施方案中，用于制备FNB的FNT根据本文公开的方法制备。
溴化剂可为任何适合的溴化剂。在一些实施方案中，溴化剂为N-溴琥珀酰亚胺(NBS)。
亚磷酸二烷基酯可为任何适合的亚磷酸二烷基酯。在一些实施方案中，亚磷酸二烷基酯选自由亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯及其组合组成的组。在一些实施方案中，亚磷酸二烷基酯为亚磷酸二乙酯。
在各种实施方案中，所公开的用于制备FNB的方法还包括将FNB转化为适用于制备奥美卡替莫卡必尔的其他化合物。
PIPN或其盐
在一些实施方案中，本公开提供用于制备4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯(PIPN)或其盐的方法。PIPN的示例性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐及其混合物。在一些实施方案中，PIPN被制备和/或分离为氢溴酸盐的形式。
PIPN-光化学溴化
在一些实施方案中，本公开提供用于制备PIPN或其盐的方法，其包括光化学溴化反应。举例而言，本公开提供根据本文所述的光化学方法制备的由FNB合成PIPN或其盐的方法。在各种实施方案中，所述方法包括将FNB、三烷基胺碱和哌嗪甲酸甲酯(“PMEC”)磷酸盐水合物混合以形成PIPN或其盐。
如本文所用，三烷基胺碱可为任何适合的三烷基胺碱。示例性的适合三烷基胺碱包括例如二异丙基乙胺(即，胡宁氏碱(Hunig’s base))、三甲胺及其混合物。
PIPN-自由基溴化
在一些实施方案中，本公开提供由本文获得的FNT制备PIPN或其盐的方法，其中溴化反应为自由基溴化。举例而言，在一些实施方案中，所公开方法包括在70至95℃的温度下将FNT、过氧化苯甲酰、NBS和乙酸混合以形成FNB；任选地用甲苯萃取FNB、用碱性水溶液洗涤FNB或两者；以及将FNB、三烷基胺碱和PMEC磷酸盐水合物混合以形成PIPN或其盐。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所述方法还包括在进行进一步转化之前纯化所形成的FNB。举例而言，在一些实施方案中，所述方法还包括在与三烷基胺碱和PMEC磷酸盐水合物混合之前用甲苯萃取所形成的FNB并用氢氧化钠水溶液洗涤。此外，在一些实施方案中，所述方法还包括在与三烷基胺碱和PMEC磷酸盐水合物混合之前用硫代硫酸钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤所形成的FNB。
不论溴化反应通过光化学方法或自由基方法催化，需要使所形成的FNBr2的量最小化。在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，在将FNB、三烷基胺碱和PMEC磷酸盐水合物混合之前，所述方法还包括添加亚磷酸二烷基酯(例如，亚磷酸二乙酯)和三烷基胺碱，并在30至65℃的温度下将所得混合物混合。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，本公开提供用于利用PMEC磷酸盐产生PIPN·HBr的连续制造过程，如方案5所示。
方案5
如方案5所示，PIPN以氢溴酸盐的形式分离。这与PIPN以盐酸盐的形式分离的先前合成方式形成对比，不可避免地产生PIPN氢溴酸盐和PIPN盐酸盐的混合物。因此，利用HBr而非HCl生成相应的PIPN盐仅提供PIPN HBr盐，其可轻松且有效地用于下游合成途径。制备PIPN HBr的流动过程(与用于制备PIPN HCl的分批过程相反)提供所需的相同中间体的合成，同时还减少单元操作的数量。
如本文所述的，在一些实施方案中，步骤(a)在极性非质子溶剂(例如，乙睛)存在下混合。在特定实施方案中，步骤(a)在酸存在下混合。示例性的适合酸包括例如乙酸、三氟乙酸(TFA)及其混合物。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，步骤(a)为加热的(例如，加热至至少80℃、或加热至80℃至120℃、或加热至80℃至100℃)。在一些实施方案中，步骤(a)为加热一段时间，例如5至20分钟(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分钟)。在一些实施方案中，步骤(a)为加热至80℃且持续15分钟。
如本文所述的，在一些实施方案中，步骤(b)和/或步骤(c)在极性质子溶剂(例如，MeOH)存在下混合。在一些实施方案中，步骤(b)为在碱(例如，三烷基胺碱)存在下混合。在一些实施方案中，三烷基胺为二异丙基乙胺(胡宁氏碱)。
在特定实施方案中，步骤(b)为加热的(例如，加热至50℃、或加热至50℃至80℃、或加热至50℃至60℃)。在一些实施方案中，步骤(b)为加热至50℃且持续10分钟。
在一些实施方案中，步骤(c)为加热的(例如，加热至60℃、或加热至60℃至90℃、或加热至60℃至70℃)。在一些实施方案中，步骤(c)为加热至60℃且持续10分钟。
在一些实施方案中，在将FNB、碱和步骤(c)的PMEC磷酸盐水合物混合之前，所述方法还包括添加亚磷酸二乙酯与三烷基胺碱，并在30至65℃的温度下将所得混合物混合。
PMEC
所公开的用于制备PIPN或其盐的方法包括使用PMEC磷酸盐水合物。在各种实施方案中，PMEC磷酸盐水合物通过下列方法制备，所述方法包括：(a)将哌嗪与氯甲酸甲酯混合以形成PMEC；(b)将PMEC与0.5摩尔当量的磷酸混合以形成PMEC磷酸盐水合物；以及(c)任选地从步骤(b)的混合物中过滤出PMEC磷酸盐水合物。
在一些实施方案中，步骤(a)在水溶液中进行和/或步骤(a)在20至55℃的温度下进行一段时间(例如，1至12小时)。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开的用于制备PIPN或其盐的方法还包括将步骤(a)中形成的PMEC分离为在选自二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃及其混合物的溶剂中的溶液。在一些实施方案中，通过下列步骤分离PMEC：(i)用有机溶剂洗涤步骤(a)所得的PMEC；(ii)通过添加碱将pH值从8调整至14以形成碱性水溶液；以及(iii)用二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物从步骤(ii)的碱性水溶液中萃取PMEC。
PIPA
在一些实施方案中，本公开提供用于制备4-(3-氨基-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯(PIPA)的方法：
