JP6221148B2 - カルボキサミジン化合物の調製方法 - Google Patents

カルボキサミジン化合物の調製方法 Download PDF

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Description

この出願は、キラルカルボキサミジン化合物の調製方法に関する。これらのカルボキサミジンを用いて、オキサジアゾール環を含有するFLAP阻害薬等の医薬的に活性な化合物を調製することができる。
発明の背景
カルボキサミジン中間体を用いて、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)の阻害薬であり、ひいてはロイコトリエンの活性によって媒介又は持続される種々の疾患及び障害、例えば喘息、アレルギー、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性疼痛、急性胸部症候群、並びにアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞及び脳卒中を含めた心血管疾患等の治療に有用なオキサジアゾール化合物を調製することができる。カルボキサミジン中間体を介したオキサジアゾール化合物の製法は、2011年8月12日提出の米国特許出願第13/208,582号「ロイコトリエン生成のオキサジアゾール阻害薬」に開示されている。
発明の説明
本発明は、下記式I：
Figure 0006221148
の化合物の調製方法であって、下記工程：
a) 下記式IIのカルボニル化合物を不斉還元条件下、例えば、限定するものではないが、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中でギ酸／トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化又は不斉移動水素化条件下で還元して下記式IIIの化合物を与える工程；
Figure 0006221148
b) 前記式IIIの化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でC1-5ジアルキルカルバモイルクロリドと反応させて下記式IV：
Figure 0006221148
（式中、RはC1-5アルキルである）
のカルバマートを与える工程；
c) 前記式IVの化合物を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な温度で適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えばR2-B(YRa)(YRb)と反応させて下記式V：
Figure 0006221148
（式中、Yは結合又は酸素であり、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素、C1-5アルキル、C3-8シクロアルキルであり、又はRa及びRbはそれらが結合している原子と一緒に、任意にC1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、及びC1-3アルコキシルから選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい環を形成する）
の中間体を与える工程；
d) 前記式Vの化合物を、金属-C1-5ジアルキルアミド又は金属-C1-5ジアルキル塩基（金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、限定するものではないが、過酸化水素等の酸化剤の存在下で、限定するものではないが、ジクロロメタン等のメチレン等価物と反応させて下記式VIのカルボキサルデヒドを与える工程；
Figure 0006221148
e) 前記式VIのカルボキサルデヒドを適切な溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて下記式VIIのオキシムを与える工程；
Figure 0006221148
及び
f) 前記式VIIのオキシムを、適切な溶媒中で塩化水素等の酸と反応させた後、N-クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウム等の試薬と反応させて式I：
Figure 0006221148
（式中
R1及びR2はそれぞれ独立に水素、C1-7アルキル又はC3-10炭素環であり、但し、R1とR2が両方とも同時に水素であることはなく；
R4は水素、C1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
のカルボキサミジンを与える工程
を含む方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、式I
（式中：
R1及びR2はそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
R4は水素、メチル又はニトリルであり；かつ
Xはクロロ、ブロモ又はヨードである）
の化合物の、前記実施形態に記載の調製方法に関する。
工程(a)の不斉還元条件の非限定例として、ギ酸／塩基、例えばトリエチルアミン及び水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化、不斉移動水素化条件が挙げられる。工程(a)で有用な溶媒の非限定例としては、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物が挙げられる。
工程(b)で有用な溶媒の非限定例として、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,4-ジオキサン又はその混合物が挙げられる。工程(b)で有用な塩基の非限定例として、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアミンが挙げられる。
工程(c)で有用な塩基の非限定例として、ブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)及びリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)が挙げられる。工程(c)で有用な溶媒の非限定例として、ジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、DME、ジイソプロピルエーテル、1,4-ジオキサン、Me-THF又はその混合物が挙げられる。
工程(d)で有用な塩基の非限定例として、ブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)及びリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)が挙げられる。工程(d)で有用な酸化剤の非限定例として、過酸化水素、t-ブチル-OOH及びm-クロロ過安息香酸が挙げられる。工程(d)で有用な溶媒の非限定例として、ジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ヘプタン又はその混合物が挙げられる。
工程(e)で有用な溶媒の非限定例として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、sec.ブタノール又はその混合物が挙げられる。
工程(f)で有用な溶媒の非限定例として、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン又はその混合物が挙げられる。
本発明の方法は、2011年8月12日提出の米国特許出願第13/208,582号「ロイコトリエン生成のオキサジアゾール阻害薬」に開示されているオキサジアゾール環含有FLAP阻害薬の合成で重要な中間体である式Iの化合物を調製するための高い立体選択性を伴う立体選択的経路を提供する。
下記スキームAに概要を示すように、式Iのカルボキサミジンを式VIIIのオキサジアゾールに変換することができる。
Figure 0006221148
スキームAに示すように、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式Iのカルボキサミジンと酸塩化物R5COClの反応が式VIII
（式中、R5はC1-6アルキル、C3-10炭素環、5〜11員ヘテロ環、アリール、5〜11員ヘテロアリール、-C(O)-R6、ヒドロキシ又は-NR7R8であり、ここで、各R5は任意独立にR9、R10及びR11から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R6はC3-8ヘテロ環又は-NH-5〜6員ヘテロ環であり、それぞれ任意独立にR9、R10及びR11から選択される1〜3個の基で置換されていてもよく；
R7及びR8はそれぞれ独立に水素又はC1-6アルキルであり；
R9、R10及びR11は独立に下記
(a) -H、
(b) -OH、
(c) ハロゲン、
(d) -CN、
(e) -CF3、
(f) 任意に1〜3個の-OH、-N(R12)(R13)、3〜6員ヘテロ環、C1-6アルコキシ、-C(O)N(R12)(R13)又は-S(O)nC1-6アルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル、
(g) C1-6アルコキシ、
(h) -N(R12)(R13)、
(i) -S(O)nC1-6アルキル、
(j) -CO2R12、
(k) -C(O)N(R12)(R13)、
(l) -S(O)2N(R12)(R13)、
(m) 任意に1〜3個のC1-6アルキル基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロ環式基、
(n’) オキソ、
(o) -C(O)-C1-3アルキル
から選択され；
R12及びR13はそれぞれ独立に-H、-C1-6アルキル、C(O)C1-6アルキル、及び3〜6員ヘテロ環式基から選択され、それぞれ任意独立に1〜3個のC1-6アルキル基、-OH、C1-6アルコキシ、-C(O)N(R14)(R15)、-S(O)nC1-6アルキル、CN、3〜6員ヘテロ環式基、-OC1-6アルキル、CF3で置換されていてもよく；或いは
