TW202300479A - 奧美卡替莫卡必爾之合成 - Google Patents

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凱爾 匡斯朵夫
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Abstract

本文提供了製備用於合成奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽之中間體的合成方法。

Description

奧美卡替莫卡必爾之合成
參考相關申請案
本申請案主張於2021年3月10日提申之美國臨時專利申請號63/159,227的優先權，其揭示內容出於所有目的在此全部併入本案以作為參考資料。
心臟肌小節(cardiac sarcomere)為心臟中肌肉收縮之基本單元。心臟肌小節為由心肌肌凝蛋白、肌動蛋白及一組調節蛋白所構成之高度有序的細胞骨架結構。小分子心肌肌凝蛋白活化劑之發現與開發將為急性與慢性心臟衰竭和擴張性心肌病變(DCM)以及與左及/或右心室收縮功能障礙或收縮期儲備相關病症帶來有希望的治療。心肌肌凝蛋白為心肌細胞中之細胞骨架馬達蛋白。其直接負責將化學能轉化成機械力，從而造成心肌收縮。
當前的正向強心劑(positive inotropic agent)，例如β-腎上腺素受體促效劑(beta-adrenergic receptor agonists)或磷酸二酯酶活性抑制劑，係增加細胞內鈣之濃度，從而增加心臟肌小節收縮性。然而，鈣含量增加會增加心肌收縮速度並縮短收縮期射血時間，其已與潛在威脅生命之副作用相關。相比之下，心肌肌凝蛋白活化劑藉由直接刺激心肌肌凝蛋白馬達蛋白活性之機制而起作用，且不會增加細胞內鈣濃度。其等加速肌凝蛋白酶循環之速率決定步驟並使其有利於力產生狀態偏移。此機制並非增加心臟收縮之速度，而是延長收縮期射血時間，其以潛在更具氧效之方式增加心肌收縮性及心臟輸出。
美國專利號7,507,735 (在此併入本案以作為參考資料)揭示一種化合物，包括奧美卡替莫卡必爾(AMG 423、CK-1827452)( omecamtiv mecarbil，在此稱為「OM」)，其具有下列結構：
Figure 02_image001
。
OM為心臟肌凝蛋白(即引起心臟收縮之馬達蛋白)的第一類直接活化劑。其在靜脈內及口服調配物中皆作為潛在之心臟衰竭治療而被評估，目標為建立針對住院及門診設置中患者之新的持續護理。OM二鹽酸鹽水合物在口服調配物中用於治療心臟衰竭。具體情況包括(但不限於)急性(或失代償性)充血性心臟衰竭以及慢性充血性心臟衰竭；特別是與收縮性心臟功能不全相關之疾病。製造OM之方法係揭示於WO 2014/152270 (「公開號‘270 WO」)與WO 2019/006231 (「公開號‘231 WO」)中。 流程圖1. WO 2014/152270之OM的方法
Figure 02_image003
Figure 02_image005
Figure 02_image007
流程圖1中摘錄了WO 2014/152270所揭示之製備OM的方法。在公開號‘270 WO中揭示之方法包含從可市售原料2-氟-3-硝基甲苯(FNT)與5-胺基-2-甲基吡啶(APYR)製備調節性API起始材料哌嗪硝基(PIPN) HCl與苯基胺甲酸酯(PCAR) HCl。PIPN隨後與其他高級中間體化合物一起用於生成OM。如流程圖2所示，公開號‘270 WO之方法包含使用中間體PMEC游離鹼。儘管PMEC游離鹼作為油而可商購獲得，但其含有不同量的哌嗪，導致PIPN產物中生成不需要的BISN雜質。 流程圖2.
Figure 02_image009
Figure 02_image011
公開號‘231 WO中揭示之方法描述了製備OM的商用方法，包括使用具有低且恆定水平之哌嗪的穩定PMEC結晶鹽(亦即PMEC磷酸鹽水合物)的方法(流程圖3)。 流程圖3. WO 2019006231之OM的方法
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
在公開號‘270 WO與公開號‘231 WO中揭示之製備OM的方法使用FNT作為起始材料。FNT為現今使用短的合成序列從2-氟甲苯製造的原材料。此方法之缺點為所生成異構體混合物的必要分餾步驟，以便提供具有可接受之純度的所需位置異構體2-氟-3-硝基甲苯，其中任何其他異構體之含量不超過0.5%，如氣相層析術之測定。此外，藉由所述方法獲得的所需FNT位置異構體的產率小於10%。
鑑於上述情況，需要可再現、有效製備FNT與其他化合物以用於製造OM。
本發明提供合成2-氟-3-硝基甲苯
Figure 02_image019
(FNT)之方法，其包含(a)將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸，以及(b)將所得硼酸與硝酸鐵或其水合物混合以形成FNT。
本發明亦提供合成FNT之方法，其包含(a)將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸，以及(b)將所得硼酸與硝酸混合以形成FNT。
本發明進一步提供合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯之方法
Figure 02_image021
(FNB) 其包含 (a)     在藍色LED燈存在下將2-氟-3-硝基甲苯(FNT)與溴化劑混合以形成FNB與1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
Figure 02_image023
(FNBr 2)之混合物； (b)    將FNB/FNBr 2混合物與亞磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及 (c)     任選地藉由(i)以亞磷酸二烷基酯與三烷基胺洗滌FNB，或(ii)以有機溶劑萃取FNB並以鹼水溶液洗滌，來純化步驟(b)中形成的FNB。
本文提供製備適用於製造OM及其鹽與水合物(例如，OM二鹽酸鹽單水合物)之FNT與其他化合物的方法。在一些具體實施例中，本發明提供製造用於製備OM二鹽酸鹽單水合物之商用方法之起始材料與中間體化合物的方法。
在一些實施例中，所揭示方法以分批模式(亦即，「分批化學(batch chemistry)」)進行。在其他實施例中，所揭示方法以連續製造過程(亦即，「流動化學(flow chemistry)」或「連續化學(continuous chemistry)」)進行。如本文中所用，連續製造意指單元操作之整合系統，具有恆定流(穩定性或週期性)。所揭示之利用連續化學之方法可提供公克量至公噸量之活性醫藥成分(API)的生產。在又其他情況下，所揭示方法包含使用分批化學進行之步驟與使用連續化學進行之步驟的組合。 合成 FNT 之方法
本發明提供製備FNT之方法。在一些實施例中，合成FNT之方法包含：(a)將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸，以及(b)將所得硼酸與硝酸鐵或其水合物混合以形成FNT。或者，在一些實施例中，本發明提供製備FNT之方法，其中步驟(a)如上述，以及步驟(b)為將所得硼酸與硝酸混合以形成FNT。所述方法之示例性具體實施例如流程圖4A與4B所示，其中流程圖4A中描繪之方法說明了分批過程，且流程圖4B中描繪之方法包含連續製造過程(例如，流動化學過程)。 流程圖 4A-B ：
Figure 02_image025
A
Figure 02_image027
B
所揭示方法提供了許多優於先前由2-氟甲苯(其為容易獲得且相對便宜的起始材料)製備FNT的優勢。舉例而言，2-氟甲苯之硼化反應有助於提高所述方法的位置選擇性(regioselectivity)。相較於先前之方法，所揭示方法有利地提供2-氟甲苯的選擇性硝化，其提供了位置特異性更高之方式以生成具有最少副產物的FNT，從而避免獲得所需位置異構物的分餾步驟。在一些具體實施例中，FNT係被進一步純化，例如，藉由簡單的蒸餾或結晶(例如，甲醇水溶液)。藉由所揭示方法製備之FNT的進一步純化係經簡化的，此係因副產物(例如，不需要的位置異構物)最少。