在各种实施方案中，本公开提供由所公开方法获得的PIPN或其盐制备PIPA的方法。在一些实施方案中，本公开提供用于合成PIPA的方法，其包括：(a)将PIPN或其盐、无机碱的水溶液和甲苯混合以形成PIPN游离碱溶液；(b)在钯催化剂存在下，在包含甲苯和醇的溶剂混合物的溶剂中将PIPN游离碱溶液氢化以形成粗PIPA，其中醇包含乙醇或异丙醇；以及(c)从庚烷和甲苯中的粗PIPA，使PIPA结晶。
在一些实施方案中，所述无机碱包括氢氧化钠。
PCAR、APYR和NPYR
在一些实施方案中，本公开提供用于(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯(PCAR)或其盐(例如，PCAR盐酸盐)的方法。所公开方法包括在乙睛中将5-氨基-2-甲基吡啶/>(APYR)与氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其盐，其中所述混合在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)存在下进行。在一些实施方案中，PCAR以盐酸盐的形式形成。
在一些实施方案中，所述混合在15至30℃的温度下进行1至15小时。
结合其他以上或以下实施方案，在一些实施方案中，所公开的用于合成PCAR或其盐的方法还包括在混合APYR与氯甲酸苯酯之前，通过下列方法纯化APYR，所述方法：(i)用氢氧化钠水溶液洗涤粗APYR的乙酸异丙酯溶液，其中所述粗APYR包含至多10重量％的APYR盐酸盐，并将洗涤过的APYR与木炭混合以便在过滤后形成APYR溶液；以及(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中的步骤(i)的APYR溶液，使APYR结晶。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，APYR通过下列方法制备，所述方法包括：(i)在钯催化剂存在下将2-甲基-5-硝基吡啶(NPYR)氢化以形成粗APYR；以及(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中，使粗APYR结晶。
在一些实施方案中，在步骤(i)之前，用氢氧化钠水溶液洗涤乙酸异丙酯中的NPYR，随后将乙酸异丙酯中的洗涤过的NPYR与木炭混合。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，所公开方法还包括使PCAR结晶。
OM
本公开提供用于由从本文所公开方法获得的一个或多个中间体化合物(例如，FNT、FNB、PIPN或其盐、PIPA、PCAR、APYR和/或NPYR)制备OM(例如，奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物；“OM 2HCl H2O”)的方法。
在一些实施方案中，所公开的用于制备OM二盐酸盐单水合物的方法包括：(a)在乙睛和四氢呋喃中将PIPA、PCAR和三烷基胺碱混合以形成粗OM的溶液；(b)从粗OM溶液中分离OM游离碱；以及(c)在异丙醇和水中将分离的OM游离碱与2至3摩尔当量的盐酸混合以形成OM二盐酸盐单水合物。
如本文所述的，三烷基胺碱为任何适合的三烷基胺碱。
在一些实施方案中，步骤(b)的分离包括通过将水添加至得自步骤(a)的粗奥美卡替莫卡必尔溶液中而使奥美卡替莫卡必尔游离碱结晶，并过滤结晶的奥美卡替莫卡必尔游离碱。
在一些实施方案中，所公开方法还包括从异丙醇和水中使奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物结晶。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下实施方案，根据本文所公开的方法制备PCAR。
在一些实施方案中，本公开提供用于制备奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐单水合物的方法，其包括：(a)在乙睛和四氢呋喃中将PIPA、三光气和三烷基胺混合以形成PIPA异氰酸酯；(b)将PIPA异氰酸酯与APYR混合以形成OM游离碱；(c)在异丙醇和水中将OM游离碱与2至3摩尔当量的盐酸混合以形成OM二盐酸盐单水合物。
在一些实施方案中，步骤(a)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用微混合器芯片和反应环路将包含乙睛中的PIPA和三烷基胺的第一溶液和包含四氢呋喃中的三光气的第二溶液混合以形成PIPA异氰酸酯。
在一些实施方案中，结合其他以上或以下具体实施方案，步骤(b)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用Y型混合器和反应环路将包含PIPA异氰酸酯的溶液和包含AYPR的溶液混合。
本文公开的许多方法包括标记为任选的步骤。在一些情况下，不执行任选的步骤。在其他情况下，执行任选的步骤。
实施方案
1.一种用于合成2-氟-3-硝基甲苯(“FNT”)的方法，其包括：
(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸；以及
(b)将所得硼酸与硝酸铁或其水合物混合以形成所述FNT。
2.如实施方案1所述的方法，其中所述一种或多种碱包括二异丙胺锂(LDA)。
3.如实施方案2所述的方法，其中所述LDA在二异丙胺(DIPA)存在下添加。
4.如实施方案1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)在极性非质子溶剂中进行。
5.如实施方案4所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃(THF)。
6.如实施方案1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)在非极性溶剂中进行。
7.如实施方案6所述的方法，其中所述非极性溶剂包括环己烷。
8.如实施方案1至7中任一项所述的方法，其中所述硝酸铁为水合的。
9.如实施方案8所述的方法，其中所述硝酸铁具有式Fe(NO3)3*9H2O。
10.如实施方案1至9中任一项所述的方法，其还包括用第二种碱处理得自步骤(b)的产物。
11.一种用于合成2-氟-3-硝基甲苯(“FNT”)的方法，其包括：
(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸；以及
(b)将所得硼酸与硝酸混合以形成所述FNT。
12.如实施方案11所述的方法，其中所述一种或多种碱包括二异丙胺锂(LDA)。
13.如实施方案12所述的方法，其中所述LDA在二异丙胺(DIPA)存在下添加。
14.如实施方案11至13中任一项所述的方法，其中步骤(a)在极性非质子溶剂中进行。
15.如实施方案14所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃(THF)。
16.如实施方案11至15中任一项所述的方法，其中步骤(b)在极性非质子溶剂中进行。