R12及びR13は、それらが結合している窒素環と一緒に互いに結合して、任意に1〜3個の-OH、CN、-OC1-6アルキル又はオキソで置換されていてもよいヘテロ環式環を形成し；
R14及びR15はそれぞれ独立に-H及び-C1-6アルキルから選択され；
nは0、1又は2である）
のオキサジアゾール化合物を与える。
或いは、適切な溶媒中、カルボニルジイミダゾール、又は他の適切なアミドカップリング試薬の存在下での式Iの化合物と酸R5COOHとの反応が式VIIIのオキサジアゾール化合物を与え、これを次に、2011年8月12日提出の米国特許出願第13/208,582号「ロイコトリエン生成のオキサジアゾール阻害薬」に開示されているオキサジアゾールFLAP阻害薬に変換することができる。
本発明は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを含め、1個以上の不斉炭素原子を含有する上記いずれの化合物の使用にも関する。これらの化合物の全ての該異性形は本発明に明示的に包含される。各ステレオジェン炭素はR若しくはS配置、又は配置の組み合わせであってよい。
本発明の化合物は2以上の互変異性形で存在することができる。本発明はこのような全ての互変異性体の使用方法を包含する。
本明細書で使用する全ての用語は、特に指定のない限り、当技術分野で知られているようにそれらの通常の意味で解釈するものとする。例えば、「C1-6アルコキシ」は、末端酸素を有するC1-6アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、構造的に可能であり、特に指定のない限り、分岐又は非分岐であるものと解釈すべきである。他のさらに具体的な定義は以下のとおりである。
用語「アルキル」は分岐及び非分岐の両アルキル基を表す。「アルク(alk)」又は「アルキル」接頭辞を用いたいずれの組み合わせ用語も「アルキル」の上記定義に従う類似体を表すものと解釈すべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ(alkythio)」等の用語は、酸素又は硫黄原子によって第2の基に結び付いたアルキル基を表す。「アルカノイル」はカルボニル基(C=O)に結び付いたアルキル基を表す。
全てのアルキル基又は炭素鎖中、1個以上の炭素原子は任意にO、S又はN等のヘテロ原子と置き換わることができる。Nが置換されない場合、それはNHであるものと解釈すべきである。またヘテロ原子は、末端炭素原子又は分岐若しくは非分岐炭素鎖内の内部炭素原子のどちらとも置き換わり得るものと解釈すべきである。このような基はオキソ等の基によって上述したように置換されて、限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ等の定義をもたらし得る。本明細書では、「窒素」及び「硫黄」には、窒素及び硫黄の酸化形並びに塩基性窒素の四級化形が含まれる。例えば、-S-C1-6アルキル基には、特に指定のない限り、-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6アルキルが含まれるものと解釈すべきである。
用語「C3-10炭素環」は、非芳香族3〜10員(好ましくは3〜6員)単環式炭素環式基又は非芳香族6〜10員縮合二環式、架橋二環式、若しくはスピロ環式炭素環式基を表す。C3-10炭素環は、飽和又は一部不飽和であってよく、炭素環は、結果として安定構造の生成となる、環のいずれの原子によっても付着され得る。3〜10員単環式炭素環の非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、及びシクロヘキサノンが挙げられる。6〜10員縮合二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、及びビシクロ[4.4.0]デカニル(デカヒドロナフタレニル)が挙げられる。6〜10員架橋二環式炭素環式基の非限定例として、ビシクロ[2.2.2]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、及びビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。6〜10員スピロ環式炭素環式基の非限定例として、限定するものではないが、スピロ[3,3]ヘプタニル、スピロ[3,4]オクタニル及びスピロ[4,4]ヘプタニルが挙げられる。
用語「C6-10アリール」又は「アリール」は6〜10個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環を表す。用語C6-10アリールには単環式環及び二環式環（環の少なくとも1つが芳香族である）が含まれる。C6-10アリールの非限定例として、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。
用語「5〜11員ヘテロ環」は、安定な非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基又は安定な非芳香族6〜11員縮合二環式、架橋二環式若しくはスピロ環式ヘテロ環式基を表す。5〜11員ヘテロ環は炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される1個以上、好ましくは1〜4個のヘテロ原子とから成る。ヘテロ環は飽和又は一部不飽和であってよい。非芳香族4〜8員単環式ヘテロ環式基の非限定例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオモルフォリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルフォリニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼピニルが挙げられる。非芳香族6〜11員縮合二環式基の非限定例として、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロベンゾフラニル、及びオクタヒドロベンゾチオフェニルが挙げられる。非芳香族6〜11員架橋二環式基の非限定例として、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、及び3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが挙げられる。非芳香族6〜11員スピロ環式ヘテロ環式基の非限定例として、7-アザ-スピロ[3,3]ヘプタニル、7-スピロ[3,4]オクタニル、及び7-アザ-スピロ[3,4]オクタニルが挙げられる。
用語「5〜11員ヘテロアリール」は、芳香族5〜6員単環式ヘテロアリール又は芳香族7〜11員ヘテロアリール二環式環（環の少なくとも1つが芳香族である）を意味し、ヘテロアリール環は1〜4個のヘテロ原子、例えばN、O及びSを含有すると解釈するものとする。5〜6員単環式ヘテロアリール環の非限定例として、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルが挙げられる。7〜11員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例として、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、及びベンゾチアゾリルが挙げられる。
当然のことながら、C3-10炭素環式環、5〜11員ヘテロ環式環、二環式アリール環の非芳香族部分、及び二環式ヘテロアリール環の非芳香族部分のそれぞれの1〜3個の炭素環成分は独立にカルボニル、チオカルボニル、又はイミニル成分、すなわち、それぞれ-C(=O)-、-C(=S)-及び-C(=NR8)-（R8は上記定義どおりである）と置き換わることができる。
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は炭素以外の原子、例えばO、N、及びSを意味すると解釈するものとする。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を意味するものと解釈すべきである。「ハロゲン化された」、「一部又は完全にハロゲン化された」；「一部又は完全にフッ素化された」；「1個以上のハロゲン原子で置換された」という定義には、例えば1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体が含まれる。アルキルでは、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本明細書に記載の各アルキル、炭素環、又はその類似体は、任意に一部又は完全にハロゲン化されていてもよいと解釈するものとする。
本発明の化合物は、当業者には分かるように「化学的に安定」であると考えられる当該化合物のみである。例えば、「ダングリング原子価」、又は「カルボアニオン」を有するであろう化合物は、本明細書で開示する発明方法により企図される化合物ではない。
一般的合成方法
本発明は、式(I)の化合物の調製方法を提供する。ここで、特に指定のない限り、下記式中のR1、R2、R4、R及びXは、上記本発明の式(I)中のR1、R2、R4、R及びXの意味を有するものとする。
最適の反応条件及び反応時間は使用する個々の反応物に応じて異なり得る。特に指定のない限り、当業者は溶媒、温度、圧力その他の反応条件を容易に選択することができる。合成実験セクションで具体的手順を提供する。典型的に、所望により、反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)、LC-MS又はHPLCでモニターし、シリカゲル上クロマトグラフィー、再結晶及び／又は分取HPLCによって中間体及び生成物を精製し得る。
以下の例は例示であり、当業者に認められるように、特定の試薬又は条件は、過度の実験を行なうことなく、個々の化合物の必要に応じて変更可能である。下記スキーム中、使用する出発材料及び中間体は市販されているか又は当業者によって市販材料から容易に調製される。
Figure 0006221148