此外，相較於使用2-氟甲苯作為起始材料的先前方法(其提供僅約10%之FNT產率)，所揭示方法提供改進之FNT產率。在一些具體實施例中，所揭示方法提供相對於2-氟甲苯之大於10%，例如15%、20%、25%、30%、35%或40%或更多的FNT總產率。 鹼
所揭示方法包含在硼化反應(亦即，步驟(a))中使用一或多種鹼。在步驟(a)中可使用任何適用之鹼，例如有機鹼。在一些實施例中，所述一或多種鹼包含二異丙胺鋰(LDA)，其可藉由例如正丁基鋰對二異丙胺(DIPA)之去質子化而形成。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示方法進一步包含以第二種鹼處理得自步驟(b)之產物。在彼等實施例中，第二種鹼可包含能中和任何過量之酸的任何適用之鹼。適用之第二種鹼包括，例如，鹼性氫氧化物(例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鍶、氫氧化鋇、四甲基氫氧化銨及其組合。在一些實施例中，第二種鹼包含氫氧化鈉(NaOH)(例如，NaOH水溶液)。 硼化反應
所揭示之製備FNT之方法包含使用硼化試劑而形成硼酸的硼化反應。硼化試劑可為任何適用之硼化試劑。適用之硼化試劑包括，例如，硼酸三烷基酯。在一些實施例中，硼化試劑包含硼酸三甲酯(MeO) 3B。在一些實施例中，硼化試劑包含硼酸三乙酯(EtO) 3B。
在一些實施例中，結合本文所述之其他實施例，LDA-硼化步驟係作為流動化學步驟而進行。 溶劑
在一些實施例中，本文所揭示之方法在一或多種適用之溶劑中進行。示例性之適用溶劑包括，例如，極性非質子溶劑、極性質子溶劑及非極性溶劑。適用之極性非質子溶劑包括，例如，四氫呋喃、1,2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(MeCN)及其混合物。適用之非極性溶劑包括，例如，環己烷、戊烷、己烷、苯、甲苯、乙醚及其組合。適用之極性質子溶劑包括，例如，醇類(例如，甲醇)。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，步驟(a)係在包含極性非質子溶劑(例如，四氫呋喃)之溶劑中進行。
結合其他以上或以下實施例，在一些實施例中， 步驟(b)係在包含非極性溶劑(例如，環己烷)之溶劑中進行。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，步驟(b)係在包含極性非質子溶劑(例如，DCE)之溶劑中進行。在其中步驟(b)在DCE中進行之一些實施例中，DCE相對於硼酸試劑以10體積之量存在。
在一些實施例中，結合其他以上與以下實施例，所揭示方法包含溶劑切換(solvent switch)，其中將一或多種額外之溶劑導入反應容器中。在一些實施例中，一或多種額外之溶劑實質上替代了在導入一或多種溶劑之前所存在的溶劑。舉例而言，在本文所揭示硝化反應之一些實施例中，硝化反應在包含1,2-二氯乙烷之溶劑中進行，且在反應之處理期間，進行溶劑切換，以便將甲醇導入有機相中。 硝化反應
所揭示之製備FNT之方法包含將硼酸硝化以形成FNT。在一些實施例中，所揭示方法包含將硼酸與硝酸鐵或其水合物混合以形成FNT。在一些實施例中，硝酸鐵係經水合的。在一些實施例中，硝酸鐵具有化學式Fe(NO 3) 3·XH 2O，其中X為1至9之整數。在一些實施例中，硝酸鐵具有化學式Fe(NO 3) 3·9H 2O。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示方法包含將硼酸與硝酸混合以形成FNT。在包含使用硝酸而硝化之實施例中，硝酸之濃度可為任何適用之濃度。在一些實施例中，硝酸之濃度為70%或更高的水溶液(例如，80%或更高或90%的水溶液)。在一些實施例中，所揭示方法包含將硼酸與硝酸混合，同時將反應混合物加熱。舉例而言，反應係加熱至50°C或更高(例如，55°C、60°C、65°C、70°C、75°C或80°C或更高)。
此外，在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，反應係加熱至少8小時。在一些實施例中，反應係加熱至50°C或更高且歷時至少8小時。在一些實施例中，反應係加熱至60°C或更高且歷時至少8小時。在一些實施例中，反應係加熱至70°C或更高且歷時至少8小時。在一些實施例中，反應係加熱至80°C且歷時至少8小時。在各種情況下，反應係加熱8小時至24小時(例如，8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時)。在一些實施例中，反應係加熱8小時至12小時。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所述方法進一步包含將水添加至反應中。舉例而言，在一些實施例中，添加相對於硼酸試劑為10體積的水。此外，在一些實施例中，有機相以鹼(例如，碳酸氫鈉)之水溶液洗滌。此外，在一些實施例中，添加一或多種額外之有機溶劑(例如，溶劑切換)以促進產物的分離。
在一些實施例中，使用蒸餾(例如，減壓下之真空蒸餾)移除溶劑。舉例而言，在一些實施例中，藉由減壓(例如，35托)之真空蒸餾移除包含1,2-二氯乙烷之溶劑。
使用任何適用之技術純化粗FNT。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，從甲醇/水中，使FNT結晶。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，藉由在110至120°C下分餾而純化FNT。
在一些實施例中，結合本文所述之其他實施例，硝化反應在使用連續製造方法而進行之硼化反應後以分批模式進行。 適合製備OM之化合物
在各種實施例中，本發明提供製備適用於製備OM之中間體化合物(例如，FNT、FNB、PIPN或其鹽、PMEC、PCAR及/或PIPA)的方法，其中中間體化合物之合成包含使用FNT。在一些實施例中，FNT係根據本文所述之方法製備。 FNB
在一些實施例中，本發明提供一種合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯之方法：
Figure 02_image021
(FNB)。 在各種實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示之合成FNB之方法包含在藍色LED燈存在下將FNT與溴化劑混合以形成FNB與二溴化合物1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
Figure 02_image023
(FNBr 2)之混合物，其中FNB/FNBr 2混合物與亞磷酸二烷基酯混合以形成FNB。
如本文中所用，「藍色LED燈」意指以400 nm至460 nm (例如，435-445 nm)之波長發射的光。示例性藍色LED燈可從MilliporeSigma (St. Louis，MO)商購獲得，其具有波長為435-445 nm的LED燈環(IP68)。
在一些實施例中，所揭示方法更包含進一步純化FNB，例如，藉由進一步之洗滌及/或萃取過程。舉例而言，在一些實施例中，藉由以亞磷酸二烷基酯與三烷基胺鹼洗滌FNB或藉由以有機溶劑萃取FNB並以鹼水溶液洗滌而進一步純化FNB。在一些實施例中，萃取FNB之有機溶劑為甲苯。在一些實施例中，鹼水溶液為氫氧化鈉水溶液。
在各種實施例中，用於製備FNB之FNT係根據本文揭示之方法製備。
溴化劑可為任何適用之溴化劑。在一些實施例中，溴化劑為 N-溴琥珀醯亞胺(NBS)。
亞磷酸二烷基酯可為任何適用之亞磷酸二烷基酯。在一些實施例中，亞磷酸二烷基酯係選自於由亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯及其組合所組成之群組。在一些實施例中，亞磷酸二烷基酯為亞磷酸二乙酯。