17.如实施方案16所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)。
18.如实施方案17所述的方法，其中所述DCE相对于所述硼化试剂是以10体积存在。
19.如实施方案11至18中任一项所述的方法，其中所述硝酸为90％水溶液。
20.如实施方案11至19中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将步骤(b)中形成的所述混合物加热。
21.如实施方案20所述的方法，其中所述混合物被加热不少于8小时。
22.如实施方案20或21所述的方法，其中所述混合物被加热至70℃持续不少于8小时。
23.如实施方案11至22中任一项所述的方法，其还包括将水添加至步骤(b)中形成的混合物中。
24.如实施方案23所述的方法，其中添加相对于所述硼化试剂为10体积的水。
25.一种用于合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯的方法
其包括
(a)在蓝色LED灯存在下将2-氟-3-硝基甲苯(FNT)与溴化剂混合以形成FNB和1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯(FNBr2)的混合物；
(b)将所述FNB/FNBr2混合物与亚磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及
(c)任选地通过(i)用亚磷酸二烷基酯和三烷基胺洗涤FNB，或(ii)用有机溶剂萃取所述FNB并用碱水溶液洗涤，来纯化步骤(b)中形成的所述FNB。
26.如实施方案25所述的方法，其中所述FNT通过实施方案1至24中任一项所述的方法制备。
27.如实施方案25或26所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯。
28.如实施方案25至27中任一项所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
29.如实施方案25至28中任一项所述的方法，其中所述溴化剂选自N-溴琥珀酰亚胺。
30.如实施方案25至29中任一项所述的方法，其中所述亚磷酸二烷基酯选自由亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯及其组合组成的组。
31.如实施方案25至30中任一项所述的方法，其还包括：
(d)将FNB、三烷基胺碱和哌嗪甲酸甲酯(“PMEC”)磷酸盐水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯/>(PIPN)或其盐。
32.如实施方案1至24中任一项所述的方法，其还包括：
(c)在70至95℃的温度下将所述FNT、过氧化苯甲酰、N-溴琥珀酰亚胺和乙酸混合以形成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯(FNB)；
(d)任选地用甲苯萃取FNB、用碱性水溶液洗涤FNB或两者；
(e)将FNB、三烷基胺碱和哌嗪甲酸甲酯(“PMEC”)磷酸盐水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯/>(PIPN)或其盐。
33.如实施方案32所述的方法，其中在步骤(e)之前将FNB用甲苯萃取并用氢氧化钠水溶液洗涤。
34.如实施方案31至33中任一项所述的方法，其中所述PIPN以氢溴酸盐的形式形成。
35.如实施方案31至34中任一项所述的方法，其中所述PMEC磷酸盐水合物通过下列方法制备，所述方法包括：
(a)将哌嗪与氯甲酸甲酯混合以形成PMEC；
(b)将所述PMEC与0.5摩尔当量的磷酸混合以形成PMEC磷酸盐水合物；以及
(c)任选地从步骤(b)的混合物中过滤出所述PMEC磷酸盐水合物。
36.如实施方案35所述的方法，其还包括将步骤(a)中形成的所述PMEC分离为在选自二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃及其混合物的溶剂中的溶液。
37.如实施方案36所述的方法，其中所述分离进行如下：
(i)用有机溶剂洗涤步骤(a)的所得PMEC；
(ii)通过添加碱将pH值从8调整至14以形成碱性水溶液；以及
(iii)用二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物从步骤(ii)的所述碱性水溶液中萃取所述PMEC。
38.如实施方案35至37中任一项所述的方法，其中步骤(a)在水溶液中进行。
39.如实施方案35至38中任一项所述的方法，其中步骤(a)在20至55℃的温度下进行1至12小时。
40.如实施方案31至39中任一项所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。
41.如实施方案31至40中任一项所述的方法，其中在将所述FNB、所述三烷基胺碱和所述PMEC磷酸盐水合物混合之前，所述方法还包括添加亚磷酸二乙酯和三烷基胺碱，并在30至65℃的温度下将所得混合物混合。
42.如实施方案31至41中任一项所述的方法，其还包括：
(f)将所述PIPN或其盐、无机碱的水溶液和甲苯混合以形成PIPN游离碱溶液；
(g)在钯催化剂存在下，在包含甲苯和醇的溶剂中将所述PIPN游离碱溶液氢化以形成粗4-(3-氨基-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯(PIPA)：
其中所述醇包括乙醇或异丙醇；以及
(h)从庚烷和甲苯中的粗PIPA中，使PIPA结晶。
43.如实施方案42所述的方法，其中所述无机碱包括氢氧化钠。
44.如实施方案42或43所述的方法，其还包括：
(i)在乙睛和四氢呋喃中将所述PIPA、苯基(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯(PCAR)和三烷基胺碱混合以形成粗奥美卡替莫卡必尔溶液；
(j)从所述粗奥美卡替莫卡必尔溶液中分离奥美卡替莫卡必尔游离碱；以及
(k)将所述分离的奥美卡替莫卡必尔游离碱与2至3摩尔当量的盐酸在异丙醇和水中混合以形成奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物
45.如实施方案44所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。
46.如实施方案44或45所述的方法，其中步骤(h)的所述分离包括通过将水添加至得自步骤(g)的所述粗奥美卡替莫卡必尔溶液中来使奥美卡替莫卡必尔游离碱结晶，并过滤所述结晶的奥美卡替莫卡必尔游离碱。
47.如实施方案44至46中任一项所述的方法，其还包括从异丙醇和水中使所述奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物结晶。