スキーム1に示すように、式IIのカルボニル化合物の不斉還元条件下、例えば、限定するものではないが、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中でギ酸／トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化又は不斉移動水素化条件下での還元が式IIIの化合物を与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式IIIの化合物とC1-5ジアルキルカルバモイルクロリドの反応が式IV（式中、RはC1-5アルキルである）のカルバマートを与える。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式IVの化合物と適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えばR2-B(YRa)(YRb)との反応が式V（式中、Yは結合又は酸素であり、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素、C1-5アルキル、C3-8シクロアルキルであり、或いはRa及びRbは、それらが結合している原子と一緒、任意に1〜6個の置換基で置換されていてもよい環を形成している）の中間体を与える。適切な塩基、例えば金属C1-5ジアルキルアミド又は金属C1-5ジアルキル塩基の存在下、適切な溶媒中、限定するものではないが、過酸化水素等の酸化剤の存在下での式Vの化合物と、限定するものではないが、ジクロロメタン等のメチレン等価物との反応が式VIのカルボキサルデヒドを与える。適切な溶媒中での式VIのカルボキサルデヒドとヒドロキシルアミンの反応が式VIIのオキシムを与える。適切な溶媒中、式VIIのオキシムと塩化水素等の酸との反応後のN-クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウム等の試薬との反応が式Iのカルボキサミジンを与える。
合成例
全体的スキーム：方法I
Figure 0006221148
全体的スキーム：方法II
Figure 0006221148
方法I：実験
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)の調製
Figure 0006221148
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)の調製
清潔な乾いた反応器(5L,反応器1)に不活性雰囲気(窒素)下でアセトニトリル(4.42Kg)を装入する。結果として生じる溶液を窒素で15分間脱気する。5Lの反応器(反応器1)にジクロロ(メシチレン)Ru(II)二量体(13.37g,0.023mol,0.001当量)及び(S,S)-TsDpen((1S,2S)-(+)-N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン,32.84g,0.090mol,0.004当量)を装入する。反応器1を窒素で15分間脱気してからこの反応器に脱気アセトニトリル(2.65Kg)、次いでトリエチルアミン(0.65Kg,6.42mol,0.28当量)を装入する。結果として生じる溶液を22±5℃の内部温度で清澄赤色溶液が得られるまで(約15分)撹拌する。ガス分散チューブが付いた別の清潔な乾いた50Lの反応器(反応器2)に不活性雰囲気下で4’-ブロモアセトフェノン(4.50Kg,22.6mol,1.00当量)を装入して反応器を窒素で3回パージする。アセトニトリル(13.26Kg)を反応器(反応器2)に装入する。バッチを22±5℃の内部温度で撹拌する。反応器2のバッチ温度を0±3℃の内部温度に調整し、この冷却期間中にトリエチルアミン(3.0kg,29.6mol,1.31当量)をバッチに装入する。反応器2にギ酸(3.22Kg,68.6mol,3.00当量)を15℃以下で内部温度を維持する速度で表面下に装入する。バッチを次に窒素で15分間パージする。清潔な乾いた移動ラインを通して溶液を反応器1(5L)から50Lの反応器(反応器2)に約15℃の内部温度で移す。反応器1(5L)をアセトニトリル(1.76Kg)で洗浄し、この溶液を移動ラインを介して反応器2(50L)に移す。バッチ温度(反応器2)を20±5℃の内部温度に調整する。分散チューブを通して窒素パージしながらバッチを20±5℃の内部温度で12〜15時間又はHPLC分析が変換(220nm)>98.5A%を示すまで撹拌する(この実験：18時間,99.53A%変換及び96.0%ee)。バッチ温度(反応器2)を55±5℃の内部温度に調整し、アセトニトリルを真空蒸留により除去して(蒸留中の内部温度,約45℃)21.2Lのアセトニトリルを除去し、バッチ体積を約7.8L(1.7ボリューム)に調整する。バッチに酢酸エチル(6.08Kg)を装入し、バッチ体積が約9.0L(2ボリューム)に調整されるまで蒸留を続ける。バッチに酢酸エチル(28.4Kg)及び水(9.0Kg)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で5分間撹拌してから層を分離させる。水層をカットする(水層の質量：10.86Kg)。このバッチに炭酸水素ナトリウムの5wt%水溶液(9.45Kg、0.45Kgの炭酸水素ナトリウムを9.0Kgの水に溶かすことによって調製)。バッチを20±5℃の内部温度で5分間撹拌してから層を分離させる。水層をカットする(水層の質量：9.40Kg)。バッチ温度を55℃の内部温度に調整し、酢酸エチルを真空蒸留(蒸留中45℃の内部温度)で除去してバッチ体積を約6.75Lに調整する(1.5ボリューム,20.2Lの溶媒を除去)。バッチにアセトニトリル(12.38Kg)を装入し、蒸留を続けてバッチ体積を11.3L(2.5ボリューム)に調整する。サンプルを取り出してHPLC A%純度、KF(基準2000ppm以下)、及びeeを決定する。このバッチでは：99.53A%純度(220nm)、KF=217ppmの水、及びキラルHPLC：(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)について96.0%ee。このバッチをそのまま次工程に使用する。
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)
清潔な乾いた反応器(反応器1)に不活性雰囲気(窒素)下でN,N-ジイソプロピルカルバモイルクロリド(3,4.48Kg,27.4mol,1.22当量)及びアセトニトリル(10.6Kg)を装入する。別の反応器(反応器2)に(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)(約9.0Lのアセトニトリル中4.50Kg)を装入する。反応器1からのN,N-ジイソプロピルカルバモイルクロリドアセトニトリル溶液を20±5℃の内部温度の反応器2に装入する。反応器1をアセトニトリル(3.5Kg)ですすぎ、この溶液を反応器2に装入する。バッチ(反応器2)にトリエチルアミン(3.40Kg,33.6mol,1.50当量)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチ温度を80±5℃の内部温度(アセトニトリル溶液の還流)に調整し、バッチをこの温度で15時間又はHPLC分析が>98.5A%変換を示すまで(220nm,このバッチでは：18時間,98.9A%変換)撹拌する。真空にしてバッチを蒸留(内部温度約50℃)してバッチ体積を約11L(2.4ボリューム)に調整する。このバッチに酢酸エチル(16.2Kg)を装入し、バッチを蒸留(内部温度約50℃)してバッチ体積を約11L(2.4ボリューム)に調整する。バッチ温度を20±5℃の内部温度に調整し、バッチに20±5℃の内部温度で酢酸エチル(24.4Kg)を装入する。バッチに水(10Kg)を装入し、バッチを5分間撹拌する。層を分離させ、水層をカットする(カット水層の質量：14.3Kg)。バッチに水(10Kg)を装入し、バッチを5分間撹拌する。層を分離させ、水層をカットする(カット水層の質量：12.6Kg)。バッチを次に木炭フィルター(Cuno Lot：904236とセライト栓)でろ過する。反応器、次いで木炭フィルターを酢酸エチル(2.0Kg)で洗浄する。この溶液を反応器に戻してバッチ温度を55±5℃の内部温度に調整する。真空蒸留によりバッチ体積を9L(2ボリューム)に調整する。バッチにメタノール(14.2Kg)を装入し、真空蒸留によりバッチ体積を約9L(2ボリューム)に調整する。バッチのサンプルを取り出して酢酸エチルについてアッセイ(GC)する(目標：0.5wt%以下の酢酸エチル)。酢酸エチルの目標wt%が満たされない場合、メタノール蒸留を繰り返す。バッチにメタノール(9.6Kg)を装入し、バッチ温度を-3〜0℃に調整する。別の容器(反応器3)に体積で2:1のメタノールと水の混合物(28.8Lのメタノール(22.8Kg)と14.4Kgの水)を調製する。混合物を撹拌して均一溶液を得る。主バッチ(反応器2)に体積で1:1のメタノールと水の混合物中の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)のスラリー(500mLのメタノール/水1:1混合物(250mLの水と250mLのメタノールの混合により調製)中0.050Kgの(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)種晶)を-3〜0℃の内部温度で装入する。バッチを-3〜0℃の内部温度で40分間撹拌して種床(seed bed)を成長させる。反応器3で調製したメタノール:水の2:1混合物をバッチ(反応器2)に-3〜0℃の内部温度で3時間かけて装入する。バッチを-3〜0℃の内部温度で1時間以上撹拌する。別の容器内でメタノール(3.2Kg,4.04L)と水(2.7Kg)を混合することによってメタノールと水の体積で3:2混合物を調製する。生成物をろ過で収集する。予め調製したメタノールと水の3:2混合物で生成物をすすぐ。固体を1〜2時間吸引乾燥させる。フィルターケークをトレイに載せ、結果として生じる物質を真空オーブン内で乾燥させる(オーブンの温度20℃以下、固体のmpは約39℃である)。含水量が<0.5wt%になるまで固体を乾燥させる。5.80Kgの質量及びプロトンNMR wt%(内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて)アッセイは96.7wt%の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)(2工程にわって収率76%)、キラルHPLC：99.95%ee、HPLC純度：>99A%、及びKF：125ppmの水を示す。