在各種實施例中，所揭示之製備FNB之方法進一步包含將FNB轉化為適用於製備奧美卡替莫卡必爾之其他化合物。 PIPN或其鹽
在一些實施例中，本發明提供製備4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure 02_image029
(PIPN)或其鹽之方法。PIPN之示例性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽及其混合物。在一些實施例中，PIPN係被製備及/或分離為氫溴酸鹽之形式。 PIPN - 光化學溴化
在一些實施例中，本發明提供製備PIPN或其鹽之方法，其包含光化學溴化反應。舉例而言，本發明提供根據本文所述之光化學方法製備之由FNB合成PIPN或其鹽之方法。在各種實施例中，所述方法包含將FNB、三烷基胺鹼及哌嗪羧酸甲酯
Figure 02_image031
(「PMEC」)磷酸鹽水合物混合以形成PIPN或其鹽。
如本文中所用，三烷基胺鹼可為任何適用之三烷基胺鹼。示例性之適用三烷基胺鹼包括，例如，二異丙基乙胺(亦即，Hunig鹼)、三甲胺及其混合物。 PIPN – 自由基溴化
在一些實施例中，本發明提供由本文獲得的FNT製備PIPN或其鹽之方法，其中溴化反應為自由基溴化。舉例而言，在一些實施例中，所揭示方法包含在70至95°C之溫度下將FNT、過氧化苯甲醯、NBS及乙酸混合以形成FNB；任選地以甲苯萃取FNB、以鹼性水溶液洗滌FNB或兩者兼之；以及將FNB、三烷基胺鹼及PMEC磷酸鹽水合物混合以形成PIPN或其鹽。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所述方法進一步包含在進行進一步轉化之前純化所形成的FNB。舉例而言，在一些實施例中，所述方法進一步包含在與三烷基胺鹼和PMEC磷酸鹽水合物混合之前以甲苯萃取所形成的FNB並以氫氧化鈉水溶液洗滌。此外，在一些實施例中，所述方法進一步包含在與三烷基胺鹼和PMEC磷酸鹽水合物混合之前以硫代硫酸鈉水溶液與氯化鈉水溶液洗滌所形成的FNB。
不論溴化反應為藉由光化學方法或自由基方法催化，需要使所形成之FNBr 2的量最小化。在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，在將FNB、三烷基胺鹼及PMEC磷酸鹽水合物混合之前，所述方法進一步包含添加亞磷酸二烷基酯(例如，亞磷酸二乙酯)與三烷基胺鹼，並在30至65°C之溫度下將所得混合物混合。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，本發明提供利用PMEC磷酸鹽產生PIPN·HBr之連續製造過程，如流程圖5所示。 流程圖5
Figure 02_image033
如流程圖5所示，PIPN以氫溴酸鹽之形式分離。此與PIPN以鹽酸鹽之形式分離的先前合成方式形成對比，不可避免地導致PIPN氫溴酸鹽與PIPN鹽酸鹽之混合物。因此，利用HBr而非HCl以生成相應之PIPN鹽僅提供PIPN HBr鹽，其可輕鬆且有效地用於下游合成途徑。製備PIPN HBr之流動過程(與用於製備PIPN HCl之分批過程相反)提供所需之相同中間體的合成，同時亦減少單元操作的數量。
如本文所述的，在一些實施例中，步驟(a)在極性非質子溶劑(例如，乙腈)存在下混合。在特定實施例中，步驟(a)係在酸存在下混合。示例性之適用酸包括，例如，乙酸、三氟乙酸(TFA)及其混合物。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，步驟(a)係經加熱的(例如，加熱至至少80°C，或加熱至80°C至120°C，或加熱至80°C至100°C)。在一些實施例中，步驟(a)係加熱一段時間，例如5至20分鐘(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘)。在一些實施例中，步驟(a)係加熱至80°C且歷時15分鐘。
如本文所述的，在一些實施例中，步驟(b)及/或步驟(c)在極性質子溶劑(例如，MeOH)存在下混合。在一些實施例中，步驟(b)係在鹼(例如，三烷基胺鹼)存在下混合。在一些實施例中，三烷基胺為二異丙基乙胺(Hunig鹼)。
在特定實施例中，步驟(b)係經加熱(例如，加熱至50°C、或加熱至50°C至80°C、或加熱至50°C至60°C)。在一些實施例中，步驟(b)係加熱至50°C且歷時10分鐘。
在一些實施例中，步驟(c)係經加熱(例如，加熱至60°C、或加熱至60°C至90°C、或加熱至60°C至70°C)。在一些實施例中，步驟(c)係加熱至60°C且歷時10分鐘。
在一些實施例中，在將FNB、鹼及步驟(c)之PMEC磷酸鹽水合物混合之前，所述方法進一步包含添加亞磷酸二乙酯與三烷基胺鹼，並在30至65°C之溫度下將所得混合物混合。 PMEC
所揭示之製備PIPN或其鹽之方法包含使用PMEC磷酸鹽水合物。在各種實施例中，PMEC磷酸鹽水合物係藉由下列方法製備，其包含：(a)將哌嗪與氯甲酸甲酯混合以形成PMEC；(b)將PMEC與0.5莫耳當量之磷酸混合以形成PMEC磷酸鹽水合物；以及(c)任選地從步驟(b)之混合物中過濾PMEC磷酸鹽水合物。
在一些實施例中，步驟(a)係在水溶液中進行及/或步驟(a)係在20至55°C之溫度下進行一段時間(例如，1至12小時)。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示之製備PIPN或其鹽之方法進一步包含將步驟(a)所形成的PMEC分離為在選自於二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃及其混合物之溶劑中的溶液。在一些實施例中，藉由下列步驟分離PMEC：(i)以有機溶劑洗滌步驟(a)所得的PMEC；(ii)藉由添加鹼將pH值從8調至14以形成鹼性水溶液；以及(iii)以二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物從步驟(ii)之鹼性水溶液中萃取PMEC。 PIPA
在一些實施例中，本發明提供製備4-(3-胺基-2-氟苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯(PIPA)之方法：
Figure 02_image035
(PIPA)。
在各種實施例中，本發明提供由所揭示方法獲得的PIPN或其鹽製備PIPA之方法。在一些實施例中，本發明提供合成PIPA之方法，其包含：(a)將PIPN或其鹽、無機鹼之水溶液及甲苯混合以形成PIPN游離鹼溶液；(b)在鈀催化劑存在下，在包含甲苯與醇之溶劑混合物的溶劑中將PIPN游離鹼溶液氫化以形成粗PIPA，其中醇包含乙醇或異丙醇；以及(c)從庚烷與甲苯中之粗PIPA，使PIPA結晶。
在一些實施例中，所述無機鹼包含氫氧化鈉。 PCAR、APYR及NPYR
在一些實施例中，本發明提供用於苯基(6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸酯
Figure 02_image037
(PCAR)或其鹽(例如，PCAR鹽酸鹽)之方法。所揭示方法包含在乙腈中將5-胺基-2-甲基吡啶
Figure 02_image039
(APYR)與氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其鹽，其中所述混合係在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)存在下進行。在一些實施例中，PCAR以鹽酸鹽之形式形成。
在一些實施例中，所述混合係在15至30°C之溫度下進行1至15小時。
結合其他以上或以下實施例，在一些實施例中，所揭示合成PCAR或其鹽之方法進一步包含在混合APYR與氯甲酸苯酯之前，藉由下列方法純化APYR，其包含：(i)以氫氧化鈉水溶液洗滌粗APYR之乙酸異丙酯溶液，其中所述粗APYR包含至多10重量%之APYR鹽酸鹽，並將洗滌過的APYR與木炭混合以便在過濾後形成APYR溶液；以及(ii)從乙酸異丙酯與庚烷中之步驟(i)的APYR溶液，使APYR結晶。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，APYR係藉由下列方法製備，其包含：(i)在鈀催化劑存在下將2-甲基-5-硝基吡啶