48.如实施方案44至47中任一项所述的方法，其中所述PCAR或其盐通过下列方法制备，所述方法包括：
在乙睛中将5-氨基-2-甲基吡啶(APYR)与氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其盐，其中所述混合在N-甲基2-吡咯烷酮(NMP)不存在下进行。
49.如实施方案48所述的方法，其中所述混合在15至30℃的温度下进行1至15小时。
50.如实施方案48或49所述的方法，其中所述PCAR以盐酸盐的形式形成。
51.如实施方案48至50中任一项所述的方法，其中所述APYR通过下列方法制备，所述方法包括：
(i)在钯催化剂存在下将2-甲基-5-硝基吡啶(NPYR)氢化以形成粗APYR；以及
(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中，使所述粗产物结晶。
52.如实施方案51所述的方法，其还包括在步骤(i)之前，用氢氧化钠水溶液洗涤乙酸异丙酯中的NPYR，随后将乙酸异丙酯中的所述洗涤过的NPYR与木炭混合。
53.如实施方案48至52中任一项所述的方法，其还包括在将APYR与氯甲酸苯酯混合之前，通过下列方法纯化APYR，所述方法包括：
(i)用氢氧化钠水溶液洗涤粗APYR的乙酸异丙酯溶液，其中所述粗APYR包含至多10重量％的APYR盐酸盐，并将所述洗涤过的APYR与木炭混合以便在过滤后形成APYR溶液；以及
(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中的步骤(i)的所述APYR溶液中，使APYR结晶。
54.如实施方案48至53中任一项所述的方法，其还包括使PCAR结晶。
55.如实施方案42或43所述的方法，其还包括：
(i)在乙睛和四氢呋喃中将所述PIPA、三光气和三烷基胺混合以形成PIPA异氰酸酯；
(j)将所述PIPA异氰酸酯与5-氨基-2-甲基吡啶(APYR)混合以形成奥美卡替莫卡必尔游离碱；以及
(k)在异丙醇和水中将所述奥美卡替莫卡必尔游离碱与2至3摩尔当量的盐酸混合以形成奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
56.如实施方案55所述的方法，其中步骤(g)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用微混合器芯片和反应环路将包含乙睛中的PIPA和三烷基胺的第一溶液和包含四氢呋喃中的三光气的第二溶液混合以形成所述PIPA异氰酸酯。
57.如实施方案55或56所述的方法，其中步骤(h)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用Y型混合器和反应环路将包含所述PIPA异氰酸酯的溶液和包含所述AYPR的溶液混合。
58.一种用于制备奥美卡替莫卡必尔或其盐、其水合物或其盐水合物的方法，所述方法包括如实施方案1至43中任一项所述的方法。
59.如实施方案58所述的方法，其中所述奥美卡替莫卡必尔、其盐、其水合物或其盐水合物为奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
实施例
下列实施例进一步说明所公开的处理方法，但当然，不应理解为以任何方式局限其范围。
在实施例中使用下列缩写：PFR是指活塞流反应器(plug flow reactor)；CSTR是指连续搅拌槽反应器(continuous stirred tank reactor)；MTBE是指甲基叔丁基醚；NaOH是指氢氧化钠；LiCl是指氯化锂；EtOH是指乙醇；并且LCAP是指液相色谱面积百分比。
实施例1-1：2-氟-3-甲基苯硼酸(2)的制备。此实施例证实了用于根据本公开的实施方案制备2-氟-3-甲基苯硼酸(即，硼酸)的方法。
在2L的四颈圆底烧瓶中装入320mL的THF和154.3g的二异丙胺。将所得混合物冷却至-15℃并搅拌。随后，在氮气环境下逐滴添加582mL的正丁基锂(2.5M，溶于正己烷)，同时将温度维持在低于-10℃。在添加完成后，将所述反应在-15℃下搅拌30分钟，并且随后冷却至-35℃。随后，逐滴添加80g 2-氟甲苯(1)于160mL THF中的溶液，同时将温度维持在低于-30℃。随后，将所得混合物在-35℃下搅拌1小时。随后，将158.5g的硼酸三甲酯添加至反应混合物中，同时将温度维持在低于-30℃(观察到放热反应)。将所述反应在-35℃下搅拌2小时，随后升温至室温。
随后，通过浇注至658g水和343g 30％ HCl的HCl溶液中使反应淬灭，同时将温度维持在低于30℃。将所得混合物用MTBE(3x 160mL)萃取。将有机层合并，并添加1M NaOH/H2O溶液直至pH值大于10。随后，将水层用160mL MTBE洗涤一次。将240mL MTBE和1M HCl溶液添加至水层中，直至水层的pH值为1。随后，将水层进一步用MTBE(2x 240mL)萃取。将所得有机层合并，并用160mL水洗涤一次，并且随后浓缩，以获得呈白色粉末的2，其直接用于下一个反应中。
实施例1-2：2-氟-3-硝基甲苯(FNT)(3)的制备。此实施例证实了用于根据本公开的实施方案制备FNT的方法。
在1L的四颈圆底烧瓶中，将从实施例1-1获得的产物2添加至4体积的环己烷与100g(0.5当量)的硝酸铁(Fe(NO3)3·9H2O)的混合物中。将所得反应混合物在65至75℃下搅拌12小时。通过HPLC监控反应，直至存在的化合物2小于5％，此时将反应冷却至室温并过滤。将滤饼用环己烷洗涤。随后，将合并的滤液用2x 150mL的5％NaOH(水溶液)洗涤，接着用水洗涤1x 150mL。将滤液浓缩，随后蒸馏(例如，110至115℃，在40至60mmHg下)，以获得38至42g的FNT(3)。
实施例2-1：2-氟-3-甲基苯硼酸(2)的流动制备。此实施例证实了用于根据本公开的实施方案制备2-氟-3-甲基苯硼酸(即，硼酸)的方法。
流动化学装置如图1所述。进料A(THF)与进料B(DIPA)经由T型混合器连接，其中相对流速如下所述。随后的T型混合器将所得料流与进料C连接，并在PFR中发生锂化，其中滞留时间为5分钟并且浴温为-40至-10℃。随后，将所得混合物送入两个依序的连续搅拌槽反应器(CSTR)中，各自的滞留时间为12至14分钟，并且内部温度维持在-5至30℃。在氮气环境下收集所得溶液，其为约1.5M LDA于THF/己烷中的溶液(表1)。
表1.LDA制备
在表2所示条件下，硼化程序的流动化学装置如图2所示。将进料A与进料B进料至连续搅拌槽反应器1(CSTR 1)(内部温度为-10至35℃)中，其中相对流速为1:1.255g/min(A:B)并且目标滞留时间为约40分钟。将得自CSTR 1的溢流送入CSTR 2(内部温度为0至30℃，滞留时间为约40分钟)并且最后送入CSTR 3(内部温度为0至30℃，滞留时间为约30分钟)。进料C以1.40g/min的相对流速送入CSTR 3中。