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6)の調製
Figure 0006221148
清潔で乾いた窒素パージした反応器(容器1)に(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4,1.00Kg,3.04mol,1.00当量)を装入する。反応器を窒素でパージする。反応器(容器1)にシクロペンチルメチルエーテル(8.60Kg)を装入する。撹拌を開始し、バッチを20±5℃の内部温度で撹拌する。バッチからサンプルを取り出してKFを決定する(目標：KF 250ppm以下の水、このバッチでは：64.4ppmの水)。バッチに2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5,0.639Kg,3.74mol,1.25当量)を20±5℃の内部温度で装入する。別の反応器(容器2)内でシクロペンチルメチルエーテル(1.40L,1.20Kg)中のジイソプロピルアミン(0.369Kg,3.65mol,1.20当量)の冷却溶液(0±5℃の内部温度)に20℃以下の内部温度を維持する速度でn-ブチルリチウム(1.40L,0.970Kg,3.50mol,1.15当量)添加してLDAの約1M溶液を調製する。溶液を15分以上撹拌する。バッチ温度(容器1)を-15±5℃の内部温度に調整する。調製LDA溶液(容器2)を-15±5℃の内部温度を維持する速度でバッチ(容器1)に装入する。次にバッチを-15±5℃の内部温度で15分以上(1時間以下)撹拌する。別の容器(容器3)に、20℃以下の内部温度を維持する速度で臭化マグネシウム(0.279Kg,1.52mol,0.50当量)を予冷(0℃)メタノール(1.50L,1.19Kg)に添加してメタノール中約1MのMgBr2溶液を調製する。結果として生じる溶液を15分以上20±5℃の内部温度で撹拌する。バッチ(容器1)に1Mの臭化マグネシウム溶液(容器3)を内部温度を-15±5℃で維持する速度で装入する。バッチ温度を10±5℃の内部温度に調整し、10±5℃の内部温度でバッチを60分以上撹拌する。クエン酸(0.273Kg)と水(5.23Kg)を混合することによって別の反応器(容器4)にクエン酸の5wt%水溶液を調製する。均一溶液が得られるまで(5分)溶液を混合する。バッチに5wt%クエン酸水溶液(容器4)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5℃の内部温度で5分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(カット水層の質量：7.59Kg)。バッチに水(4.0Kg)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5℃の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(カット水層の質量：5.95Kg)。バッチ体積を約2L(約2ボリューム)に真空蒸留により調整する(外部温度：65℃以下、留出物の質量は9.5Kgである)。バッチをセライト栓でろ過する。反応器をシクロペンチルメチルエーテル(1.7Kg)で洗浄し、この溶液を用いてセライト栓をすすぐ。これらの2つの溶液を混ぜ合わせる。混ぜ合わせた溶液の質量は3.20Kgである(HPLC 220nmでのA%純度：90A%；KF：2000ppmの水；キラルHPLC：98.3%ee；内部標準としてフマル酸ジメチルを用いるプロトンNMR wt%アッセイ：29.9wt%の(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6),0.955Kg,収率90.9%)。6のシクロペンチルメチルエーテル溶液をそのまま次工程に使用する。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナール(7)の調製
Figure 0006221148
清潔な乾いた2Lの反応器(容器1)に不活性雰囲気(窒素)下で(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン溶液(6,200.0g,24.0wt%,136.7mmol,1.00当量)を装入する。サンプルを取り出してKFを判定する(目標KF<350ppmの水、>350ppmの水の場合、共沸シクロペンチルメチルエーテル蒸留を進める)。このバッチのKFを750ppmの水であると判定し、200mLのシクロペンチルメチルエーテルをバッチに装入した。バッチを真空蒸留して(外部温度<60℃)バッチ体積を200mLに減らした。共沸蒸留後のバッチのKFは、103ppmの水である。バッチにテトラヒドロフラン(222g)を装入してからバッチ温度を-25±5℃の内部温度に調整した。バッチの冷却中にジクロロメタン(78.9mL,1230mmol,9.0当量)を装入した。別の反応器(容器2)にLDA溶液を下記手順によって調製した：清潔な乾いた反応器(1L)に不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン(200mL)及びジイソプロピルアミン(78.6mL,560.5mmol,4.10当量)を装入した。バッチ温度を-5℃に調整し、撹拌溶液にn-ブチルリチウムの2.4M溶液(227.8mL,546.9mmol,4.00当量)を25℃以下の内部温度を維持する速度で装入した。結果として生じた溶液を15分以上20±5℃の内部温度で撹拌した。LDA溶液を-25±5℃の内部温度に冷却する。主バッチ(容器1)に予冷(-25±5℃の内部温度)LDA溶液(容器2)を-11℃以下のバッチ温度を維持する速度及び25分の添加時間で装入する。バッチを-25±5℃の内部温度で30分間(20分以上)寝かせる。バッチ温度を0±5℃の内部温度に調整し、バッチを0±5℃の内部温度で1時間寝かせる。別の容器(容器3)に水酸化ナトリウム／過酸化水素溶液を以下のとおりに調製する：水酸化ナトリウム(12.0g,300.7mmol,2.2当量)及び水(150g)を装入する。溶液を混合して均一溶液を得る。均一水酸化ナトリウム溶液に過酸化水素(30%,17.1g,150.4,1.1当量)を装入する。溶液を撹拌して清澄な均一溶液を形成する。主バッチ(容器1)に水酸化ナトリウム／過酸化水素溶液(容器3)を内部温度<25℃を維持する速度で装入する。注意：装入した過酸化水素からの発熱は約1〜2分遅れるので、通常は少しずつ装入する。バッチを20±5℃の内部温度で30分間撹拌する。撹拌を停止し、HPLC分析のためサンプルを取り出す(目標>転位生成物からアルデヒドへの95A%変換)。酸化が完了しない場合、さらに30分間撹拌を続けてHPLC A%変換を再チェックする。濃塩化水素水溶液(177.4g)と水(273g)を溶液が均一になるまで混合することによって別の容器(容器4)に約4NのHCl水溶液を調製する。バッチに内部温度<25℃を維持する速度で約4NのHCl水溶液(容器4)250gを装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を落ち着かせる(約30分)。水層をカットする(質量：550g)。バッチに約4NのHCl水溶液(容器4)200gを内部温度<25℃を維持する速度で装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を落ち着かせる(約30分)。水層をカットする(質量：297g)。塩化ナトリウム(10.0g)を水(190.0g)に溶かすことによって別の容器(容器5)に5wt%のNaCl水溶液を調製する。バッチに5wt%の塩化ナトリウム溶液(容器5)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌する。撹拌を停止し、層を落ち着かせる(約30分)。水層をカットする(質量：233g)。バッチ体積を真空蒸留(外部温度<50℃)によって約100mLに調整する。バッチを排出してセライト栓でろ過する。反応器を試薬用アルコール(約150mL)ですすぐ。このすすぎ液を用いてセライト栓をすすぎ、主バッチ溶液と混ぜ合わせる。溶液の混合質量：233g。内部標準(フマル酸ジメチル)を用いるプロトンNMR wt%アッセイは11.9wt%の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナール(7,27.7g,収率80%)を示す。この溶液をそのまま次の工程に使用する。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8)の調製
Figure 0006221148