Figure 02_image041
(NPYR)氫化以形成粗APYR；以及(ii)從乙酸異丙酯與庚烷中，使粗APYR結晶。
在一些實施例中，在步驟(i)之前，以氫氧化鈉水溶液洗滌在乙酸異丙酯中之NPYR，隨後將在乙酸異丙酯中之洗滌過的NPYR與木炭混合。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，所揭示方法進一步包含使PCAR結晶。 OM
本發明提供從本文所揭示方法獲得的一或多個中間體化合物(例如，FNT、FNB、PIPN或其鹽、PIPA、PCAR、APYR及/或NPYR)製備OM(例如，奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物；「OM 2HCl H 2O」)之方法。
在一些實施例中，所揭示之製備OM二鹽酸鹽單水合物之方法包含：(a)在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、PCAR及三烷基胺鹼混合以形成粗OM之溶液；(b)從粗OM溶液中分離OM游離鹼；以及(c)在異丙醇與水中將分離之OM游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸混合以形成OM二鹽酸鹽單水合物。
Figure 02_image043
。
如本文所述的，三烷基胺鹼為任何適用之三烷基胺鹼。
在一些實施例中，步驟(b)之分離包含藉由將水添加至得自步驟(a)之粗奧美卡替莫卡必爾溶液中而使奧美卡替莫卡必爾游離鹼結晶，並過濾結晶之奧美卡替莫卡必爾游離鹼。
在一些實施例中，所揭示方法進一步包含從異丙醇與水中使奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物結晶。
在一些實施例中，結合其他以上或以下實施例，根據本文所揭示之方法製備PCAR。
在一些實施例中，本發明提供製備奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽單水合物之方法，其包含：(a)在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、三光氣及三烷基胺混合以形成PIPA異氰酸酯；(b)將PIPA異氰酸酯與APYR混合以形成OM游離鹼；(c)在異丙醇與水中將OM游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸混合以形成OM二鹽酸鹽單水合物。
在一些實施例中，步驟(a)係經由連續製造而進行，其包含使用微混合器晶片與反應環路而將包含在乙腈中之PIPA與三烷基胺的第一溶液和包含在四氫呋喃中之三光氣的第二溶液混合以形成PIPA異氰酸酯。
在一些實施例中，結合其他以上或以下具體實施例，步驟(b)係經由連續製造而進行，其包含使用Y型混合器與反應環路而將包含PIPA異氰酸酯的溶液和包含AYPR的溶液混合。
本文揭示之許多方法包括標記為任選的步驟。在一些情況下，不執行任選的步驟。在其他情況下，執行任選的步驟。 具體實施例1.     一種合成2-氟-3-硝基甲苯(「FNT」)之方法，其包含： (a)     將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸；以及 (b)    將所得硼酸與硝酸鐵或其水合物混合以形成FNT。 2.     如實施例1所述之方法，其中所述一或多種鹼包含二異丙胺鋰(LDA)。 3.     如實施例2所述之方法，其中LDA係在二異丙胺(DIPA)存在下添加。 4.     如實施例1至3中任一者所述之方法，其中步驟(a)係在極性非質子溶劑中進行。 5.     如實施例4所述之方法，其中所述極性非質子溶劑包含四氫呋喃(THF)。 6.     如實施例1至5中任一者所述之方法，其中步驟(b)係在非極性溶劑中進行。 7.     如實施例6所述之方法，其中所述非極性溶劑包含環己烷。 8.     如實施例1至7中任一者所述之方法，其中所述硝酸鐵係經水合的。 9.     如實施例8所述之方法，其中所述硝酸鐵具有化學式Fe(NO 3) 3*9H 2O。 10. 如實施例1至9中任一者所述之方法，其進一步包含以第二種鹼處理得自步驟(b)之產物。 11. 一種合成2-氟-3-硝基甲苯(「FNT」)之方法，其包含： (a)     將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸；以及 (b)    將所得硼酸與硝酸混合以形成FNT。 12. 如實施例11所述之方法，其中所述一或多種鹼包含二異丙胺鋰(LDA)。 13. 如實施例12所述之方法，其中LDA係在二異丙胺(DIPA)存在下添加。 14. 如實施例11至13中任一者所述之方法，其中步驟(a)係在極性非質子溶劑中進行。 15. 如實施例14所述之方法，其中所述極性非質子溶劑包含四氫呋喃(THF)。 16. 如實施例11至15中任一者所述之方法，其中步驟(b)係在極性非質子溶劑中進行。 17. 如實施例16所述之方法，其中所述極性非質子溶劑包含1,2-二氯乙烷(DCE)。 18. 如實施例17所述之方法，其中DCE相對於硼化試劑以10體積存在。 19. 如實施例11至18中任一者所述之方法，其中所述硝酸為90%水溶液。 20. 如實施例11至19中任一者所述之方法，其中所述方法進一步包含將步驟(b)中形成的混合物加熱。 21. 如實施例20所述之方法，其中所述混合物係加熱不少於8小時。 22. 如實施例20或21所述之方法，其中所述混合物係加熱至70°C不少於8小時。 23. 如實施例11至22中任一者所述之方法，其進一步包含將水添加至步驟(b)所形成的混合物中。 24. 如實施例23所述之方法，其中係添加相對於該硼化試劑為10體積之水。 25. 一種合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯之方法
Figure 02_image021
(FNB) 其包含 (a)     在藍色LED燈存在下將2-氟-3-硝基甲苯(FNT)與溴化劑混合以形成FNB與1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
Figure 02_image023
(FNBr 2)之混合物； (b)    將FNB/FNBr 2混合物與亞磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及 (c)     任選地藉由(i)以亞磷酸二烷基酯與三烷基胺洗滌FNB，或(ii)以有機溶劑萃取FNB並以鹼水溶液洗滌，來純化步驟(b)中所形成的FNB。 26. 如實施例25所述之方法，其中FNT係藉由實施例1至24中任一者所述之方法製備。 27. 如實施例25或26所述之方法，其中所述有機溶劑為甲苯。 28. 如實施例25至27中任一者所述之方法，其中所述鹼為氫氧化鈉。 29. 如實施例25至28中任一者所述之方法，其中所述溴化劑係選自於N-溴琥珀醯亞胺。 30. 如實施例25至29中任一者所述之方法，其中所述亞磷酸二烷基酯係選自於由亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯及其組合所組成之群組。 31. 如實施例25至30中任一者所述之方法，其進一步包含： (d)    將FNB、三烷基胺鹼及哌嗪羧酸甲酯
Figure 02_image031
(「PMEC」)磷酸鹽水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure 02_image029