表2-硼化程序
批次分离：将反应混合物在低于30℃下的4M HCl水溶液(15至20体积)中淬灭，将混合物分离，并用MTBE(3x 5体积)萃取水相。将有机相合并，并用10％ NaOH/H2O调整pH值，直至pH值大于10。将水相用MTBE(1x 3体积)洗涤。随后，在水相中添加MTBE(5体积)，并用1MHCl调整直至pH值为1至3。用MTBE(2x 5体积)萃取所得水相。将有机相合并，并用水(3体积)洗涤一次。随后，将有机相浓缩至1至1.5体积，并添加水(5体积)以进行结晶，并将反应混合物冷却至0至10℃。在搅拌2小时之后，将混合物过滤，并用水(2体积)冲洗。用庚烷(3体积)将粗固体浆化1至3小时，随后将混合物过滤并用庚烷(1体积)冲洗。将固体在低于35℃下用氮气干燥，得到呈灰白色或淡黄色粉末的2-氟甲苯硼酸。
实施例2-2：经由硝酸制备2-氟-3-硝基甲苯(FNT)(3)
将2-氟-3-甲基苯硼酸(2)装入反应器1中。在反应器1上同时安装NaOH洗涤器以淬灭NO2气体的释放。随后，在室温下将1,2-二氯乙烷(10体积)添加至反应器1中并开始搅拌，并将反应内容物加热至70℃。一旦反应器1达到70℃±5℃，将HNO3(发烟，90％，1.3当量)装入反应器中。随后，在70℃±5℃下将反应搅拌8小时。
随后，将反应内容物冷却至20℃。随后，将水(10体积)装入反应器1中并搅拌30分钟。随后，将反应器1的内容物抛光过滤，并移除水相。随后，添加碳酸氢钠水溶液(10体积)并搅拌30分钟，并移除水相。随后，添加另一碳酸氢钠水溶液(10体积)并搅拌30分钟，并移除水相。随后，进行有机相的溶剂切换，从1,2-二氯乙烷切换为MeOH(8体积)。添加Norix-SX1木炭(2.5重量％)并搅拌2小时。将反应器的内容物过滤以移除木炭，并用MeOH(2体积)洗涤过滤器。将反应器1的内容物冷却至10℃并在3小时内添加水(5体积)，同时将温度维持在10℃。将反应器1的内容物在10℃下进一步维持30分钟，随后冷却至1至3℃。随后，通过过滤分离反应器1的固体内容物，并以预冷至3℃的1:1MeOH/水洗涤。将所得固体在3℃下真空干燥16小时，并分离出呈淡黄色固体的3。
替代的蒸馏纯化：随后，通过减压浓缩移除1,2-二氯乙烷。通过在35托下蒸馏纯化所得棕色油状物。在110至120℃下将产物蒸馏，并收集适当的分液，以得到浅绿色液体，使其在室温下固化，得到白色固体产物。
实施例3：由FNT流动制备PIPN HBr
此实施例证实了根据本公开的实施方案的流动化学过程。
通过将100g(647mmol)FNT溶解在1087mL乙睛和12mL(161mmol，0.25当量)的三氟乙酸中来制备FNT(3)储液。随后，在蓝色LED灯存在下，在搅拌时添加NBS(143g，806mmol，1.25当量)，直至溶液均匀。
通过将33mL(258mmol，0.40当量)的亚磷酸二乙酯溶解在100mL MeOH和73mL(418mmol，2.5当量)的N,N-二异丙基乙胺中来制备亚磷酸二乙酯储液。
通过将144g(648mmol，1.0当量)的PMEC磷酸盐溶解在300mL MeOH和281mL(1611mmol，2.5当量)的N,N-二异丙基乙胺中来制备PMEC磷酸盐储液。随后，将稀浆液过滤，并用100mL MeOH冲洗过滤器。
随后，如图3所示，将储液泵送通过流动装置，其中FNT溶液的流速为2.85mL/min，亚磷酸二乙酯溶液的流速为0.46mL/min并且PMEC磷酸盐溶液的流速为1.62mL/min。所有反应环路皆在恒温控制的水浴中加热。
将上述装置运行大约4小时，期间定期收集分液。粗PIPN料流的浓度数据概括如图4所示。收集分液11至14(约600mL)以进行结晶。
在结晶方面，通过将80mL乙睛和1.39g PIPN HBr添加至2-L ChemGlass反应器中并加热至60℃来制备晶种床。随后，以300mL/h的添加速率添加粗PIPN溶液，并以26mL/h的添加速率添加浓HBr溶液。在添加完成之后，将浆液维持在60℃下2小时，随后在30分钟内冷却至25℃，并在此温度下另外维持60分钟。
随后，将浆液过滤，并在55℃下用3x 4体积的乙睛洗涤固体。随后，在氮气吹扫下将材料干燥。回收了53.55g的PIPN HBr(76％产率)，即99.9LCAP和97.3重量％纯度。
前述实施例仅用于说明本文所述的所公开方法的示例性实施方案，并非用于局限所公开的方法。就本领域技术人员而言显而易见的变化和改变落入所附权利要求书中限定的本公开的范围和性质之内。
本文引用的所有参考文献，包括出版品、专利申请和专利，皆以相同程度以引用的方式并入本文，如同每一参考文献均单独地且具体地表明以引用的方式并入并在本文中整体阐述一般。
除非本文中另有指明或与上下文中有明显矛盾，否则在描述本公开的实施方案的上下文中(尤其是在所附权利要求的上下文中)所使用的术语“一个/种(a/an)”和“所述(the)”和“至少一个/种(at least one)”以及类似指称应解释为涵盖单数和复数。除非本文中另有指明或与上下文中有明显矛盾，否则在一个或多个项目的列表(例如，“A和B中的至少一者”)之后的术语“至少一者”的使用应解释为意指选自所列项目(A或B)或二或更多个所列项目(A和B)的任何组合的一个项目。除非另有说明，否则术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”应解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。除非本文中另有指明，否则本文中数值范围的列举仅旨在作为单独地引用落入所述范围内的每一单独数值的速记方法，并且每一单独数值皆并入说明书中，如同其在本文中单独地列举一般。除非本文中另有指明或与上下文中有明显矛盾，否则本文所述的所有方法皆可以任何适合的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地阐明本公开的实施方案，并不对本公开的范围构成局限，除非另有声明。说明书中的任何语言皆不应解释为指称任何未主张的元件对于本公开的实践是必不可少的。

Claims (59)

1.一种用于合成2-氟-3-硝基甲苯(“FNT”)的方法，其包括：
(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸；以及