500mLの反応器に(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナール(7,230g,11.9wt%,108.1mmol,1.00当量)の粗製溶液を装入する。バッチを真空蒸留(55℃以下の外部温度)によって75mL(3ボリューム)に減らす。バッチにエタノール(変性,78.9g,100mL,4 ボリューム)を装入する。バッチを真空蒸留(55℃以下の外部温度)によって75mL(3ボリューム)に減らす。バッチにエタノール(変性,39.5g,50mL,2ボリューム)を装入する。バッチ温度を10±5℃の内部温度に調整する。バッチに50wt%のヒドロキシルアミン(10.7g,162.2mmol,1.50当量)をバッチの内部温度<30℃を維持する速度で装入する。次にバッチを20±5℃の内部温度で2時間撹拌する。HPLCサンプルを取り出して変換を判定する(目標>97A%変換220nm、このバッチでは：>99.5A%変換)。塩化ナトリウム(7.5g)を水(142.5g)に溶かすことによって別の容器(容器2)に5wt%の塩化ナトリウム水溶液を調製する。バッチに酢酸イソプロピル(157g,180mL,7ボリューム)と5wt%の塩化ナトリウム水溶液(75g,約3ボリューム,容器2)を装入する。バッチを20分間撹拌してから層を落ち着かせる。水層をカットする。バッチに5wt%の塩化ナトリウム水溶液(75g,約3ボリューム,容器2)を装入する。バッチを20分間撹拌してから層を落ち着かせる。水層をカットする。真空蒸留(55℃以下の外部温度)によってバッチ体積を2〜3ボリューム(50〜75mL)に調整する。バッチにアセトニトリル(39.3g,50mL,約2ボリューム)を装入する。真空蒸留(55℃以下の外部温度)によってバッチ体積を2ボリューム(50〜75mL)に調整する。バッチを排出し、反応器をアセトニトリル(3.9g,5mL)ですすぐ。このすすぎ液を最初のバッチと混ぜ合わせ、結果として生じる溶液を真空蒸留により約50mLに減らす。結果として生じる溶液の質量は44.4gであり、プロトンNMR wt%アッセイ(内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて)は65wt%(28.9g,収率99.5%)の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8)である。この溶液をそのまま次の工程に使用する。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9)の調製
Figure 0006221148
清潔な乾いた反応器(容器1)に(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8,10.0g,24wt%,24.2mmol,1.00当量)を装入する。溶液にアセトニトリル(30mL)を装入する。結果として生じる溶液を10±5℃の内部温度に冷却する。溶液にシクロペンチルメチルエーテル中3Mの塩化水素溶液(0.80mL,2.4mmol,0.1当量)を装入する。別の容器(容器2)にN-クロロスクシンイミド(5.12g,36.3mmol,1.55当量)とアセトニトリル(25mL)を装入する。溶液を撹拌してスラリーを形成する。バッチに10±5℃の内部温度でN-クロロスクシンイミド溶液(容器2)をスラリーとして25℃以下の内部温度を維持する速度で装入する。HPLCサンプルを取り出してクロロ-オキシムへのHPLC変換を判定する(目標>95A%変換)。バッチに水酸化アンモニウム(28.7%,7.39g,60.6mmol,2.50当量)を5±5℃の内部温度で装入した。HClの中和によって少しの発熱が観察されることに留意されたい。バッチに水(10.0g,1.5ボリューム)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で15時間、又はHPLC分析が>95A%変換を示すまで撹拌する。バッチに濃縮塩化水素(37%,12.0g,10.0mL)、次いでヘプタン(34.2g,50mL)及びメチルtert-ブチルエーテル(37.0g,50mL)を装入する。撹拌を開始して残存無機固体を溶かし、水(25g)をバッチに装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌し、層を落ち着かせる。下層(ACN／水)をカットし、上(ヘプタン／MTBE)層を除去する。下ACN／水層を反応器に戻し入れる。バッチに酢酸イソプロピル(21.8g,25.0mL)、次に45mLの約4N水酸化ナトリウム水溶液(7.2gの水酸化ナトリウムを45mLの水に溶かすことによって調製)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせ、水層をカットする。バッチに水(40.0g,40.0mL)を装入し、バッチを20±5℃の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせ、水層をカットする。バッチにイソプロパノール(55.0g,70.0mL)を装入し、真空蒸留(60℃以下の外部温度)によってバッチ体積を20mLに調整する。バッチ温度を15±5℃の内部温度に調整してからバッチに結晶(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9,50mg)を蒔き、バッチを15±5℃の内部温度で30分間撹拌して種床を形成する。バッチにヘプタン(100mL,68.4g)を1時間かけて15±5℃の内部温度で装入する。バッチを15±5℃の内部温度で60分間撹拌する。固体をろ過で収集し、ろ液を用いて反応器をすすぐ。固体を3時間吸引乾燥させ、質量4.2g(HPLC A%純度97.8A%,収率61%)の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9)を得る。
方法II：実験
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)の調製
Figure 0006221148
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)の調製
清潔な乾いた反応器(5L,反応器1)に不活性雰囲気(窒素)下でアセトニトリル(4.65kg)を装入する。結果として生じる溶液を窒素で15分間脱気する。5Lの反応器(反応器2)にジクロロ(メシチレン)Ru(II)二量体(24.0g,0.04mol,0.001当量)及び(S,S)-TsDpen((1S,2S)-(+)-N-p-トシル-1,2-ジフェニルエチレンジアミン,58.0g,0.16mol,0.004当量)を装入する。反応器2に反応器1からの脱気アセトニトリル(4.10kg)、次いでトリエチルアミン(1.16kg,11.43mol,0.3当量)を装入する。結果として生じる溶液を22±5℃の内部温度で30分以上撹拌する。ガス分散チューブが付いた別の清潔な乾いた50Lの反応器(反応器3)に不活性雰囲気下で4’-ブロモアセトフェノン(7.88kg,39.42mol,1.00当量)を装入し、反応器を窒素で3回パージする。アセトニトリル(23.23kg)を反応器(反応器3)に装入する。バッチを22±5℃の内部温度で撹拌する。反応器3のバッチ温度を0±3℃の内部温度に調整し、この冷却時間中にトリエチルアミン(5.25kg,51.63mol,1.31当量)をバッチに装入する。反応器3にギ酸(5.67kg,118.25mol,3.00当量)を内部温度を15℃以下で維持する速度で表面下に装入する。次にバッチを窒素で15分間パージする。清潔な乾いた移動ラインを通して、反応器2(5L)からの溶液を50Lの反応器(反応器2)に約15℃の内部温度で移す。反応器2(5L)をアセトニトリル(0.55kg)で洗浄し、この溶液を移動ラインを介して反応器3(50L)に移す。バッチ温度(反応器3)を20±5℃の内部温度に調整する。分散チューブを通して窒素パージしながらバッチを20±5℃の内部温度で12〜15時間又はHPLC分析が変換(220nm)>98.5A%を示すまで撹拌する(この実験：15時間,99.53A%変換及び96.0%ee)。バッチ温度(反応器3)を55±5℃の内部温度に調整し、アセトニトリルを真空蒸留によって除去して(蒸留中の内部温度,約45℃)、バッチ体積を約12.6L(1.6ボリューム)に調整する。バッチに酢酸エチル(14.22kg)を装入し、バッチ体積が約12.6L(1.6 ボリューム)に調整されるまで蒸留を続ける。バッチに酢酸エチル(49.76kg)と水(15.76kg)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で5分間撹拌してから層を分離させる。水層をカットする(水層の質量：17.04kg)。バッチに5wt%の炭酸水素ナトリウム水溶液(15.55kg,0.811kgの炭酸水素ナトリウムを14.97kgの水に溶かすことによって調製)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で5分間撹拌してから層を分離させる。水層をカットする(水層の質量：16.60kg)。バッチ温度を55℃の内部温度に調整し、酢酸エチルを真空蒸留により除去して(蒸留中45℃の内部温度)バッチ体積を約11.82L(1.5ボリューム)に調整する。バッチにアセトニトリル(22.92kg)を装入し、蒸留を続けてバッチ体積を15.76L(2.0ボリューム)に調整する。サンプルを取り出してHPLC A%純度、KF(基準2000ppm以下)、及びeeを決定する。このバッチでは：99.89A%純度(220nm)、KF=217ppmの水、及びキラルHPLC：(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)について96.0%ee。このバッチをそのまま次工程に使用する。
(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)の調製