(PIPN)或其鹽。 32. 如實施例1至24中任一者所述之方法，其進一步包含： (c)    在70至95°C之溫度下將FNT、過氧化苯甲醯、N-溴琥珀醯亞胺及乙酸混合以形成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
Figure 02_image021
(FNB)； (d)   任選地以甲苯萃取FNB、以鹼性水溶液洗滌FNB或兩者兼之； (e)    將FNB、三烷基胺鹼及哌嗪羧酸甲酯
Figure 02_image031
(「PMEC」)磷酸鹽水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯
Figure 02_image029
(PIPN)或其鹽。 33. 如實施例32所述之方法，其中在步驟(e)之前以甲苯萃取FNB並以氫氧化鈉水溶液洗滌。 34. 如實施例31至33中任一者所述之方法，其中PIPN係以氫溴酸鹽之形式形成 35. 如實施例31至34中任一者所述之方法，其中PMEC磷酸鹽水合物係藉由下列方法製備，其包含： (a)     將哌嗪與氯甲酸甲酯混合以形成PMEC； (b)    將PMEC與0.5莫耳當量之磷酸混合以形成PMEC磷酸鹽水合物；以及 (c)     任選地從步驟(b)之混合物中過濾PMEC磷酸鹽水合物。 36. 如實施例35所述之方法，其進一步包含將步驟(a)所形成的PMEC分離為在選自於二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃及其混合物之溶劑中的溶液。 37. 如實施例36所述之方法，其中所述分離係進行如下： (i) 以有機溶劑洗滌步驟(a)所得PMEC； (ii) 藉由添加鹼將pH值從8調至14以形成鹼性水溶液；以及 (iii) 以二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物從步驟(ii)之鹼性水溶液中萃取PMEC。 38. 如實施例35至37中任一者所述之方法，其中步驟(a)係在水溶液中進行。 39. 如實施例35至38中任一者所述之方法，其中步驟(a)係在20至55°C之溫度下進行1至12小時。 40. 如實施例31至39中任一者所述之方法，其中所述三烷基胺鹼包含二異丙基乙胺或三乙胺。 41. 如實施例31至40中任一者所述之方法，其中在將FNB、三烷基胺鹼及PMEC磷酸鹽水合物混合之前，所述方法進一步包含添加亞磷酸二乙酯與三烷基胺鹼，並在30至65°C之溫度下將所得混合物混合。 42. 如實施例31至41中任一者所述之方法，其進一步包含： (f)      將PIPN或其鹽、無機鹼之水溶液及甲苯混合以形成PIPN游離鹼溶液； (g)    在鈀催化劑存在下，在包含甲苯與醇之溶劑中將PIPN游離鹼溶液氫化以形成粗4-(3-胺基-2-氟苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯(PIPA)：
Figure 02_image035
(PIPA)， 其中醇包含乙醇或異丙醇；以及 (h)    從庚烷與甲苯中之粗PIPA中，使PIPA結晶。 43. 如實施例42所述之方法，其中所述無機鹼包含氫氧化鈉。 44. 如實施例42或43所述之方法，其進一步包含： (i)      在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、苯基(6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸酯
Figure 02_image037
(PCAR)及三烷基胺鹼混合以形成粗奧美卡替莫卡必爾之溶液； (j)      從粗奧美卡替莫卡必爾溶液中分離奧美卡替莫卡必爾游離鹼；以及 (k)    將分離之奧美卡替莫卡必爾游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸在異丙醇與水中混合以形成奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物
Figure 02_image043
。 45. 如實施例44所述之方法，其中所述三烷基胺鹼包含二異丙基乙胺或三乙胺。 46. 如實施例44或45所述之方法，其中步驟(h)之分離包含藉由將水添加至得自步驟(g)之粗奧美卡替莫卡必爾溶液中而使奧美卡替莫卡必爾游離鹼結晶，並過濾結晶之奧美卡替莫卡必爾游離鹼。 47. 如實施例44至46中任一者所述之方法，其進一步包含從異丙醇與水中使奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物結晶。 48. 如實施例44至47中任一者所述之方法，其中PCAR或其鹽係藉由下列方法製備，其包含： 在乙腈中將5-胺基-2-甲基吡啶
Figure 02_image039
(APYR)與氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其鹽，其中該混合係在不存在N-甲基 2-吡咯啶酮(NMP)的情況下進行。 49. 如實施例48所述之方法，其中所述混合係在15至30°C之溫度下進行1至15小時。 50. 如實施例48或49所述之方法，其中PCAR係以鹽酸鹽之形式形成。 51. 如實施例48至50中任一者所述之方法，其中APYR係藉由下列方法製備，其包含： (i) 在鈀催化劑存在下將2-甲基-5-硝基吡啶
Figure 02_image041
(NPYR)氫化以形成粗APYR；以及 (ii) 從乙酸異丙酯與庚烷中，使粗產物結晶。 52.    如實施例51所述之方法，其進一步包含在步驟(i)之前，以氫氧化鈉水溶液洗滌在乙酸異丙酯中之NPYR，隨後將在乙酸異丙酯中之洗滌過的NPYR與木炭混合。 53.    如實施例48至52中任一者所述之方法，其進一步包含在混合APYR與氯甲酸苯酯之前，藉由下列方法純化APYR，其包含： (i) 以氫氧化鈉水溶液洗滌粗APYR之乙酸異丙酯溶液，其中所述粗APYR包含至多10重量%之APYR鹽酸鹽，並將洗滌過的APYR與木炭混合以便在過濾後形成APYR溶液；以及 (ii) 從乙酸異丙酯與庚烷中之步驟(i)的APYR溶液中，使APYR結晶。 54.    如實施例48至53中任一者所述之方法，其進一步包含使PCAR結晶。 55.    如實施例42或43所述之方法，其進一步包含： (i)     在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、三光氣及三烷基胺混合以形成PIPA異氰酸酯； (j)    將PIPA異氰酸酯與5-胺基-2-甲基吡啶
Figure 02_image039
(APYR)混合以形成奧美卡替莫卡必爾游離鹼；以及 (k)  在異丙醇與水中將奧美卡替莫卡必爾游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸混合以形成奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。 56.    如實施例55所述之方法，其中步驟(g)係經由連續製造而進行，其包含使用微混合器晶片與反應環路而將包含在乙腈中之PIPA與三烷基胺的第一溶液和包含在四氫呋喃中之三光氣的第二溶液混合以形成PIPA異氰酸酯。 57.    如實施例55或56所述之方法，其中步驟(h)係經由連續製造而進行，其包含使用Y型混合器與反應環路而將包含PIPA異氰酸酯的溶液和包含AYPR的溶液混合。 58.    一種製備奧美卡替莫卡必爾或其鹽、其水合物或其鹽水合物之方法，所述方法包含如實施例1至43中任一者所述之方法。 59.    如實施例58所述之方法，其中奧美卡替莫卡必爾、其鹽、其水合物或其鹽水合物為奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。 實例
下列實例進一步說明所揭示之處理方法，但當然，不應理解為以任何方式侷限其範疇。
在實例中使用下列縮寫：PFR意指活塞流反應器(plug flow reactor)；CSTR意指連續攪拌槽反應器(continuous stirred tank reactor)；MTBE意指甲基三級丁基醚；NaOH意指氫氧化鈉；LiCl意指氯化鋰；EtOH意指乙醇；以及LCAP意指液相層析面積百分比。