(b)将所得硼酸与硝酸铁或其水合物混合以形成所述FNT。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种碱包括二异丙胺锂(LDA)。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述LDA在二异丙胺(DIPA)存在下添加。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中步骤(a)在极性非质子溶剂中进行。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃(THF)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中步骤(b)在非极性溶剂中进行。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述非极性溶剂包括环己烷。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述硝酸铁为水合的。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述硝酸铁具有式Fe(NO3)3*9H2O。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括用第二种碱处理得自步骤(b)的产物。
11.一种用于合成2-氟-3-硝基甲苯(“FNT”)的方法，其包括：
(a)将2-氟甲苯与一种或多种碱和硼化试剂混合以形成硼酸；以及
(b)将所得硼酸与硝酸混合以形成所述FNT。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述一种或多种碱包括二异丙胺锂(LDA)。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述LDA在二异丙胺(DIPA)存在下添加。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中步骤(a)在极性非质子溶剂中进行。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括四氢呋喃(THF)。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中步骤(b)在极性非质子溶剂中进行。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述极性非质子溶剂包括1,2-二氯乙烷(DCE)。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述DCE相对于所述硼化试剂是以10体积存在。
19.如权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述硝酸为90％水溶液。
20.如权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述方法还包括将步骤(b)中形成的混合物加热。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述混合物被加热不少于8小时。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述混合物被加热至70℃持续不少于8小时。
23.如权利要求11至22中任一项所述的方法，其还包括将水添加至步骤(b)中形成的混合物中。
24.如权利要求23所述的方法，其中添加相对于所述硼化试剂为10体积的水。
25.一种用于合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯的方法
其包括
(a)在蓝色LED灯存在下将2-氟-3-硝基甲苯(FNT)与溴化剂混合以形成FNB与1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯的混合物；
(b)将所述FNB/FNBr2混合物与亚磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及
(c)任选地通过(i)用亚磷酸二烷基酯和三烷基胺洗涤所述FNB，或(ii)用有机溶剂萃取所述FNB并用碱水溶液洗涤，来纯化步骤(b)中形成的FNB。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述FNT通过权利要求1至24中任一项所述的方法制备。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯。
28.如权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
29.如权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述溴化剂选自N-溴琥珀酰亚胺。
30.如权利要求25至29中任一项所述的方法，其中所述亚磷酸二烷基酯选自由亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯及其组合组成的组。
31.如权利要求25至30中任一项所述的方法，其还包括：
(d)将所述FNB、三烷基胺碱和哌嗪甲酸甲酯磷酸盐水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯/>或其盐。
32.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其还包括：
(c)在70至95℃的温度下将所述FNT、过氧化苯甲酰、N-溴琥珀酰亚胺和乙酸混合以形成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
(d)任选地用甲苯萃取FNB、用碱性水溶液洗涤FNB或两者；
(e)将FNB、三烷基胺碱和哌嗪甲酸甲酯磷酸盐水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯/>或其盐。
33.如权利要求32所述的方法，其中在步骤(e)之前将FNB用甲苯萃取并用氢氧化钠水溶液洗涤。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述PIPN以氢溴酸盐的形式形成。
35.如权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述PMEC磷酸盐水合物通过下列方法制备，所述方法包括：
(a)将哌嗪与氯甲酸甲酯混合以形成PMEC；
(b)将所述PMEC与0.5摩尔当量的磷酸混合以形成PMEC磷酸盐水合物；以及
(c)任选地从步骤(b)的混合物中过滤出所述PMEC磷酸盐水合物。
36.如权利要求35所述的方法，其还包括将步骤(a)中形成的所述PMEC分离为在选自二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃及其混合物的溶剂中的溶液。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述分离进行如下：
(i)用有机溶剂洗涤步骤(a)的所得PMEC；
(ii)通过添加碱将pH值调整至8至14以形成碱性水溶液；以及