清潔な乾いた反応器(反応器1)に不活性雰囲気(窒素)下でN,N-ジイソプロピルカルバモイルクロリド(3,7.62kg,45.62mol,1.20当量)とアセトニトリル(17.37kg)を装入する。別の反応器(反応器2)に(S)-1-(4-ブロモフェニル)エタノール(2)(約12.92Lのアセトニトリル中7.64kg)を装入する。反応器1からのN,N-ジイソプロピルカルバモイルクロリドアセトニトリル溶液を反応器2に20±5℃の内部温度で装入する。反応器1をアセトニトリル(1.62kg)ですすぎ、この溶液を反応器2に装入する。バッチ(反応器2)にトリエチルアミン(5.80kg,57.03mol,1.50当量)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチ温度を82±1℃の内部温度に調整し(アセトニトリル溶液の還流)、バッチをこの温度で15時間又はHPLC分析が>98.5A%変換(220nm,このバッチでは：18時間,99.8A%変換)を示すまで撹拌する。真空にしてバッチを蒸留して(内部温度約50℃)バッチ体積を約15.28L(2.0ボリューム)に調整する。バッチに酢酸エチル(35.16kg)を装入し、バッチを蒸留して(内部温度約50℃)バッチ体積を約19.86L(2.6ボリューム)に調整する。バッチに酢酸エチル(41.37kg)を装入してからバッチ温度を35±5℃に調整する。バッチに水(16.82kg)を装入し、バッチを10分間撹拌する。層を30分以上で分離させ、水層をカットする(カット水層の質量：21.60kg)。バッチに水(16.82kg)を装入し、バッチを5分間撹拌する。層を分離させ、水層をカットする(カット水層の質量：17.32kg)。次にバッチを木炭フィルター(Cuno 55炭素Lot：904236とセライト栓)でろ過する。反応器、次いで木炭フィルターを酢酸エチル(3.60kg)で洗浄する。この溶液を反応器に戻し、バッチ温度を55±5℃の内部温度に調整する。バッチ体積を真空蒸留によって15.28L(2ボリューム)に調整する。バッチにメタノール(24.19kg)を装入し、バッチ体積を真空蒸留によって約15.28L(2ボリューム)に調整する。バッチにメタノール(16.33kg)を装入し、バッチのサンプルを取り出して酢酸エチルについてアッセイ(GC)する(目標：0.5wt%以下の酢酸エチル)。酢酸エチルの目標wt%が満たされない場合、メタノール蒸留を繰り返す。バッチ温度を-3〜0℃に調整する。別の容器(反応器3)にメタノールと水の体積で2:1混合物(メタノール(37.19kg)と水(23.70L))を調製する。混合物を撹拌して均一溶液を得る。主バッチ(反応器2)にメタノールと水の体積で1:1混合物中の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)のスラリーを装入する(160mLのメタノール／水1:1混合物(80mLの水と80mLのメタノールを混合することによって調製)中83gの種晶(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4))を-3〜0℃の内部温度で装入する。バッチを-3〜0℃の内部温度で40分間撹拌して種床を成長させる。バッチ(反応器2)に反応器3内で調製したメタノール:水の2:1混合物を3時間かけて-3〜0℃の内部温度で装入する。バッチを-3〜0℃の内部温度で1時間以上撹拌する。別の容器に、メタノール(5.44Kg,6.88L)と水(4.59kg)を混合することによってメタノールと水の体積で3:2混合物を調製する。生成物をろ過で収集する。前もって調製したメタノールと水の3:2混合物で生成物をすすぐ。固体を1〜2時間吸引乾燥させる。フィルターケークをトレイ上に載せ、結果として生じる物質を真空オーブン内で乾燥させる(20℃以下のオーブン温度,固体のmpは約39℃である)。固体を含水量が<0.5wt%になるまで乾燥させる。固体質量は11.26kgであり、プロトンNMR wt%(内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて)アッセイは97.6wt%の(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4)(2工程にわたって収率85%)、キラルHPLC：99.87%ee、HPLC純度：>99A%、及びKF：<100ppmの水を示す。
(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6)の調製
Figure 0006221148
清潔な乾いた窒素パージした反応器(容器1)に(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルジイソプロピルカルバマート(4,4.50kg,13.7mol,1.00当量)を装入する。反応器を窒素でパージする。反応器(容器1)にtert-ブチルメチルエーテル(20.0kg)を装入する。撹拌を開始し、バッチを20±5℃の内部温度で撹拌する。バッチからサンプルを取り出し、KFを判定する(目標：KF 250ppm以下の水、このバッチでは：217ppmの水)。バッチに2-シクロプロピル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(5,3.0kg,17.9mol,1.3当量)を20±5℃の内部温度で装入する。別の反応器(容器2)内でtert-ブチルメチルエーテル(6.87L)中のジイソプロピルアミン(1.81Kg,17.9mol,1.30当量)の冷却溶液(0±5℃の内部温度)にn-ブチルリチウム(6.87L,4.76Kg,17.2mol,1.25当量)を内部温度を20℃以下に維持する速度で添加することによってLDAの約1M溶液を調製する。溶液を15分以上撹拌する。バッチ温度(容器1)を-15±5℃の内部温度に調整する。調製LDA溶液(容器2)をバッチ(容器1)に内部温度を-15±5℃で維持する速度で装入する。次にバッチを-15±5℃の内部温度で15分以上(1時間以下)撹拌する。バッチ温度を10±5℃の内部温度に調整し、バッチを10±5℃の内部温度で60分以上撹拌する。HPLCサンプルを取り出してA%変換(220nm)を判定する(目標95A%変換以上)。このバッチでは：HPLC 98.5A%変換。クエン酸(0.90kg)と水(17.1kg)を混合することによって別の反応器(容器3)にクエン酸の5wt%水溶液を調製する。均一溶液が得られるまで(5分)溶液を混合する。バッチに5wt%クエン酸水溶液(容器3)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5℃の内部温度で15分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする。バッチに水(18kg)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5℃の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせ、水層をカットする。真空蒸留(外部温度：65℃以下)によってバッチ体積を約11L(約2ボリューム)に調整する。次にバッチを適切な容器中に排出する。反応器に4.5Lのtert-ブチルメチルエーテルを装入し、反応器を撹拌して反応器を効率的にすすぐ。すすぎ溶液を濃縮バッチと混ぜ合わせる：混ぜ合わせた溶液の質量：9.84kg(HPLC 220nmでのA%純度：97.8A%；KF：0.06%の水；キラルHPLC：98.6%ee；プロトンNMR wt%アッセイ(内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて)：48.8wt%の(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6),4.80Kg,収率99.8%)。6のtert-ブチルメチルエーテル溶液をそのまま次工程に使用した。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナール(7)の調製
Figure 0006221148
清潔な乾いた2Lの反応器(容器1)に不活性雰囲気(窒素)下で(S)-2-(1-(4-ブロモフェニル)-1-シクロプロピルエチル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン溶液(6,7.50kg,47wt%,10.0mol,1.00当量)を装入する。バッチを真空蒸留により濃縮して(50℃以下のTジャケット)バッチを約7L(約2ボリューム)に減らす。バッチにテトラヒドロフラン(6L)を装入し、撹拌を開始する。バッチを真空蒸留により濃縮して(50℃以下のTジャケット)バッチを約5L(約2ボリューム)に減らす。バッチにテトラヒドロフラン(15L)を装入してからサンプルを取り出し、含水量を決定する：目標300ppm以下：このバッチは270ppm。この時点のバッチ体積は約21Lである。バッチに1,4-ジオキサン3.8kgを装入する。バッチ温度を-45±5℃に調整する。バッチの冷却中にジクロロメタン(1.8kg,20mol,2.0当量)を装入する。バッチに、THF、ヘプタン及びエチルベンゼン中の溶液として用量設定されたリチウムジイソプロピルアミンの2M溶液(7.29L,5.75kg,15.4mol,1.5当量)を-40℃以下の内部温度を維持する速度で装入する(添加完了に1.5時間を要した)。バッチを-45±5℃で20分以上寝かせる。バッチにメタノール(2.76L,2.18kg)を-40℃以下の内部温度を維持する速度で装入する。バッチ温度を20±5℃に調整してから20±5℃で30分以上寝かせる。バッチを-25±5℃の内部温度で30分間(20分以上)寝かせる。バッチ温度を0±5℃の内部温度に調整した。主バッチ(容器1)に過酸化水素溶液(29〜32wt%水溶液：1.22kg,10.76mol,1.05当量)を内部温度<25℃を維持する速度で装入する。注意；装入した過酸化水素からの発熱は約1〜2分遅れるので、通常は少しずつ装入する。サンプルを取り出し、HPLC分析によって酸化をモニターする：目標95A%以上：このバッチは96.5A%。バッチに、3.8Lのtert-ブチルメチルエーテル、次いで10kgの4N塩化水素水溶液を25℃以下の内部温度を維持する速度で装入する。結果として生じるバッチを20±5℃で30分間(2時間以下)撹拌する。撹拌を停止し、層を落ち着かせる(約30分)。水層をカットする(質量：35.1kg)。バッチに亜硫酸ナトリウムの20wt%溶液(0.92kgの亜硫酸ナトリウムと3.7kgの水を混合し、均一になるまで(20nm)混合することによって調製)4.6kgを装入する。結果として生じるバッチを20±5℃で30分間(2時間以下)撹拌する。撹拌を停止し、層を落ち着かせる(約30分)。水層をカットする(質量：5.28kg)。バッチを真空蒸留により濃縮して(50℃以下のTジャケット)バッチ体積を約5Lに減らす。溶液を反応器内に保持し、そのまま次の工程に使用する。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8)の調製
Figure 0006221148