實例 1-1 ： 2- 氟 -3- 甲基苯硼酸 (2) 之製備。此實例證實了根據本發明之實施例製備2-氟-3-甲基苯硼酸(亦即，硼酸)之方法。
Figure 02_image048
在2L之四頸圓底燒瓶中裝入320 mL的THF與154.3 g的二異丙胺。將所得混合物冷卻至-15°C並攪拌。隨後，在氮氣環境下滴加582 mL的正丁基鋰(2.5 M，溶於正己烷)，同時將溫度維持在低於‑10°C。在添加完成後，所述反應在‑15°C下攪拌30分鐘，且隨後冷卻至-35°C。隨後，滴加含有80 g之2-氟甲苯(1)的160 mL之THF的溶液，同時將溫度維持在低於-30°C。隨後，所得混合物在-35°C下攪拌1小時。隨後，將158.5 g的硼酸三甲酯添加至反應混合物中，同時將溫度維持在低於-30°C (觀察到放熱反應)。所述反應在-35°C下攪拌2小時，隨後溫熱至室溫。
隨後，藉由澆注至含有658 g之水與343 g之30% HCl的HCl溶液中使反應淬滅，同時將溫度維持在低於30°C。所得混合物以MTBE (3 x 160 mL)萃取。將有機層合併，並添加1M NaOH/H 2O溶液直至pH值大於10。隨後，水層以160 mL的MTBE洗滌一次。將240 mL的MTBE與1M HCl溶液添加至水層中，直至水層之pH值為1。隨後，水層進一步以MTBE (2 x 240 mL)萃取。將所得有機層合併，並以160 mL的水洗滌一次，且隨後濃縮，以獲得 2，為白色粉末，其直接用於下一個反應中。
實例 1-2 ： 2- 氟 -3- 硝基甲苯 (FNT)(3) 之製備。此實例證實了根據本發明之實施例製備FNT之方法。
Figure 02_image050
在1L之四頸圓底燒瓶中，將從實例1-1獲得的產物 2添加至4體積之環己烷與100 g (0.5當量)之硝酸鐵(Fe(NO 3) 3·9H 2O)的混合物中。所得反應混合物在65至75°C下攪拌12小時。藉由HPLC監控反應，直至存在之化合物 2小於5%，此時將反應冷卻至室溫並過濾。濾餅以環己烷洗滌。隨後，合併之濾液以2 x 150 mL的5% NaOH (aq.)洗滌，接著以水洗滌1 x 150 mL。將濾液濃縮，隨後蒸餾(例如，110至115°C，在 40至60 mmHg下)，以獲得38至42 g的FNT ( 3)。
實例 2-1 ： 2- 氟 -3- 甲基苯硼酸 (2) 之流動製備。此實例證實了根據本發明之實施例製備2-氟-3-甲基苯硼酸(亦即，硼酸)之方法。
流動化學裝置如圖1所述。進料A(THF)與進料B(DIPA)經由T型混合器連接，其中相對流速如下所述。隨後的T型混合器將所得料流與進料C連接，並在PFR中發生鋰化，其中滯留時間為5分鐘且浴溫為-40至-10°C。隨後，將所得混合物送入兩個依序之連續攪拌槽反應器(CSTR)中，每者之滯留時間為12至14分鐘，且內部溫度維持在-5至30°C。在氮氣環境下收集所得溶液，其為含有約1.5M LDA之THF/己烷的溶液(表1)。 表 1. LDA 製備
進料 試劑 相對流量 (g/min) 質量流量 (mL/min) 相對流量 (mL/min) 當量
A THF 1.207 1.36 1.00  
B DIPA 1 1.39 1.03 1
C 正丁基鋰(2.5 M)，溶於正己烷 2.814 4.06 2.99 1.03
           
        最終 LDA 濃度 (M) 1.4896
在表2所示條件下，硼化程序之流動化學裝置如 圖 2所示。將進料A與進料B進料至連續攪拌槽反應器1 (CSTR 1) (內部溫度為-10至35°C)中，其中相對流速為1:1.255 g/min (A:B)且目標滯留時間為約40分鐘。將得自CSTR 1之溢流送入CSTR 2 (內部溫度為0至30°C，滯留時間為約40分鐘)且最後送入CSTR 3 (內部溫度為0至30°C，滯留時間為約30分鐘)。進料C以1.40 g/min之相對流速送入CSTR 3中。 表 2 – 硼化程序
進料 試劑 當量 質量 (kg/kg) 體積 (L/kg) 相對流量 (g/min) 相對流量 (mL/min) 當量
A 得自步驟1之LDA       1.255 密度 2.33
B 2-F-甲苯 1 1 --- 1 密度 1
B(OEt) 3 3.8 5.037 5.871
THF 6體積 5.32 6
C HCl (36重量%)   8.15 6.91 1.4 密度 12.075
H 2O   15 15
    與 (2) 之相對比率
輸出 硼酸 2.8
EtOH 2.8
DIPA 2.33
LiCl 2.33
THF 6體積
H 2O 15體積
HCl 6體積H 2O + 6當量HCl
批次分離：反應混合物在低於30°C下之4M HCl水溶液(15至20體積)中淬滅，將混合物分離，並以MTBE(3 x 5體積)萃取水相。將有機相合併，並以10% NaOH/H 2O調整pH值，直至pH值大於10。水相以MTBE(1 x 3體積)洗滌。隨後，在水相中添加MTBE(5體積)，並以1M HCl調整直至pH值為1至3。以MTBE(2 x 5體積)萃取所得之水相。將有機相合併，並以水(3體積)洗滌一次。隨後，將有機相濃縮至1至1.5體積，並添加水(5體積)以進行結晶，並將反應混合物冷卻至0至10°C。在攪拌2小時之後，將混合物過濾，並以水(2體積)潤洗。以庚烷(3體積)將粗固體漿化1至3小時，隨後將混合物過濾並以庚烷(1體積)潤洗。固體在低於35℃下以氮氣乾燥，得到2-氟甲苯硼酸，為灰白色或淡黃色粉末。
實例 2-2 ：經由硝酸之 2- 氟 -3- 硝基甲苯 (FNT)(3) 之製備
Figure 02_image052
將2-氟-3-甲基苯硼酸( 2)裝入反應器1中。在反應器1上同時安裝NaOH洗滌器以淬滅NO 2氣體之釋放。隨後，在室溫下將1,2-二氯乙烷(10體積)添加至反應器1中並開始攪拌，並將反應內容物加熱至70°C。一旦反應器1達到70°C ± 5°C，將HNO 3(發煙，90%，1.3當量)裝入反應器中。隨後，在70°C ± 5°C下將反應攪拌8小時。
隨後，將反應內容物冷卻至20°C。隨後，將水(10體積)裝入反應器1中並攪拌30分鐘。隨後，將反應器1之內容物拋光過濾，並移除水相。隨後，添加碳酸氫鈉水溶液(10體積)並攪拌30分鐘，並移除水相。隨後，添加另一碳酸氫鈉水溶液(10體積)並攪拌30分鐘，並移除水相。隨後，進行有機相之溶劑切換，從1,2-二氯乙烷切換為MeOH (8體積)。添加Norix-SX1木炭(2.5重量%)並攪拌2小時。將反應器之內容物過濾以移除木炭，並以MeOH(2體積)洗滌過濾器。將反應器1之內容物冷卻至10°C並在3小時內添加水(5體積)，同時將溫度維持在10°C。反應器1之內容物在10°C下進一步維持30分鐘，隨後冷卻至1至3°C。隨後，藉由過濾分離反應器1之固體內容物，並以預冷至3°C之1：1 MeOH/水洗滌。所得固體在3°C下真空乾燥16小時，並分離出 3，其為淡黃色固體。
替代之蒸餾純化：隨後，藉由減壓濃縮移除1,2-二氯乙烷。所得棕色油狀物藉由在35托下蒸餾純化。在110至120°C下將產物蒸餾，並收集適當之分液，以得到淺綠色液體，其在室溫下固化而得到白色固體產物。 實例 3 ：由 FNT 之 PIPN HBr 之流動製備
此實例證實了根據本發明之實施例之流動化學過程。
Figure 02_image054
Figure 02_image056
藉由將100 g (647 mmol) FNT溶解在1087 mL的乙腈與12 mL (161 mmol，0.25當量)的三氟乙酸中而製備FNT ( 3)儲液。隨後，在藍色LED燈存在下，在攪拌時添加NBS (143 g，806 mmol，1.25當量)，直至溶液均勻。
藉由將33 mL (258 mmol，0.40當量)的亞磷酸二乙酯溶解在100 mL的MeOH與73 mL(418 mmol，2.5當量)的 N, N-二異丙基乙胺中而製備亞磷酸二乙酯儲液。