(iii)用二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物从步骤(ii)的碱性水溶液中萃取所述PMEC。
38.如权利要求35至37中任一项所述的方法，其中步骤(a)在水溶液中进行。
39.如权利要求35至38中任一项所述的方法，其中步骤(a)在20至55℃的温度下进行1至12小时。
40.如权利要求31至39中任一项所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。
41.如权利要求31至40中任一项所述的方法，其中在将所述FNB、所述三烷基胺碱和所述PMEC磷酸盐水合物混合之前，所述方法还包括添加亚磷酸二乙酯和三烷基胺碱，并在30至65℃的温度下将所得混合物混合。
42.如权利要求31至41中任一项所述的方法，其还包括：
(f)将所述PIPN或其盐、无机碱的水溶液和甲苯混合以形成PIPN游离碱溶液；
(g)在钯催化剂存在下，在包含甲苯和醇的溶剂中将所述PIPN游离碱溶液氢化以形成粗4-(3-氨基-2-氟苄基)哌嗪-1-甲酸甲酯(PIPA)：
其中所述醇包括乙醇或异丙醇；以及
(h)从庚烷和甲苯中的粗PIPA中，使PIPA结晶。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述无机碱包括氢氧化钠。
44.如权利要求42或43所述的方法，其还包括：
(i)在乙睛和四氢呋喃中将所述PIPA、苯基(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸酯和三烷基胺碱混合以形成粗奥美卡替莫卡必尔溶液；
(j)从所述粗奥美卡替莫卡必尔溶液中分离奥美卡替莫卡必尔游离碱；以及
(k)将所述分离的奥美卡替莫卡必尔游离碱与2至3摩尔当量的盐酸在异丙醇和水中混合以形成奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物
45.如权利要求44所述的方法，其中所述三烷基胺碱包括二异丙基乙胺或三乙胺。
46.如权利要求44或45所述的方法，其中步骤(h)的所述分离包括通过将水添加至得自步骤(g)的所述粗奥美卡替莫卡必尔溶液中来使奥美卡替莫卡必尔游离碱结晶，并过滤所述结晶的奥美卡替莫卡必尔游离碱。
47.如权利要求44至46中任一项所述的方法，其还包括从异丙醇和水中使所述奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物结晶。
48.如权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述PCAR或其盐通过下列方法制备，所述方法包括：
在乙睛中将5-氨基-2-甲基吡啶与氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其盐，其中所述混合在N-甲基2-吡咯烷酮(NMP)不存在下进行。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述混合在15至30℃的温度下进行1至15小时。
50.如权利要求48或49所述的方法，其中所述PCAR以盐酸盐的形式形成。
51.如权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述APYR通过下列方法制备，所述方法包括：
(i)在钯催化剂存在下将2-甲基-5-硝基吡啶氢化以形成粗APYR；以及
(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中，使所述粗产物结晶。
52.如权利要求51所述的方法，其还包括在步骤(i)之前，用氢氧化钠水溶液洗涤乙酸异丙酯中的NPYR，随后将乙酸异丙酯中的所述洗涤过的NPYR与木炭混合。
53.如权利要求48至52中任一项所述的方法，其还包括在将APYR与氯甲酸苯酯混合之前，通过下列方法纯化APYR，所述方法包括：
(i)用氢氧化钠水溶液洗涤粗APYR的乙酸异丙酯溶液，其中所述粗APYR包含至多10重量％的APYR盐酸盐，并将所述洗涤过的APYR与木炭混合以在过滤后形成APYR溶液；以及
(ii)从乙酸异丙酯和庚烷中的步骤(i)的所述APYR溶液中，使APYR结晶。
54.如权利要求48至53中任一项所述的方法，其还包括使PCAR结晶。
55.如权利要求42或43所述的方法，其还包括：
(i)在乙睛和四氢呋喃中将所述PIPA、三光气和三烷基胺混合以形成PIPA异氰酸酯；
(j)将所述PIPA异氰酸酯与5-氨基-2-甲基吡啶混合以形成奥美卡替莫卡必尔游离碱；以及
(k)在异丙醇和水中将所述奥美卡替莫卡必尔游离碱与2至3摩尔当量的盐酸混合以形成奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
56.如权利要求55所述的方法，其中步骤(g)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用微混合器芯片和反应环路将包含乙睛中的PIPA和三烷基胺的第一溶液和包含四氢呋喃中的三光气的第二溶液混合以形成所述PIPA异氰酸酯。
57.如权利要求55或56所述的方法，其中步骤(h)经由连续制造进行，所述连续制造包括使用Y型混合器和反应环路将包含所述PIPA异氰酸酯的溶液和包含所述AYPR的溶液混合。
58.一种用于制备奥美卡替莫卡必尔或其盐、其水合物或其盐水合物的方法，所述方法包括如权利要求1至43中任一项所述的方法。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述奥美卡替莫卡必尔、其盐、其水合物或其盐水合物为奥美卡替莫卡必尔二盐酸盐水合物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2970123T3 (pl) 2013-03-14 2020-03-31 Amgen Inc. Sól omekamtywu mekarbilu i sposób otrzymywania soli
WO2019006235A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Amgen Inc. METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH CARDIAC SARCOMER ACTIVATORS
IL270663B (en) 2017-06-30 2022-08-01 Amgen Inc Synthesis of omecamtib from carbyl
AU2019321573A1 (en) 2018-08-17 2021-03-04 Amgen Inc. Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