反応器内に保持された前工程からの粗製溶液((R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールの溶液)に6.2kgの200プルーフ(proof)エタノールを装入する。バッチを次に真空蒸留(50℃以下のTジャケット)によって約7Lに濃縮した。バッチに6.2kgの200プルーフエタノールを装入する。そしてバッチ温度を0±5℃に調整する。冷却バッチにヒドロキシルアミン(50wt%水溶液,1.0kg,15.4mol,1.5当量)をバッチの内部温度<30℃を維持する速度で装入する。バッチを次に20±5℃の内部温度で2時間撹拌する。HPLCサンプルを取り出して変換を判定する(目標>97A%変換220nm、このバッチでは：>99A%変換)。バッチに酢酸イソプロピル(19kg)と5wt%の塩化ナトリウム水溶液(9.2kg)を装入する。20分間バッチを撹拌してから層を落ち着かせる。水層をカットする(カット水層の質量7.6kg)。バッチに5wt%の塩化ナトリウム水溶液(9.2kg)を装入する。バッチを20分間撹拌してから層を落ち着かせる。水層をカットする(カットされる水層の質量14.5kg)。バッチ体積を真空蒸留(60℃以下の外部温度)により7Lに調整する。バッチにアセトニトリル(10L)を装入する。バッチ体積を真空蒸留(60℃以下の外部温度)によって7Lに調整する。バッチを排出し、反応器をアセトニトリル(2L)ですすぐ。このすすぎ液を最初のバッチと混ぜ合わせた。2工程プロセスの結果として生じた質量7.75kgの溶液(HPLC純度：80.4A%(220nm)、カールフィッシャー3.2%の水及びプロトンNMR wt%アッセイ(内部標準としてフマル酸ジメチルを用いて))は、28.0wt%(2.76kg,収率78.7%)の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8)である。この溶液をそのまま次の工程に使用する。
(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9)
Figure 0006221148
清潔な乾いた反応器(容器1)に(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピルプロパナールオキシム(8,21.5kg,21.46wt%,17.19mol,1.00当量,KF 3.0%の水)を装入する。この溶液にアセトニトリル(21.5L)を装入する。真空蒸留(外部温度55℃以下)によってバッチ体積を2ボリューム(10L)に調整して最終KF<0.1%の水を得る。結果として生じる溶液を10±5℃の内部温度に冷却する。溶液に濃HCl溶液(0.278kg,3.44mol,0.2当量)を装入する。別の容器(容器2)にN-クロロスクシンイミド(2.99kg,22.36mol,1.3当量)及びアセトニトリル(18.4kg)を装入する。溶液を30分以上撹拌して清澄溶液を形成する。バッチに10±5℃の内部温度でN-クロロスクシンイミド溶液(容器2)を25℃以下の内部温度を維持する速度で装入する。HPLCサンプルを取り出し、クロロ-オキシムへのHPLC変換を判定する(目標>95A%変換)。バッチに水酸化アンモニウム水溶液(28〜30%,4.18kg,35.78mol,2.08当量)を5±5℃の内部温度で装入する。HClの中和のため少しの発熱が観察されることに留意されたい。バッチを20±5℃の内部温度で15時間、又はHPLC分析が>95A%変換を示すまで撹拌する。バッチを10±5℃に冷却し、濃縮塩化水素(約11.5M,11.92kg,10.10L)、次いで水(11.7kg,2.53ボリューム)を装入する。バッチにヘプタン(16L)とメチルtert-ブチルエーテル(7.8L)を装入する。バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌し、層を落ち着かせる。下層(ACN／水)をカットし(生成物を含有する水層の質量：63.42kg)、上層(ヘプタン／MTBE)を除去する(有機層の質量：15.2kg)。下層(ACN／水)を反応器に戻し入れる。バッチに酢酸イソプロピル(31L)、次いで45mLの水酸化ナトリウム水溶液(10.18kgの水酸化ナトリウムを26.4Lの水に溶かすことによって調製)を20±5℃の内部温度で装入する。バッチを20±5の内部温度で20分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：66.7)。バッチに水(11.8kg)を装入し、バッチを20±5℃の内部温度で10分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：13.2kg)。バッチを水で洗浄し(2×30kg)、20±5℃の内部温度でバッチを10分間撹拌する。層を落ち着かせて水層をカットする(水層の質量：37.2kg及び35.9kg)。バッチを加熱し(内部温度50±5℃)、真空蒸留によって溶媒を除去してバッチ体積を10Lに調整する。バッチにイソプロパノール(20L)を装入し、バッチ体積を真空蒸留(外部温度60℃以下)により10Lに調整する。バッチにイソプロパノール(16L)を挿入し、バッチ体積を真空蒸留(外部温度60℃以下)により10Lに調整する。バッチにヘプタン(3.7L)を装入し、バッチ温度を51±2℃の内部温度に調整する。バッチに結晶(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9,50g)(50gの種晶をIPA(12.5mL)とヘプタン(12.5mL)の予混合溶液に混合することによって9のスラリーを調製)を蒔く。バッチを48±2℃でスラリーが形成されるまで15分間保持してからバッチを2時間かけて30±2℃に冷ます。バッチにヘプタン(12.06kg)を30±5℃の内部温度で2時間かけて装入する。バッチを真空蒸留(内部温度35℃以下、外部温度43℃以下)により濃縮してバッチ体積を約14.5Lに調整する。バッチを-5±2℃の内部温度に2時間かけて冷却する。結果として生じるスラリーを-5±2℃の内部温度で1時間撹拌する。-5±2℃でろ過により固体を収集し、ろ液を用いて反応器をすすぐ。固体をIPAとヘプタンの冷却予混合1:5混合物(0.6kgのIPAと2.0kgのヘプタンを混合して溶液を調製し、冷却室内で2時間貯蔵)ですすぐ。固体を3時間吸引乾燥させてから真空下窒素流で50±5℃にて乾燥させて質量4.18kg(このバッチでは、HPLC A%純度99.05A%、NMR wt%：98.23%、キラルHPLC：99.05%ee、KF：0.03%の水及び収率84.5%)の(R)-2-(4-ブロモフェニル)-2-シクロプロピル-N'-ヒドロキシプロパンイミドアミド(9)を得る。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕下記式I：
Figure 0006221148
の化合物の調製方法であって、下記工程：
a) 下記式IIのカルボニル化合物を不斉還元条件下、例えば、限定するものではないが、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中でギ酸／トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化又は不斉移動水素化条件下で還元して下記式IIIの化合物を与える工程；
Figure 0006221148
b) 前記式IIIの化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でC 1-5 ジアルキルカルバモイルクロリドと反応させて下記式IV：
Figure 0006221148
（式中、RはC 1-5 アルキルである）
のカルバマートを与える工程；
c) 前記式IVの化合物を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な温度で適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステル、例えばR 2 -B(YRa)(YRb)と反応させて下記式V：
Figure 0006221148
（式中、Yは結合又は酸素であり、Ra及びRbはそれぞれ独立に水素、C 1-5 アルキル、C 3-8 シクロアルキルであり、又はRa及びRbはそれらが結合している原子と一緒に、任意にC 1-3 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、及びC 1-3 アルコキシルから選択される1〜6個の置換基で置換されていてもよい環を形成する）
の中間体を与える工程；
d) 前記式Vの化合物を、金属-C 1-5 ジアルキルアミド又は金属-C 1-5 ジアルキル塩基（前記金属はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はマグネシウムである）等の適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、限定するものではないが、過酸化水素等の酸化剤の存在下で、限定するものではないが、ジクロロメタン等のメチレン等価物と反応させて下記式VIのカルボキサルデヒドを与える工程；
Figure 0006221148
e) 前記式VIのカルボキサルデヒドを適切な溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて下記式VIIのオキシムを与える工程；
Figure 0006221148
及び
f) 前記式VIIのオキシムを、適切な溶媒中で塩化水素等の酸と反応させた後、N-クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウム等の試薬と反応させて式I：
Figure 0006221148
（式中
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に水素、C 1-7 アルキル又はC 3-10 炭素環であり、但し、R 1 とR 2 が両方とも同時に水素であることはなく；
R 4 は水素、C 1-3 アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
のカルボキサミジンを与える工程
を含む方法。
〔２〕工程(a)の前記不斉還元条件が、ギ酸／塩基、例えばトリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールを用いる不斉水素化、不斉移動水素化条件である、前記〔1〕に記載の方法。