藉由將144 g(648 mmol，1.0當量)的PMEC磷酸鹽溶解在300 mL的MeOH與281 mL (1611 mmol，2.5當量)的 N, N-二異丙基乙胺中而製備PMEC磷酸鹽儲液。隨後，將稀漿液過濾，並以100 mL的MeOH潤洗過濾器。
隨後，如圖3所示，將儲液泵送通過流動裝置，其中FNT溶液之流速為2.85 mL/min、亞磷酸二乙酯溶液之流速為0.46 mL/min及PMEC磷酸鹽溶液之流速為1.62 mL/min。所有反應環路皆在恆溫控制之水浴中加熱。
將上述裝置運行大約4小時，期間定期收集分液。粗PIPN料流之濃度數據摘錄如圖4所示。收集分液11至14 (約600 mL)以進行結晶。
在結晶方面，藉由將80 mL的乙腈與1.39 g的PIPN HBr添加至2-L ChemGlass反應器中並加熱至60°C而製備晶種床。隨後，以300 mL/h之添加速率添加粗PIPN溶液，並以26 mL/h之添加速率添加濃HBr溶液。在添加完成之後，將漿液維持在60°C下2小時，隨後在30分鐘內冷卻至25°C，並在此溫度下另外維持60分鐘。
隨後，將漿液過濾，並在55°C下以3×4體積的乙腈洗滌固體。隨後，在氮氣吹掃下將材料乾燥。回收了53.55 g的PIPN HBr (76%產率)，亦即99.9 LCAP及97.3重量%純度。
前述實例僅用於說明本文中描述之所揭示方法的示例性實施例，並非用於侷限所揭示之方法。就本領域技術人員而言顯而易見之變化與改變係落入所附申請專利範圍中限定之本發明範疇與性質之內。
本文引用之所有參考文獻，包括出版品、專利申請案及專利，皆以相同程度併入本案以作為參考資料，如同每一參考文獻係單獨地且具體地表明通過參考而併入並在本文中整體闡述一般。
除非本文中另有指明或與上下文中有明顯矛盾，在描述本發明實施例之上下文中(尤其是在所附申請專利範圍之上下文中)所使用之術語「一」與「一者」以及「該」與「至少一者」以及類似指稱應解釋為涵蓋單數與複數。除非本文中另有指明或與上下文中有明顯矛盾，在一或多個項目之列表(例如，「A與B」之至少一者」)之後的術語「至少一者」的使用應解釋為意指選自於所列項目(A或B)或二或多個所列項目(A與B)之任何組合的一個項目。除非另有說明，否則術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應解釋為開放式術語(亦即，意指「包括但不限於」）。除非本文中另有指明，否則本文中數值範圍之列舉僅旨在作為單獨地引用落入該範圍內之每一單獨數值的速記方法，且每一單獨數值皆併入說明書中，如同其在本文中單獨地列舉一般。除非本文中另有指明或與上下文中有明顯矛盾，否則本文所述之所有方法皆可以任何適用之順序進行。本文提供之任何與所有實例或示例性語言(例如，「如」）的使用僅旨在更好地闡明本發明之具體實施例，並不對本發明之範疇構成侷限，除非另有聲明。說明書中之任何語言皆不應解釋為指稱任何未主張之元件對於本發明之實踐是必不可少的。
無
圖1為實施例2-1中LDA之流動化學製備的設置示意圖。
圖2為實施例2-1中2-氟甲苯之流動化學硼化的設置示意圖。
圖3提供如實施例3中所述之由FNT之流動化學製備PIPN HBr的設置示意圖。
圖4所示之圖表描繪了如實施例3中所述之由FNT之流動化學製備PIPN HBr所收集之粗PIPN流之餾分的濃度數據總結。
無。

Claims (59)

  1. 一種合成2-氟-3-硝基甲苯(「FNT」)之方法，其包含： (a)    將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸；以及 (b)   將所得硼酸與硝酸鐵或其水合物混合以形成FNT。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該一或多種鹼包含二異丙胺鋰(LDA)。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該LDA係在二異丙胺(DIPA)存在下添加。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中步驟(a)係在極性非質子溶劑中進行。
  5. 如請求項4所述之方法，其中該極性非質子溶劑包含四氫呋喃(THF)。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中步驟(b)係在非極性溶劑中進行。
  7. 如請求項6所述之方法，其中該非極性溶劑包含環己烷。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該硝酸鐵係經水合的。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該硝酸鐵具有化學式Fe(NO 3) 3*9H 2O。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其更包含以第二種鹼處理得自步驟(b)之產物。
  11. 一種合成2-氟-3-硝基甲苯(「FNT」)之方法，其包含： (a)        將2-氟甲苯與一或多種鹼和硼化試劑混合以形成硼酸；以及 (b)       將所得硼酸與硝酸混合以形成FNT。
  12. 如請求項11所述之方法，其中該一或多種鹼包含二異丙胺鋰(LDA)。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該LDA係在二異丙胺(DIPA)存在下添加。
  14. 如請求項11至13中任一項所述之方法，其中步驟(a)係在極性非質子溶劑中進行。
  15. 如請求項14所述之方法，其中該極性非質子溶劑包含四氫呋喃(THF)。
  16. 如請求項11至15中任一項所述之方法，其中步驟(b)係在極性非質子溶劑中進行。
  17. 如請求項16所述之方法，其中該極性非質子溶劑包含1,2-二氯乙烷(DCE)。
  18. 如請求項17所述之方法，其中該DCE相對於該硼化試劑係以10體積存在。
  19. 如請求項11至18中任一項所述之方法，其中該硝酸為90%水溶液。
  20. 如請求項11至19中任一項所述之方法，其中該方法更包含將步驟(b)中所形成的混合物加熱。
  21. 如請求項20所述之方法，其中該混合物係加熱不少於8小時。
  22. 如請求項20或21所述之方法，其中該混合物係加熱至70°C不少於8小時。
  23. 如請求項11至22中任一項所述之方法，其更包含將水添加至步驟(b)所形成的混合物中。
  24. 如請求項23所述之方法，其中係添加相對於該硼化試劑為10體積之水。
  25. 一種合成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯之方法
    Figure 03_image021
    (FNB) 其包含 (a)        在藍色LED燈存在下將2-氟-3-硝基甲苯(FNT)與溴化劑混合以形成FNB與1-(二溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
    Figure 03_image023
    (FNBr 2)之混合物； (b)       將FNB/FNBr 2混合物與亞磷酸二烷基酯混合以形成FNB；以及 (c)        任選地藉由(i)以亞磷酸二烷基酯與三烷基胺洗滌FNB，或(ii)以有機溶劑萃取FNB並以鹼水溶液洗滌，來純化步驟(b)中所形成的FNB。
  26. 如請求項25所述之方法，其中FNT係藉由請求項1至24中任一項所述之方法製備。
  27. 如請求項25或26所述之方法，其中該有機溶劑為甲苯。
  28. 如請求項25至27中任一項所述之方法，其中該鹼為氫氧化鈉。
  29. 如請求項25至28中任一項所述之方法，其中該溴化劑係選自於N-溴琥珀醯亞胺。
  30. 如請求項25至29中任一項所述之方法，其中該亞磷酸二烷基酯係選自於由亞磷酸二甲酯、亞磷酸二乙酯及其組合所組成之群組。
  31. 如請求項25至30中任一項所述之方法，其更包含： (d)       將FNB、三烷基胺鹼及哌嗪羧酸甲酯