BR112023018095A2 (pt) 2021-03-10 2023-12-12 Amgen Inc Processos para sintetizar 2-fluoro-3-nitrotolueno, 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzeno e para preparar omecamtiv mecarbil ou um sal do mesmo, um hidrato do mesmo ou um hidrato de sal do mesmo
US11986474B1 (en) 2023-06-27 2024-05-21 Cytokinetics, Incorporated Methods for treating heart failure by administering cardiac sarcomere activators

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0512193B8 (pt) 2004-06-17 2021-05-25 Cytokinetics Inc composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou sal
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
CN101177400A (zh) * 2006-11-06 2008-05-14 吕铁环 一种生产2-氟-3-硝基甲苯的方法
PL2970123T3 (pl) 2013-03-14 2020-03-31 Amgen Inc. Sól omekamtywu mekarbilu i sposób otrzymywania soli
ES2733340T3 (es) 2013-03-14 2019-11-28 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US10543215B2 (en) 2015-06-26 2020-01-28 Amgen Inc. Combination therapy of cardiac myosin activator and sinus node if current inhibitor
IL270663B (en) 2017-06-30 2022-08-01 Amgen Inc Synthesis of omecamtib from carbyl
WO2019006235A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Amgen Inc. METHODS OF TREATING CARDIAC INSUFFICIENCY WITH CARDIAC SARCOMER ACTIVATORS
HUE052049T2 (hu) 2018-07-09 2021-04-28 Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa Kristályos 2-fluor-3-nitrotoluol és eljárás annak elõállítására
EP3820851A1 (en) 2018-07-12 2021-05-19 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of omecamtiv mecarbil & omecamtiv mecarbil dihcl
AU2019321573A1 (en) 2018-08-17 2021-03-04 Amgen Inc. Salts and crystal forms of omecamtiv mecarbil
US20220042055A1 (en) 2018-12-18 2022-02-10 Amgen Inc. Method of reducing aromatic nitro compounds
US20220340542A1 (en) 2019-09-19 2022-10-27 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
WO2021053175A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Synthon B.V. Salts of omecamtiv mecarbil and solid forms thereof
US20220411374A1 (en) 2019-10-09 2022-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Limited Alternate processes for the preparation of omecamtiv mecarbil
WO2021070123A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of omecamtiv mecarbil dihydrochloride and processes thereof
WO2021136477A1 (zh) 2020-01-03 2021-07-08 苏州科睿思制药有限公司 化合物i二盐酸盐的共晶及其制备方法和用途
BR112022015457A2 (pt) 2020-02-10 2022-10-04 Amgen Inc Formulação de comprimido, método para tratar insuficiência cardíaca, uso de uma formulação de comprimido, e, processo para fazer uma formulação de comprimido
EP4243825A1 (en) 2020-11-12 2023-09-20 Amgen Inc. Methods of treating heart failure by administering omecamtiv mecarbil
BR112023018095A2 (pt) 2021-03-10 2023-12-12 Amgen Inc Processos para sintetizar 2-fluoro-3-nitrotolueno, 1-(bromometil)-2-fluoro-3-nitrobenzeno e para preparar omecamtiv mecarbil ou um sal do mesmo, um hidrato do mesmo ou um hidrato de sal do mesmo

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