〔３〕工程(a)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔４〕工程(a)の前記適切な溶媒がアセトニトリルである、前記〔3〕に記載の方法。
〔５〕工程(b)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、酢酸エチル、DMSO、1,4-ジオキサン、酢酸イソプロピル又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔６〕工程(b)の前記適切な溶媒がジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル又はその混合物である、前記〔5〕に記載の方法。
〔７〕工程(b)の前記適切な塩基が1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン、ピリジン、4-メチルモルフォリン、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミンである、前記〔1〕に記載の方法。
〔８〕工程(b)前記適切な塩基がトリエチルアミン、4-メチルモルフォリン、又はジイソプロピルエチルアミンである、前記〔7〕に記載の方法。
〔９〕工程(c)の前記適切な塩基がブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)又はリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１０〕工程(c)の前記適切な塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、前記〔9〕に記載の方法。
〔１１〕工程(c)の前記適切な溶媒がジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、DME、ジイソプロピルエーテル、Me-THF又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１２〕工程(c)の前記適切な溶媒がMTBE又はシクロペンチルメチルエーテルである、前記〔11〕に記載の方法。
〔１３〕工程(d)の前記適切な塩基がブチルリチウム、sec.ブチルリチウム、tert.ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)又はリチウムテトラメチルピペリジン(LiTMP)である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１４〕工程(d)の前記適切な塩基がリチウムジイソプロピルアミドである、前記〔13〕に記載の方法。
〔１５〕工程(d)で使用する前記酸化剤が過酸化水素、t-ブチル-OOH又はm-クロロ過安息香酸である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１６〕工程(d)の前記適切な溶媒がジエチルエーテル、トルエン、MTBE、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、トルエン、ヘプタン又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１７〕工程(e)の前記適切な溶媒がメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、sec.ブタノール又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１８〕工程(f)の前記適切な溶媒がアセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル又はその混合物である、前記〔1〕に記載の方法。
〔１９〕工程(c)において、MTBE及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される溶媒中、適切な温度でリチウムジイソプロピルアミドを、ボロン酸エステル又はボロン酸と前記式IVの化合物との混合物に添加する、前記〔1〕に記載の方法。
〔２０〕前記適切な温度が-20℃〜20℃である、前記〔19〕に記載の方法。
〔２１〕下記化合物：
Figure 0006221148
（式中：
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立に水素、C 1-7 アルキル又はC 3-10 炭素環であり、但し、R 1 とR 2 が両方とも同時に水素であることはなく；
R 4 は水素、C 1-3 アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
Xはハロゲンである）
から成る群より選択される化合物。
〔２２〕工程c)において、立体化学が90%ee以上で保持される、前記〔1〕に記載の方法。
〔２３〕工程d)において、立体化学が90%ee以上で保持される、前記〔1〕に記載の方法。
〔２４〕下記式I：
Figure 0006221148
（式中：
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
R 4 は水素、メチル又はニトリルであり；かつ
Xはクロロ、ブロモ又はヨードである）
の化合物の、前記〔1〕〜〔20〕のいずれか1項に記載の調製方法。

Claims (7)

  1. 下記式Ｉ：
    Figure 0006221148
     の化合物の調製方法であって、下記工程：
    ａ） 下記式ＩＩのカルボニル化合物を不斉還元条件下、適切な触媒の存在下、適切な溶媒中で還元して下記式ＩＩＩの化合物を与える工程；
    Figure 0006221148
     ｂ） 前記式ＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下でＣ1-5ジアルキルカルバモイルクロリドと反応させて下記式ＩＶ：
    Figure 0006221148
     （式中、ＲはＣ1-5アルキルである）
    のカルバマートを与える工程；
    ｃ） 前記式ＩＶの化合物を適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切な温度で適切なボラン、ボロン酸又はボロン酸エステルＲ2−Ｂ（ＹＲａ）（ＹＲｂ）と反応させて下記式Ｖ：
    Figure 0006221148
     （式中、Ｙは結合又は酸素であり、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立に水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルであり、又はＲａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒に、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、及びＣ1-3アルコキシルから選択される１〜６個の置換基で置換されていてもよい環を形成する）
    の中間体を与える工程；
    ｄ） 前記式Ｖの化合物を、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、酸化剤の存在下で、メチレン等価物と反応させて下記式ＶＩのカルボキサルデヒドを与える工程；
    Figure 0006221148
     ｅ） 前記式ＶＩのカルボキサルデヒドを適切な溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させて下記式ＶＩＩのオキシムを与える工程；
    Figure 0006221148
     及び
    ｆ） 前記式ＶＩＩのオキシムを、適切な溶媒中で酸と反応させた後、Ｎ−クロロスクシンイミド及び水酸化アンモニウムと反応させて式Ｉ：
    Figure 0006221148
     （式中
    Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立に水素、Ｃ1-7アルキル又はＣ3-10炭素環であり、但し、Ｒ1とＲ2が同一であることはなく；
    Ｒ4は水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン又はニトリルであり；かつ
    Ｘはハロゲンである）
    のカルボキサミジンを与える工程
    を含む方法。
  2. 工程（ａ）の前記不斉還元条件が、ギ酸／塩基を用いる不斉水素化、又は不斉移動水素化条件である、請求項１に記載の方法。
  3. 塩基が、トリエチルアミン又は水酸化カリウム／イソプロピルアルコールである請求項２に記載の方法。
  4. 工程（ｃ）において、ＭＴＢＥ及びシクロペンチルメチルエーテルから選択される溶媒中、適切な温度でリチウムジイソプロピルアミドを、ボロン酸エステル又はボロン酸と前記式ＩＶの化合物との混合物に添加する、請求項１に記載の方法。
  5. 工程ｃ）において、立体化学が９０％ｅｅ以上で保持される、請求項１に記載の方法。
  6. 工程ｄ）において、立体化学が９０％ｅｅ以上で保持される、請求項１に記載の方法。
  7. 下記式Ｉ：
    Figure 0006221148
     （式中：
    Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立にメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、但し、Ｒ 1 及びＲ 2 は同一ではない；
    Ｒ4は水素、メチル又はニトリルであり；かつ
    Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードである）
    の化合物を調製するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
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