    Figure 03_image031
    (「PMEC」)磷酸鹽水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯
    Figure 03_image029
    (PIPN)或其鹽。
  32. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其更包含： (c)        在70至95°C之溫度下將FNT、過氧化苯甲醯、N-溴琥珀醯亞胺及乙酸混合以形成1-(溴甲基)-2-氟-3-硝基苯
    Figure 03_image021
    (FNB)； (d)       任選地以甲苯萃取FNB、以鹼水溶液洗滌FNB或兩者兼之； (e)        將FNB、三烷基胺鹼及哌嗪羧酸甲酯
    Figure 03_image031
    (「PMEC」)磷酸鹽水合物混合以形成4-(2-氟-3-硝基苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯
    Figure 03_image029
    (PIPN)或其鹽。
  33. 如請求項32所述之方法，其中在步驟(e)之前FNB以甲苯萃取並以氫氧化鈉水溶液洗滌。
  34. 如請求項31至33中任一項所述之方法，其中該PIPN係以氫溴酸鹽之形式形成。
  35. 如請求項31至34中任一項所述之方法，其中該PMEC磷酸鹽水合物係藉由下列方法製備，其包含： (a)        將哌嗪與氯甲酸甲酯混合以形成PMEC； (b)       將PMEC與0.5莫耳當量之磷酸混合以形成PMEC磷酸鹽水合物；以及 (c)        任選地從步驟(b)之混合物中過濾出該PMEC磷酸鹽水合物。
  36. 如請求項35所述之方法，其更包含將步驟(a)所形成的PMEC分離為在選自於二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃及其混合物之溶劑中的溶液。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該分離係進行如下： (i) 以有機溶劑洗滌步驟(a)所得PMEC； (ii) 藉由添加鹼將pH值調整至8至14以形成鹼性水溶液；以及 (iii) 以二氯甲烷、二氯乙烷、2-甲基四氫呋喃或其混合物從步驟(ii)之鹼性水溶液中萃取PMEC。
  38. 如請求項35至37中任一項所述之方法，其中步驟(a)係在水溶液中進行。
  39. 如請求項35至38中任一項所述之方法，其中步驟(a)係在20至55°C之溫度下進行1至12小時。
  40. 如請求項31至39中任一項所述之方法，其中該三烷基胺鹼包含二異丙基乙胺或三乙胺。
  41. 如請求項31至40中任一項所述之方法，其中在將FNB、三烷基胺鹼及PMEC磷酸鹽水合物混合之前，該方法更包含添加亞磷酸二乙酯與三烷基胺鹼，並在30至65°C之溫度下將所得混合物混合。
  42. 如請求項31至41中任一項所述之方法，其更包含： (f)    將該PIPN或其鹽、無機鹼之水溶液及甲苯混合以形成PIPN游離鹼溶液； (g)   在鈀催化劑存在下，在包含甲苯與醇之溶劑中將PIPN游離鹼溶液氫化以形成粗4-(3-胺基-2-氟苄基)哌嗪-1-羧酸甲酯(PIPA)：
    Figure 03_image035
    (PIPA)， 其中該醇包含乙醇或異丙醇；以及 (h)   從庚烷與甲苯中之粗PIPA中，使PIPA結晶。
  43. 如請求項42所述之方法，其中該無機鹼包含氫氧化鈉。
  44. 如請求項42或43所述之方法，其更包含： (i)         在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、苯基(6-甲基吡啶-3-基)胺甲酸酯
    Figure 03_image037
    (PCAR)及三烷基胺鹼混合以形成粗奧美卡替莫卡必爾之溶液； (j)         從粗奧美卡替莫卡必爾溶液中分離奧美卡替莫卡必爾游離鹼；以及 (k)       將分離之奧美卡替莫卡必爾游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸在異丙醇與水中混合以形成奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物
    Figure 03_image043
    。
  45. 如請求項44所述之方法，其中該三烷基胺鹼包含二異丙基乙胺或三乙胺。
  46. 如請求項44或45所述之方法，其中步驟(h)之分離包含藉由將水添加至得自步驟(g)之粗奧美卡替莫卡必爾溶液中而使奧美卡替莫卡必爾游離鹼結晶，並過濾結晶之奧美卡替莫卡必爾游離鹼。
  47. 如請求項44至46中任一項所述之方法，其更包含從異丙醇與水中使奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物結晶。
  48. 如請求項44至47中任一項所述之方法，其中該PCAR或其鹽係藉由下列方法製備，其包含： 在乙腈中將5-胺基-2-甲基吡啶
    Figure 03_image039
    (APYR)與氯甲酸苯酯混合以形成PCAR或其鹽，其中該混合係在不存在N-甲基 2-吡咯啶酮(NMP)的情況下進行。
  49. 如請求項48所述之方法，其中該混合在15至30°C之溫度下進行1至15小時。
  50. 如請求項48或49所述之方法，其中該PCAR係以鹽酸鹽之形式形成。
  51. 如請求項48至50中任一項所述之方法，其中該APYR係藉由下列方法製備，其包含： (i) 在鈀催化劑存在下將2-甲基-5-硝基吡啶
    Figure 03_image041
    (NPYR)氫化以形成粗APYR ；以及 (ii) 從乙酸異丙酯與庚烷中，使該粗產物結晶。
  52. 如請求項51所述之方法，其更包含在步驟(i)之前，以氫氧化鈉水溶液洗滌在乙酸異丙酯中之NPYR，隨後將在乙酸異丙酯中之洗滌過的NPYR與木炭混合。
  53. 如請求項48至52中任一項所述之方法，其更包含在混合APYR與氯甲酸苯酯之前，藉由下列方法純化APYR，其包含： (i) 以氫氧化鈉水溶液洗滌粗APYR之乙酸異丙酯溶液，其中該粗APYR包含至多10重量%之APYR鹽酸鹽，並將洗滌過的APYR與木炭混合以在過濾後形成APYR溶液；以及 (ii) 從乙酸異丙酯與庚烷中之步驟(i)的APYR溶液中，使APYR結晶。
  54. 如請求項48至53中任一項所述之方法，其更包含使PCAR結晶。
  55. 如請求項42或43所述之方法，其更包含： (i)         在乙腈與四氫呋喃中將PIPA、三光氣及三烷基胺混合以形成PIPA異氰酸酯； (j)         將PIPA異氰酸酯與5-胺基-2-甲基吡啶
    Figure 03_image039
    (APYR)混合以形成奧美卡替莫卡必爾游離鹼；以及 (k)       在異丙醇與水中將奧美卡替莫卡必爾游離鹼與2至3莫耳當量之鹽酸混合以形成奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。
  56. 如請求項55所述之方法，其中步驟(g)係經由連續製造而進行，其包含使用微混合器晶片與反應環路而將包含在乙腈中之PIPA與三烷基胺的第一溶液和包含在四氫呋喃中之三光氣的第二溶液混合以形成PIPA異氰酸酯。
  57. 如請求項55或56所述之方法，其中步驟(h)係經由連續製造而進行，其包含使用Y型混合器與反應環路而將包含PIPA異氰酸酯的溶液和包含AYPR的溶液混合。
  58. 一種製備奧美卡替莫卡必爾或其鹽、其水合物或其鹽水合物之方法，該方法包含如請求項1至43中任一項所述之方法。
  59. 如請求項58所述之方法，其中奧美卡替莫卡必爾、其鹽、其水合物或其鹽水合物為奧美卡替莫卡必爾二鹽酸鹽水合物。
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